ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

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UDC
Curso de Nutrição
Patologia
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
ELEN VENDRAME
SABRINA RUSCHEL
DANIELE DELA JUSTINA
06/06/2019
SUMÁRIO
ANEMIAS.............................................................................................................................................4
TIPOS DE ANEMIAS............................................................................................................................8
GRUPOS DE RISCO..........................................................................................................................11
FATORES DE RISCO........................................................................................................................13
PREVALÊNCIA.................................................................................................................................15
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA..........................................................................................................17
NORMOCRÔMICA E MACROCÍTICA.....................................................................................19
FISIOPATOLOGIA............................................................................................................................21
CAUSAS............................................................................................................................................23
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS..........................................................................................................26
ANEMIA PERNICIOSA......................................................................................................................28
METABOLISMO NORMAL E FUNÇÃO DA VITAMINA B12............................................................30
METABOLISMO E FUNÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO...........................................................................32
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL...................................................................................................34
HEMOGRAMA...................................................................................................................................36
MIELOGRAMA..................................................................................................................................38
DOSAGEM DE VITAMINA B12 SÉRICA...........................................................................................40
DOSAGEM DE FOLATO SÉRICO E FOLATO ERITROCITÁRIO.....................................................42
DIAGNÓSTICO DA ANEMIA PERNICIOSA.....................................................................................44
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL........................................................................................................46
TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE VITAMINA B12........................................................................48
TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO.......................................................................50
RESPOSTA AO TRATAMENTO.......................................................................................................52
RECOMENDAÇÕES.........................................................................................................................54
MEDIDAS PREVENTIVAS................................................................................................................56
REFERÊNCIAS.................................................................................................................................58
ANEMIAS
Anemia é definida como uma redução da massa eritrocitária circulante total abaixo dos limites normais. Ela reduz a capacidade de transporte de oxigênio do sangue, provocando uma hipóxia dos tecidos. Na prática, a mensuração da massa eritrocitária não é fácil, e a anemia geralmente é diagnosticada com base em uma redução do hematócrito (a proporção de glóbulos vermelhos em relação ao volume de sangue total) e a concentração de hemoglobina do sangue em níveis abaixo da faixa normal. Esses valores estão correlacionados com a massa eritrocitária, exceto quando houver alterações no volume plasmático causadas por retenção de fluidos ou desidratação.
Trata-se de uma condição clínica caracterizada por diminuição do hematócrito, da concentração de hemoglobina ou da concentração de hemácias no sangue. 
Elas podem ser agudas ou crônicas, adquiridas ou hereditárias. São agudas, quando há perda expressiva e acelerada de sangue, o que pode acontecer nos acidentes, cirurgias, sangramentos gastrintestinais, etc. As crônicas são provocadas por doenças de base, algumas hereditárias (talassemia e anemia falciforme, por exemplo) e outras adquiridas, como as que ocorrem por deficiência nutricional, principalmente na gestação, por deficiência de ferro (anemia ferropriva – a mais comum), por carência da vitamina B12 (responsável pela síntese da hemoglobina) ou de ácido fólico (que ajuda na produção e na manutenção de células novas e na síntese do DNA – anemia megaloblástica – caracterizada por apresentar glóbulos vermelhos grandes e imaturos.
As características morfológicas que fornecem indicações etiológicas incluem o tamanho do eritrócito (normocítica, microcítica ou macrocítica); o grau de hemoglobinização, refletido na cor dos eritrócitos (normocrômica ou hipocrômica – falta de pigmentação) e a forma. Os valores de referência, apresentados a seguir, diferem conforme a idade, sexo ou localização geográfica do paciente (altitude).
Considera-se portador de anemia o indivíduo cuja concentração de hemoglobina é inferior a 13g/dL no homem adulto, 12g/dL na mulher adulta e em crianças entre seis e 14 anos de idade, 11g/dL na mulher grávida e em crianças entre seis meses e seis anos.
Em geral, as anemias microcíticas hipocrômicas são causadas por distúrbios da síntese de hemoglobina (na maioria das vezes, deficiência de ferro), enquanto anemias macrocíticas frequentemente são derivadas de anormalidades que prejudicam a maturação dos precursores eritroides na medula óssea. 
Os índices eritrocitários mais úteis são os seguintes:
· Volume corpuscular médio: o volume médio de um eritrócito expresso em fentolitros (fL).
· Hemoglobina corpuscular média: o conteúdo médio (massa) de hemoglobina por eritrócitos, expresso em picogramas.
· Concentração de hemoglobina corpuscular média: a concentração média de hemoglobina em determinado volume de eritrócitos, expressa em gramas por decilitro. 
· Amplitude de distribuição de tamanho dos eritrócitos: o coeficiente de variação do volume eritrocitário.
As manifestações clínicas são variadas e decorre da redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue e consequente menor oxigenação dos tecidos. Os sinais e sintomas refletem, portanto a hipóxia dos tecidos, podendo resultar em cefaleia, vertigens, tonturas, lipotimia, fraqueza muscular, câimbras e zumbidos. No entanto, a maioria dos casos são assintomáticos, por isso, essa doença é considerada silenciosa e grande parte da população nem sabe que a possui. 
