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IMUNIDADE INATA – INFLAMAÇÃO (S. Complemento e Células NK) 
 
A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória, um processo 
biológico complexo que envolve componentes vasculares, celulares e uma diversidade de 
substâncias solúveis (citocinas), além de apresentar como sinais clínicos característicos rubor, calor, 
edema, dor e perda da função. A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da resposta 
e iniciar a recuperação tecidual local. Durante a inflamação, vários sistemas bioquímicos, como 
cascata do Sistema Complemento (SC) e da coagulação, são ativados, auxiliando no 
estabelecimento, evolução e resolução do processo. O Sistema Complemento (SC) é o principal 
mecanismo de defesa humoral não específico. Uma vez ativado o complemento pode levar ao 
aumento da permeabilidade vascular, recrutamento de células fagocitárias, e lise e opsonização de 
bactéria. 
Os principais tipos de células presentes na fase inicial de uma resposta inflamatória são os 
macrófagos e neutrófilos, sendo que estes últimos são recrutados para o tecido inflamado e 
infectado em grande número. Os macrófagos e neutrófilos são também conhecidos como células 
inflamatórias. Como os macrófagos, os neutrófilos possuem receptores de superfície para 
constituintes bacterianos comuns e para o complemento, e são as principais células que capturam 
e destroem os microrganismos invasores. O influxo de neutrófilos é logo seguido por monócitos, 
que rapidamente se diferenciam em macrófagos, reforçando e mantendo a resposta imune inata. 
Mais lentamente, os eosinófilos também migram para o tecido inflamado e também contribuem para 
a destruição do microrganismo invasor. 
Em condições normais de fluxo sanguíneo, as células circulam no centro do vaso, onde a 
resistência é menor e a velocidade do fluxo, maior. Quando há vasodilatação, a velocidade do fluxo 
sanguíneo diminui e as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais 
ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos. Após a ativação 
as células fagocíticas (neutrófilos e macrófagos) se aproximam da margem do vaso (endotélio) e 
após expressão de ligantes (moléculas) e a célula passa para a fase de rolamento em seguida a 
expressão de outras moléculas tornam a ligação entre as células e o endotélio forte (forte adesão. 
Em seguida ocorre a transmigração (diapedese) que é a migração de células circulantes para os 
tecidos, direcionada pela presença de substâncias quimiotáticas no foco inflamatório (quimiotaxia). 
Entre os fatores quimiotáticos, destacam-se fragmentos de fibrina, colágeno, fatores solúveis 
plaquetários, mediadores dos mastócitos, C5a, C3a e C4a, resíduos do metabolismo bacteriano 
como os peptídeos n-formilados, e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos celulares. 
Quando a célula fagocítica chega ao foco inflamatório engloba e faz a lise do micro-organismo 
denominada de fagocitose. A fagocitose tem início pela ligação dos receptores de superfície do 
fagócito ao patógeno, o qual, então, é internalizado em vesículas denominadas fagossomos. No 
interior do fagócito, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo conteúdo é liberado com a digestão e 
a eliminação do patógeno. 
Entre os vários receptores envolvidos em opsonização, ativação de complemento e fagocitose, os 
receptores Toll-like (TLRs) se destacam por seu papel central na ligação a patógenos e iniciação da 
resposta inflamatória. Esses receptores estão presentes principalmente em macrófagos, neutrófilos e 
células dendríticas (DCs). Outros receptores presentes em fagócitos, com importante papel na 
resposta imune, são aqueles para frações do complemento, citocinas, interleucinas e 
imunoglobulinas (tipo FcγR). 
As células endoteliais ativadas expressam altos níveis de moléculas de adesão da família das 
selectinas, molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) e molécula 1 de adesão da célula vascular 
(VCAM-1). A ativação endotelial é ocasionada por subprodutos de micro-organismos, citocinas 
(IL-1, TNF-α), componentes ativados do SC, fatores da coagulação, mediadores químicos. As 
selectinas são glicoproteínas presentes em leucócitos (L-selectina), endotélio (E-selectina e P-
selectina) e plaquetas (P-selectina) que se ligam a moléculas presentes na superfície de outras 
células e, em geral, medeiam adesão de baixa afinidade entre leucócitos e endotélio (rolamento). 
Apesar da baixa afinidade, essa interação é suficiente para atrair os leucócitos para a periferia e 
promover contato com o endotélio (marginação). 
Fig. Mecanismos de migração dos leucócitos para o sítio inflamatório. 
Os macrófagos estimulados pelos indutores da resposta inflamatória produzem citocinas, como 
TNF-α e IL-1, as quais induzem as células endoteliais das vênulas endoteliais a expressarem 
selectinas, ligantes para integrinas e quimiocinas. As selectinas medeiam à adesão fraca dos 
neutrófilos, as integrinas promovem a adesão forte e as quimiocinas ativam e estimulam a migração 
dos neutrófilos para o foco inflamatório. Os monócitos e linfócitos T ativados usam os mesmos 
mecanismos para migrar para os locais de infecção. 
 
