IMUNIDADE INATA

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29/08/2019 UNIP - Universidade Paulista : DisciplinaOnline - Sistemas de conteúdo online para Alunos.
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Imunidade Inata desempenha 3 importantes funções:
A imunidade inata é a primeira resposta aos microrganismos que previne, controle ou elimina a
infecções do hospedeiro por muitos patógenos.
Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de células danificadas e mortas do
hospedeiro e servem para eliminar tais células, iniciando o processo de reparo tecidual.
A imunidade inata aos microrganismos estimula as respostas imunológicas adaptativas e pode
influenciar a natureza das respostas específicas, tornando-se mais eficazes contra diferentes tipos de
patógenos.
Os 2 tipos principais de respostas do sistema imune inato que nos protegem contra os microrganismos
são a inflamação e a defesa antiviral.
Fagócitos
Macrófagos e neutrófilos são as células centrais da imunidade inata. Na medula óssea, células
precursoras da linhagem mielóide se diferenciam nas linhagens granulocítica e monocítica,
amadurecem e vão para circulação sanguínea.
Os neutrófilos originam-se da linhagem granulocítica e são produzidos em grande número na medula
óssea, parte fica na medula óssea de reserva e parte vai para a circulação. Eles tem vida média curta,
sobrevivendo apenas algumas horas na circulação. Eles migram rapidamente para os tecidos
inflamados ou infectados, onde ficam ativos por um tempo maior e depois morrem por apoptose e são
fagocitados pelos macrófagos.
Os macrófagos também se originam de células precursoras da medula óssea que se diferenciam em
pró-monócitos. Estes vão para o sangue, onde são chamados de monócitos, e daí migram para os
diferentes tecidos onde se transformam em macrófagos. Essas células, ao contrário dos neutrófilos,
sobrevivem nos tecidos por longo período de tempo. Dependente do tecido onde se instalam, os
macrófagos adquirem funções e característica fenotípicas distintas.
Macrófagos no baço e nos linfonodos são chamados de macrófagos imaturos ou maduros, no fígado
são as células de Kupffer, em cavidades corporais, tais como, a sinovial, peritoneal e pleural, nas
mucosas gastrointestinais e respiratória são chamados de macrófagos alveolares, no cérebro, são
chamados de micróglia e nos ossos de osteoclastos.
As células dendríticas mielóides (DCm), assim são chamadas para diferencia-las de um outro
grupo de células dendríticas presentes nos linfonodos e no timo e que tem origem de precurssores
linfoides. As DCm depois de fagocitarem antígenos dos tecidos, migram para os linfonodos, onde os
apresentam para os linfócitos T, iniciando a resposta imune adquirida.
Na infecção, o número de macrófagos no tecido aumenta muito em virtude da migração de monócitos
do sangue para o local. Essa migração se dá mais tardiamente que os neutrófilos. Além de fagocitar e
matar os microrganismos, os macrófagos removem células mortas, restos celulares e resíduos
provenientes de tecidos lesados., sendo essenciais para o reparo tecidual.
Reconhecimento de microrganismos pelos fagócitos
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são características de patógenos
microbianos, denominadas de padrões moleculares assosciados a patógenos (PAMPS), exemplo: LPS,
RNA, DNA....
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por
células danificadas ou mortas. Essas substâncias são denominadas Padrões Moleculares Associados a
Danos (DAMP), exemplo: toxinas químicas, queimaduras, traumas. Os DAMPs não são liberados por
células mortas por apoptose.
O sistema imune inato usa diversos tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações
nas células e moléculas solúveis no sangue e nas secreções de mucosa para reconhecer PAMPs e
DAMPs denominados de Receptores de Reconhecimento de Padrões (PPR).
Os Toll Like Receptors (TLR – receptores do tipo toll), pertencem uma família evolutivamente
conservada de receptores de reconhecimento de padrões, são expressos em muitos tipos celulares e
reconhecem produtos de uma ampla variedade de microrganismo. Existe 9 TLRs, os TLR1, 2, 4, 5 e 6
são expressos na membrana plasmática e os TLR 3, 7, 8 e 9 são expressos no interior das célula.
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Exemplos, TLR 2 reconhecem lipoproteínas presentes em bactérias, TLR 3 reconhece o RNA de dupla
hélice presente nos vírus, o TLR4 reconhecem LPS, presentes em bactérias gram-negativas, o TLR5
reconhece a flagelina presentes em várias bactérias flageladas, TLR9 reconhece o DNA presentes em
bactérias e protozoários.
Receptores de manose: atua na fagocitose de microrganismos, reconhecem certos açucares
terminas presentes em carboidratos da superfície microbiana, incluindo D-manose, L-flucosa e N-acetil-
D-glucosamina.
Receptores Scavenger: formam um grupo de protéinas de membrana celular de estrutura e função
diversa, que foram agrupados com base em características comuns relacionados a ingestão de
lipoproteínas oxidadas pelas células. São expressos em macrófagos e medeiam a fagocitose.
Receptores N-Formil-Met-Leu-Phe: expressos por neutrófilos e macrófagos, reconhecem peptídios
bacterianos contendo resíduos de metionina N-formilados. 
 
