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DOCÊNCIA EM 
SAÚDE 
 
 
 
 
 
FARMACOLOGIA GERAL 
 
 
 
1 
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 Triagem Organização LTDA ME 
 Bibliotecário responsável: Rodrigo Pereira CRB 1/2167 
 Portal Educação 
P842f Farmacologia geral / Portal Educação. - Campo Grande: Portal Educação, 
2012. 
 246p. : il. 
 
 Inclui bibliografia 
 ISBN 978-85-66104-38-7 
 1. Farmacologia. 2. Medicamentos. I. Portal Educação. II. Título. 
 CDD 615.3 
 
 
 
2 
SUMÁRIO 
 
1 HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA ........................................................................................... 7 
2 CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA ....................................................................... 10 
2.1 A NATUREZA DAS DROGAS ................................................................................................... 11 
2.2 RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA ....................................... 12 
2.3 FARMACOLOGIA CLÍNICA ....................................................................................................... 18 
2.4 BIODISPONIBILIDADE DE DROGAS ....................................................................................... 20 
2.5 AVALIAÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA ............................................. 26 
2.5.1 Relativa à mesma dose e via de administração......................................................................... 30 
3 NOÇÕES GERAIS DE TOXICOLOGIA .................................................................................... 32 
3.1 ÁREAS DA TOXICOLOGIA ....................................................................................................... 33 
3.2 AGENTE TÓXICO (AT) ............................................................................................................. 34 
3.2.1 Classificação dos agentes tóxicos (AT) ..................................................................................... 34 
3.3 TOXICIDADE ............................................................................................................................. 36 
3.3.1 Fatores que influem na toxicidade ............................................................................................. 37 
3.4 RISCO E SEGURANÇA ............................................................................................................ 38 
4 INTOXICAÇÃO ......................................................................................................................... 40 
4.1 DISTINÇÃO ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NÃO ADVERSOS ............................................ 41 
4.2 EFEITOS TÓXICOS .................................................................................................................. 42 
4.2.1 Classificação dos efeitos tóxicos ............................................................................................... 42 
5 VIAS E SISTEMAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS ........................................................ 47 
5.1 FORMAS FARMACÊUTICAS .................................................................................................... 48 
 
 
3 
5.2 PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS ............... 49 
5.3 ADMINISTRAÇÃO ENTERAL (ORAL) ...................................................................................... 50 
5.3.1 Via Sublingual ............................................................................................................................ 54 
5.4 ADMINISTRAÇÃO RETAL ........................................................................................................ 54 
5.5 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL ............................................................................................ 55 
5.5.1 Intravenosa ................................................................................................................................ 56 
5.5.2 Subcutânea ............................................................................................................................... 57 
5.5.3 Injeção Intramuscular ................................................................................................................ 58 
5.5.4 Via Intra-arterial ......................................................................................................................... 58 
5.5.5 Intratecal .................................................................................................................................... 59 
5.5.6 Anestesia Peridural ou Epidural ................................................................................................ 60 
5.5.7 Anestesia Intra-aracnóidiana ..................................................................................................... 60 
5.5.8 Intraperitoneal ............................................................................................................................ 61 
5.6 ABSORÇÃO PULMONAR ......................................................................................................... 61 
5.7 APLICAÇÃO TÓPICA ................................................................................................................ 62 
5.7.1 Fatores que influem na absorção cutânea ................................................................................. 63 
5.8 CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS .................................... 66 
6 FARMACOCINÉTICA ............................................................................................................... 68 
6.1 ABSORÇÃO DE DROGAS ........................................................................................................ 68 
6.1.1 Membranas Biológicas .............................................................................................................. 70 
6.1.2 Propriedades físico-químicas das drogas que interferem na absorção ..................................... 73 
6.1.3 Características dos mecanismos de Transporte através de membranas .................................. 74 
6.1.4 Difusão por meio dos Lipídios ................................................................................................... 77 
 
 
4 
6.1.5 pH e Ionização ........................................................................................................................... 78 
6.2 DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS ................................................................................................... 81 
6.2.1 Competição entre drogas pela ligação a proteínas plasmáticas ................................................ 85 
6.2.2 Volume de Distribuição Aparente (Vd) ....................................................................................... 87 
6.3 METABOLIZAÇÃO OU BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS ................................................ 91 
6.3.1 Reações de Fase I do Metabolismo .......................................................................................... 93 
6.3.2 Reações de Fase II do Metabolismo ......................................................................................... 95 
6.3.3 Inibição Enzimática .................................................................................................................... 97 
6.3.4 InduçãoEnzimática ................................................................................................................... 98 
6.3.5 Cinética do Metabolismo .......................................................................................................... 100 
6.4 EXCREÇÃO DE DROGAS ....................................................................................................... 101 
6.4.1 Excreção Renal ........................................................................................................................ 103 
6.4.2 Depuração (“Clearance”) .......................................................................................................... 106 
6.4.3 Meia-vida de drogas (T1/2) ....................................................................................................... 107 
6.5 ÍNDICE TERAPÊUTICO ........................................................................................................... 109 
7 FARMACOLOGIA .................................................................................................................... 111 
7.1 EFEITOS DAS DROGAS NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS ...................................................... 112 
7.2 ESPECIFICIDADE DAS DROGAS ........................................................................................... 114 
7.3 PROTEÍNAS-ALVOS PARA A LIGAÇÃO DE DROGAS .......................................................... 115 
7.4 ENZIMAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS .................................... 116 
7.5 CANAIS IÔNICOS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS ....................... 117 
7.6 MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE 
DROGAS ............................................................................................................................................ 119 
 
 
5 
7.7 RECEPTORES COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS ........................... 120 
7.7.1 Propriedades dos Receptores .................................................................................................. 122 
7.8 RELAÇÃO LINEAR ENTRE OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E RESPOSTA MÁXIMA .............. 125 
7.9 CURVA DOSE-REPOSTA ........................................................................................................ 126 
7.10 AGONISTAS PARCIAIS ........................................................................................................... 127 
7.11 RELAÇÃO NÃO LINEAR ENTRE A OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E A RESPOSTA .............. 129 
7.12 AGONISTAS INVERSOS ......................................................................................................... 132 
7.13 ANTAGONISMO ENTRE DROGAS ......................................................................................... 132 
7.14 DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA ................................................................................ 137 
7.15 EFEITOS RESULTANTES DA INTERAÇÃO DE AGENTES QUÍMICOS................................. 138 
7.16 ASPECTOS MOLECULARES DA AÇÃO DAS DROGAS ........................................................ 139 
7.17 TIPOS DE RECEPTORES ....................................................................................................... 141 
7.18 MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS EM RECEPTORES ACOPLADOS À 
PROTEÍNA G ...................................................................................................................................... 145 
7.19 O SISTEMA ADENILATO CICLASE / AMPC ........................................................................... 149 
7.20 O SISTEMA DE FOSFOLIPASE C/FOSFATO DE INOSITOL ................................................. 152 
7.21 DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G ....................... 155 
7.22 MECANISMO DE FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS E CASCATA DAS QUINASES ............ 158 
8 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ....................................................................................... 164 
8.1 CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ..................... 170 
8.2 INTERAÇÕES FÍSICO-QUÍMICAS ........................................................................................... 171 
8.3 INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS .................................................................................... 172 
8.4 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ENVOLVENDO A ABSORÇÃO DA DROGA ................. 177 
 