 
 
 
Sistema complemento 
 
O sistema complemento é formado pelo conjunto de 11 proteínas diferentes, que estão presentes 
no interstício sob forma inativa. Essas 11 proteínas são indicadas pela letra "C" acompanhada de um 
número (de 1 a 9; a C1 é formada por três subunidades). Quando ativadas, essas proteínas podem 
provocar, dentre outros efeitos, citólise (rompimento da membrana citoplasmática de células), 
liberação de enzimas que atuam nos vasos, liberação de substâncias quimiotáticas para neutrófilos e 
liberação de histamina por atuação nos mastócitos. Portanto, sua atuação é, por excelência, de um 
mediador químico da inflamação. Os mecanismos de ativação dessas proteínas ainda não são 
conhecidos totalmente, mas se sabe que, uma vez ativada uma proteína, as demais também são 
acionadas em cascata. São conhecidos dois mecanismos de ativação: um pela proteína C1 
(considerada a via clássica de ativação) e outro pela C3 (denominada via alternativa). A C1 é 
ativada pela ação de imunoglobulinas (proteínas que formam os anticorpos) do tipo M e G. A ação 
dessas imunoglobulinas sobre o sistema complemento constitui uma forma de ampliação do sistema 
imune. Já a proteína C3 é ativada por inúmeras vias, dentre elas lipopolissacarídeos de alguns 
microorganismos e complexos formados pela imunoglobulina do tipo A. Essa via, diferentemente 
da clássica (pela C1), não interfere diretamente no sistema imunológico, mas consiste em um 
excelente mecanismo de defesa contra microorganismos, principalmente bactérias Gram-negativas e 
alguns fungos. Vale dizer que a ativação do sistema complemento, além dos efeitos já citados, pode 
favorecer a atuação do sistema de coagulação e do sistema de cininas, sistemas esses que também 
contêm elementos considerados mediadores químicos da inflamação. Um outro ponto importante a 
ser considerado é que o sistema complemento atua tanto nos mecanismos imunológicos quanto 
inflamatórios. Há quem diga que ambos os mecanismos, na verdade, constituem um único sistema 
de defesa; inflamação e imunologia seriam assim uma única coisa, apesar de terem modelos 
teóricos de análise, até certo ponto, distintos. O sistema complemento constitui um bom exemplo de 
intersecção entre dois sistemas cujo efeito biológico é o de defesa. 
 
VIA CLÁSSICA 
Ativação de C1 
C1, uma proteína multi-subunitária contendo três proteínas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga à 
região Fc das moléculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com antígeno. A ligação de C1 
não ocorre a anticorpos que não se complexaram com antígeno e a ligação requer íons cálcio e 
magnésio. (N.B. Em alguns casos C1 pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de 
IgG] ou a certas superfícies em patógenos na ausênciade anticorpo). A ligação de C1 a anticorpo é 
via C1q e esta proteína deve realizar ligação cruzada com pelo menos duas moléculas de anticorpo 
para ser firmemente fixada. A ligação de C1q leva à ativação de C1r que por sua vez ativa C1s. O 
resultado é a formação de uma “C1qrs” ativada, que é uma enzima que cliva C4 em dois fragmentos 
C4a e C4b. 
Ativação de C4 e C2 (geração de C3 convertase); 
 