As anemias podem ser classificadas de acordo com o mecanismo pelo qual ocorrem, ou seja, a classificação fisiopatológica e de acordo com a morfologia dos glóbulos vermelhos, denominada classificação morfológica, mencionada anteriormente. Do ponto de vista fisiopatológico, as anemias são classificadas em anemias por deficiência de produção de hemácias, por excesso de destruição e por perdas hemorrágicas. A classificação morfológica é baseada nos índices hematimétricos, o volume corpuscular médio - VCM e hemoglobina corpuscular média - HCM. Assim, do ponto de vista morfológico as anemias podem ser classificadas em: microcíticas e hipocrômicas - VCM e HCM baixos, macrocíticas e normocrômicas - VCM alto e HCM normal e normocíticas e normocrômicas - VCM e HCM normais. 
Várias são as causas da anemia, no entanto a mais comum é a deficiência de nutrientes como, por exemplo, de ferro, da vitamina B12 e do ácido fólico que nãosão produzidos pelo organismo humano e são essenciais para eritropoese. 
Embora as anemias originadas da produção inadequada de eritrócitos sejam heterogêneas, elas podem ser classificadas em várias categorias principais com base em sua fisiopatologia. As anemias mais comuns e importantes associadas à subprodução de eritrócitos são aquelas causadas por deficiências nutricionais, seguidas por aquelas originadas secundariamente a insuficiência renal e inflamação crônica. Também incluídos estão distúrbios menos comuns que provocam insuficiência generalizada na medula óssea, como a anemia aplásica, neoplasias hematopoiéticas primárias e distúrbios infiltrativos que provocam a substituição da medula (como o câncer metastático e a doença granulomatosa disseminada). 
Considerada um sério problema de Saúde Pública, a anemia pode prejudicar o desenvolvimento mental e psicomotor, causar aumento da morbimortalidade materna e infantil, além da queda no desempenho do indivíduo no trabalho e redução da resistência às infecções. 
Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente 30% da população do planeta (cerca de 2,2 bilhões de pessoas) sofrem de algum tipo de anemia.
Qualquer que seja a causa, quando suficientemente grave, a anemia provoca algumas características clínicas. Os pacientes têm um aspecto pálido. Fraqueza, mal-estar e cansaço fácil constituem queixas comuns. O menor teor de oxigênio do sangue circulante provoca dispneia ao esforço leve. A hipóxia pode causar alteração gordurosa no fígado, no miocárdio e nos rins. Se as alterações gordurosas no miocárdio forem suficientemente graves, pode desenvolver-se insuficiência cardíaca e haver aumento da hipóxia tissular causada pela deficiência de O2 no sangue. Às vezes, a hipóxia miocárdica se manifesta como angina pectoris, particularmente quando complicada por doença arterial coronariana preexistente. Com perda de sangue aguda e choque, podem desenvolver-se oligúria e anúria - são a diminuição e a ausência da produção de urina, respectivamente, como resultado da hipoperfusão renal (baixa irrigação sanguínea dos rins). A hipóxia do sistema nervoso central pode causar cefaleia, escurecimento da visão e desfalecimento.
Nas anemias por deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico, o VCM é superior a 110fL e não há reticulocitose, constituindo assim em anemia megaloblástica. O diagnóstico conta com a avaliação das alterações morfológicas características em sangue periférico e medula óssea, sendo necessário definir com exatidão a carência vitamínica que causa a anemia. 
A deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico além de conduzir a um quadro de anemia megaloblástica causa danos ao sistema nervoso: neuropatia progressiva e demência e nas gestantes aumento do risco de malformação fetal. Desta forma, o diagnóstico precoce é de suma importância para implantação da terapêutica adequada.
TIPOS DE ANEMIAS
1. Anemias macrocíticas
As anemias macrocíticas são aquelas em que as hemácias apresentam um tamanho maior do que o normal, sendo normalmente visto no exame VCM (Volume Corpuscular Médio) acima do valor de referência, que é entre 80 e 100 fl. Os principais tipos de anemias macrocíticas são:
Anemia megaloblástica
É um tipo de anemia caracterizado pelo tamanho anormal dos glóbulos vermelhos e diminuição dos glóbulos brancos e plaquetas, provocado pela baixa ingestão de vitamina B12, mais comum em vegetarianos. Além dos sintomas clássicos, pode surgir dor na barriga, queda de cabelo, cansaço e feridas na boca, por exemplo.
Como tratar: aumento da ingestão de alimentos com vitamina B12, como ostras, salmão e bife de fígado ou uso de suplementos de vitamina B12, comprados na farmácia. 
Anemia de Fanconi
É outro tipo de anemia genética caracterizado pelo tamanho anormal dos glóbulos vermelhos e diminuição dos glóbulos brancos e plaquetas, provocado pela deficiência de vitamina B12. Os sintomas incluem dor na barriga, queda de cabelo, cansaço e feridas na boca, por exemplo.
Como tratar: normalmente o tratamento é iniciado com o uso de corticoides, mas pode ser necessário realizar transfusões de sangue e até transplante de medula, nos casos mais graves. 
Anemia perniciosa
Este é um tipo de anemia megaloblástica que acontece quando a pessoa ingere vitamina B12, mas o corpo não consegue absorvê-la, podendo resultar em graves danos neurológicos, se não houver o tratamento adequado.
Como tratar: devido à dificuldade em absorver a vitamina B12, o tratamento deve ser feito com injeções da vitamina diretamente na veia ao longo do ano. 
2. Anemias microcíticas
As anemias microcíticas são aquelas em que as hemácias possuem tamanho menor que o normal, apresentando diminuição do VCM e da concentração de hemoglobina dentro das hemácias. As principais anemias microcíticas são:
Anemia ferropriva
É um dos tipos mais comuns de anemia, que é causado pela baixo consumo de alimentos com ferro, como carne vermelha, ovo ou espinafre. No entanto, este tipo de anemia também pode surgir após uma hemorragia ou menstruação severa, devido à perda de ferro pelo sangue.
Como tratar: geralmente é tratada com uma alimentação rica em alimentos com ferro e suplementação de ferro. Apenas nos casos mais graves é necessário fazer transfusão de sangue. 
Talassemia
A talassemia é um tipo de anemia microcítica causada por alterações genéticas que resultam em defeitos no processo de síntese da hemoglobina, podendo causar fadiga, irritabilidade, atraso no crescimento, falta de apetite e enfraquecimento do sistema imunológico, por exemplo.
A talassemia pode ser classificada em alguns tipos de acordo com a cadeia da hemoglobina que teve seu desenvolvimento prejudicado, podendo fazer com que os sintomas apresentados pela pessoa sejam menos ou mais graves. 
Como tratar: é importante identificar qual o tipo de talassemia para que seja iniciado o tratamento e, assim, possa-se evitar a progressão da doença. Além disso, é importante que seja feita uma dieta adequada para melhorar a qualidade de vida e garantir a sensação de bem-estar. 
3. Anemias normocíticas
As anemias normocíticas são aquelas em que o tamanho das hemácias é normal, sendo o resultado do VCM e HCM próximos ao limite do normal ou apresentam pouca variação em relação aos valores normais. Os principais tipos de anemia normocítica são:
Anemia hemolítica
Este tipo de anemia produz anticorpos que destroem as células sanguíneas. Ela é mais comum em mulheres do que em 
Como tratar: felizmente, esta anemia tem cura e esta pode ser alcançada com o uso de corticoides ou remédios imunossupressores. Em alguns casos, pode ser necessário fazer cirurgia para remover uma parte do baço.
Anemia falciforme
É uma anemia genética causada pela destruição das células vermelhas do sangue o que gera sintomas como icterícia, inchaço nas mãos e nos pés e dor em todo o corpo.
