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Profa. Dra. Iahel Ferreira iahelmanon@hotmail.com Inflamação de Baixo Grau (IBG) O envelhecimento é caracterizado pelo aumento da concentração de marcadores inflamatórios na corrente sanguínea: • A inflamação de baixo grau (IBG) está associada ao declínio de muitos sistemas funcionais relacionado à idade. • O IBG está associado a um maior risco de problemas de saúde, bem-estar e mortalidade insatisfatórios. • O IBG é influenciado pela microbiota intestinal e pela dieta, com um papel protetor para dietas e alimentos saudáveis. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) O envelhecimento é caracterizado pelo aumento da concentração de marcadores inflamatórios na corrente sanguínea: (cont.) • Diminuir, controlar ou reverter o IBG é provavelmente uma forma importante de prevenir o declínio funcional relacionado à idade. • Existem evidências que apóiam intervenções dietéticas específicas como estratégia para controlar o IBG. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau . Inflamação de Baixo Grau O progresso recente na ciência do envelhecimento identificou uma série de processos-chave que estão envolvidos e ligados de várias maneiras: dano macromo lecular epi- genético inflamação adaptação ao stress proteostase células tronco e regeneração Metabolismo Adaptado de Kennedy et al., 2014 “Os sete pilares interativos do envelhecimento” Inflamação de Baixo Grau Papel central da inflamação em condições crônicas de envelhecimento inflamação envelhecimento declínio cognitivo, saúde mental e bem-estar alteração da composição corporal e perda de mobilidade declínio imune e + susceptibilidade às infecções câncer aterosclerose e doença vascular resistência insulínica e DMII Inflamação de Baixo Grau (IBG) • O envelhecimento está associado a alterações complexas e à desregulação do sistema imunológico, incluindo seu componente inflamatório. • O envelhecimento do sistema imunológico, denominado “imunosenescência”, tem sido sugerido como uma consequência do atrito contínuo causado pela sobrecarga antigênica crônica e uma incapacidade de produção de células imunológicas • Por exemplo: do timo, para acompanhar a demanda por linfócitos T. Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Um estudo recente usou a análise de componentes principais para investigar 19 biomarcadores, incluindo citocinas pró e anti- inflamatórias, receptores de citocinas , quimiocinas e proteína C reativa (PCR) em um grupo de sujeitos italianos de diferentes idades (Morrisette-Thomas et al., 2014 ). • Este estudo observou que 10 dos 19 biomarcadores investigados apresentam associação significativa com a idade. Morrisette-Thomas et al., 2014 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Os resultados deste estudo também indicaram que o processo inflamatório não reflete simplesmente um aumento de marcadores pró-inflamatórios, mas uma ativação geral dos sistemas inflamatórios que provavelmente também promove um aumento concomitante nos níveis de mediadores antiinflamatórios. • Este processo pode resultar em resultados diferentes, dependendo da natureza da estimulação, a reserva fisiológica pré-existente, o fundo imunológico e a exposição a infecções Morrisette-Thomas et al., 2014 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • No geral, esses dados sugerem que o que importa é o equilíbrio entre mediadores pró e anti-inflamatórios e essa ideia é consistente com a hipótese de que a longevidade humana é paradoxalmente compatível com um certo grau de inflamação, provavelmente contrabalançado de maneira ideal pelo aumento concomitante / regulação positiva das respostas anti-inflamatórias. Morrisette-Thomas et al., 2014 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Assim, pessoas de vida longa podem ser protegidas contra os efeitos prejudiciais da inflamação pela presença de altos níveis de moléculas antiinflamatórias, como os receptores solúveis de TNFα Morrisette-Thomas et al., 2014 Fatores de Necrose Tumoral Alfa (TNF-α) refere-se a um grupo de citocinas capaz de provocar a morte de células tumorais e que possuem uma vasta gama de ações pró-inflamatórias. É secretado princ. por macrófagos. Relembrando... Inflamação de Baixo Grau (IBG) . Morrisette-Thomas et al., 2014 Fatores de Necrose Tumoral α (TNF-α) é pró-inflamatórias temos que inibir!!! Algumas interleucinas, que são citocinas antiinflamatórias, são capazes de produzir outras citocinas que minimizam a inflamação e estimular a liberação de receptores solúveis de TNF-alfa contribuindo para os efeitos antiinflamatórios Inflamação de Baixo Grau (IBG) • O elevado estado inflamatório que ocorre com o envelhecimento