 
Fagocitose e destruição de microrganismos
Após a adesão dos microrganismos aos receptores de fagócitos, estes emitem pseudópodos que
envolvem microrganismo, formando um vacúolo fagocitário. Este se funde a lisossomos e outros
grânulos citoplasmáticos. O microrganismo pode ser degradado pelas várias proteínas contidas nos
grânulos. No caso dos neutrófilos, os lisossomos (grânulos primários) contêm lisozimas, fosfatase
ácida, catpsinas, elastases, mieloperoxidase e proteínas catiônicas. Os grânulos secundários, além da
lisozima, contêm lactoferrina, um quelante de ferro que impede o crescimento de várias bactérias que
dependem desse elemento para usa multiplicação, colagenase, cininogenese e ativador de
plasminogênio, entre outros.
 
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A atividade microbocida envolve a ação conjunta das proteínas presentes nos lisossomos e grânulos
com a produção de metabólitos do oxigênio, como o ânion superóxido, peróxido de hidrogênio, o ácido
hipocloroso e o radical hidroxila. A produção destas espécies de oxigênio (ROIS) ocorre pela ativação
de um complexo enzimático denominado de NADPH-oxidase. A ativação desse sistema é acompanhada
por grande aumento no consumo de oxigênio pelos fagócitos, que é conhecida pela explosão
respiratória.
 
 
 
Outros mecanismos efetores da imunidade inata.
 
Células Natural Killer (células NK): são células especialmente envolvidas na morte de células
tumorais e infectadas por vírus. Ao matar essas células, são também eliminados os reservatórios de
vírus, contribuindo para a resolução da infecção. Estas células NK tem papel essencial no início das
infecções virais, antes da atuação da imunidade adquirida e também produzem IFN-y, que inibe a
replicação dos vírus. Além disso, o IFN-y ativa os fagócitos, aumentando sua capacidade microbicida e
tumoricida.
 
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Outros mecanismos microbicidas relevantes da resposta imune inata
 
A ativação do Sistema complemento, que pode levar à lise de microrganismos. Existem 3 vias do
sistema complemento, a via clássica, a via alternativa e a via das lectinas, que serão discutidos nas
próximas aulas.
 