Como tratar: o tratamento é feito com remédios para aliviar os sintomas de cada pessoa, uma vez que não existe um tratamento capaz de curar este tipo de anemia. 
Anemia aplástica
É uma doença auto-imune onde a medula óssea diminui a produção de células sanguíneas, causando sintomas como manchas roxas na pele, hematomas frequentes e sangramentos que demoram muito para parar.
Como tratar: seu tratamento é feito com transplante de medula óssea e transfusão de sangue, quando não é devidamente tratada, pode levar à morte em menos de 1 ano.
GRUPOS DE RISCO
Crianças, gestantes, lactantes, mulheres que estão amamentando, idosos, meninas adolescentes e mulheres adultas em fase de reprodução são os grupos mais afetados pela anemia, muito embora homens, especialmente os idosos também possam ser afetados pela mesma. Sendo considerada um dos distúrbios fisiológicos de maior prevalência, atingindo aproximadamente um terço da população mundial. Com predominância nos países em desenvolvimento. Sendo assim, o desenvolvimento desta está presente especialmente na população de baixa renda.
A carênciade ferro é a causa mais comum de anemia em todo o mundo (anemia ferropriva), com maior prevalência em mulheres e crianças, principalmente nos países em desenvolvimento. Crianças entre 6 e 24 meses apresentam risco duas vezes maior para desenvolver a doença do que aquelas entre 25 e 60 meses. Também sofrem muito, mulheres em idade fértil, gestantes, lactantes, adolescentes, quem passou por cirurgia bariátrica e vegetarianos muito restritivos. Em países desenvolvidos, cerca de 20% das crianças, 30% dos adolescentes, 30% das mulheres em idade fértil, 3% dos homens e 60% das gestantes apresentam deficiência de ferro.
O aumento da prevalência da anemia ferropriva em crianças pode ser decorrente das mudanças nos hábitos alimentares, que acompanham a transição nutricional no país. No Brasil, a tendência do aumento da anemia em pré-escolares foi evidenciada por dois estudos nos quais a prevalência da doença passou de 35,6% na década de 1980, para 46,9% na década de 1990, no município de São Paulo, e de 19,3% para 36,4%, na Paraíba.
A anemia nutricional pela falta de vitamina B12 e de ácido fólico tem maior prevalência em portadores de gastrite crônica ou úlcera, pessoas com mais idade e pacientes submetidos a cirurgia bariátrica.
A anemia perniciosa, também denominada de Anemia de Addison, é a causa mais comum de deficiência de vitamina B12, com predominância do sexo feminino e a mediana de idade é de 60 anos. Um estudo demonstrou que 1,9% das pessoas acima de 60 anos têm anemia perniciosa não diagnosticada.
FATORES DE RISCO
Nas anemias adquiridas existem situações que podem colocar você em um maior risco de desenvolver anemia:
· Uma dieta que não possui certas vitaminas – Ter uma dieta com baixas quantidades em ferro, vitamina B12 e ácido fólico aumenta o risco de anemia. Esse risco é bem maior em pessoas com necessidade maior de ferro, como crianças em crescimento e gestantes. Um adulto com carência de ferro ou vitamina B12 deve ser investigado por médico antes de se atribuir anemia a falha da dieta.
· Distúrbios intestinais – Ter uma desordem intestinal que afeta a absorção de nutrientes no intestino delgado - como doença de Crohn e doença celíaca - coloca você em risco de anemia.
· Menstruação – Em geral, as mulheres que não chegaram ainda na menopausa apresentam maior risco de anemia ferropriva do que homens e mulheres na pós-menopausa. Isso porque a menstruação (hemorragia) causa a perda de glóbulos vermelhos. 
· Gravidez – Grávidas que não tomam multivitamínicos com ácido fólico, podem desenvolver com maior facilidade a anemia.
· Condições crônicas – Pessoas com câncer (como mielofibrose), insuficiência renal ou outra condição crônica, podem estar em risco de desenvolver anemia na forma crônica. Essas condições podem levar a uma escassez de glóbulos vermelhos.
· Cirurgia Bariátrica – Cirurgias que removem o estômago ou duodeno e cirurgias bariátricas diminuem a capacidade de absorção da vitamina B12 e do ferro. Todo paciente que faz esse tipo de cirurgia tem de ser preparado e depois acompanhado para impedir anemia no pós-operatório. Esta tem sido uma causa emergente de anemia por deficiência de ferro ou vitamina B12.
PREVALÊNCIA
A anemia é considerada um dos distúrbios fisiológicos de maior prevalência, atingindo aproximadamente um terço da população mundial. Com predominância nos países em desenvolvimento.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
O tema comum entre as várias causas de anemia megaloblástica é um prejuízo da síntese de DNA que provoca alterações morfológicas distintas, incluindo precursores eritroides e eritrócitos anormalmente grandes. 
A anemia megaloblástica representa a principal anemia macrocítica e resulta da deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico. Esses dois nutrientes são muito importantes, pois atuam como coenzimas em reações que ocorrem na síntese de DNA. É, portanto, um distúrbio, ocasionado por uma alteração na síntese do DNA que se caracteriza por um estado em que a divisão celular se torna lenta, a despeito do crescimento citoplasmático. Esta anormalidade nada mais é do que uma assincronia da maturação do núcleo em relação ao citoplasma. As células se preparam para uma divisão que não ocorre, e, como resultado, acabam se tornando maiores.
As células mais afetadas são aquelas que possuem renovação mais rápida, como as precursoras da medula óssea e as células da mucosa do trato gastrointestinal. Sendo assim, a anemia megaloblástica se caracteriza por macrocitose (VCM maior que 110fL), sem reticulocitose. Existe ainda, uma alteração clássica, a hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos (FIGURA 1). Como a deficiência de síntese de DNA atinge todas as células em divisão, ocorre o acometimento das três linhagens hematopoéticas: série vermelha, granulocítica e megacariocitária.
NORMOCRÔMICA E MACROCÍTICA
Causada por deficiência de ausência de vitamina B12 ou ácido fólico. Observa-se hiperplasia medular, as células assumem grandes dimensões e sofrem destruição na própria medula óssea, nos casos mais graves observa-se leucopenia (2000 a 3000 leucócitos por mm3 de sangue) e plaquetopenia ( de 50.000 por mm3 de sangue). Hemoglobina entre 4 a 5g/dl.
FISIOPATOLOGIA
Os estados megaloblásticos resultam da síntese defeituosa de DNA. A síntese de RNA continua, resultando em uma célula maior com núcleo maior. Todas as linhagens celulares têm dispoese, em que a maturidade citoplasmática é maior do que a maturidade nuclear; isso produz megaloblastos na medula antes que apareçam no sangue periférico. A dispoese resulta na morte da célula intramedular, provocando eritropoese ineficaz e causando hiperbilirrubinemia indireta e hiperuricemia. Como a dispoese afeta todas as linhagens celulares, desenvolve-se reticulocitopenia e, durante os estádios tardios, leucopenia e trombocitopenia. Eritrócitos maiores e ovais (macro-ovalócitos) entram na circulação. A hipersegmentação dos neutrófilos polimorfonucleares é comum; o mecanismo de sua produção é desconhecido.
CAUSAS 
A causa do desenvolvimento da anemia megaloblástica se dá pela deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico e o que pode ocasionar a deficiência dessas vitaminas estão apresentadas resumidamente no quadro a seguir.
QUADRO 1 – Principais causas de deficiência de vitamina B12 e ácido fólico que resultam na anemia megaloblástica
	