 
6 
8.5 ADMINISTRAÇÃO ORAL ......................................................................................................... 177 
8.6 O ESTUDO DAS INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ENVOLVENDO A ABSORÇÃO ...... 179 
8.7 MECANISMOS DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS NA ABSORÇÃO ............................. 180 
8.8 INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS .................................................................................... 195 
9 ALIMENTOS, MEDICAMENTOS E SUAS INTERAÇÕES....................................................... 197 
9.1 TIPOS DE INTERAÇÕES E FATORES DE RISCO ................................................................. 198 
10 INTERAÇÕES DO ÁLCOOL COM OUTRAS DROGAS .......................................................... 204 
10.1 METABOLISMO DO ÁLCOOL.................................................................................................. 205 
10.2 INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS .................................................................................... 206 
10.3 INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS NO SISTEMA HEPÁTICO MICROSSOMAL .............. 207 
10.4 INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS .................................................................................... 208 
10.5 EXEMPLOS DE INTERAÇÕES ÁLCOOL-DROGA .................................................................. 208 
ANEXOS ............................................................................................................................................. 216 
REFERÊNCIAS .................................................................................................................................. 244 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 1 HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA 
 
 
A palavra Farmacologia vem do grego pharmakon e pode ser definida como o estudo 
do mecanismo pelo qual a função dos sistemas vivos é afetada por agentes químicos. É uma 
ciência muito jovem, tendo pela primeira vez obtido o reconhecimento independente no final do 
século XIX, na Alemanha. Porém, existem registros mostrando que o homem pré-histórico já 
conhecia os efeitos benéficos ou tóxicos de materiais de origem vegetal e animal, descritos na 
China e no Egito. Porém, pouco se sabia e boa parte dos remédios tornava-se inútil na cura de 
algumas doenças, outros até eram prejudiciais. 
Muitos medicamentos baseados em ervas eram amplamente usados ou mesmo 
estratégias terapêuticas bizarras eram indicadas, como mistura de elementos como vermes, 
esterco, urina, entre outros. Somente no final do século XVII, o recurso da observação e do 
experimento começou a substituir a teoria da medicina, colocando em prática esta experiência, 
iniciou-se, então, o desenvolvimento da Farmacologia. Foi Virchow o primeiro a motivar estas 
condutas, com a posição de que a terapêutica deveria ser abordada por meio de uma 
associação entre prática clínica e a fisiologia e ser elevada a uma ciência. 
Naquela época, o conhecimento do funcionamento normal e anormal do corpo humano 
era precário demais para fornecer mesmo uma base grosseira para a compreensão dos efeitos 
das drogas.Havia também uma forte crença de que doença e morte eram temas semissagrados, 
apropriadamente tratados por doutrinas autoritárias e não científicas. Os avanços da Química e 
da Fisiologia, por volta do fim do século XVIII e início do século XX, proporcionaram a base 
necessária para compreender os mecanismos de atuação das drogas nos tecidos e órgãos. 
A concepção científica da ação farmacológica é o tipo de compreensão que nos 
possibilita preverquais os efeitos farmacológicos que uma nova substância química tende a 
produzir. Para compreender o mecanismo pelo qual a administração de uma substância química 
específica afeta o funcionamento de qualquer célula ou órgão é necessário um conhecimento 
detalhado do mecanismo bioquímico e fisiológico normal. Deve ser lembrado que a fisiologia só 
começou a ser estudada intensivamente há pouco mais de cem anos, e a bioquímica há 
aproximadamente cinquenta anos. 
 
 
8 
Há cerca de cinquenta anos, iniciaram-se os esforços no campo de pesquisa por parte 
da indústria Farmacêutica, foi quando os remédios mais confiáveis começaram a surgir, com 
novos conceitos e novas técnicas. 
 
FIGURA 1 
 
FONTE: Disponível em: < http://hilltopresort.com.au/oakville-family-rudolf-virchows/>. Acesso em: 13 dez. 2011. 
 
 
Rudolf Ludwing Karl Virchow (1821 - 1902) é considerado o pai da Patologia Moderna. 
Foi o primeiro a publicar um trabalho científico sobre leucemia. Em 1858, estabeleceu o conceito 
de Teoria Celular, pelo qual todas as formas de lesão orgânica começam, com alterações 
moleculares ou estruturais das células. Em 1874, padronizou a técnica de necropsia, cuja base é 
utilizada até os dias atuais. Fundou as disciplinas de Patologia Celular e Patologia Comparativa. 
O sucesso terapêutico do tratamento de doenças em humanos depende de bases 
farmacológicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma científica e racional. 
Mais do que escolher o fármaco adequado (“certo”) pretendendo reverter, atenuar ou prevenir 
um determinado processo patológico; o clínico, ao prescrever, também, precisa selecionar o 
 
 
9 
mais adequado às características fisiopatológicas (idade, sexo, peso corporal e raça do 
paciente). 
Como a intensidade dos efeitos, terapêuticos ou tóxicos, dos medicamentos depende 
da concentração alcançada em seu sítio de ação, é necessário garantir que o medicamento 
escolhido atinja, em concentrações adequadas, o órgão ou sistema suscetível ao efeito benéfico 
requerido. Para tal é necessário escolher doses que garantam a chegada e a manutenção das 
concentrações terapêuticas junto aos sítios moleculares de reconhecimento no organismo, 
também denominados sítios receptores. 
Se quantidades insuficientes estão presentes no sítio receptor, o medicamento pode 
parecer ser ineficaz mesmo sendo o “certo”, falseando, assim, a eficácia do fármaco escolhido; 
em uma situação como esta, o fármaco pode ser descartado erroneamente, sendo que o 
sucesso terapêutico poderia ser alcançado se a dose e/ou o intervalo de administração 
(posologia) correta fossem prescritos. 
Do mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados podem produzir concentrações 
excessivas no sítio receptor, o que acarretaria a produção de toxicidade e, mais uma vez, o 
medicamento “certo” pode erroneamente ser descartado, por apresentar excessivas 
concentrações no organismo. 
 
 
 
10 
2 CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA 
 
 
• Droga: qualquer substância química, exceto alimentos, capaz de produzir efeitos 
farmacológicos, ou seja, provocar alterações em um sistema biológico. 
• Fármaco: sinônimo de droga. 
• Forma Farmacêutica: forma de apresentação do medicamento: comprimido, 
drágea, pílula, xarope, colírio, entre outros. 
• Remédio: palavra usada pelo leigo como sinônimo de medicamento e 
especialidade farmacêutica. Remédio refere-se a qualquer procedimento que possa 
ser usado para tratamento de patologias. 
• Medicamento: droga ou preparação com drogas usadas terapeuticamente. 
• Nome químico: diz respeito à constituição da droga. 
• Farmacopéia: livro que oficializa as drogas/medicamentos de uso corrente e 
consagradas como eficazes. 
• Dose: é a quantidade a ser administrada de uma vez a fim de produzir efeitos 
terapêuticos. 
• Dose letal: leva o organismo a falência (morte) generalizada. 
• Dose máxima: é a maior quantidade de uma droga capaz de produzir efeitos 
terapêuticos.Dose mínima: é a menor quantidade de uma droga capaz de produzir 
efeitos terapêuticos. 
• Dose tóxica: é a maior quantidade de uma droga que causa efeitos adversos. 
• Posologia: é o estudo das doses. 
• Pró-droga: substância química que precisa transformar-se no organismo a fim de 
tornar-se uma droga ativa. 
• Latrogenia: problemas ou complicações resultantes de tratamentos clínicos ou 
cirúrgicos. 
• Placebo: palavra derivada do latim que significa “vou agradar”. Em farmacologia 
significa uma substância inativa administrada para satisfazer a necessidade 
psicológica do paciente. 
 
