Anfenicol: Antibióticos Bacteriostáticos

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ANFENICÓIS
*O cloranfenicol é o mais clássico, seguido do florfenicol, em medicina veterinária. Também existe o tianfenicol, de uso humano.
* Antibióticos bacteriostáticos derivado de um aminoácido (aminopropanodiol) isolado do Streptomyces venezuelae; hoje sintetizados em laboratórios.
* Hoje em dia, o uso do cloranfenicol está bastante limitado (ver explicação adiante) e é mais utilizado topicamente, em produtos oftálmicos e tópicos.
* A comercialização do cloranfenicol para uso sistêmico está legalmente proibida no Brasil, tanto em medicina quanto em veterinária (explicação na parte de “Resíduos”).
1. MECANISMO DE AÇÃO
* São bacteriostáticos.
* Inibe a síntese de proteínas nas bactérias e, em menor grau, nas células eucarióticas
* É bastante lipossolúvel, penetra passivamente pela parede bacteriana ou através de difusão facilitada
* Liga-se reversivelmente à subunidade ribossômica 50S próximo ao mesmo local dos Macrólidos e Clindamicina, inibindo a ambos competitivamente
* Impede a ligação do RNAt com o aminoácido ao ribossomo, impedindo a formação da cadeia polipeptídica
* Pode inibir a síntese proteica mitocondrial nos mamíferos, pois nesse local os ribossomos são semelhantes aos bacterianos (70S), enquanto que os do Retículo endoplasmático rugoso são 80S. Bovinos são mais susceptíveis. Pode afetar principalmente as células hematopoiéticas (eritroblastos)
2. ESPECTRO
* Amplo (bactérias, Chlamydia, Mycoplasma), semelhante às Tetraciclinas, porém melhor
* A maioria das cepas de Pseudomonas são resistentes
3. RESISTÊNCIA
* Deve-se a um plasmídeo que codifica para a produção de acetiltransferase pela bactéria. Os derivados acetilados não se ligam aos ribossomos. Transmite-se por conjugação
* Nas G+ a acetiltransferase é induzível, e nas G- é constitutiva
* Em Pseudomonas, Proteus e Klebsiella há também resistência não enzimática: bloqueio da permeabilidade da parede à droga, induzida por cromossomos ou plasmídeos
4. FARMACOCINÉTICA
a) Absorção
* Absorção rápida no trato gastrointestinal do sal base em não ruminantes
* Alimentos e protetores de mucosa não interferem na absorção
b) Distribuição
* Atravessa com muita facilidade a barreira hematoencefálica (só perde para a Sulfanilamida). Não é afetada pela presença de inflamação
* Penetra bem no olho a partir da córnea, porém recomenda-se terapia sistêmica para melhor difusão
* Concentração no leite: metade da plasmática
* Atravessa facilmente a placenta. Concentração no feto é 75% da mãe
c) Biotransformação
* Ao contrários de muitos antimicrobianos, é extensamente metabolizado no fígado
* Conjugação com o ácido glicurônico principalmente de 75-95% da droga. O resto é excretado não metabolizado
* Nos gatos, com deficiência natural de glicuronil transferase, tem meia-vida bem mais longa, assim, como filhotes com menos de 4 semanas (com exceção do potro)
* Em hepatopatias aumenta a meia-vida
d) Excreção
* A principal via de excreção é a renal, livre ou na forma de Succinato filtração glomerular, ou conjugado com o ácido glicurônico secreção tubular
5. RESÍDUOS
* O cloranfenicol é proibido em animais de consumo. Pode gerar anemia aplástica, agranulocitopenia, lesão hepática, neurite óptica e síndrome cinzenta do recém-nascido (fatalidade de 40%). O florfenicol não possui esse problema, por não dispor do grupo nitro, que promove essas toxicidades em indivíduos hipersensíveis na população.
* Pelo motivo acima, o cloranfenicol foi proibido legalmente no Brasil, assim como o é na maioria dos países, para comecialização de produtos de efeito sistêmico. Apenas os tópicos são permitidos.
6. EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE
* No homem pode causar duas formas de depressão da medula óssea:
 a) anemia não regenerativa dose-dependente: com ou sem trombocitopenia e leucopenia, aumento do ferro sérico, menos grave que a outra, também pode ocorrer em gatos com doses de 50 mg/kg diários e em cães com 225 mg/kg diários
 b) anemia aplástica não dose-dependente irreversível que aparece até depois da suspensão da droga, é mais grave; ocorre pancitopenia, diátese hemorrágica e aumento de infecções; causada por metabólitos do grupo nitro
* Ocorre transtornos gastrintestinais em não ruminantes
* Gatos tratados por mais de 7 dias apresentam anorexia e depressão
* A anemia em animais geralmente é reversível (não aplástica como em humanos)
* Em cães e gatos é mais comum ocorrerem distúrbios gastrointestinais (salivação, anorexia, depressão, disfagia, náusea, vômito e diarreia esporádica)
* O tianfenicol e o florfenicol não geram anemia aplástica em humanos e têm propriedades semelhantes ao Cloranfenicol
· Não administrar em fêmeas prenhes, pois o feto é incapaz de metabolizá-lo
· O florfenicol parenteral para injeção IM é bastante doloroso, sendo um fator limitante essa via em pequenos animais.
7. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
* Potente inibidor não competitivo (irreversível) do complexo Citocromo P450 das enzimas do sistema microssomal hepático. Reduz o metabolismo de outras drogas, aumenta potencialmente sua toxicidade
* Aumenta o efeito dos barbitúricos anestésicos em até 120%: risco de morte!! Suspender a terapia sistêmica 25 dias antes da cirurgia. Também potencializa outros anestésicos injetáveis.
* Interfere com bactericidas, Macrólidos e Lincosamidas
8. INTERAÇÕES COM EXAMES LABORATORIAIS
* Pode diminuir o número leucócitos, plaquetas e eritrócitos
MACROLÍDEOS
 Eritromicina
 Tilosina
 Espiramicina
 Azitromicina
 Claritromicina
 Oleandomicina
 Troleandomicina
 Roxitromicina
 Miocamicina
1. GENERALIDADES
* Antibióticos bacteriostáticos. Eventualmente a Eritromicina pode ser bactericida em ph alcalino e só sobre algumas bactérias
* Agem melhor em ph bem elevado (7,5-8,0)
2. ESPECTRO
* Maioria das G+ (especialmente Staphylococcus e Streptococcus) e pouquíssimas G- (Pasteurella, Campylobacter, Haemophilus)
* Ativos contra Mycoplasma (Tilosina), Clamidias, Riquétsias, Mycobacterium, Cryptosporidium (Espiramicina, parcialmente), Leptospira
3. MECANISMO DE AÇÃO
* Unem-se reversivelmente ao ribossomo bacteriano na subunidade 50S (como Anfenicóis e Lincosamidas)
* Impedem a união do RNAt com o aminoácido no conjunto ribossomo-RNAm
* Penetra 100x mais facilmente em G+
* As formas não ionizadas (em pH alcalino) penetram mais facilmente nas bactérias
4. RESISTÊNCIA
* Pode ser por plasmídeo ou cromossômica (mutação)
* G-: diminui a permeabilidade à droga (S. epidermidis)
* G+: diminui a afinidade pelo sítio de ligação; resistência cruzada com Lincosamidas (Legionella)
* Hidrólise da Eritromicina por uma esterase produzida por Enterobacteriacea
* Rápida (Eritromicina) ou lenta (Tilosina)
* É comum termos resistência cruzada dentro do grupo
* Pode ser induzível ou constitutiva
5. FARMACOCINÉTICA
a) Absorção
* Podem ser inativados pelo suco gástrico
* Fácil absorção PO, porém não é confiável em ruminantes. Alimento retarda a absorção
* IM a absorção é rápida, porém há dor e edema
b) Distribuição
* É ampla nos tecidos
* Não atravessam a barreira hematoencefálica (só em casos de inflamação)
c) Biotransformação
* Extensamente metabolizados por desmetilação no fígado
d) Excreção
* Mais pela bile (fezes): 60%
6. EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE
* A toxicidade é rara
* Ocorre dor e tumefação quando administrados IM
* Estolato ( as vezes Etilsuccinato) de Eritromicina pode ser hepatotóxico causando colestase (mais em cães e gatos)
* Sinais clínicos mais frequentes: transtornos gastrointestinais diarreia, vômitos e náusea
* Tilosina pode causar dermatite de contato em veterinários
* Cavalos são sensíveis a distúrbios gastrointestinais que são sérios e mesmo fatais (superproliferação de Clostridium difficile, que provoca colite pseudomembranosa toxigênica).