Deficiência de vitamina B12 causada por:
	
Deficiência do fator intrínseco – má absorção
	Anemia perniciosa, ressecção gástrica, ingestão de corrosivos, fator intrínseco inerte, captação competitiva por parasitas.
	
	
Sem deficiência do fator intrínseco
	Infecção no intestino delgado, má absorção familiar, má absorção induzida por drogas, doença ileal.
	
	Diminuição da Ingestão
	Dieta inadequada, vegetarianismo
	
Deficiência de ácido fólico causada por:
	
Dieta pobre em folato
	
Alimentação pobre/deficiente em ácido fólico, alcoolismo, lactentes
	
	
Prejuízo da Absorção
	Estados de má absorção, doença intestinal intrínseca, sensibilidade ao glúten, ressecção jejunal, diarreia tropical contraceptivos orais, anticonvulsivantes.
	
	Aumento da Perda
	Hemodiálise
	
	
Maior Necessidade
	Gravidez, lactentes, câncer disseminado, hematopoese muito aumentada.
	
	Prejuízo da Utilização
	Antagonistas do ácido fólico
	Ausência de resposta à terapia
ácido fólico
	com vitamina B12 ou 
	Inibidores metabólicos da síntese de DNA e/ou do metabolismo
do folato (p. ex., metotrexato).
A vitamina B12 e o ácido fólico são coenzimas necessárias para a síntese de timidina, uma das quatro bases encontradas no DNA. Uma deficiência dessas vitaminas ou um prejuízo em seu metabolismo resulta em maturação nuclear defeituosa decorrente de síntese desorganizada ou inadequada de DNA, com consequente retardo ou bloqueio dadivisão celular.
Entre as causas de carência de vitamina B12 está ingestão insuficiente, má absorção ileal (pode ocorrer devido a insuficiência pancreática, síndrome da alça cega, pela presença de parasitas como o Diphyllobothrium latum, deficiência de transcobalamina II, ressecção ileal, doença de Crohn, doença celíaca, espru e doença de Imerslund-Grãsbeck), medicamentos e distúrbios gástricos (gastrite atrófica, gastrectomia parcial ou total e anemia perniciosa).
A anemia megaloblástica na dieta rica em ácido fólico pode ser pela administração de medicamentos que antagonizam a ação do folato como os antimaláricos e quimioterápicos, e a alimentação pobre em folato associada ou não a gestação, pode levar a uma anemia por déficit de folatos. A diarreia tropical e sensibilidade ao glúten causam atrofia da mucosa gástrica levando a diminuição na absorção de vitamina B12 e ácido fólico. As principais causas da carência de folatos se dividem em quatro grandes grupos: aporte dietético insuficiente, aumento das necessidades (gestação, lactação, infância), defeitos na absorção e interação com fármacos, além de etilismo crônico e cirrose hepática.
Resumindo, a anemia megaloblástica pode ser causada pelos seguintes fatores:
· Dieta deficiente
· Ausência de fator intrínseco
· Gastrectomia total
· Doenças que afetam o íleo
· Aumento das necessidades orgânicas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
De um modo geral os sinais e sintomas da anemia megaloblástica são: perda de apetite e astenia, dores abdominais, enjoos e diarreia, desenvolvimento de úlceras dolorosas na boca e na faringe, alterações da pele, perda de cabelo, cansaço, perda de energia e de vontade, sensação de boca e língua doloridas, durante a gravidez, parto prematuro e/ou a malformação do feto, nas crianças, o crescimento pode ser retardado e a puberdade atrasada. Sendo que o quadro clínico inclui irritabilidade, dificuldade em andar, parestesia das extremidades e fraqueza generalizada.
As manifestações clínicas da deficiência de vitamina B12 são polimórficas, variando de estados mais brandos até condições muito severas. De uma maneira geral, é uma desordem que se manifesta por um quadro clássico caracterizado por anemia megaloblástica associada a sintomas neurológicos com frequente aparecimento da tríade fraqueza, glossite e parestesias. Incluem alterações neuropsiquiátricas, neuropatia óptica, neuropatia sensitiva motora e neuropatia autonômica envolvendo os plexos mioentérico, a inervação autonômica da bexiga, determinando, neste caso, o aparecimento de bexiga neurogênica, situações todas essas que podem ser revertidas ou melhoradas com o tratamento de reposição com vitamina B12.
Na deficiência de folatos, glossite - ardência, dor e aparência vermelha da língua, “língua careca”, queilite, diarreia, perda de apetite e anemia megaloblástica indistinguível da anemia megaloblástica causada pela deficiência de vitamina B12. No entanto, ao contrário da deficiência de vitamina B12, na carência de ácido fólico, não se observa as alterações neurológicas típicas da deficiencia de vitamina B12, pois o sistema nervoso do adulto não depende de ácido fólico. Outros efeitos são hiperpigmentação da pele, esterilidade, diminuição da atividade bactericida e redução das subpopulações linfocitárias.
A deficiência de ácido fólico no início da gravidez pode ocasionar defeitos no tubo neural como mielomeningocele, hidrocefalia e anencefalia, uma vez que o folato é essencial para suprir as necessidades do feto em formação em períodos de constante renovação celular como na gestação, decorrente da intensa atividade do sistema hematopoético para o crescimento do feto e desenvolvimento do sistema nervoso.
ANEMIA PERNICIOSA
A anemia perniciosa é uma forma específica de anemia megaloblástica causada por gastrite autoimune e uma insuficiência consequente à produção de fator intrínseco, que provoca a deficiência de vitamina B12. Ou seja, é a causa mais comum da anemia megaloblástica, sendo resultado de uma deficiência de vitamina B12, devido a incapacidade do indivíduo de absorvê-la por ter ausência ou deficiência de fator intrínseco como consequência da atrofia da mucosa gástrica ou por destruição autoimune das células parietais que também secretam ácido clorídrico.
 Esta enfermidade compreende um amplo espectro de manifestações clínicas, podendo causar, além de anemia, manifestações neuropsiquiátricas, alterações gastrointestinais, ginecológicas e hematológicas.
METABOLISMO NORMAL E FUNÇÃO DA VITAMINA B12
	A exigência diária corresponde a 2 a 3 μg. Uma dieta que inclua produtos animais contém quantidades significativamente maiores e normalmente resulta no acúmulo de depósitos intra-hepáticos de vitamina B12 suficientes para durar por vários anos. 
A vitamina B12 ou cianocobalamina faz parte de uma família de compostos denominados genericamente de cobalaminas. É uma vitamina hidrossolúvel, sintetizada exclusivamente por bactérias que habitam o tubo digestivo de animais. É encontrada em praticamente todos os tecidos animais e estocada primariamente no fígado na forma de adenosilcobalamina. Os humanos são incapazes de sintetizar esta vitamina e, portanto, completamente dependentes da dieta para sua obtenção.
	A exigência diária dessa vitamina corresponde a 2 a 3 μg. Uma dieta que inclua produtos animais contém quantidades significativamente maiores e normalmente resulta no acúmulo de depósitos intra-hepáticos de vitamina B12 suficientes para durar por vários anos. 
As principais fontes de vitamina B12 são as proteínas animais: leite, carne e ovos. Plantas e vegetais contêm pouca cobalamina, com exceção daquela adquirida por contaminação microbiana, e dietas estritamente macrobióticas ou vegetarianas não fornecem quantidades adequadas deste nutriente essencial, por isso a carência de vitamina B12 de origem alimentar ocorre principalmente em vegetarianos estritos depois de mais de uma década sem ingerir alimento de origem animal, devido a uma eficiente conservação da vitamina pela circulação enterohepática, mencionada anteriormente. 
	No organismo humano, a absorção de vitamina B12 já inicia na boca, por ação da saliva, continua até o final do intestino delgado (íleo terminal) e depende de uma glicoproteína produzida pelas células parietais da mucosa gástrica, denominada fator intrínseco (FI). Neste processo, além desta glicoproteína, várias proteínas que serão apresentadas a seguir, são necessárias para a captação dessa vitamina.
A absorção de vitamina B12 requer o fator intrínseco, que é secretado pelas células parietais da mucosa fúndica (FIGURA 2 – METABOLISMO DA VIT.B12). A vitamina B12 é liberada das proteínas de ligação dos alimentos pela ação da pepsina no estômago e liga-se às proteínas salivares chamadas cobalofinas ou proteínas de ligação R. No duodeno, a vitamina B12 ligada é liberada pela ação das proteases pancreáticas. Ela se associa, então, ao fator intrínseco. Esse complexo é transportado até o íleo, onde sofre endocitose por enterócitos ileais que expressam receptores do fator intrínseco em suas superfícies. Nas células ileais, a vitamina B12 se associa a uma importante proteína transportadora, a transcobalamina II, e é secretada no plasma. A transcobalamina II fornece vitamina B12 ao fígado e a outras células do corpo, incluindo células em proliferação rápida na medula óssea e no trato gastrointestinal. Além dessa importante via, existe também um mecanismo de captação alternativa pouco compreendido, que não é dependente do fator intrínseco ou de um íleo terminal intacto. Até 1% de uma grande dose oral pode ser absorvida por essa via, tornando viável o tratamento da anemia perniciosa com altas doses de vitamina B12 oral.
	A vitamina B12 é essencial em diversas reações bioquímicas na natureza, a maioria das quais implica redistribuição de hidrogênios e de carbonos. No organismo humano funciona como um co-fator essencialpara duas enzimas: metionina sintase e L-metilmalonil-coA mutase, ambas direta ou indiretamente envolvidas no metabolismo da homocisteína.
	