 
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Barreiras epiteliais: superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicasentre os microrganismos
no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro. Os epitélios produzem peptídios que possuem uma
função de antibiótico natural, sendo o mais conhecido as defensinas.
Inflamação
A inflamação ocorre sempre que há dano ou lesão, independente da presença de um agente infeccioso.
No caso da agressão ser infecciosa, o microrganismo precisa ser eliminado para que a integridade seja
restabelecida.
A inflamação inicia-se com uma série de eventos que ocorrem na microcirculação, começando por
alterações no calibre das arteríolas, devidas à contração ou ao relaxamento dos músculos lisos que
envolvem esses vasos, com consequente modificação do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação é
responsável pelo maior aporte de sangue na área inflamada, causando CALOR e RUBOR. Seguem as
alterações de permeabilidade das vênulas em consequência da abertura das junções entre as
células endoteliais. Tanto as alterações que ocorrem nas arteríolas como a contração das células
endoteliais das vênulas são causadas por substâncias liberadas no local da inflamação, chamadas de
mediadores inflamatórios.
Esses mediadores são produzidos em consequência da a�vação dos mastócitos e macrófagos presentes no local da inflamação.
Os mastócitos, células presentes no tecido conjun�vo ao redor dos vasos sanguíneos, quando a�vados, desgranulam e
consequentemente liberam a histamina entre outras substancias con�das em seus grânulos. A desgranulação pode ser mecânica
ou induzida por a�vação de alguns receptores nessas células, entre eles o receptor para o fragmento C5a do sistema
complemento. A histamina induz contração das células endoteliais das vênulas, aumentando assim a permeabilidade vascular. A
a�vação de mastócitos e macrófagos induz, ainda, s síntese de mediadores lipídicos, como prostaglandinas, leucotrienos e PAF
(Fator de a�vação das plaquetas), os quais também atuam nesta fase inicial da inflamação.
 
 
Citocinas da imunidade inata
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Citocinas são moléculas protéicas de baixo peso molecular que regulam a imunidade inata e
adaptativa. São sintetizadas por vários tipos celulares e se ligam em receptores específicos, induzindo
uma ativação celular. Elas podem atuar em receptores na própria células que as produziu (ação
autócrina) ou em outras células próximas (ações parácrinas), ou, se forem para circulação, podem
atuar a distância de sua produção (ação endócrina).
Entre as citocinas produzidas durante a imunidade inata temos a interleucina (IL-1β), o TNF-α, o
interferon tipo I (IFN-α e IFN-β), a IL-6 e as quimiocinas. O TNF-α é produzido por macrófagos, células
NK e mastócitos e age localmente no recrutamento de neutrófilos e na sua ativação. A IL-1 é produzida
por macrófagos e juntamente com o TNF-α, atua no aumento da permeabilidade vascular na fase
inicial da inflamação. Nas infecções virais os macrófagos e outras células podem produzir interferons
do tipo 1 que inibem a replicação viral nas células e ativam as células NK capazes de controlar as
infecções. Além destas, os macrófagos produzem também IL-12 e IL-18, citocinas importantes na
imunidade inata por induzirem a produção de IFN-y, um importante ativador das funções dos
macrófagos, pelas células NK.
 
Um grupo de citocinas fundamental para o recrutamento de leucócitos para o foco
inflamatório/infeccioso são as quimiocinas. Existem duas principais famílias de quimiocinas, CC, que
apresenta resíduos de cisteina adjacentes e a CXC, na qual os resíduos de cisteína estão separados por
um aa. Na inflamação, as quimiocinas CXC atuam principalmente em neutrófilos enquanto que as
quimiocinas CC atuam principalmente em monócitos e linfócitos. 
Exercício 1:
Os mecanismos efetores da resposta imune inata resultam no processo inflamatório. Assinale a alternativa falsa:
A)
os neutrófilos são os primeiros fagócitos a migrarem para o sítio de inflamação
B)
macrófagos produzem mediadores inflamatórios (citocinas e quimiocinas) que recrutam novas células fagocitárias
para o local de infecção
C)
 a ação de citocinas e outros mediadores inflamatórios induz aumento da permeabilidade do vaso, aumentando o
extravasamento de liquido para o interstício resultando em edema
D)
citocinas inflamatórias aumentam a expressão de moléculas de adesão no endotélio, e isto retêm os leucócitos
dentro do vaso
E)
a marginação dos leucócitos deve-se a diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo e também a interações entre
moléculas adesivas dos leucócitos e do endotélio
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Exercício 2:
 