* Eritromicina e Troleandomicina inibem o sistema microssomal hepático (Citocromo P450), aumentam a meia-vida e possível toxicidade de outras drogas
* Uso de Tilosina em porcos causa edema da mucosa retal e leve prolapso com diarreia, eritrema e prurido anal
7. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS* Efeito prejudicado por Cloranfenicol e Lincosamidas, por competição no mesmo local de ação
* Não misturar na mesma seringa com outras drogas parenterais
LINCOSAMIDAS
 Clindamicina 
 Lincomicina
1. GENERALIDADES
* Antibióticos bacteriostáticos
* Clindamicina (semi-sintético da Lincosamida), Lincomicina (produzida pelo Streptomyces lincolnensis)
* A Clindamicina é mais ativa com menos efeitos colaterais
* Comportam-se do mesmo modo que os Macrólidos
* Atualmente, o uso da lincomicina é pequeno, quando comparado ao da clindamicina.
2. ESPECTRO
* Amplo contra anaeróbios e limitado sobre aeróbios
* Age mais sobre G+ e muito pouco sobre G-
* A Clindamicina é mais ativa que a Lincomicina. Inclusive é o mais recente medicamento na terapia da toxoplasmose.
* Clostridium difficile (colite pseudomembranosa) é resistente
3. MECANISMO DE AÇÃO
* Unem-se reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, deprimindo a síntese proteica
* Agem melhor em pH alcalino
5. FARMACOCINÉTICA
a) Absorção
* Incompleta PO para Lincomicina e é reduzida ainda mais na presença de alimentos
* 90% da Clindamicina é absorvida PO e não é significativamente afetada por alimentos
b) Distribuição
* É ampla, inclusive nos ossos
* É baixa no SNC mesmo em presença de inflamação
* Acumula-se em leucócitos polimorfonucleares e macrófagos
c) Metabolismo
* 50% de Lincomicina é metabolizada pelo fígado e 80-90% de Clindamicina
* Por desmetilação e conjugação com enxofre
d) Excreção
* Pela bile e urina como metabólitos ou inalteradas
* Pode deprimir por semanas a flora do intestino grosso (superinfecção por C. difficile: colite pseudomembranosa, principalmente em equinos)
6. EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE
* Transtornos gastrointestinais
* Colite pseudomembranosa por C. difficile enterotoxigênico e necrosante em humanos e equinos.
* Contra-indicadas em equinos, pois causam colite severa e as vezes pode ser fatal
* Em geral, a toxicidade é baixa
* Em caso de colite, substituir por Vancomicina ou Metronidazol
7. INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
* Anulam o efeito dos Macrólidos e Cloranfenicol, por competição no local de ação
TETRACICLINAS
GENERALIDADES
· Os 2 compostos originais são sintetizados por fungos: Streptomyces aureofaciens (Clortetraciclina) e S. rimosus (Oxitetraciclina).
· Todos os demais compostos (inclusive a própria tetraciclina) são semi-sintéticos.
· Antibióticos bacteriostáticos.
· O sal + comum associado a esses atbs é o cloridrato.
· Não são muito estáveis em meio aquoso. Os veículos + usados são óleos, propilenoglicol e polivinilpirrolidona.
· Doxiciclina e minociclina são as + lipossolúveis e penetram melhor nas bactérias (especialmente Staphylococcus aureus).
· Formam quelatos insolúveis com íons bi e trivalentes: Ca; Al; Mg; Fe.
· Pouco afetadas por soro, sangue, pus e detritos bacterianos.
CLASSIFICAÇÃO
· Ação Curta (8-9h): Tetraciclina*, Clortetraciclina*, Oxitetraciclina*.
· Ação Intermediária (12-14h): Demeclociclina; Metaciclina.
· Ação Prolongada (16-18h): Doxiciclina*; Minociclina*; Limeciclina*
· Glicilciclinas: Tigeciclina* (é um grupo derivado das tetraciclinas. Esse fármaco atua sobre a bactéria KPC – Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase, pelo menos à época da confecção deste Caderno).