 
 
11 
2.1 A NATUREZA DAS DROGAS 
 
 
Uma droga pode ser definida como qualquer substância capaz de produzir uma 
alteração em determinada função biológica por suas ações químicas. Na maioria dos casos, a 
molécula da droga interage com uma molécula específica no sistema biológico, que desempenha 
um papel regulador, isto é, faz o papel de uma molécula receptora. 
 
FIGURA 2 
 
FONTE: Disponível em: < http://dc112.4shared.com/doc/kvP9tH6t/preview.html>. Acesso em: 13 dez. 2011. 
 
 
A fim de tornar cada vez mais previsíveis os efeitos das drogas, os farmacologistas 
tentam quantificar todas as fases da interação droga-organismo. Apesar da dificuldade inerente 
ao problema, pois talvez a variação biológica jamais possa ser totalmente enquadrada nos 
Efeito benéfico Efeito adverso 
FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA 
Fármaco Agente 
tóxico 
DROGA 
 
 
12 
métodos matemáticos atuais, alguns resultados interessantes têm sido obtidos, determinando os 
efeitos benéficos e efeitos adversos das drogas. 
 
 
2.2 RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 
 
 
 
Em 1953, Dost propôs o termo farmacocinética para descrever o movimento da droga 
pelo organismo. Até essa época, mesmo depois, empregava-se a palavra farmacodinâmica para 
indicar não só o movimento da droga no organismo, mas também seu mecanismo de ação e 
seus efeitos terapêuticos e tóxicos. Atualmente, os campos da farmacocinética e 
farmacodinâmica estão mais bem definidos didaticamente. 
Farmacocinética é o caminho que a droga faz no organismo. Note que não é o estudo 
do seu mecanismo de ação, mas sim as etapas que a droga percorre desde a administração até 
a excreção, são elas: absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Uma vez que a droga 
encontra-se no organismo, essas etapas ocorrem de forma simultânea sendo essa divisão 
apenas de caráter didático. 
Farmacodinâmica é a área da farmacolgia que estuda o efeito de uma determinada 
droga (ou fármaco, ou medicamento) em seu tecido-alvo, ou simplesmente estuda como uma 
droga age no tecido-alvo. Entende-se tecido-alvo como o orgão ou sítio onde uma determinada 
droga tem efeito. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
FIGURA 3 
 
Na interação droga-organismo, a farmacocinética estuda a ação do organismo sobre a 
droga, e, na farmacodinâmica, observa-se a ação da droga sobre o organismo (PENILDON, 
2006). 
O estabelecimento de esquemas posológicos padrão e de seus ajustes na presença de 
situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente (tabagismo, ingestão de 
álcool) e algumas doenças (insuficiência renal e hepática) é orientado por informações 
provenientes de uma importante subdivisão da farmacologia, a FARMACOCINÉTICA. 
O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimentação. Farmacocinética é a 
disciplina que usa modelos matemáticos para descrever e prever a quantidade dos 
medicamentos e suas concentrações em vários fluidos do organismo e as mudanças nestas 
quantidades com o tempo. Para fins didáticos e conceituais, o comportamento das substâncias 
ativas, após administração, dentro do corpo humano é usualmente dividido, de uma maneira 
arbitrária, em processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Devemos ter 
clara a ocorrência simultânea destes processos no organismo vivo, apesar de que, muitas vezes, 
assumimos a independênciade cada um destes processos em relação aos outros; as variações 
nas concentrações dos fármacos em alguns fluidos corporais são sempre o resultado da 
 
 
14 
simultaneidade da ocorrência destes processos, o que ocasiona taxas que estão continuamente 
sendo alteradas. 
A farmacocinética é definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento temporal 
dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Nestes 
estudos, os teores dos fármacos e seus metabólitos (produtos da biotransformação) no 
organismo são determinados, permitindo a obtenção de importantes dados sobre estas 
substâncias, tais como: 
 
 Condições para seu uso adequado, pela determinação da via de administração, 
posologia (doses e intervalo entre as doses) e variações correlatas em função de 
patologias como insuficiência renal, alterações hepáticas e outras. 
 Previsão de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo, no caso 
de acúmulo do fármaco em determinado compartimento (organotropismo); ou ainda 
os oriundos de interações medicamentosas dos processos de absorção, 
distribuição, biotransformação e excreção. 
 Determinação dos principais sítios de biotransformação. 
 Determinação das vias de excreção. 
 
Assim, podemos afirmar que a compreensão e a aplicação cuidadosa dos princípios 
farmacocinéticos podem frequentemente auxiliar no estabelecimento e manutenção de 
quantidades terapêuticas e não tóxicas dos medicamentos no organismo; isto por permitir uma 
escolha racional da dose, frequência e via de administração. Além disso, como referido, em 
muitos casos as características dos pacientes são reconhecidamente responsáveis por 
alterações do movimento do fármaco naquele organismo, ou seja, das propriedades 
farmacocinéticas desta substância em particular. Ajustes apropriados na dose ou frequência de 
administração podem ser realizados, para compensar estas mudanças, evitando, assim, os 
problemas potenciais da ineficácia terapêutica ou toxicidade. Em uma ampla visão, a 
compreensão da farmacocinética pode favorecer as chances de segurança e eficácia da 
terapêutica medicamentosa. 
A farmacocinética estabelece estreita relação com duas outras importantes áreas do 
estudo farmacológico: a biofarmácia e a farmacodinâmica. O efeito ou resposta terapêutica é o 
 
 
15 
resultado dos fenômenos que ocorrem após a administração de um medicamento e estes 
dependem, por sua vez, das características do fármaco, das características do indivíduo e, o 
mais importante, da interação entre estes dois fatores: fármaco e indivíduo. Didaticamente, 
podemos dividir o estudo da resposta terapêutica em três fases: 
 
1. Fase Farmacêutica. 
2. Fase farmacocinética. 
3. Fase farmacodinâmica. 
 
FIGURA 4 - POSSÍVEIS INTERFERENTES DA FARMACOCINÉTICA 
 
FONTE: Disponível em: <http://mmspf.msdonline.com.br/pacientes/manual_merck/secao_02/cap_008.html>. 
Acesso em: 13 dez. 2011. 
 
 
 
 
16 
A. Características do Paciente 
 Idade; 
 Sexo; 
 Peso corporal total; 
 Tabagismo; 
 Consumo de álcool; 
 Obesidade; 
 Outros medicamentos em uso. 
 
 
B. Estados Patológicos 
 Disfunção hepática (cirrose, hepatite); 
 Insuficiência cardíaca; 
 Infecção; 
 Queimaduras severas; 
 Febre anemias. 
 
As três fases da reposta terapêutica: 
 
1. Fase farmacêutica: estuda a liberação do fármaco a partir do produto farmacêutico. 
É constituída pelo conjunto de fenômenos compreendidos entre a administração do 
medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam a intensidade e velocidade 
com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo. Estes fenômenos compreendem 
basicamente a liberação e a dissolução do fármaco contido no produto farmacêutico. 
 Liberação: ao ser administrado, o fármaco encontra-se em uma forma farmacêutica 
(F.F.) a partir da qual deve ser liberado. Dependendo da F.F. empregada (comprimido, cápsula, 
suspensão, xarope, supositório, etc.) e da via de administração utilizada, esta etapa pode ser 
mais ou menos complexa, rápida ou completa. A liberação ocorrerá sob influência do meio 
biológico de aplicação (por exemplo: pH e peristaltismo do trato gastrintestinal – TGI nas vias 
enterais – oral e retal), principalmente para formas farmacêuticas sólidas, que necessitam 
 
 
17 
desintegrar-se para, então, liberar a substância ativa. A finalidade desta etapa é obter uma 
dispersão no estado sólido do fármaco, no meio aquoso de administração, o que permitirá o 
cumprimento da etapa posterior de dissolução. 
 Dissolução: esta etapa, por sua vez, compreende a formação de uma dispersão 
molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua 
posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. A dissolução, 
muitas vezes, é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção. 
 