Um grupo de pesquisa investiga a ação neutralizante de um anticorpo contra uma molécula expressa na superfície
celular de bactérias Biomedicus streptococcos. Este anticorpo liga-se ao antígeno que medeia a ligação da bactéria ao
macrófago. Considerando esta situação, podemos afirmar que:
I – a bactéria ficará opsonizada pelo anticorpo facilitando a fagocitose por macrófagos
II – o anticorpo neutraliza o antígeno impedindo a fagocitose pelos macrófagos
III – macrófagos possuem receptores para a porção Fc do anticorpo podendo realizar a fagocitose via interação com
este receptor
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São afirmativas verdadeiras:
A)
 
 apenas alternativa I
B)
 
 alternativas I e III
C)
 
alternativas II e III
D)
 
nenhuma das alternativas
E)
 
todas alternativas
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Exercício 3:
A figura abaixo mostra as etapas da diapedese. Sabe-se que por estímulos de mediadores inflamatórios, principalmente citocinas alterações
ocorrem tanto no endotélio dos vasos quanto nos leucócitos. Entre estas alterações, destaca-se a expressão de moléculas de superfície que
medeiam a interação de leucócitos e células endoteliais. Explique como ocorre o extravasamento dos leucócitos durante a resposta
inflamatória. Lembre-se de colocar o nome de cada uma das fases, assim como mencionar as moléculas de adesão e mediadores
inflamatórios envolvidos.
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A)
resposta discursiva
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Exercício 4:
Macrófagos expressam vários tipos de receptores que são capazes de reconhecer moléculas na superfície de microrganismos que
pertencem aos padrões moleculares de reconhecimento (ilustrado na figura abaixo). Cada microrganismo expressa vários destes
padrões moleculares de reconhecimento. Por exemplo, um fungo pode ser revestido por glucana e manose, que são reconhecidos
respectivamente pelos macrófagos pelos seus receptores para glucana e receptores para manose. Assim como, uma bactéria gram
negativa é possui em sua superfície LPS e manose, que são reconhecidos respectivamente pelos receptores de LPS e manose
presentes nos macrófagos. Baseado nestas informações, explique o conceito de especificidade na resposta imune inata.
 
 
A) 
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Exercício 5:
 
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Células NK tem parte importante no sistema imune inato, principalmente em respostas imune a tumores como em infecções virais.
Células NK cells distingue células infectadas e tumorosas de uma normal de células não infectadas por reconhecimento de alterações nos
níveis da molécula de superfície chamada de MHC - classe I (Complexo de Histocompatibilidade Principal). As células NK são ativadas por
citocinas chamadas interferons. Células NK ativadas liberam grânulos citotóxicos que destroem as célulasalvo. Elas recebram a
denominação de "natural killer" pois não necessitam de ativação primária para responder contra as células alvo. Portanto, sobre a função
efetora das células NK, podemos afirmar que :
A)
 
 células NK só reconhecem antígeno apresentado via MHC classe II
B)
 
células tumorais expressam MHC classe I semelhante ao de outro individuo, portanto diferente do próprio, por isso são
reconhecidas pelas células NK
C)
 
 a expressão reduzida de moléculas de MHC classe I por células infectadas por vírus ou células tumorais induz a
atividade citotóxica das células NK, portanto com aliberação dos grânulos estas células são capazes de eliminar as
células alvo
D)
 
 apesar de fazer parte da resposta imune inata, células NK são considerads um tipo de linfócito pois fazem o
reconhecimento do antígeno via MHC classe I
E)
 
 células NK eliminam células APCs quando estas deixam de expressar MHC classe I e classe II
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Exercício 6:
 
Macrófagos e neutrófilos são células com capacidade fagocítica. A fagocitose é mediada pela interação de receptores na
superfície do fagócito com moléculas na superfície do microrganismo. Os receptores da superfície do fagócito são
capazes de reconhecer moléculas do microrganismos que são chamadas de “padrões moleculares”. Após este
reconhecimento, macrófagos e neutrófilos são ativados e exercem sua função efetora. Sobre a atividade de fagócitos,
podemos afirmar que :
I – macrófagos ativados liberam citocinas pró inflamatórias, agindo sobre o endotélio e outras células do sistema imune
II – entre as citocinas produzidas pelos fagócitos estão as que constituem o burst respiratório
III – todos os fagócitos são células apresentadoras de antígenos
IV – macrófagos tem a função de apresentação de antígeno, microbicida pela produção de radicais intermediários de
oxigênio e nitrogênio, ativação da resposta inflamatória pela secreção de citocinas e também participam do processo
cicatricial
A)
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 todas as alternativas
B)
 