* Disponíveis no Brasil, por ocasião da confecção deste Caderno.
MECANISMO DE AÇÃO
· Bacteriostáticas.
· Inibem a síntese de proteínas bacterianas.
· Unem-se reversivelmente à subunidade 30S do ribossomo bacteriano.
· Impedem o acesso do RNAt com o conjunto RNAr – RNAm.
· O efeito pode ocorrer em células do hospedeiro, porém só em doses elevadas, pois esses atbs penetram com dificuldade nessas células.
· Penetra na bactéria por 2 processos:
· Difusão passiva através das porinas (Minociclina e Doxiciclina que são + lipossolúveis atravessam diretamente a parede celular de dupla camada).
· Transporte ativo que bombeia a droga através da membrana interna, abaixo da parede celular (esse mecanismo é deficiente no hospedeiro). Requer uma proteína transportadora periplasmática.
· Esses 2 processos ocorrem nas Gram-.
· Em relação às G+, ainda não está bem esclarecido, mas sabe-se que há transporte ativo.
· Só em [ ]s muito elevadas (às vezes na urina ou topicamente) podem tornar-se bactericidas, destruindo a integridade funcional da membrana citoplasmática.
· mais ativas na fase de multiplicação bacteriana e em pH 6-6,5.
ESPECTRO
· Amplo.
· G+ são + sensíveis (mais que o cloranfenicol e estreptomicina e menos que penicilinas).
· Atingem mais organismos de crescimento rápido.
· Também atuam contra micoplasmas, riquétsias, clamídias e amebas.
· Atuam em bactérias anaeróbias.
· Doxiciclina e Minociclina são as + potentes do grupo
· Sensíveis: Stpahylococcus; Haemophilus; Bordetella; Campylobacter; Leptospira; Streptococcus; clostrídios; Brucella; Klebsiella.
· Moderadamente sensíveis: Corynebacterium; Escherichia coli; Pasteurella; Salmonella; Bacillus anthracis
· Resistentes: Pseudomonas, algumas cepas de Staphylococcus e Streptococcus; Proteus; Shigella
· a Tigeciclina (uma glicilciclina) atua sobre a bactéria KPC.
· Doses elevadas afetam a flora gti, ainda mais se forem usadas drogas PO de absorção incompleta.
· Isso produz fezes moles e inodoras, de cor amarelo-esverdeada.
· Pode gerar colite pseudomembranosa por superinfecção de Clostridium difficile e/ou C. perfringens; Proteus; Candida; Enterococcus ou Pseudomonas.
· Nesse caso, suspender a medicação e administrar Metronidazol ou Vancomicina.
RESISTÊNCIA
· Baseia-se basicamente na da penetração do fármaco na bactéria.
· Deficiência no transporte ativo da droga para o interior em algumas cepas mutantes.
· Plasmídios que codificam para a de captação ou do efluxo da droga (por transporte ativo) para fora da célula. Esses plasmídios podem ser transferidos por transducção (S. aureus) ou conjugação (Enterobacteriacea)
· A resistência desenvolve-se lentamente em vários passos, mas já está bastante difundida.
· Geralmente há resistência cruzada entre elas, porém a Doxiciclina e a Minociclina ainda podem ser eficazes.
· Geralmente a resistência é induzível.
FARMACOCINÉTICA
1) Absorção:
· Por via oral é irregular: Clortetracilclina (35%); Minociclina e Doxiciclina (90%).
· [ ]s sanguíneas eficazes em 2-4h.
· Absorção prejudicada por elementos minerais (fármacos, suplementos ou alimentos).
· PO não devem ser adm. a ruminantes: mal absorvidas e desequilibram a flora.
· IM pode ser com veículo com Mg, que determina liberação lenta, mas sempre causam necrose no local de aplicação, que deve ser profunda, em quantidade não muito grande e só em grandes animais (exceção: Doxiciclina IM em cães MAS NÃO em gatos). As lesões demoram muito tempo para cicatrizar e os resíduos locais permanecem por várias semanas.
· Também por inalação.
· IV (MUITO LENTAMENTE!!!!! – (10-20´) PARA EVITAR QUELAÇÃO DO Ca SÉRICO E ALTERAÇÕES ELÉTRICAS NO CORAÇÃO).