O fragmento C4b liga-se à membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. “C1qrs” 
ativada também cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se à membrana em associação com C4b, e C2b é 
liberada no microambiente. O complexo resultante C4bC2a é uma C3 convertase, que cliva C3 em 
C3a e C3b. 
Ativação de C3 (geração de C5 convertase): 
 
C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a, e C3a é liberada no microambiente. O 
C4bC2aC3b resultante é uma C5 convertase. A geração de C5 convertase é o fim da via clássica. 
 
VIA DA LECTINA 
 
A via da lectina é muito similar à via clássica. Ela é iniciada pela ligação da lectina ligadora a 
manose (MBL) a superfícies bacterianas com polissacarídeos (mananas) contendo manose. A 
ligação de MBL a um patógeno resulta na associação de duas proteases de serina, MASP-1 e 
MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP-2 são similares a C1r e C1s, 
respectivamente e MBL é similar a C1q. A formação do complexo tri-molecular MBL/MASP-
1/MASP-2 resulta na ativação das MASPs e subseqüente clivagem de C4 em C4a e C4b. O 
fragmento C4b liga à membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. MASPs ativadas 
também clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga à membrana em associação com C4b e C2b é liberada 
no microambiente. O complexo C4bC2a resultante é a C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. 
C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a e C3a é liberada no microambiente. O 
C4bC2aC3b resultante é a C5 convertase. A geração da C5 convertase é o fim da via da lectina. 
 
VIA ALTERNATIVA 
A via alternativa começa com a ativação de C3 e requer Fatores B e D e cátions Mg++ , todos 
presentes no soro normal. 
 
Circuito de amplificação da formação de C3b 
 
No soro há um baixo nível de hidrólise espontânea de C3 para produzir C3i. O fator B liga-se a C3i 
e se torna susceptível ao Fator D, que cliva o Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3 
convertase e cliva C3 em C3a e C3b. Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se-á a ele e tornar-se-á 
susceptível à clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante é uma C3 convertase que 
continuará a gerar mais C3b, amplificando assim a produção de C3b. Se este processo continuar 
sem parar, o resultado seria o consumo de todo o C3 do soro. Dessa forma, a produção espontânea 
de C3b está estreitamente controlada. 
 
Controle do circuito de amplificação 
 
Como C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras autólogas, este 
interage com DAF (fator de aceleração de decaimento), que bloqueia a associação do Fator B com 
C3b prevenindo dessa maneira a formação de C3 convertase adicional. Além disso, DAF acelera a 
dissociação de Bb de C3b na C3 convertase que foi formada, parando dessa maneira a produção de 
C3b adicional. Algumas células possuem o receptor de complemento 1 (CR1). A ligação de C3b a 
CR1 facilita a degradação enzimática de C3b pelo Fator I. Além disso, a ligação da C3 convertase 
(C3bBb) a CR1 também dissocia Bb Fo complexo. Dessa maneira, em células possuidoras de 
receptores do complemento, CR1 também exerce papel no controle do circuito de amplificação. 
Finalmente, Fator H pode ligar a C3b ligado a uma célula ou na fase fluida e facilita a degradação 
enzimática de C3b pelo Fator I. Dessa forma, o circuito de amplificação é controlado pelo bloqueio 
da formação da C3 convertase, dissociação da C3 convertase, ou pela digestão enzimática de C3b. 
A importância do controle desse circuito de amplificação é ilustrada em pacientes com deficiências 
genéticas do Fator H ou I. Esses pacientes têm uma deficiência de C3 e elevada susceptibilidade a 
certas infecções. 
 