	
METABOLISMO E FUNÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO
	O ácido fólico é a vitamina B9 do complexo B, abundante nas folhas verdes, daí o nome fólico. Folato é um termo genérico para os compostos que têm atividade vitamínica similar à do ácido pteroilglutâmico e é a forma da vitamina naturalmente encontrada nos alimentos. Ácido fólico é a forma sintética do folato, encontrada em suplementos vitamínicos e alimentos fortificados.
	Os folatos são amplamente distribuídos na natureza em forma reduzida, os poliglutamatos. As fontes mais ricas em folatos são vegetais: espinafre, alface, brócolis, vagens; frutas: banana, melão e limão; cogumelos e proteínas animais: fígado e rins. São vitaminas extremamente termolábeis, ou seja, o cozimento por mais de 15 minutos destrói os folatos. A quantidade mínima requerida por dia é 400µg/dia para adultos, 600µg para gestantes, 150-200µg para crianças e 500µg para lactentes. O pico plasmático é observado uma a duas horas após sua ingestão. Na falta de ingestão seu estoque é consumido em três.
	Os seres humanos são incapazes de sintetizar folatos e, portanto, devem obtê-lo através de suas fontes nutricionais e suplementos, por meio da absorção intestinal. 
O folato atua como cofator essencial em muitas reações do metabolismo intermediário, como a transferência de unidades de carbono, a síntese de nucleotídeos, a interconversão de aminoácidos (metionina-homocisteína), requerendo cobalamina de forma a prover S adenosilmetionina para a metilação do DNA, RNA e proteínas, essencial para períodos de rápida proliferação celular, como a gestação, por conta do crescimento e desenvolvimento fetal, além da intensa atividade hematopoiética. O folato é essencial para a formação das hemácias e leucócitos na medula óssea e para a maturação do grupo heme.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
As estratégias para o diagnóstico das anemias megaloblásticas diferem de acordo com as apresentações clínicas. O quadro clínico muitas vezes é sugestivo, mas nem sempre os dados observados são suficientes para firmar o diagnóstico, que é feito a princípio pela observação das alterações morfológicas características em sangue periférico e medula óssea.
	Além das alterações morfológicas típicas do hemograma e mielograma, outros exames se fazem necessários como: dosagem de cobalamina sérica, dosagem de folato sérico e/ou eritrocitário, dosagem de metilmalonato urinário (aumentado na deficiência de vitamina B12), dosagem de homocisteína. O teste de Schilling é útil no diagnóstico de anemia perniciosa, entretanto é um teste em desuso por utilizar material radioativo.
 Definir com exatidão o defeito vitamínico que causa a anemia megaloblástica é muito importante, uma vez que a administração de vitamina B12 em pacientes com deficiência de ácido fólico pode corrigir parcialmente as alterações megaloblásticas e inversamente, a administração de ácido fólico em pacientes com deficiência de cobalamina induz a melhoria hematológica, mas o quadro neurológico pode se agravar.
HEMOGRAMA
A anemia megaloblástica é dita como uma anemia macrocítica e normocrômica devido no eritrograma os valores de VCM ser elevado, HCM e CHCM serem normais, RDW aumentado (Red Cell Distribution Width - índice que indica a diferença entre o tamanho dos glóbulos vermelhos) e os reticulócitos diminuídos. No leucograma há a presença de neutrófilos hipersegmentados diferenciando da anemia macrocítica não megaloblástica. A hipersegmentação dos neutrófilos é o sinal mais precoce da disfunção da granulopoese, aparecendo mesmo antes da macrocitose e da anemia e persistindo por dias ou semanas após início do tratamento.
O esfregaço sanguíneo mostra alterações eritrocitárias como macro-ovalócitos, e graus extremos de anisocitose (disparidade do tamanho de algumas células) e poiquilocitose (alteração na forma da hemácia) com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-Jolly, anel de Cabot, eritroblastos e até megaloblastos, conforme o grau da anemia. No hemograma há pancitopenia decorrente da concentração diminuída de hemácias, leucócitos e plaquetas sendo que com a cronicidade da doença aumenta-se a gravidade da anemia megaloblástica. A figura acima – FIGURA 1 – apresenta o esfregaço sanguíneo de um paciente com anemia megaloblástica, mostrando macroovalócitos (duas setas) anisocitose acentuada, hipersegmentação dos neutrófilos (uma seta).
A anisocitose é medida através do RDW e o valor superior a 15% indica que a morfologia da população eritrocitária é heterogênea, ou seja, o tamanho dos eritrócitos é diferente. Os reticulócitos estão diminuídos na anemia megaloblástica significando problemas na produção da linhagem eritróide, consequentemente a quantidade de hemoglobina também.
 Nos casos graves a concentração de hemoglobina está habitualmente abaixo de 7 – 8g/dL, o hematócrito inferior a 25%, o número de eritrócitos entre 1,8 a 2,0 x 106 /µL e o VCM nos casos graves atinge de 110 a 170fL. Nos casos de anemia leve ou moderada a concentração de hemoglobina está entre 8 – 10g/dL, o hematócrito acima de 25%, o número de eritrócitos entre 2,5 a 3,8 x 106 /µL e o VCM na faixa de 110 fL.
MIELOGRAMA
O aspirado de medula óssea confirma as alterações megaloblásticas, mas este exame não é necessário se o caso é típico. O quadro citológico medular é muito característico e quando a punção é realizada precocemente, antes do uso de medicamentos com vitamina B12 ou ácido fólico, o diagnóstico de anemia megaloblástica pode ser firmado com segurança.
Na medula óssea observa-se intensa hiperplasia, com acentuada hiperplasia da linhagem eritróide que é composta por megaloblastos, diminuição do número de precursores maduros da série branca, diminuição dos megacariócitos, que se apresentam mais basofílicos e hiperlobulados. Além disso, há grandes quantidades de aberrações citológicas, como megaloblastos gigantes ou com núcleos polilobulados, binucleados, contendo múltiplos micronúcleos, pontes citoplasmáticas e nucleares, cariorréxis. A figura acima – FIGURA 2 – apresenta o esfregaço de medula óssea de um paciente com anemia megaloblástica, mostrando hipercelularidade com hiperplasia eritróide e eritropoiese megaloblástica e série branca com células hipergranuladas e aumentadas de volume. Na série branca as alterações são mais evidentes nas fases tardias da maturação e então observa-se presença de mielócitos e metamielócitos de volume aumentado, com núcleo gigante.