 apenas a alternativa I
C)
 
apenas II e III
D)
 
exceto a IV
E)
apenas I e IV
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Exercício 7:
“Há uma batalha constante entre microrganismos e fagócitos. Se a batalha é vencida, o organismo sobrevive, se não ele
more. Em ambos os casos, o custo desta batalha é a inflamação que leva a destruição do tecido. A habilidade dos fagócitos
eliminarem os microrganismos e degradá-los é dada pelos “fermentos” que estas células são capazes de produzir.” Estas
palavras são de Elie Metchnikoff, quem descreveu o processo de fagocitose. Quando ele menciona “fermentos” no texto, ele
refere-se a :
A)
moléculas na superfície dos microorganismos que medeiam a interação com fagócito
B)
 
citocinas liberadas pelos fagócitos capazes de amplificar a resposta imunológica
C)
 
 especificamente a alguns microrgansimos que são capazes de secretar substâncias fermentadoras, como no caso de
fungos não patogênicos usados na fermentação de massas
D)
 
 ao chamado burst respiratório, que significa a produção de radicais de oxigênio e nitrogênio
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E)
 
 ao processo de cicatrização mediado pelos fagócitos
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Exercício 8:
 
O cartoon abaixo representa os 4 sinais cardinais da inflamação (calor, dor, rubor e tumor) e a conseqüência de uma
resposta inflamatória exarcebada ou persistente (perda de função). Cada um dos sinais ocorre devido a alterações no
tecido lesionado mediado pela secreção de citocinas pró inflamatórias. Indique quais são as alterações que ocorrem
localmente que resultam em cada ums dos sinais cardinais.
Nature Reviews Immunology 2, 785-795 (OCTOBER, 2002)
 
A) 
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Exercício 9:
Complemento é o termo genérico para descrever uma série complexa de proteínas que desempenham importante papel na defesa do
organismo. A análise do complemento total e suas frações fornece importantes informações de valor diagnóstico e como índice laboratorial
de atividade da doença. A quantificação do complemento total e frações pode ser realizada por ensaios hemolíticos ou por imunodifusão
radial, usando anti-soro específico para frações individuais. Assim, o complemento total ou CH50 é medido em unidades hemolíticas,
refletindo a habilidade do soro testado em lisar 50% de uma suspensão padronizada de hemácias de carneiro recobertas por soro de coelho.
Considerando a ativação do sistema complemento ocorrida no teste de CH50, podemos dizer que :
A)
 
as hemácias de coelho estão opsonizadas por anticorpo, ativando a cascata de complemento pela via clássica
B)
 
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 o soro do paciente tem que ser pré incubado com alguma bactéria gram negativa para ativação da cascata e possível
observação da lise das hemácias
C)
 
há um erro no texto, porque complemento humano jamais lisará hemácias de coelho
D)
 
 só ocorrerá lise das hemácias se o paciente tiver em bacteremia
E)
 
 neste caso, a cascata do complemento está sendo ativada via alternativa
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Exercício 10:
O gráfico abaixo mostra a concentração plasmática de várias proteínas sérica após a injeção de LPS (estímulo inflamatório). A maior curva
refere-se a concentração de proteína C reativa, que é produzida pelo fígado na presença de inflamação recente. Além desta proteína,
também são produzidas no fígado outras proteínas de fase aguda, sobre as quais é correto dizer que :
 
I – algumas proteínas como proteína C reativa e a proteína ligadora de manose são opsoninas
II – o aumento de nível sérico desta proteína é acompanhado de queda dos níveis de IL-1, IL-6 e TNF-alfa no
sangue
III - a ligação da proteína ligadora de manose ao microrganismo desencadeia a ativação do sistema
complemento
São verdadeiras:
A)
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I, II e III
B)
 
Apenas a II
C)
 
 I e II
D)
 
 I e III
E)
 
 II e III
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