 
Estabilização da C convertase por superfícies ativadoras (protetoras) 
 
Quando ligado ao ativador apropriado da via alternativa, C3b liga-se ao Fator B, que é clivado 
enzimaticamente pelo Fator D para produzir C3 convertase (C3bBb). Entretanto, C3b é resistente à 
degradação pelo Fator I e a C3 convertase não é rapidamente degradada, uma vez que é estabilizada 
pela superfície ativadora. O complexo é subseqüentemente estabilizado pela ligação da properdina a 
C3bBb. Ativadores da via alternativa são componentes na superfície de patógenos e incluem: LPS 
de bactéria Gram-negativa e as paredes celulares de algumas bactérias e leveduras. Dessa forma, 
quando C3b liga-se a uma superfície ativadora, a C3 convertase formada torna-se estável e continua 
a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3. 
 
 
Geração da C5 convertase 
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superfície ativadora se associam 
com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b. Este é a C5 convertase da via 
alternativa. A geração de C5 convertase é o fim da via alternativa. A via alternativa pode ser ativada 
por muitas bactérias Gram-negativas (sendo as mais significativas a Neisseria meningitidis e N. 
gonorrhoea), algumas Gram-positivas e certos vírus e parasitas, e resulta na lise desses organismos. 
Dessa forma, a via alternativa de ativação do C proporciona outro meio de proteção contra certos 
patógenos antes da montagem de uma resposta por anticorpo. A deficiência de C3 resulta em uma 
susceptibilidade aumentada a esses organismos. A via alternativa deve ser uma via mais primitiva e 
as vias clássica e da lectina provavelmente teriam se desenvolvido a partir da via alternativa. 
 
 
Células NK 
 
As células NK são importantes componentes do sistema imune inato e têm a capacidade de 
lisar células alvo, além de fornecer citocinas imunoregulatórias. As células NK, como outras células 
do sistema imune inato, utilizam uma estratégia de reconhecimento do alvo através de múltiplos 
receptores. Estes receptores podem gerar sinais ativadores ou inibidores e a atividade citotóxica 
destas células é regulada pelo equilíbrio dos sinais gerados pela ligação destes receptoresa 
moléculas específicas nas células alvo. Os receptores de células NK melhor caracterizados e 
estudados pertencem à família killer immunoglobulin-like receptor (KIR). Estas moléculas se 
apresentam como conjuntos de receptores ativadores e inibidores pareados que primariamente 
reconhecem as moléculas de HLA-A, B e C. 
Muitos vírus desenvolveram meios de inibir a expressão das proteínas MHC classe I na 
superfície das células infectadas por eles, para evitar a detecção destas células por linfócitos T 
citotóxicos. Como exemplos, os adenovirus e o HIV codificam proteínas que bloqueiam a 
transcrição dos genes MHC classe I, e outros vírus têm outras estratégias e mecanismos. Contudo, 
ao bloquear a expressão das proteínas MHC classe I, os vírus tornam-se vulneráveis às células NK, 
que destroem precisamente as células que não expressam estas proteínas. Esta ação das células NK 
é estimulada pela produção local de intérferons alfa e beta, que também aumentam a produção das 
proteínas MHC classe I por células não infectadas. Portanto, os vírus não conseguem escapar ao 
mesmo tempo dos sistemas imunes inato e adaptativo. Tanto as células NK como os linfócitos T 
citotóxicos matam as células infectadas por vírus através da indução de apoptose antes que os vírus 
tenham chance de replicar-se. Isto é feito pela célula efetora através de ligação a receptores de 
superfície nas células infectadas, ou injetando nelas enzimas proteolíticas que ativam a cascata das 
caspases, enzimas que desencadeiam a apoptose. Não é surpreendente que, como parte de sua 
estratégia de sobrevivência, os vírus tenham desenvolvido proteínas que atuam inibindoa apoptose, 
especialmente na fase inicial da infecção viral. 
 
