Ciclo celular

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Ciclo celular 
Introdução 
O ciclo celular está presente em quase todos 
os tipos celulares e tem duas fases; uma chamada 
de M, que é de divisão, e uma chamada de Intérfase, 
em que a célula não está se dividindo. A Intérfase, 
por sua vez, é dividida em três períodos: G1, S e G2. 
 
Um óvulo maduro de Xenopus fornece um 
sistema conveniente para estudar o ciclo celular. A 
atividade de MPF foi descoberta pela injeção de 
citoplasma de óvulos de Xenopus em oócitos de 
Xenopus. Um oócito de Xenopus é injetado com o 
citoplasma coletado de um óvulo de Xenopus na 
fase M. 
 
 
O extrato celular promove a transição do 
oócito para a fase M da primeira divisão meiótica 
(um processo chamado de maturação), causando a 
degradação do grande núcleo e a formação de um 
fuso. Quando o citoplasma injetado é coletado de 
um óvulo em clivagem na interfase, o oócito não 
entra na fase M. Portanto, o extrato em deve 
conter alguma atividade – um fator promotor da 
maturação (MPF) – que promova o início da fase M. 
Fazendo o isolamento de proteínas, foi 
possível analisar o comportamento de proteínas que 
possuíam uma alta concentração durante a fase M 
e uma baixa concentração durante a intérfase no 
ciclo celular do Xenopus. 
 
 Foi possível descobrir quais proteínas tinham 
esse comportamento. 
Uma das proteínas encontradas foi a ciclina M. 
Sua concentração aumentava no período da 
intérfase, atingindo seu máximo na fase M e caia 
abruptamente no início da intérfase seguinte. Há 
também o aumento do fator promotor de fase M 
(MPF) na mitose e sua queda abrupta no final da 
mitose e início da intérfase. 
Ciclina-Cdk 
 
A ciclina é uma proteína que fica ligada a uma 
kinase, formando um complexo ciclina-Cdk A 
interação entre a ciclina e a kinase (Cdk), ativando 
o fator promotor de fase M (MPF) ocorre da 
seguinte maneira: 
 
 
 
 Combinando a Cdk mitótica com a kinase 
ciclina M, é produzido uma M-Cdk inativa, 
que possui uma fosfatase inibidora. 
 Existem duas kinases envolvidas nesse 
processo; uma kinase de ativação, que 
adiciona um fosfato de ativação, e uma 
kinase de inibição, que adiciona um fosfato 
inibitório. 
 Enquanto se tem um complexo fosforilado 
com dois fosfatos, um inibitório e outro de 
ativação, esse complexo M-Cdk continua 
inativo, e se injetado na célula, não provoca 
divisão celular. É necessário que se perca o 
fosfato inibitório para que a ativação ocorra. 
 Quando esse complexo sofre a ação de uma 
fosfatase, que remove o fosfato inibitório, o 
M-Cdk se torna ativo. 
 Adicionando-se um complexo M-Cdk ativo 
em uma célula, ela entra em divisão. 
Quando o complexo inativo recebe a ação de 
uma fosfatase, se tornando ativo, ocorre um 
processo de retroalimentação positiva: o MPF ativo 
acelera a ação da fosfatase, fazendo com que mais 
MPF inativos se tornem ativos – reação em 
cascata. 
 
Na verdade, existem dois complexos ciclina-Cdk 
atuantes em diferentes estágios do ciclo celular: o 
cliclina-Cdk de fase M e o ciclina-Cdk de fase S. O 
complexo ciclina-Cdk faz a célula sair de G1 e 
entrar em S. 
No ciclo celular, os Cdks são regulados pela 
degradação das ciclinas.. No período G1, são 
combinados os Cdk de fase S com as ciclinas de 
fase S; esses complexos (ciclina-Cdk S) são ativados 
e se inicia a fase S. Assim que a célula inicia a fase 
S, a ciclina de fase S é degradada. No fim da fase 
S e começo da fase G2 um Cdk de fase M e uma 
ciclina de fase M. Quando esse complexo (ciclina-
Cdk M) é ativado, a célula entra em divisão. Logo 
depois, ele é degradado. 
 