· Tópicas, intramamária, oftalmológica.
· Persistem + tempo na circulação que a maioria dos atbs.
· IM pode ter anestésico local associado, p/ diminuir a dor.
2) Distribuição:
· Rápida e extensa.
· Vai a quase todos os tecidos.
· [ ]s baixas nos líquidos das serosas, LCR e próstata. As + lipossolúveis (D e M) atingem maior [ ] no LCR (30% da [ ] plasmática).
· Depõem-se irreversivelmente nos dentes e ossos de animais em crescimento, levando a malformações do esqueleto e do esmalte.
· A Doxiciclina não se quela com o Ca.
· Unem-se variavelmente às pps (Oxit. 30%; Tetra 60%; Doxi 90%).
· Atravessam a placenta: [ ] no feto 20% da mãe e é secretada no leite.
· Concentram-se muito na bile (até 30X + do que no sangue), sendo reexcretadas no intestino e alterando a flora int.
3) Metabolismo:
· Limitado
· Geralmente excretadas inalteradas.
· Doxi e Mino são + extensamente biotransformadas que as outras (40%)
4) Excreção:
· Filtração glomerular (50-80% da dose) em forma livre de tetraclina.
· 10-20% excretada pela bile e sai nas fezes em forma de quelatos.
· Leite (50-60% da [ ] plasmática). Ainda + se houver mastite.· A doxiciclina é primariamente excretada pelas fezes, o que a torna + segura em pacientes nefropatas.
RESÍDUOS
· Carência para carne com posologia das de longa ação: 18-28 dias; Leite: 3-8 dias.
· As demais têm carência de 1-18 dias.
· Raramente podem gerar alergias em humanos.
· Maior quantidade em tecidos ósseos.
· Raramente podem gerar fotossensibilidade.
· Podem causar resistência em Enterobacteriaceae do consumidor.
· Se aplicadas na forma de velas uterinas, o princípio ativo é absorvido, difunde-se pelo corpo e é secretado no leite.
EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE
· Pode haver diarreia severa (às vezes fatal) em cavalos, principalmente se estiverem muito doentes ou estressados (superinfecção por bactérias do intestino – C. perfringens).
· Transtornos ruminais em altas doses PO (não usar essa via em ruminantes).
· disponibilidade da vitamina K e vitaminas do complexo B (produzidas pela flora) com grande destruição da flora intestinal em monogástricos.
· Quelam o Ca nos ossos e dentes, formando tetraciclina-ortofosfato de Ca, impedindo sua utilização e inibindo processos de calcificação. Coloração amarelada ou parda nos dentes decíduos e menor desenvolvimento ósseo.
· Não utilizar no final da prenhez e em animais que não estão com a dentição definitiva completa.
· A injeção IV rápida pode gerar reação anafilactoide com colapso, hipotensão e morte. Pode também quelar grande parte do Ca sérico e o veículo propilenoglicol também está implicado nessa toxicidade. Infundir muito lentamente (por mais de 15-20´) ou dar em gotejamento ou tratar previamente com gluconato de Ca IV.
· O propineloglicol do veículo pode causar hemólise, hemoglobinúria, ataxia e depressão do SNC
· Elevam o catabolismo (interferem com a síntese proteica do hospedeiro).
· uremia.
· O uso com glicocorticoides provoca significativa perda de peso, principalmente em animais anoréxicos.
· Hepatotoxicidade em mulheres e fêmeas prenhes apenas com doses altas. Degeneração gordurosa do fígado com alta mortalidade.
· Potencialmente nefrotóxicas e c.i. em casos de IR (exceto Doxiciclina). Casos fatais de nefrotoxicidade em bovinos com septicemia ou endotoxemia. A raça canina Airedale terrier é especialmente sensível a essa nefrotoxicidade, mesmo com Doxi (evitar!)
· Produtos vencidos podem causar nefrose tubular aguda (Síndrome de Fanconi) c/ poliúria, proteinúria e glicosúria.
· Inevitavelmente ocorre necrose, edema e descoloração amarela no local da injeção IM (evitar locais onde haverá depreciação na inspeção).
· Gatos podem apresentar “febre medicamentosa”, c/ vômito, diarreia, inapetência e depressão. Ocorre menos com Doxi., mas mesmo assim pode ocorrer. Desaparecem os sinais com a suspensão da adm.