DOSAGEM DE VITAMINA B12 SÉRICA
A dosagem de vitamina B12 sérica é o teste mais comumente utilizado para diagnosticar deficiência de vitamina B12 por ter menor custo e ser mais conhecida. Os níveis de vitamina B12 séricos são considerados baixos quando sua concentração é inferior a 200pg/mL. Entretanto, esse exame apresenta limitações de sensibilidade e muitas controvérsias sobre sua especificidade.
Diante do exposto, atualmente considera-se que a dosagem de homocisteína e ácido metilmalônico, são exames confirmatórios para o diagnóstico, uma vez que indivíduos com deficiência de vitamina B12 têm na maioria dos casos níveis plasmáticos elevados de homocisteína e ácido metilmalônico. A precisão destes métodos tem aumentado seu uso, pois a alteração dos metabólitos antecede a diminuição sérica das vitaminas, sendo atualmente considerado o “padrão-ouro” para o diagnóstico da deficiência de vitamina B12. 
Foi que o método mais sensível de triagem para deficiência de vitamina B12 é a medição da concentração no soro de ácido metilmalônico e homocisteína, pois estes aumentam logo no início da deficiência de cobalamina, uma vez que a vitamina B12 é utilizada como co-fator na conversão de ácido metilmalônico em succinil-CoA e também juntamente como ácido fólico atua como co-fator naconversão de homocisteína em metionina. O desenvolvimento de ensaios específicos de ácido metilmalônico serve para diferenciar a deficiência de folato da vitamina B12, uma vez que o ácido metilmalônico só aumenta na anemia por carência de vitamina B12. 
Uma associação de ácido metilmalônico e homocisteína poderia ser útil devido à possibilidade de diferenciação entre deficiência de vitamina B12 e deficiência de folatos. Ambos os metabólitos estão aumentados em cerca de 95% dos casos de deficiência de vitamina B12, enquanto o aumento de homocisteína (sem aumento de ácido metilmalônico) ocorre em 91% na deficiência de folatos. A normalização das homocisteína após tratamento é particularmente importante, pois seu aumento é um fator independente de risco para trombose e arteriosclerose.
A deficiência de vitamina B12 ocorre quando níveis de ácido metilmalônico estão superiores a 0,4µmol/L no soro, ou maiores que 3,2mmol/mol de creatinina na urina para adultos e superiores a 20- 23mmol/mol creatinina em crianças. 
Cabe ressaltar, que quando o diagnóstico pode ser firmado com base nos testes de rotinas, não há indicação da pesquisa destes metabólitos, tendo em vista também o custo dos mesmos.
	De qualquer forma, é importante que o diagnóstico diferencial entre vitamina B12 e folato seja estabelecido. Quando não houver esta possibilidade alguns autores afirmam que se pode fazer ensaio terapêutico de deficiência de vitamina B12 e/ou de ácido fólico para auxiliar no diagnóstico de anemia megaloblástica. No ensaio terapêutico de deficiência de vitamina B12 é administrada uma dose parenteral de vitamina B12 (10 µg/dia) onde a resposta hematológica ótima indica deficiência e consiste em produção de reticulócitos normalmente no terceiro ou quarto dia após a dose de cobalamina. Caso não haja resposta, deve-se passar à fase seguinte que é a administração de ácido fólico, 2,5 mg/dia por via oral, repetindo-se a avaliação hematológica após cinco a oito dias. Caso ainda não haja resposta, proceder à investigação mais especializada.
DOSAGEM DE FOLATO SÉRICO E FOLATO ERITROCITÁRIO
Na deficiência de folatos, tanto o folato sérico quanto o eritrocitário estão diminuídos, enquanto os níveis de vitamina B12 estão normais ou aumentados. O folato eritrocitário é mais acurado na avaliação dos depósitos de folatos, porque não sofre influência de medicamentos ou dieta, mas tem caído em desuso, pois seus níveis também caem em deficiências graves de vitamina B12, o que torna mais difícil interpretar este diagnóstico diferencial das anemias megaloblásticas, e também por sofrer influência de transfusões recentes.
 A melhor maneira de chegar ao diagnóstico da deficiência de folato é demonstrar baixos níveis de folato no sangue, inferiores a 4 ng/mL. Os níveis de folato são muito sensíveis às mudanças na dieta podendo normalizar apenas 24 horas depois de iniciar uma dieta normal. Assim, a mensuração do folato sérico também deve ser analisada com cautela e o resultado isoladamente não deve orientar o tratamento porque pode apresentar dados falso-positivos ou falso-negativos.
DIAGNÓSTICO DA ANEMIA PERNICIOSA
O diagnóstico de anemia perniciosa implica presença de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12 associada à gastrite atrófica e deficiência de fator intrínseco. O principal desafio é fazer o diagnóstico precoce, para evitar danos neurológicos que são irreversíveis.
Muitos hematologistas consideram que a forma mais direta e simples, atualmente, de identificar a anemia perniciosa é a realização de endoscopia gástrica com biópsia nos pacientes em que se identifica uma anemia megaloblástica com baixos níveis de vitamina B12 e se houver sinais de gastrite atrófica, o diagnóstico provável é de anemia perniciosa, e a execução de outros exames somente é necessária se houver dúvidas ou se o quadro for atípico.
A pesquisa de anticorpos anti-fator intrínseco e anti-célula parietal, e a ausência de produção de ácido clorídrico pelo estômago após estímulo máximo (acloridria) contribuem para confirmar o diagnóstico.
Tem sido observado um aumento da proporção de casos em que os sintomas iniciais são neurológicos, desacompanhados de alterações hematológicas, em cerca de um terço dos casos com deficiência de vitamina B12, talvez devido ao uso abusivo de suplementos vitamínicos contendo ácido fólico e dessa maneira mascarando a verdadeira deficiência de vitamina B12.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial deve ser feito com as doenças que cursam com anemia macrocítica ou com pancitopenia com macrocitose. Destas a que mais se assemelha com as anemias megaloblásticas, tanto por sua evolução crônica quanto em algumas alterações laboratoriais é a síndrome mielodisplásica.
 
TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE VITAMINA B12
O tratamento depende da causa da anemia por deficiência de vitamina B12. O diagnóstico de anemia perniciosa define que o tratamento será por toda a vida do paciente, uma vez que o defeito da absorção é irreversível. Deve ser tratada com vitamina B12 por via parenteral, pois é mais eficiente.
Existem vários esquemas terapêuticos que visam recompor os depósitos para suprir as necessidades. Por exemplo, 1mg diariamente por via intramuscular nas duas primeiras semanas de tratamento, seguida de 1mg por semana até a normalidade do quadro hematológico e a seguir uma injeção mensal de 1mg. Em casos de anemia perniciosa, o tratamento com doses mensais de 1mg de cobalamina deve ser mantido pelo resto da vida do indivíduo.
As pessoas com anemia devido a uma falta de vitamina B12 na dieta podem ter que tomar suplementos vitamínicos e seguir uma dieta mais balanceada. O tratamento pode começar com injeções de vitamina B12.
A anemia causada por má digestão e absorção é tratada com injeções de vitamina B12 até que a doença melhore. Essas injeções são aplicadas todos os dias inicialmente, depois semanalmente e depois uma vez por mês. Muitas pessoas precisam dessas injeções mensais pelo resto da vida. As injeções podem não ser mais necessárias após o tratamento adequado da doença de Crohn, doença celíaca ou do alcoolismo.
TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO
O déficit de folato é tratado com ácido fólico via oral na dose de 1 a 5 mg por dia até a correção da anemia, sempre procurando resolver a causa básica. Nos casos agudos de anemia megaloblástica, a reposição deve ser feita em associação à cobalamina antes de ser feito um diagnóstico preciso da doença. Além da suplementação farmacológica, a correção da dieta também é muito importante, aumentando a ingestão de verduras e enfatizando a cocção não exagerada dos alimentos.
Antes de iniciar o tratamento deve-se assegurar a existência de níveis adequados de vitamina B12, e em caso de deficiência, deve-se realizar a administração conjunta de ambas as substâncias, uma vez que o tratamento exclusivamente com ácido fólico em pacientes com deficiência de vitamina B12 pode levar a um agravamento das manifestações neurológicas.
RESPOSTA AO TRATAMENTO
A melhora subjetiva acontece em 48 horas, com o restabelecimento da hematopoese normal. A eficácia do tratamento é controlada pela contagem do número de reticulócitos que atinge seu valor máximo no 10º dia após a primeira dose e sua elevação é proporcional ao grau da anemia. O início da recuperação da hemoglobina e do hematócrito acontece em quatro a sete dias e a hemoglobina deve atingir o seu valor normal em cerca de um mês. Se isto não ocorrer, deve ser investigada a associação da anemia megaloblástica com outras doenças que cursam com anemia hipocrômica.
O número de neutrófilos (tipo de leucócito) normaliza em uma semana, enquanto a hipersegmentação dos neutrófilos desaparece gradualmentee normalmente não é observada após duas semanas. A contagem de plaquetas normaliza em até uma semana e pode aparecer trombocitose transitória (aumento no número de plaquetas no sangue).
Os metabólitos diminuem na primeira semana (que podem persistir ou não). 
Os sintomas neurológicos devem melhorar nos primeiros seis meses e no máximo em 18 meses. Depois disto, pouca melhora é evidenciada. Quanto maior o tempo da instalação destes sintomas, maior a probabilidade deles serem irreversíveis.
 