pode potencialmente desencadear ou facilitar o aparecimento das doenças mais importantes relacionadas à idade, como aterosclerose e outras doenças cardiovasculares; síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e obesidade; sarcopenia e osteoporose; neurodegeneração; depressão grave e bem-estar mental prejudicado; e câncer. Morrisette-Thomas et al., 2014 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • O padrão relacionado à idade de moléculas pró e antiinflamatórias era fortemente preditivo de mortalidade e múltiplas doenças crônicas, incluindo diabetes, doença cardiovascular e infarto do miocárdio, artrite e doença renal. • Os níveis circulantes de moléculas pró-inflamatórias podem não contar toda a história e o contexto em que essas moléculas são produzidas pode ser mais importante. Morrisette-Thomas et al., 2014 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Uma coorte de 1.018 idosos italianos demonstrou que níveis circulantes mais elevados de mediadores relacionados à inflamação, como IL-6, IL- 1ra, receptor de TNF-α II (TNFAR2), estavam associados à ocorrência de um aumento número de doenças crônicas, incluindo hipertensão, diabetes, doença isquêmica do coração, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, doença pulmonar obstrutiva crônica, câncer, doença de Parkinson, fratura de quadril, doença articular dos membros inferiores, anemia, doença renal crônica, doença arterial periférica e comprometimento cognitivo. Fabbri et al., 2015 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • A fragilidade é uma síndrome geriátrica caracterizada por um declínio cumulativo nas funções fisiológicas que causa uma vulnerabilidade aumentada a estressores internos e externos. • O diagnóstico geralmente envolve a avaliação da perda involuntária de peso, exaustão, baixa atividade física, lentidão e fraqueza. • A fragilidade está associada ao aumento da vulnerabilidade às doenças relacionadas ao envelhecimento e à mortalidade, e estudos recentes também sugerem um papel para o IBG na fragilidade. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) Possíveis desencadeadores de inflamação de baixo grau: • Mitocôndrias disfuncionais e estresse oxidativo • Resposta a dano de DNA • Estresse ER • Autofagia / mitofagia defeituosa • Sistema ubiquitina / proteassoma defeituoso CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Possíveis desencadeadores de inflamação de baixo grau: (cont.) • Aumento da produção de proteínas de estresse e / ou DAMP • Aumento da produção de imunoglobulinas agalactosiladas • Aumento da síntese / secreção de microRNAs pró- inflamatórios • Desequilíbrio na microbiota intestinal • Excesso de nutrientes (por ex.: ácidos graxos livres, glicose) CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Outro importante contribuinte para o início e manutenção do LGI é a senescência celular, definida como um bloqueio irreversível do ciclo celular. • Na verdade, o envelhecimento é acompanhado pelo acúmulo de células senescentes em muitos, senão em todos os órgãos e tecidos. • Como tal, acredita-se que as células senescentes persistentes aceleram o envelhecimento e o aparecimento de doenças relacionadas com a idade, pelo menos em parte devido ao seu SASP baixo, mas crônico CALDER et al., 2017 Inflamaçãode Baixo Grau (IBG) • As células senescentes são caracterizadas por um fenótipo secretor peculiar, denominado fenótipo secretor associado à senescência, ou SASP, que envolve a produção de uma série de mediadores inflamatórios (IL-6, IL-1β, IL-8) e outras quimiocinas, mas também metaloproteinases de matriz, proteases de serinae reguladores de ativadores de plasminogênio, fatores de crescimento, receptores solúveis ou de liberação e fatores não proteicos, como óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio, entre outros. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Também é hipotetizado que a falha dos mecanismos antiinflamatórios e de resolução da inflamação para neutralizar os processos inflamatórios desempenha um papel no desenvolvimento de BIG crônico em idosos. • A associação do envelhecimento com o LGI, entretanto, não pode ser completamente separada das contribuições da comorbidade, uso de medicamentos e desnutrição. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Outros fatores que podem afetar e modular os níveis circulantes de mediadores inflamatórios, incluindo obesidade, infecções, atividade física, declínio relacionado à idade nos hormônios sexuais e alteração da microbiota intestinal do hospedeiro interação, também pode estar envolvida no aumento associado à idade no LGI CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Inflamassomas são plataformas citoplasmáticas que desencadeiam a maturação e liberação de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1β • A desregulação dos inflamassomas leva a doenças autoinflamatórias bem reconhecidas, como a síndrome periódica associada à criopirina, a febre familiar do Mediterrâneo e a autoinflamação associada à pirina com dermatose neutrofílica para o inflamassoma da pirina. • No entanto, os inflamassomas estão envolvidos na fisiopatologia de muitas outras doenças, incluindo doenças inflamatórias crônicas, processos degenerativos, fibrose ou doenças metabólicas. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Finalmente, diferentes estímulos pró e antiinflamatórios podem ser derivados da microbiota intestinal. • A composição microbiana e a diversidade do ecossistema intestinal dos centenários é diferente da de indivíduos mais jovens e está associada a um aumento do estado inflamatório, representado por altos níveis de citocinas inflamatórias como IL-6 e −8. • Aspectos específicos do crosstalk entre a microbiota intestinal e o hospedeiro parecem estar envolvidos na inflamação. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Apesar da importância óbvia das interações funcionais da microbiota intestinal para o epitélio intestinal do hospedeiro e o sistema imunológico, os mecanismos precisos envolvidos permanecem amplamente desconhecidos. • A atividade da microbiota intestinal resulta na geração de catecolaminas no intestino, com impacto na fisiologia intestinal. • O impacto de vários metabólitos, incluindo os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) produzidos no cólon, e especialmente o butirato, tem sido o assunto de muitas pesquisas recentes. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • SCFAs afetam a mucosa intestinal, bem como tecidos periféricos, influenciando o metabolismo do hospedeiro. • Além disso, alterações na população microbiana intestinal e mudanças na permeabilidade intestinal podem contribuir diretamente para o LGI crônico. • Por exemplo, o aumento da permeabilidade intestinal mostrou levar à difusão de lipopolissacarídeo (LPS) na circulação, promovendo assim o desenvolvimento de endotoxemia crônica de baixo grau e a ativação de processos inflamatórios. CALDER et al., 2017 Inflamação de Baixo Grau (IBG) • Uma descoberta importante foi a ligação entre a microbiota intestinal e o comportamento do hospedeiro por meio da sinalização intestinal do cérebro. • A transferência da microbiota intestinal para camundongos livres de germes pode afetar o comportamento complexo, abrindo novos caminhos para a pesquisa humana e proporcionando oportunidades para intervenções que alteram a microbiota intestinal para ter efeitos cognitivos e comportamentais. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Padrões dietéticos e alimentos específicos • O papel dos padrões dietéticos, alimentos específicos e nutrientes e não nutrientes individuais na influência do LGI foi amplamente revisado no contexto do sobrepeso e da obesidade. • A maioria das informações sobre o papel dos padrões dietéticos e alimentos específicos vem de estudos observacionais, enquanto as informações sobre nutrientes e não nutritivos de origem alimentar vêm de estudos observacionais e ensaios de intervenção. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Padrões dietéticos e alimentos específicos (cont.) • No entanto, esses estudos não foram necessariamente realizados em idosos. • Os padrões de alimentação saudável, conforme descritos pelo índice de alimentação saudável, índice de alimentação saudável alternativa, dietas vegetarianas e dieta mediterrânea (DM), estão todos associados a menores concentrações circulantes de marcadores inflamatórios, incluindo PCR e várias citocinas. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Padrões dietéticos e alimentos específicos (cont.) • Entre os componentes de uma dieta saudável, maior ingestão de grãos inteiros, vegetais e frutas, nozes e peixes estão todos associados a menor inflamação. • Isso concentra a atenção em compostos polifenólicos, antioxidantes derivados de plantas, fibras e prebióticos e ácidos graxos ômega-3 como possíveis estratégias nutricionais para reduzir o LGI. • Devido à interação entre a microbiota intestinal e o sistema inflamatório, os probióticos também podem ser uma estratégia importante. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Ácidos gordurosos de omega-3 • O aumento da ingestão de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 de cadeia longa (PUFAs) resulta no aumento das proporções desses ácidos graxos em fosfolipídios de células inflamatórias. • A incorporação de ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA) em células inflamatórias humanas ocorre em parte às custas do ácido araquidônico, resultando em menos substrato disponível para a síntese dos eicosanóides inflamatórios clássicos, como a prostaglandina E2. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Ác. gordurosos de omega-3 (cont.) • Por meio de eicosanóide alteradoA produção de PUFAs ômega-3 pode afetar processos inflamatórios e inflamatórios, embora também exerçam ações não mediadas por eicosanóides na sinalização celular e na expressão gênica. • Assim, EPA e DHA são considerados como tendo efeitos antiinflamatórios. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Probióticos • A influência dos probióticos nos aspectos do LGI em idosos tem sido pouco estudada. • Talvez o estudo mais abrangente até agora tenha mostrado que em indivíduos idosos (com idade> 65 anos) o uso regular de Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 8481 ao longo de 6 meses aumentou o número de células T CD31 + de emigrantes recentes do timo, (... -->) CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Probióticos (cont.) • (...) diminuiu o número de células T CD8 + CD28 nulas e preveniu a reativação do citomegalovírus, indicando que o consumo de probióticos poderia neutralizar algumas marcas da imunosenescência relacionados com a imunidade de células-T. • Além disso, no grupo probiótico foi observada diminuição dos níveis séricos de IL-8 e aumento dos níveis de beta-defensina 2 , mas não houve efeito nas concentrações séricas de IL-6ou TNF-α, indicando um efeito não generalizado sobre o LGI em idosos. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Prebióticos e fibras • Prebióticos e fibras são mais bem definidos como compostos dietéticos que promovem a colonização intestinal favorável por bactérias e / ou a liberação bacteriana de produtos de fermentação antiinflamatórios. Poucos testes em humanos de prebióticos ou fibras foram feitos especificamente em idosos e nenhum deles teve como alvo o LGI por si. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Alimentos ricos em antioxidantes e polifenóis • A interação entre inflamação e estresse oxidativo não foi claramente elucidada, embora pareça que há uma interação bidirecional entre os dois, conforme discutido em outro lugar. • Portanto, é comum testar os efeitos antiinflamatórios de antioxidantes, como vitaminas antioxidantes e (poli) fenóis. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Vitamina E • Adultos (±56 anos) com o consumo de vitamina E > 78 mg/d (obtido por meio do uso de suplementos) tiveram concentrações plasmáticas de PCR significativamente mais baixas em comparação com não usuários. • Indivíduos idosos saudáveis do (ambos sexos e > 65 anos), a vitamina E foi administrada a 100, 200 ou 400 mg / d junto com óleo de peixe por três meses e foi capaz de diminuir a resposta inflamatória de células mononucleares do sangue. • Efeito mais pronunciado na dose de 200mg/d, CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Licopeno • 5,7 mg/d de licopeno como parte de um refrigerante formulado e relataram uma produção significativamente mais baixa de TNF-α por teste de sangue total de humanos saudáveis com 26 anos de idade. • Homens saudáveis (idade 22-57 anos) receberam doses de 6 ou 15 mg/d de licopeno por oito semanas. Ambas doses diminuíram significativamente as concentrações plasmáticas das proteínas de adesão e a última dose também diminuiu a concentração de PCR. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Astaxantina • Mulheres adultas, jovens e saudáveis receberam 0, 2 ou 8 mg de astaxantina por dia durante oito semanas. • A concentração plasmática de PCR foi mais baixa na semana 8 em indivíduos que receberam 2 mg / dia de astaxantina. CALDER et al., 2017 Astaxantina é um potente anti-inflamatório e analgésico. Essas características fazem com que esse carotenóide seja capaz de reduzir a presença de compostos inflamatórios que geram diversas doenças crônicas. Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Vitamina D (cont.) • Embora não seja um antioxidante, a vitamina D está incluída aqui por causa de seus múltiplos papéis emergentes em uma série de distúrbios que envolvem inflamação. • De fato, as bases bioquímicas dos papéis imunomoduladores e antiinflamatórios da vitamina D são bastante fortes, pois os macrófagos podem sintetizar a forma ativa da vitamina D e possuem um receptor de vitamina D. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - Vitamina D (cont.) • No contexto da inflamação, associações significativas entre baixo nível de vitamina D e marcadores de inflamação (ou seja, IL-6, CRP e as razões de IL-6 para IL-10 e de CRP para IL-10) foram relatadas em um estudo observacional irlandes. • Em resumo, embora os idosos sejam frequentemente deficientes em vitamina D e haja uma justificativa para o uso da vitamina D como um agente antiinflamatório, faltam estudos randomizados para avaliar a curva de dose-resposta. CALDER et al., 2017 Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis • Os (poli) fenóis vegetais têm sido sugeridos como moléculas antiinflamatórias, mas faltam evidências humanas de tais ações são escassas. • O chá é rico em moléculas (poli) fenólicas, a maioria das quais são catequinas. • Existem fortes evidências em modelos experimentais e em animais que sugerem efeitos antiinflamatórios do chá e dos componentes do chá, particularmente o galato de epigalocatequina (EGCG). CALDER et al., 2017 Chá preto e chá verde Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis (cont.) • Alguns ensaios de intervenção foram realizados em humanos e produziram resultados mistos. Um estudo relatou uma diminuição na concentração de PCR após o consumo de extrato de chá preto por quatro semanas em 46 pacientes com diabetes mellitus tipo 2. • Outro estudo também encontrou uma diminuição na concentração de PCR e nos agregados de plaquetas monócitos pró-inflamatórios após quatro semanas de consumo de chá preto em homens saudáveis com idade entre 18-55 anos. CALDER et al., 2017 Chá preto e chá verde Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis (cont.) • Em um estudo mostraram efeitos inibitórios na ativação leucocitária de quatro bebidas de cacau ricas em flavanol. • Realizaram um ensaio piloto no qual 28 voluntários saudáveis receberam chocolate amargo (fornecendo 700 mg de flavonóides / dia) por uma semana: concentrações reduzidas de CRP foram observadas em mulheres, mas não em homens. CALDER et al., 2017 Cacau Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis (cont.) • Monagas et al. (2009) realizaram um ensaio randomizado no qual 42 indivíduos com 70 anos e com alto risco de doença cardiovascular receberam 40 g de cacau em pó com 500 mL de leite desnatado / d ou apenas 500 mL de leite desnatado / dia por 4 semanas. • Efeitos antiinflamatórios, em termos de menores concentrações de moléculas de adesão, foram relatados no grupo de cacau em pó mais leite desnatado. CALDER et al., 2017 Cacau Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis (cont.) Um dos principais problemas na pesquisa de (poli) fenol é a inevitável falta de padronização do agente administrado. A epicatequina e a quercetina também são abundantes em outros alimentos e bebidas ricos em (poli) fenol, como o chá verde. CALDER et al., 2017 Cacau Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis (cont.) um estudo contornou esse problema administrarando epicatequina pura (100 mg/d) e quercetina (160mg/d) para adultos saudáveis (pré) hipertensos. Os biomarcadores plasmáticos de disfunção endotelial e inflamação foram reduzidos por este regime; esses resultados ajudam a esclarecer os componentes do cacau que são provavelmente responsáveis por seus efeitos saudáveis. CALDER et al., 2017 Cacau Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis (cont.) As azeitonas e seus derivados, como o azeite virgem extra , o azeite e as águas residuais do lagar, são ricos em compostos fenólicos, que outros óleos vegetais não contêm. O hidroxitirosol demonstrou ter propriedades antiinflamatórias, por meio de sua inibição das enzimas ciclo e lipoxigenase. Um estudo mostrou reduzir as concentrações circulantes de CRP em adultos com ostreartrite. CALDER et al., 2017 Azeitona e azeite Dieta, componentes dietéticos específicos e IBG Componentes dietéticos específicos - (Poli) fenóis (cont.) • Outro estudo avaliou os efeitos da ingestão moderada, na vida real, de azeite de oliva extra virgem (isto é, rico em fenol), versus azeite (isto é, pobre em fenol) e óleo de milho (isto é, sem fenol). • Eles relataram acúmulo de leucotrieno B 4 pós-prandial significativamente menor noplasma no braço do azeite de oliva extra virgem em comparação com os outros dois. CALDER et al., 2017 Azeitona e azeite adfafaf • Calder PC et al. Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Research Reviews, v 40, pp. 95-119, 2017. • Fabbri, E. et al. Aging and the burden of multimorbidity: associations with inflammatory and anabolic hormonal biomarkers. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci., v. 70, pp. 63-70, 2015. • Kennedy BK et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell, v. 159, pp. 709-713, 2014. • Morrisette-Thomas, V. et al. Inflamm-aging does not simply reflect increases in pro-inflammatory markers. Mech. Ageing Dev., v. 139, pp. 49- 57, 2014.