· Em [ ]s elevadas no local da infecção podem inibir a quimiotaxia e a fagocitose, mas isso geralmente não tem significado clínico.
· O desequilíbrio da flora pode ser minimizado com adm PO de Nistatina p/ combater superproliferação por Candida.
· Clortetraciclina em infusão intramamária no período seco é c.i. pois irrita o tecido. A fêmea deixa de produzir leite após o parto e desenvolve granuloma crônico na mama e nos tetos.
· Pode haver tromboflebite no local de aplicação IV.
· Não usar IM ou SC em pequenos animais (com exceção da doxic. IM em cães)
· Não utilizar as formulações L.A., com veículo oleoso, de adm IM em grandes animais para pequenos animais: muito dolorosas e podem causar abscessos (não + de 10 ml por local em animais de produção)
· Um metabólito da Minociclina é tóxico para o nervo vestibular em humanos. Isso não ocorre em animais, pois não a metabolizam.
· O veículo polivinilpirrolidona IM em cães pode causar dor e anafilaxia.
· Pode haver fetotoxicidade (não usar em fêmeas prenhes)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
· Absorção reduzida no tubo digestivo por leite e produtos lácteos (menos para Minoc. e Doxic.).
· Também abs se adm junto com antiácidos, caolin e ferro.
· Alimentos abs gti, exceto com Minoc. e Doxic.
· Perdem atividade quando diluídas em infusões IV ou quando expostas à luz UV. Vitaminas do complexo B aceleram sua perda de atividade em soluções parenterais, especialmente a riboflavina.
· Quelam-se com o Ca da solução de Ringer.
· Nefrotoxicidade se associada à anestesia com metoxiflurano.
· Estimulantes do sistema microssomal hepática (fenobarbital, fenitoína) encurtam a ½ vida da Minoc. e Doxic.
· Menos ativas na urina alcalina (a acidificação sua potência nesse meio).
· Diminuem efeito do anticoagulante heparina.
INTERAÇÕES COM EXAMES LABORATORIAIS
· amilase, ureia, ALT e AST séricos.
· eosinófilos.
· C/ diuréticos, agrava a uremia.
· colesterol, glicose, K séricos e tempo de protrombina.
· Pode haver glicosúria falso+ com reagentes de sulfato de cobre na realização do exame.
QUINOLONAS
PRIMEIRA GERAÇÃO
# Ácido Nalidíxico
SEGUNDA GERAÇÃO
# Norfloxacina
# Enrofloxacina
# Ciprofloxacina 
# Ofloxacina
# Lomefloxacina
# Danofloxacina
# Orbifloxacina
# Difloxacina
TERCEIRA GERAÇÃO
# Levofloxacina
# Moxifloxacina
QUARTA GERAÇÃO
# Gatifloxacina 
1. GENERALIDADES
* Quimioterápicos derivados do Ácido Nalidíxico (sintéticas) 
* Bactericidas
* A danofloxacina é um produto de uso exclusivamente veterinário, para bovinos, e tem liberação prolongada do local de injeção.
* A difloxacina é de uso exclusivo veterinário, para animais de companhia, por via oral.
* A orbifloxacina só é comercializada para uso veterinário.
* A enrofloxacina é de uso exclusivamente veterinário, para várias espécies em diferentes vias de administração (oral e parenterais).
* A gatifloxacina atualmente existe apenas para uso oftálmico, pois um produto sistêmico podia causar diabetes em humanos e foi retirado do mercado. Também apresenta maior possibilidade de gerar transtornos elétricos no coração.
2. ESPECTRO
* Amplo, especialmente contra Gram negativos
* à medida que vai progredindo a geração dessas drogas, aumenta o espectro de ação. As de segunda geração, basicamente são ativas primariamente contra Gram negativos. As de terceira geração, além de Gram negativos, também têm espectro contra um considerável número de Gram positivas e as de quarta geração são as que atuam melhor sobre Gram positivos.
* Quinolonas (primeira geração) são especialmente indicadas para infecções do trato urinário
* G+ precisam de doses maiores
* Algumas agem sobre Mycoplasmas e Clamídias
* Não são muito eficazes contra anaeróbios (apenas as de quarta geração têm alguma eficácia contra esse grupo de bactérias; as demais, não).