RECOMENDAÇÕES
· Palidez, gengivas esbranquiçadas, unhas descoloridas podem ser sinal de anemia. Procure um médico para diagnóstico e tratamento, se necessário;
· Optar por uma alimentação saudável e variada é indispensável para prevenir a ocorrência de anemias causadas por carência nutricional;
· O risco de anemia aumenta na gestação e durante o aleitamento materno, nos primeiros anos de vida das crianças e nos idosos.
MEDIDAS PREVENTIVAS
As necessidades de folato variam em função da idade, sexo, estado fisiológico (gravidez e lactação). Gestantes, nutrizes, lactentes e idosos são considerados grupo de risco para deficiência de ácido fólico.
Mulheres em idade fértil devem consumir 400mg de ácido fólico por dia. Para gestantes o aumento da necessidade é associado com o rápido crescimento de estruturas maternas e o crescimento e desenvolvimento celular do feto. A recomendação de 600µg foi considerada suficiente para manter os níveis séricos de folato considerando a excreção urinária. Para mulheres que já tiveram uma criança com defeito de fechamento do tubo neural a dose recomendada é de 4000mg, começando um mês antes da concepção até o terceiro mês da gestação.
Os idosos são candidatos à suplementação de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12, já que possuem maior predisposição para situações de gastrite atrófica que prejudica a absorção de vitamina B12 e hipocloridria (diminuição na secreção de ácido clorídrico no estômago), com diminuição na absorção de folatos e cobalamina, dependentes de meio ácido.
O aporte dietético insuficiente é uma das causas mais frequentes da deficiência de ácido fólico e, por vezes, ocorre associada a condições que aumentam as necessidades diárias deste nutriente. Os folatos são encontrados abundantemente nos espinafres, ervilhas, repolho, feijão, abacate, laranjas, nozes e amêndoas. Também em cereais, legumes e algumas vísceras animais como o fígado. Os alimentos devem ser consumidos, preferencialmente, frescos ou crus. A deficiência de vitamina B12 de origem alimentar não é muito frequente, uma vez que ocorre apenas em vegetarianos estritos depois de muitos anos sem ingerir alimento de origem animal. Mas o conhecimento dos alimentos ricos em vitamina B12 é muito importante devido a deficiência desta vitamina em recém-nascidos e na infância, uma vez que a mãe faz uso de dietas vegetarianas. Os alimentos mais ricos em vitamina B12 são as vísceras de origem animal (rim, fígado e coração) e ostras, e em quantidade moderada o leite em pó desnatado, alguns peixes e mariscos (caranguejos, salmão e sardinha) e gema de ovo.
Há necessidade de conscientização da população sobre a importância destes nutrientes, uma vez que a carência dos mesmos pode levar a situações irreversíveis. A inclusão de uma maior quantidade de vitamina na alimentação auxilia na prevenção eficaz e pode reduzir riscos.
REFERÊNCIAS
http://blog.newtonpaiva.br/pos/wp-content/uploads/2012/12/POS-FARM22.pdf (ARTIGO)
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/is_digital/is_0209/pdfs/IS29(2)033.pdf (ARTIGO)
https://drauziovarella.uol.com.br/doencas-e-sintomas/anemia/
https://www.minhavida.com.br/saude/temas/anemia
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/hematologia-e-oncologia/anemias causadas-por-eritropoese-deficiente/anemias-macroc%C3%ADticas-megalobl%C3%A1sticas
Bogliolo Patologia Geral (Geraldo Brasileiro Filho)
Patologia (Robbins e Cotran)
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