A fase farmacêutica, importante etapa do estudo da resposta terapêutica, é um dos 
objetos de estudo da Biofarmácia, disciplina que vem despontando como um ramo 
importantíssimo da investigação de fármacos. Além de estudar esta fase de liberação e 
dissolução da substância ativa, a biofarmácia compreende também a avaliação das interações, 
entre o fármaco e o organismo (local de administração), que determinam sua biodisponibilidade. 
Este último termo define uma característica biofarmacêutica de um medicamento administrado a 
um organismo vivo intacto e que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual 
o princípio ativo (fármaco) alcança a circulação sanguínea geral, a partir de seu local de 
administração. 
Em virtude de sua extrema importância e, principalmente, tendo em vista a 
regulamentação de medicamentos genéricos em nosso país (Lei n0 9787 de 10/02/99 e 
Resolução n0 16 de 02/02/07), a biodisponibilidade de fármacos será estudada em um tópico em 
separado, logo à frente nesta apostila. 
 
2. Fase Farmacocinética: como já foi dito, esta etapa corresponde ao estudo da 
evolução temporal do movimento do fármaco in vivo, que esquematicamente pode resumir-se 
nos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos. Esta fase 
consiste, portanto, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo. 
 
3. Fase Farmacodinâmica: estuda a interação de um fármaco específico com seu 
receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações moleculares e 
celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no aparecimento do efeito 
terapêutico requerido. 
 
 
18 
O controle das concentrações plasmáticas constitui, na atualidade, uma prática 
habitual na terapia com diferentes classes de fármacos, visando ao estabelecimento de regimes 
de dosagem apropriados para determinados pacientes. Isto porque as concentrações de um 
fármaco no plasma correlacionam-se melhor com a resposta farmacológica que a dose 
administrada, uma vez que esta relação não é afetada pelas variações individuais dos processos 
farmacocinéticos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção que, como sabemos, 
influi na resposta do paciente. 
 
 
2.3 FARMACOLOGIA CLÍNICA 
 
 
A aplicação generalizada desta importante ferramenta na terapia clínica tem sido 
possível graças ao desenvolvimento de métodos analíticos que permitem o doseamento de 
substâncias ativas com precisão em diferentes líquidos biológicos e à possibilidade de expressar 
em termos quantitativos os processos que experimentam os fármacos após sua administração; 
isto permite a determinação de regimes de dosagem que se ajustam às necessidades dos 
pacientes. A utilidade clínica da farmacocinética reside fundamentalmente nestes aspectos, ou 
seja, a aplicação dos princípios farmacocinéticos no manejo, ajuste da terapêutica em diferentes 
pacientes, e isto é o que constitui a disciplina de Farmacocinética Clínica. 
O princípio básico da farmacocinéticaclínica é que a magnitude tanto da resposta 
desejada quanto da toxicidade são funções da concentração do fármaco em seu sítio de ação. 
No entanto, sabemos que raramente podemos dosar diretamente a concentração do fármaco 
neste local; por isso, as concentrações são normalmente medidas em um sítio alternativo e mais 
acessível, o plasma. 
Desta forma, podemos dizer que a hipótese fundamental em farmacocinética clínica é 
a relação existente entre os efeitos farmacológicos ou tóxicos de um medicamento e a 
concentração dele neste sítio facilmente acessível do organismo. Esta hipótese tem sido 
documentada para inúmeros fármacos, embora para alguns não exista esta clara relação entre 
os efeitos farmacológicos e as concentrações sanguíneas. Na maioria dos casos a concentração 
 
 
19 
na circulação geral estará relacionada com a concentração no sítio de ação. Os efeitos 
farmacológicos podem incluir efeitos tóxicos em adição aos efeitos clínicos desejados. O clínico 
precisa avaliar o potencial tóxico de uma determinada dose e a sua eficácia clínica para 
determinar a utilidade do agente em uma situação clínica específica. 
A farmacocinética exerce um papel importantíssimo na promoção da eficácia dos 
fármacos ao fornecer relações quantitativas entre a eficácia e a dose utilizada. Pelas avaliações 
das concentrações nos fluidos biológicos, conseguimos reduzir a toxicidade relacionada com os 
níveis sanguíneos aumentando a segurança da utilização dos medicamentos. O conhecimento 
da relação entre a eficácia e as concentrações dos medicamentos nos fluidos biológicos permite 
ao clínico levar em consideração as características fisiológicas ou patológicas de um paciente, o 
que o torna diferente dos indivíduos normais na resposta a uma determinada dose de um 
fármaco. 
A consciência dos benefícios da compreensão da farmacocinética e das relações entre 
concentração-resposta do fármaco tem levado, principalmente nesta última década, à aplicação 
destas informações pela indústria farmacêutica no planejamento, seleção e desenvolvimento de 
novos fármacos. A farmacocinética é ferramenta básica nas diferentes fases da investigação 
farmacológica de um novo fármaco: 
 Fase pré-clínica, na qual os estudos são realizados em animais. Esta fase permite 
a seleção não somente do composto terapeuticamente mais promissor, mas também a previsão 
de uma faixa de doses seguras para uma primeira aplicação em humanos. 
 Fase clínica, com estudos em humanos, compreende o estudo de Fase I, 
usualmente realizada em voluntários sadios, na qual a farmacocinética, aliada à avaliação de 
alguns efeitos colaterais produzidos, ajuda a definir formas e regimes de dosagem para 
avaliação na Fase II. Nesta fase, os estudos são conduzidos em um pequeno número de 
pacientes e os trabalhos são dirigidos para a definição do regime de dosagem mais seguro e 
eficaz, o qual será usado na Fase III, de triagem clínica, que frequentemente envolve centenas 
de pacientes. Finalmente, o fármaco que demonstrar eficácia terapêutica e segurança será 
aprovado para uma determinada indicação clínica, por autoridades que regulamentam o uso de 
fármacos naquele país. 
 Vigilância pós-comercialização – Farmacovigilância, após a liberação para 
comercialização, o medicamento deve ser continuamente avaliado, visando, além de um 
 
 
20 
aprimoramento em seu perfil farmacoterapêutico, à garantia de eficácia e segurança para o 
paciente, no que se referem os efeitos tardios ou raros que estes possam induzir. 
 
 
2.4 BIODISPONIBILIDADE DE DROGAS 
 
 
 
A Biodisponibilidade refere-se à fração de uma dose ingerida de uma substância que 
tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. A Biodisponibilidade é 
calculada comparando os níveis plasmáticos da droga, após ser usada uma determinada via de 
administração (VO, IM, SC), com os níveis dessa droga atingidos no plasma após injeção IV, na 
qual a totalidade do agente entra na circulação. 
Fatores que interferem na biodisponibilidade da droga: 
 
 Efeito de primeira passagem; 
 Solubilidade da droga; 
 Instabilidade química; 
 Fórmula farmacêutica; 
 Características individuais do paciente. 
 