3. MECANISMO DE AÇÃO
* São bactericidas
* Inibem a DNA-girase (topoisomerase do tipo II) nas bactérias Gram negativas e a topoisomerase IV (também considerada topoisomerase do tipo II) nas bactérias Gram positivas, levando a uma redução (relaxamento) no “super-enrolamento” (Supercoil) do DNA cromossômico sobre um eixo de RNA, durante a multiplicação bacteriana
* Impedindo a atuação da DNA girase, elas impedem a replicação do DNA, e bloqueando a topoisomerase IV, interferem com a separação de moléculas de DNA já replicadas e entremeadas.
* As topoisomerases são enzimas responsáveis pelo controle do processo de divisão do DNA, reunião das novas cadeias após a duplicação e evitar o enovelamento do novo DNA replicado.
* As de terceira e quarta geração (especialmente estas últimas), também atuam sobre a topoisomerase IV e diminuem a possibilidade de resistência bacteriana, naquelas bactérias que desenvolvem a topoisomerase do tipo II modificada.
* As de terceira geração têm um maior espectro em relação a bactérias Gram positivas.
* As de quarta geração conseguem atuar em algumas bactérias anaeróbicas.
4. RESISTÊNCIA BACTERIANA
* Está cada vez mais difundida.
* Pode ser cruzada ou não com outras drogas do grupo.
* Existem três mecanismos de resistência conhecidos: existência de DNA girase modificada, à qual a droga não consegue se ligar; aumento da resistência à penetração da droga na célula bacteriana (principalmente no caso de Pseudomonas); e efluxo (saída) da droga da célula bacteriana.
* O principal mecanismo de resistênciaé a existência de uma DNA-girase modificada não reconhecida pela droga. Essa resistência é minimizada pelo uso de fluoroquinolonas de terceira e, especialmente, de quarta geração.
5. FARMACOCINÉTICA
* São bem absorvidas PO, mas também podem ser administradas IM, IV e SC
* Ampla distribuição, inclusive no líquor, próstata e osso
* Metabolizadas no fígado em metabólitos ativos e excretadas na urina (mais Quinolonas) e bile (mais Fluoroquinolonas), as primeiras concentram-se em forma ativa na urina, daí a sua indicação para infecções urinárias
* Alguma parte é excretada inalterada
* Para infecções cutâneas, óticas e locais pouco perfundidos, é necessário uma certa elevação na dosagem
* A presença de alimentos diminui a absorção PO
· As quinolonas concentram-se terapeuticamente apenas na urina, sendo reservadas para infecções urinárias.
· A norfloxacina, apesar de ser uma fluoroquinolona, também atinge concentrações terapêuticas apreciáveis apenas na urina e superfície do tubo digestivo, devendo ser reservado seu uso para infecções nesses locais.
6. TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS
* Alta margem de segurança
* Geralmente ocorrem distúrbios digestivos como náuseas e vômitos, mais com Quinolonas
* Artropatias em animais imaturos, com deficiente desenvolvimento das cartilagens de crescimento, acentuadas pelo exercício durante a terapia, e minimizadas por repouso
* Contra-indicadas na fase de crescimento rápido:
 entre os 2 e 8 meses de vida nas raças pequenas e médias de cães
 entre os 2 e 12 meses de idade nas raças grandes
 entre os 2 e 18 meses de idade nas raças gigantes
* Contra-indicadas durante a gestação e a lactação, pelos efeitos nas cartilagens e células em processo de multiplicação em geral da prole
* Precipitam-se em pH alcalino (diminui a solubilidade) podendo gerar cristalúria e nefrotoxicidade.
* A enrofloxacina, como efeito idiossincrásico, pode, raramente (1 em cada 122.414 gatos), causar cegueira aguda e irreversível em gatos. Causa uma degeneração retiniana. Isso leva de 2-3 dias a 12 semanas para ocorrer (em uso contínuo da droga). Aumenta a possibilidade com o uso parenteral da droga e com doses maiores de 5 mg/kg q 24h. A possibilidade de ocorrer em gatos mais velhos é maior. Siameses, pacientes hepatopatas e nefropatas são mais predispostos. O paciente apresenta cegueira com dilatação pupilar, se choca com objetos e pode começar com dificuldade na visão noturna. O prognóstico é ruim: alguns gatos recuperam parcialmente a visão, desde que a administração seja suspensa assim que apareçam os sinais (início da midríase). A maioria apresentará cegueira permanente. Nesses casos não ocorre descolamento de retina, diferenciando de retinopatia hipertensiva.