Assim, existem moléculas que controlam 
esse mecanismo por meio de pontos de checagem: 
 Ponto de checagem G1: 
1. A célula está grande o suficiente? 
2. O ambiente em que a célula está é 
favorável? 
3. O seu DNA está íntegro? 
 Ponto de checagem G2: 
1. Todo DNA foi replicado? 
2. A célula está grande o suficiente? 
A célula checa se o DNA está danificado por 
meio de uma proteína p53, que é feita o tempo 
inteiro e permanece inativa no núcleo. Lesões no 
DNA fazem com que essa proteína seja ativada. 
Essa p53 ativa liga-se à região reguladora do gene 
p21.. Ocorre, assim, a transcrição de um RNAm p21 
que é traduzido em uma proteína p21 (inibidora de 
Cdk) que se liga ao complexo ciclina-Cdk de fase S, 
inativando-o. Assim, o complexo Cdk S não funciona. 
Logo, a célula não sai do G1 e não entra em S. 
 No momento em que as lesões no DNA são 
recuperadas, todo esse processo para de acontecer, 
fazendo com que fiquemos apenas com as Cdks S 
ativas. Dessa forma, a célula pode passar da fase 
G1 para a fase S, com posterior divisão dessa célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A célula toma a decisão de entrar ou não 
no ciclo celular a partir do fim do período G1. Ela 
pode avançar para o período S, duplicando seu DNA 
para sofrer divisão, ou pode parar em Go, ficando 
em repouso. Nesse último caso, há uma ligação 
permanente entre a proteína p21 e o complexo 
ciclina-Cdk S, bloqueando o avanço para a fase S. 
Célula em proliferação 
 Uma célula sabe que precisa dividir para 
crescimento do organismo. Uma célula em repouso 
possui um receptor de fator de crescimento inativo 
na membrana. 
 
 No núcleo, há um regulador de transcrição 
inativado pela proteína Rb ativada. Com o 
recebimento de um fator de crescimento mitógeno, 
que pode ser um hormônio, pelo receptor de 
membrana, ele ativa o complexo ciclina-Cdk por via 
de sinalização intracelular. O complexo ciclina-Cdk 
fosforila a proteína Rb, tornando-a inativada. Uma 
vez que ela é inativada, ela se desliga do regulador 
de transcrição, ativando-o. Assim, essa proteína 
regula vários genes que entram em processo de 
transcrição, tradução e, posteriormente, a 
proliferação celular ocorre. 
Fatores de crescimento 
Fator Efeito 
característico 
Fator de crescimento 
derivado de plaquetas 
(PDGF) 
Estimula proliferação 
de células do tecido 
conjuntivo 
Fator de crescimento 
epidérmico (EGF) 
Estimula proliferação 
das células da pele 
Fator de crescimento 
de fibroblastos (FGF) 
Estimula a 
proliferação de 
fibroblastos 
Fator de crescimento 
de hepatócitos (HGF) 
Estimula a 
proliferação de 
células hepáticas 
Eritropoietina Estimula a 
proliferação e a 
diferenciação das 
células vermelhas do 
sangue em 
desenvolvimento. 
 Exceto a eritropoietina, todos os fatores de 
crescimento listados estimulam a 
proliferação de vários outros tipos celulares. 
Cerca de 480 genes estão envolvidos na 
regulação do ciclo celular. Dentre esses fatores, 362 
genes estão em comum entre as células tumorosas 
e normais em divisão. 
Oncogênese 
 A proliferação celular normal comparada à 
proliferação descontrolada provocada por uma 
oncogênese possui mecanismos semelhantes à da 
célula normal. Porém, essa cascata ocorre na 
ausência do mitógeno, ou seja, esses eventos 
ocorrem por algum motivo ou erro, 
independentemente da existência de fatores de 
crescimento. As células filhas que eventualmente 
serão formadas, também se multiplicarão nessa 
mesma condição; assim, há a multiplicação 
descontrolada e rápida desses tecidos, formando 
uma massa tumorosa. O núcleo permanece 
fragmentado e seu DNA, desorganizado.