O tema biodisponibilidade de fármacos merece destaque, tendo em vista que, segundo 
a Lei n0 9.787 de 10/02/99 e a Resolução n0 16 de 02/03/07, a implantação do uso de 
medicamentos genéricos em nosso país é “prioridade política de medicamentos do Ministério da 
Saúde” e, tendo também em conta, a necessidade de assegurar a qualidade, eficácia e 
segurança destes medicamentos, garantindo sua intercambialidade com o medicamento 
referência. 
A biofarmácia, como já exposto, é uma disciplina voltada à determinação da 
variabilidade da ação farmacológica como consequência dos aspectos ligados à formulação e 
processo tecnológico dos medicamentos; ela não se ocupa da atividade do fármaco em si, mas 
do modo com que ele é introduzido no organismo. Seu objetivo final é escolher as condições de 
administração em função da disponibilidade fisiológica da substância ativa, uma vez que sua 
 
 
21 
atividade farmacológica depende principalmente da quantidade do fármaco disponível para 
absorção e para atingir seu sítio receptor. 
Em suma, a principal função da biofarmácia é a determinação, interpretação e 
modulação da disponibilidade biológica (biodisponibilidade) dos medicamentos, objetivando a 
melhor forma farmacêutica para efeito terapêutico máximo. 
A biodisponibilidade é uma característica do medicamento administrado a um sistema 
biológico intacto e indica, simultaneamente, segundo que cinética e que proporção um fármaco 
alcança a circulação geral a partir da dose contida no medicamento administrado. A partir deste 
conceito, podemos observar que a biodisponibilidade compreende dois aspectos distintos e 
importantíssimos: velocidade e intensidade. O estudo da biodisponibilidade, portanto, consiste 
em uma avaliação das características quantitativas e cinéticas de um medicamento administrado 
a um organismo concreto, excluindo a utilização de estudos in vitro. 
A noção de disponibilidade da substância ativa a partir de um medicamento nasceu da 
observação de não equivalência terapêutica entre formulações contendo o mesmo fármaco, em 
um mesmo teor e forma farmacêutica, até então consideradas substituíveis. Vários incidentes 
(ineficácia) ou acidentes (toxicidade) foram a origem desta observação. 
Em 1968-69, apareceram vários comunicados a respeito de uma epidemia de 
intoxicação por anticonvulsivantes em epilépticos australianos. O surto foi investigado em 
Brisbane, onde todos os pacientes afetados estavam tomando medicamentos à base de 
fenitoína, a redução da dose aboliu os sintomas. Observou-se que o excipiente nas cápsulas de 
fenitoína implicadas havia sido mudado de sulfato de cálcio para lactose alguns meses antes do 
surto, e que tal mudança podia resultar em uma biodisponibilidade alterada do fármaco e, 
consequentemente, em toxicidade. 
Em 1971, pesquisadores finlandeses mostraram que os níveis sanguíneos de digoxina, 
resultantes da administração contínua de dois preparados comerciais eram pronunciadamente 
diferentes, com as disparidades sendo suficiente para intoxicar alguns pacientes, supostamente 
recebendo uma quantidade da preparação com maior biodisponibilidade, equivalente a uma 
dose anteriormente demonstrada como suficiente para a manutenção. 
Aproximadamente na mesma época, uma mudança aparentemente pequena no 
processo de fabricação do Lanoxin® (preparação de digoxina feita na Inglaterra pela Wellcome) 
resultou em perda de potência consequente à baixa biodisponibilidade. Essas alterações 
 
 
22 
chamaram a atenção para a não equivalência dos comprimidos de digoxina disponíveis no Reino 
Unido e alertaram os médicos para a toxicidade potencial do tratamento com diferentes 
formulações de digoxina. Sabe-se hoje que as marcas de digoxina variampronunciadamente 
entre si e, até mesmo, de um lote para outro, quando da mesma fabricação. 
 
 
23 
FIGURA 5 
 
 
Com os exemplos supracitados, percebemos que a origem dos estudos de 
biodisponibilidade deu-se a partir de relatos de problemas de ineficácia ou toxicidade com o uso 
de determinados medicamentos que, até então, eram tidos como substituíveis. Desde então, 
estudos no sentido de garantir ao paciente eficácia terapêutica vêm sendo amplamente 
realizados mundialmente. Em nosso país, nos últimos dois anos, trabalhos têm sido efetivamente 
realizados pelo Governo Federal neste sentido, por meio de seus órgãos competentes, como a 
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), bem como no sentido de garantir ao paciente 
um menor custo do medicamento. 
Alguns conceitos básicos, importantes para compreensão dos estudos de 
biodisponibilidade, são frequentemente confundidos ou trocados e, por isso, devem aqui ser 
esclarecidos; segundo a Resolução n0 16 de 02/03/07: 
 
 Equivalentes farmacêuticos - são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto é, 
mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma 
farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas 
especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros 
códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de 
 
 
24 
qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, 
tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. 
 
 Medicamentos bioequivalentes - Medicamentos equivalentes farmacêuticos ou 
alternativos farmacêuticos, que ao serem administrados na mesma dose molar e condições 
experimentais, não demonstram diferenças estatisticamente significativas em relação à 
biodisponibilidade. 
 
 Medicamento similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, 
apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e 
indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal 
responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao 
tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, 
devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 
 
 Medicamento inovador - Medicamento apresentando em sua composição ao menos 
um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa 
responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem e disponível 
no mercado nacional. 
 
 Medicamento de referência - Medicamento inovador registrado no órgão federal 
responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e 
qualidade foram comprovados cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do 
registro. 
 
 Medicamento genérico - Medicamento similar a um produto de referência ou inovador, 
que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia 
da proteção de patentes ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, 
segurança e qualidade e designado pela Denominação Comum Brasileira (DCB) – denominação 
do fármaco aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária – ou, na sua 
 
 
25 
ausência, pela Denominação Comum Internacional (DCI) – denominação do fármaco 
recomendada pela Organização Mundial de Saúde. 
Existe hoje, prova indubitável de que a biodisponibilidade de diferentes produtos 
farmacêuticos varia de maneira significativa e a lista de medicamentos para as quais isso vem 
sendo demonstrado aumenta a cada ano. É importante distinguir entre bioinequivalência, uma 
diferença estatisticamente significativa na biodisponibilidade, e inequivalência terapêutica, uma 
diferença clinicamente significativa na biodisponibilidade. A frequência com que ocorre a 
bioinequivalência, apesar de não conhecida, provavelmente é muito comum. A inequivalência 
terapêutica, por sua vez, é nitidamente menos comum e o grau de diferença na 
biodisponibilidade, que precisa existir para que se manifestem consequências terapêuticas, irá 
variar com o fármaco. Grandes diferenças de biodisponibilidade serão sempre significativas. 
Diferenças pequenas provavelmente terão consequências para o fármaco com uma curva de 
dose e resposta íngreme ou um índice terapêutico pequeno. 
Problemas de bioinequivalências têm sido observados entre vários produtos, o que 
justifica a importância dos estudos comparativos de diferentes preparações quanto à 
biodisponibilidade, denominados estudos de bioequivalência, no intuito de garantir ao paciente 
equivalência terapêutica entre os diferentes medicamentos comercializados principalmente, em 
terapias de risco, em que as substituições entre formulações podem resultar em falhas graves. 
Em geral, os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos: 
 
1. Realizar estudos de bioequivalência; 
2. Avaliar medicamentos que contêm novas substâncias ativas em terapêutica; 
3. Avaliar novas formulações contendo substâncias ativas já conhecidas; 
4. Determinar as alterações no perfil de absorção causadas por formas farmacêuticas 
de liberação controlada, em relação às formulações normais; 
5. Avaliar medicamentos com vários fármacos; 
6. Avaliar mudanças na formulação; 
7. Orientar mudanças de posologia /esquema terapêutico. 
 