* Pode haver distúrbio na condução elétrica cardíaca, especialmente em pacientes idosos ou já cardiopatas, mas normalmente são alterações mais de traçado eletrocardiográfico sem se externar por sintomas. Já se verificaram alguns casos de tauicardias em pacientes idosos humanos.
7. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
* Quinolonas, principalmente, aumentam a chance de nefrotoxicidade ao se alcalinizar a urina (bicarbonato de sódio, citrato, inibidores da anidrase carbônica)
* Nitrofurantoína antagoniza o efeito antibacteriano na urina, especialmente de ácido nalidíxico, ciprofloxacina e norfloxacina (e, possivelmente, enrofloxacina), porém isso é mais verificado in vitro sobre bactérias Gram negativas. Não é claro se essa interação negativa ocorre no paciente, mas se deveria evitar o uso simultâneo dessas drogas. Com fluoroquinolonas mais recentes isso não acontece. Potencializa o efeito sobre Proteus mirabilis.
* Sucralfato e medicamentos orais que contenham zinco, magnésio, ferro ou alumínio não permitem que esses antibacterianos sejam absorvidos pelo tubo digestivo. Dar um intervalo de pelo menos 2 horas entre essas medicações.
* Efeito sinérgico com aminoglicosídeos e beta-lactâmicos.
NITROIMIDAZÓIS
GENERALIDADES
· Quimioterápicos antiprotozoarianos e contra bactéria anaeróbias.
· Bactericidas
ESPECTRO
· Protozoários gastrintestinais, sistêmicos e geniturinários.
· Contra Giardia, a eficácia fica em torno de 50-60%.
· Bactérias anaeróbias e formadoras de esporos.
· Bactérias aeróbias e microaerófilas são resistentes.
· Ativo contra Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium e Campylobacter.
· Sensibilizam células tumorais hipóxicas aos efeitos da radioterapia.
MECANISMO DE AÇÃO
· Toxicidade seletiva para microrganismos anaeróbios e células anóxicas ou hipóxicas.
· O grupo nitro de suas moléculas aceita elétrons (ficam reduzidos e mais ativos, como radicais livres) das proteínas tansportadoras de elétrons (flavoproteínas no hospedeiro e ferredoxinas nas bactérias), desviando-as das rotas normais da produção de energia.
· Leva à perda da estrutura helicoidal do DNA e o quebra em filamentos. Também inibem a síntese de DNA.
RESISTÊNCIA
· Não se evidencia nas bactérias e protozoários que são naturalmente sensíveis.
FARMACOCINÉTICA
· Muito lipossolúveis.
· Bem absorvidos PO (60-100%)
· 10% ligam-se às proteínas plasmáticas.
· Podem ser adm parenterais IV, em gotejamento.
· Distribuição ampla, incluindo LCR, abscessos, leite e placenta.
· Costumam difundir-se em tecido desvitalizado (ao contrário dos beta-lactâmicos em infecções clostridiais).
· Bastante metabolizados no fígado por oxidação (em metabólitos ativos). Também há conjugação com ácido glicurônico, formando metabólitos inativos.
· Excretados inalterados pela urina ou na forma de metabólitos, que conferem coloração vermelho-acastanhada escura.
EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE
· Geralmente são seguros PO, mas requerem bastante cuidado IV.
· Doses elevadas (ou adm IV rápida): neurotoxicidade (tremores, espasmos musculares, ataxia, convulsões, nistagmo).
· Os sinais neurológicos podem levar até 3 semanas para desaparecer por completo.
· Depressão reversível da medula óssea.
· Tênue evidência de carcinogenicidade, mutagenicidade e teratogênese.
· Não utilizar no primeiro terço da prenhez.
· Reduzir doses em nefropatas e hepatopatas.
· Podem induzir superinfecção por Candida
FÁRMACOS
· METRONIDAZOL
· DIMETRIDAZOL