 
Resposta imune inata e células NK 
 
O sistema imunológico é uma rede de componentes celulares e humorais com função de 
discriminar o "próprio do não–próprio", procurando eliminar os agentes infecciosos, as células 
tumorais e as transplantadas. As células natural killers (NK) são importantes nessa vigilância 
imunológica. Fazem parte da imunidade inata e correspondem a cerca de 10 a 20% dos linfócitos 
circulantes. Morfologicamente, são maiores do que os linfócitos T e B, apresentando citoplasma 
granular e marcadores de superfície CD16 e CD56. Diferem funcionalmente dos integrantes da 
imunidade adaptativa por reagirem de maneira rápida, talvez em poucas horas, durante a invasão do 
organismo por vírus e bactérias. Ao contrário, os linfócitos T podem levar dias até iniciarem a 
resposta imune efetiva, embora apresentem muito em comum com as células NK, especialmente 
pela presença de marcadores de superfície, função efetora citotóxica por intermédio de secreção de 
citocinas, perforinas, granzimas, interferon γ (INF–γ) e relação estreita com as células dendríticas 
(CD). As células NK apresentam algumas diferenças, como a ausência do receptor de célula T, 
molécula central da resposta imunológica do linfócito T que necessita de experiência tímica para 
ganhar a circulação e mostrar efetividade na vigilância do organismo. As células NK são timo–
independentes, e os pacientes com ausência das NK sofrem de infecções virais persistentes, 
particularmente de vírus do tipo herpes. Nessa situação, esses agentes só podem ser eliminados com 
a ação de drogas antivirais, embora apresentem resposta imune adaptativa. 
As células NK, quando isoladas do sangue, podem destruir alguns tipos de células–alvo. Esse 
nível basal aumenta de 20 a 100 vezes pela exposição ao interferon α (INF–α), interferon β (INF–β) 
e IL–12 produzidos por macrófagos em resposta aos agentes virais. Essas linfocinas podem ativar as 
NK a destruírem os agentes infecciosos imediatamente ou agirem quando os linfócitos T CD8 
iniciem sua ação. O INF–α e o INF–β favorecem os efeitos citotóxicos das NK, enquanto a IL–12 
estimula a produção de citocinas, entre elas o INF–γ, criando um processo de reativação positiva 
que ativa ambas as células no tecido infectado. Dessa maneira, as células NK são preponderantes no 
início da infecção no que tange à produção de INF–γ, ativando os macrófagos a secretarem 
linfocinas que iniciam a resposta imune adaptativa com a chegada dos linfócitos T. Quando estes 
assumem suas funções, as células NK podem diminuir a sua função pela produção de IL–10 por 
parte dos linfócitos T2. 
As células NK apresentam diversos receptores de superfície, também presentes em alguns 
linfócitos T e responsáveis pela identificação de agentes infecciosos e de células transformadas. A 
participação nesse processo de moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC), em especial as moléculas do sistema HLA (antígeno leucocitário humano), foi fundamental 
para o entendimento da função da célula NK. Essas mesmas moléculas HLA também são de grande 
importância no reconhecimento antigênico por parte dos linfócitos T, entretanto de maneira diversa 
do que acontece nas NK. Os linfócitos T reconhecem os peptídeos antigênicos que emergem na 
superfície das moléculas HLA (MHC) por intermédio dos receptores das células T (TCR), sendo 
que, a partir desse momento, acontece a ativação linfocitária com produção de linfocinas e sinais 
estimulatórios para outras células do sistema imunológico. Já as células NK reconhecem as células 
infectadas, transformadas ou transplantadas pela "ausência" de MHC em sua superfície. Dessa 
maneira, devemos compreender o sistema HLA como assistente de dois importantes "mestres" na 
defesa e vigilância imunológica: a célula NK da resposta imune inata e o linfócito citolítico T da 
resposta imune adaptativa. 
Nesse momento, devemos mencionar a hipótese da "perda de expressão do próprio" (missing 
self), ou seja, da diminuição da expressão ou mesmo da ausência de MHC em células infectadas, em 
células tumorais ou mesmo em células transplantadas com HLA estranho ou diferente, para que as 
células NK sejam ativadas e se tornem agressivas e potencialmente destruidoras. Dessa maneira, a 
vigilância imunológica por parte das células NK depende da apropriada e específica concentração 
de moléculas HLA na superfície de outras células–alvo. Por outro lado, as células normais do 
organismo que apresentam níveis normais de MHC em sua superfície são reconhecidas pelas NK 
que geram um sinal inibidor, prevenindo a destruição das mesmas.