 
 
 
 
26 
2.5 AVALIAÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA 
 
 
Os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência devem ser realizados em humanos, 
voluntários, adultos, sadios e em condições padronizadas. O emprego de pacientes poderia 
acarretar variações na biodisponibilidade e eliminação em função das doenças, bem como risco 
de interações medicamentosas, nos casos de administrações concomitantes. Em geral, doses 
únicas dos produtos são analisadas, com o objetivo de avaliar o desempenho das mesmas nas 
condições padronizadas; raramente a biodisponibilidade é avaliada em esquemas de doses 
múltiplas. 
Os sujeitos devem ser selecionados com base em exame médico satisfatório, tendo 
funções hepáticas e renais normais. A idade deve ser mantida na faixa de dezoito a cinquenta 
anos, reduzindo, assim, respostas anômalas idade-dependente. Mesmo assim, variações intra e 
intersujeitos comumente ocorrem. 
O número de voluntários para os estudos de biodisponibilidade, segundo a Resolução 
n0 1.170 de 19/04/06 é de, no mínimo, doze do sexo masculino (exceto para os casos em que o 
medicamento seja indicado apenas para mulheres); já para os estudos de bioequivalência o 
número mínimo de voluntários sadios previsto é de 24, não sendo feita exigência de sexo, 
porém, quando ambos são usados, o número de homens e mulheres deve ser igual. Em 
qualquer dos casos, os voluntários devem dar seu consentimento à realização do trabalho, após 
terem sido conscientizados ou informados das reais condições do mesmo. 
O peso dos voluntários deverá estar em um limite de aproximadamente 10% do peso 
considerado normal para homens e mulheres, levando-se em consideração a altura e a estrutura 
física. Não fumantes são preferidos e a ingestão de álcool deve ser proibida. 
A padronização das atividades dos voluntários durante o período de realização dos 
experimentos também é de crucial importância. Jejum de dez a doze horas deve ser feito antes 
da administração do produto e as refeições, após a administração e durante o período de coleta 
das amostras, devem ser padronizadas. Outros fármacos não devem ser administrados 
paralelamente e, preferencialmente, o voluntário não deve ter tomado outra medicação no 
 
 
27 
período de uma semana antes da realização do experimento, evitando, assim, alguma interação 
do tipo indução enzimática, competição por proteínas plasmáticas,entre outras. 
O plano experimental inclui, necessariamente, o desenho do experimento, que deve 
identificar e isolar as fontes de variação dos dados em estudo que podem ser: variações entre 
sujeitos e intrassujeitos, em diferentes períodos do trabalho; efeito dos períodos de 
administração, causado pela ação residual dos tratamentos; variabilidade do tratamento ou do 
próprio produto por diferentes doses ou formulações; erro residual ou experimental, que inclui 
qualquer fonte de variação que não tenha sido identificada, tal como erro no método de análise. 
O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, no qual os voluntários 
recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas (períodos); o número de 
períodos e de sequências do estudo será determinado em função do número de medicamentos 
em análise, de forma a assegurar a validade estatística. O intervalo entre os períodos deve ser 
de, no mínimo, cinco meias-vidas de eliminação do fármaco ou seu metabólito, quando o mesmo 
for ativo. O desenho experimental mais comumente utilizado e citado como apropriado para 
avaliação de bioequivalência entre formulações é o tipo cross-over. Delineamentos, nos quais 
todos os sujeitos recebem cada produto, denomina-se cross-over completo, sendo seu objetivo o 
de que cada indivíduo funcione como seu próprio controle, com base no fato de que a variação 
intrassujeitos é bem menor que a intersujeitos. 
Em estudos de biodisponibilidade, após o planejamento e delineamento do 
experimento, os indivíduos recebem as formulações em horário e condições predeterminadas e 
é submetido a coletas de sangue, fluido biológico normalmente utilizado para quantificação das 
concentrações das substâncias ativas em questão. 
O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 
3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito quando este for ativo. Em 
estudos de doses simples, um número suficiente de amostras deve ser coletado para descrever, 
adequadamente, as fases críticas da curva de concentração versus tempo: absorção, permitindo, 
assim, comparação qualitativa da velocidade da disponibilidade; tempo em que ocorre o pico de 
concentração máxima; declínio da concentração na fase de eliminação. Para evitar problemas de 
interação entre as próprias formulações testadas, em geral, intervalos de uma semana são 
respeitados entre uma administração e outra. 
 
 
28 
O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento dos 
voluntários devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciada no 
Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde do Ministério 
da Saúde (MS). 
O sangue, plasma ou soro, como já mencionado, é o fluido biológico de escolha para 
quantificação do fármaco ou metabólito ativo nos estudos de biodisponibilidade e 
bioequivalência. Dados urinários também podem ser utilizados, no entanto, os métodos de 
avaliação, por dados de excreção urinária, estão sujeitos à maior variação e erro em relação aos 
que empregam técnicas de análise no sangue; devem ser utilizados para estudos de fármacos 
extensamente eliminados pela urina na forma não metabolizada e o período aconselhado de 
coleta de amostras é de, pelo menos, sete meias-vidas biológicas do fármaco. 
Assim, o melhor caminho para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco é a medida 
de seus níveis sanguíneos. Nestes estudos, sempre que possível faz-se referência aos níveis 
plasmáticos resultantes da administração intravenosa do fármaco, já que esta via apresenta 
biodisponibilidade de 100%. Caso a administração não seja possível, a preparação referencial 
pode ser uma solução administrada por via oral ou outra preparação do fármaco de comprovada 
eficiência. 
Uma vez obtidos os dados dos teores do fármaco na circulação, curvas de 
concentração sanguínea versus tempo são traçadas e parâmetros farmacocinéticos extraídos 
para determinação da biodisponibilidade e/ou bioequivalência. Três parâmetros que descrevem a 
curva de nível sanguíneo são considerados importantes nestes estudos. 
 
 Concentração plasmática máxima (Cmáx) 
 
Este parâmetro representa a maior concentração sanguínea alcançada pelo fármaco 
após administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção. Desta forma, 
depende diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém, também da velocidade de 
eliminação, uma vez que esta se inicia assim que o fármaco é introduzido no organismo. Esta 
medida não deve ser avaliada por si só, pois pode conduzir a conclusões errôneas. Para efeito 
terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na curva de concentração 
 
 
29 
sanguínea versus tempo, entre a concentração mínima efetiva (CME) e a concentração máxima 
tolerada (CMT). 
 
 Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx) 
 
Este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco e pode 
ser usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de entrada do fármaco 
na circulação excede as velocidades de eliminação e distribuição; a absorção não pode, 
portanto, ser considerada completa neste estágio. 
 
 Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC) 
 
Representa a quantidade total de fármaco absorvido. Para fármacos administrados 
cronicamente, é um parâmetro mais crítico que a velocidade de absorção. É considerado o mais 
importante parâmetro na avaliação da biodisponibilidade, sendo expresso em quantidade/volume 
versus tempo (mg/mLversus h) e pode ser considerado representativo da quantidade total de 
fármaco absorvido após administração de uma só dose desta substância ativa. ASC é 
proporcional à quantidade de fármaco que entra na circulação sistêmica e independe da 
velocidade. Matematicamente, é obtida por cálculo pelo método da regra trapezoidal. 
Duas formulações são consideradas bioequivalentes quando liberam a substância 
ativa e esta alcança a circulação geral com a mesma extensão e velocidade relativa, ou seja, os 
perfis de níveis sanguíneos do fármaco, obtidos destas formulações, são “superponíveis” dentro 
de limites razoáveis; normalmente 20% é o valor de diferença aceito na comparação dos três 
parâmetros farmacocinéticos. 
A Resolução n0 1.170 de 19/04/06 determina que além dos três parâmetros acima 
descritos também devem ser determinados: a depuração, o volume aparente de distribuição e a 
meia-vida de eliminação. 
Na avaliação de biodisponibilidade de um fármaco, também o parâmetro 
biodisponibilidade absoluta deverá ser determinado, o qual corresponde à fração da dose 
 
 
30 
administrada do fármaco efetivamente absorvido. É calculada pela relação entre a Área Sob a 
Curva (ASC) obtida após a administração do medicamento teste, por via extravascular e a ASC 
obtida após administração do medicamento de referência, por via intravenosa. Caso a 
administração intravenosa não seja possível, pode-se empregar uma solução contendo o 
fármaco administrado por via oral. 
 
 
2.5.1 Relativa à mesma dose e via de administração 
 
 
Como já referido, a biodisponibilidade é consequência precípua da formulação 
farmacêutica utilizada e, consequentemente, da fase farmacêutica do estudo da resposta 
terapêutica. No entanto, além dela, diferentes circunstâncias como patologias, a presença de 
alimentos para fármacos administrados por via oral ou outros medicamentos administrados 
concomitantemente, são fatores que podem interferir diretamente na absorção de fármacos 
(como anteriormente descrito) e, consequentemente, em sua biodisponibilidade. 
Didaticamente podem-se classificar os fatores que influem na biodisponibilidade de 
medicamentos em: farmacêuticos, fisiopatológicos e genéticos. 
Os fatores farmacêuticos, objeto de estudo da biofarmácia, estão particularmente 
relacionados com as formas farmacêuticas de administração,dentre os quais merecem destaque 
as características das matérias-primas (ativas ou não), as formulações e os processos 
tecnológicos. 
Os fatores fisiológicos estão relacionados com o peso corpóreo, idade, velocidade de 
esvaziamento gástrico, velocidade de fluxo sanguíneo, estado de nutrição, gravidez e outros; 
muitos deles discutidos no tópico sobre absorção de fármacos. Alterações biológicas derivadas 
de estados patológicos podem também interferir de forma significativa na biodisponibilidade de 
medicamentos, muito particularmente daqueles relacionados com doenças cardíacas e 
hepáticas. 
 
 
31 
Já os fatores genéticos estão relacionados com diferenças bioquímicas 
características de grupos étnicos, que se distinguem de estados patológicos, as quais, no 
entanto, podem promover significativas alterações na biodisponibilidade de medicamentos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
32 
3 NOÇÕES GERAIS DE TOXICOLOGIA 
 
 
FIGURA 6 
 
FONTE: Disponível em: <http://dizqueeumaespeciedecsi.blogspot.com/2009/01/toxicologia.html>. 
Acesso em: 13 dez. 2011. 
 
 
A toxicologia se ocupa da natureza e dos mecanismos das lesões tóxicas e da 
avaliação quantitativa do espectro das alterações biológicas produzidas pela exposição aos 
agentes químicos. 
É a ciência que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substâncias químicas 
sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento deste efeito, 
ou seja, estabelecer o uso seguro destas substâncias químicas. 
A toxicologia se apoia, então, em três elementos básicos: 
1. O Agente Químico (AQ) capaz de produzir um efeito; 
2. O Sistema Biológico (SB) com o qual o AQ irá interagir para produzir o efeito; 
3. O efeito resultante que deverá ser adverso (ou tóxico) para o SB. 
 
 
 
 
33 
3.1 ÁREAS DA TOXICOLOGIA 
 
 
A toxicologia é uma ciência multidisciplinar, que abrange uma vasta área de 
conhecimento, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências, pois, sem os 
conhecimentos inter-relacionados, dificilmente poderá atingir seus objetivos: prevenir, 
diagnosticar e tratar. 
A toxicologia é desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais, 
oferecendo cada um, contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade, permitindo 
assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento das áreas de atuação. 
No âmbito da toxicologia, distinguem-se várias áreas, de acordo com a natureza do 
agente ou a maneira como este alcança o organismo. Destacam-se entre outras: 
 
 Toxicologia ambiental: estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação dos 
contaminantes químicos ambientais com os organismos humanos. 
 Toxicologia ocupacional: estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação dos 
contaminantes do ambiente de trabalho, com o indivíduo exposto e o impacto sobre 
sua saúde. 
 Toxicologia de alimentos: estuda os efeitos adversos produzidos por agentes 
químicos presentes nos alimentos sejam estes contaminantes ou de origem natural. 
É a área da toxicologia que estabelece as condições nas quais os alimentos podem 
ser ingeridos sem causar danos à saúde. 
 Toxicologia de medicamentos: estuda os efeitos nocivos produzidos pela 
interação dos medicamentos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou 
da suscetibilidade individual. 
 Toxicologia social: estuda os efeitos nocivos dos agentes químicos usados pelo 
homem em sua vida de sociedade, seja sob o aspecto individual, social (de relação) 
ou legal. 
 
 
 
 
34 
FIGURA 7 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.ccs.saude.gov.br/visa/humordown.html>. Acesso em: 13 dez. 2011. 
 
 
3.2 AGENTE TÓXICO (AT) 
 
 
É qualquer substância química que, interagindo com o organismo, é 
capaz de produzir um efeito tóxico, seja este uma alteração funcional ou 
morte. A maioria das substâncias químicas, consideradas como agentes 
tóxicos são substâncias exógenas conhecidas como xenobióticos. 
 
 
3.2.1 Classificação dos agentes tóxicos (AT) 
 
Os AT podem ser classificados de diversas maneiras dependendo dos critérios 
utilizados. A seguir, são apresentadas classificações quanto às características físicas e 
químicas, e quanto ao tipo de ação tóxica. 
 
 
35 
 Quanto às características físicas 
 
 Gases: são fluidos sem forma, que permanecem no estado gasoso em condições 
normais de pressão e temperatura. 
Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc. 
 
 Vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas 
nas condições ambientais. 
Ex.: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, 
tolueno, xileno, etc. 
 
 Partículas ou aerodispersoides: partículas de tamanho microscópico, em estado 
sólido ou líquido. 
Ex.: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 
 
 Quanto às características químicas 
 
Esta classificação se baseia na estrutura química das substâncias que mais se 
destacam quanto ao interesse toxicológico. 
Ex.: Halogêneos; produtos alcalinos; hidrocarbonetos alifáticos; hidrocarbonetos 
aromáticos; metais; outros. 
 
 Quanto ao tipo de ação tóxica (onde atuam ou órgão): 
 
Nefrotóxico,Neurotóxico,Hepatotóxico, e outros. 
 
 
 
 
36 
3.3 TOXICIDADE 
 
 
É a capacidade, inerente a um agente químico, de produzir danos aos organismos 
vivos, em condições padronizadas de uso. Uma substância muito tóxica causará dano a um 
organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto que uma substância 
de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito 
grande. 
O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém por meio de 
experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor 
científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos tóxicos e principalmente 
para avaliar riscos que podem ser extrapolados ao homem. 
Os agentes químicos podem ser classificados em seis classes de toxicidade, de acordo 
com os valores de DL50 (Tabela 1). Esta classificação é utilizada para consultas rápidas, 
qualitativas, com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das 
substâncias. 
A falha desta classificação está no fato de ela se basear apenas na toxicidade 
intrínseca da substância que é um parâmetro extremamente variável, sendo influenciado por 
uma série de fatores, relacionados principalmente com o agente químico, o organismo e a 
exposição. 
Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias, 
representadas geralmente pela DL50, pois tão importante como conhecer a toxicidade dos 
agentes químicos, é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química. 
 
 
 
 
 
 
 
37 
TABELA 1 - CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO GRAU DE TOXICIDADE 
 
Categoria de Toxicidade DL50 – Rata (via Oral) 
 
Extremamente tóxico 
Altamente tóxico 
Moderadamente tóxico 
Ligeiramente tóxico 
Praticamente não tóxico 
Relativamente atóxico 
 
< 1mg/kg 
1-50 mg/kg 
50-500 mg/kg 
0,5-5 g/kg 
5-15 g/kg 
> 15 g/kg 
 
 
3.3.1 Fatores que influem na toxicidade 
 
 
 Fatores ligados ao agente químico 
 
 Propriedade físico-química (solubilidade, grau de ionização, coeficiente de partição 
óleo/água, pka, tamanho molecular, estado físico, etc.); 
 Impurezas e contaminantes; 
 Fatores envolvidos na formulação (veículo, adjuvantes). 
 
 Fatores relacionados com o organismo 
 
 Espécie, linhagem, fatores genéticos; 
 
 
38 
 Fatores imunológicos, estado nutricional, dieta; 
 Sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo; 
 Estado emocional, estado patológico. 
 
 Fatores relacionados com a exposição 
 
 Via de introdução; 
 Dose ou concentração; 
 Frequência. 
 
 Fatores relacionados com o ambiente 
 
 Temperatura, pressão; 
 Radiações; 
 Outros (luz, umidade, etc.). 
 
 
3.4RISCO E SEGURANÇA 
 
 
O risco associado a uma substância química se define como a probabilidade de uma 
substância produzir um efeito adverso, um dano, sob condições específicas de uso. 
Nem sempre a substância de maior toxicidade é a de maior risco, ou seja, de maior 
“perigo” para o homem. Dependendo das condições de uso, uma substância classificada como 
muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos “perigosa” do que uma pouco tóxica. 
Existindo um risco associado ao uso de uma substância química, há a necessidade de 
estabelecer condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a certeza prática de 
que não resultarão efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância 
 
 
39 
em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, 
significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa. 
Um problema sério, no entanto, é estabelecer o que é um risco aceitável no uso de 
substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício, ou 
seja, altos riscos podem ser aceitáveis no uso das chamadas life saving drugs, ou seja, os 
fármacos essenciais à vida e não serem aceitáveis no uso de aditivos de alimentos, por exemplo. 
Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser 
considerados na determinação de um risco aceitável: 
 
 Necessidade do uso da substância; 
 Disponibilidade e adequação de outras substâncias alternativas para o uso 
correspondente; 
 Efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos naturais; 
 Considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada no nível ocupacional); 
 Avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a 
população em geral, onde existe, por exemplo, crianças, velhos, doentes, etc.); 
 Considerações econômicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
40 
4 INTOXICAÇÃO 
 
 
É um conjunto de efeitos nocivos representado pelos sinais e sintomas que revelam o 
desequilíbrio orgânico produzido pela interação do agente químico com o sistema biológico. 
Corresponde ao estado patológico provocado pelo agente tóxico, em decorrência de sua 
interação com o organismo. 
Logicamente, o efeito tóxico só será produzido se a interação com o receptor biológico 
apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a homeostasia do organismo. 
Existe, então, na maioria das vezes, uma série de processos envolvidos, desde o contato do 
agente tóxico com o organismo, até o sintoma clínico que revela esta interação. Isto permite 
dividir a intoxicação em quatro fases distintas, a saber: 
 
Fase de Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. 
Representa a disponibilidade química das substâncias químicas e passíveis de serem 
introduzidas no organismo. 
 
Fase Toxicocinética: consiste no movimento do AT dentro do organismo. É formada 
pelos processos de absorção, distribuição, armazenamento e eliminação (biotransformação e 
excreção). Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o 
organismo, conduzindo à disponibilidade biológica. 
 
Fase Toxicodinâmica: corresponde à ação do AT no organismo. Atingindo o alvo, o 
agente químico ou seu produto de biotransformação interage biologicamente causando 
alterações morfológicas e funcionais, produzindo danos. 
 
 
 
41 
Fase Clínica: corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação 
tóxica. É o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a 
presença do fenômeno da intoxicação. 
 
 
4.1 DISTINÇÃO ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NÃO ADVERSOS 
 
 
O efeito adverso ou “anormal” com frequência é definido em relação à medição que 
está fora da amplitude “normal”. A amplitude “normal”, por sua vez, se define com base nos 
valores médios que se têm observado em um grupo de indivíduos presumivelmente sãos. No 
entanto, é praticamente impossível, em uma população geral, definir valores “normais”, onde se 
inclui grupos que podem ser especialmente sensíveis aos fatores ambientais, em especial as 
pessoas muito jovens e muito idosas, as afetadas por alguma enfermidade e as expostas a 
outros agentes tóxicos e tensões. 
Por isso, têm-se procurado formular critérios para determinar efeitos adversos 
baseados em considerações biológicas e não somente em diferenças estatisticamente 
significativas em relação a uma população controle. 
Sendo assim, o efeito não adverso é aquele que não reduz a capacidade funcional 
nem a capacidade para compensar tensões adicionais. São reversíveis logo após cessar a 
exposição, sem diminuição detectável da capacidade do organismo para manter a homeostase, 
e não realçam a suscetibilidade aos efeitos de outras influências ambientais. 
Por outro lado, se pode deduzir que os efeitos adversos são alterações biológicas que: 
 
 Ocorrem com uma exposição intermitente ou continuada e que dão lugar à 
diminuição da capacidade funcional (determinada por parâmetros anatômicos, 
fisiológicos e bioquímicos ou de comportamento) ou a uma diminuição da 
capacidade para compensar tensões adicionais. 
 
 
42 
 É reversível durante a exposição ou logo que cessada esta, quando tais alterações 
causam diminuições detectáveis da capacidade do organismo para manter a 
homeostase. 
 Realçam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras influências 
ambientais. 
 
 
4.2 EFEITOS TÓXICOS 
 
 
São os efeitos adversos causados por substâncias químicas. Assim, todo o efeito 
tóxico é indesejável e nocivo, mas nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. 
 
 
4.2.1 Classificação dos efeitos tóxicos 
 
 
 Efeito idiossincrático 
 
As reações idiossincráticas correspondem às respostas quantitativamente anormais a 
certos agentes tóxicos, provocados por alterações genéticas. O indivíduo pode ter uma resposta 
adversa com doses baixas (não tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com 
doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes formadores 
de meta-hemoglobina, em virtude da deficiência, de origem genética, na NADH-meta-
hemoglobinaredutase. 
 
 
 
 
43 
 Efeito alérgico 
 
Reações alérgicas ou alergia química são reações adversas que ocorrem somente 
após uma prévia sensibilização do organismo ao AT, ou a um produto quimicamente 
semelhante. 
Na primeira exposição, a substância age como um hapteno, promovendo a formação 
dos anticorpos, que em duas ou três semanas estão em concentrações suficientes para produzir 
reações alérgicas em exposições subsequentes. 
Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos, já que 
elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são doses 
dependentes). Entretanto, como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao 
organismo, pode ser reconhecido como efeito tóxico. 
 
 Efeito imediato, crônico e retardado 
 
 Efeitos Imediatos ou agudos 
 
São aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda, ou seja, 
exposição única ou que ocorre, no máximo, em 24 horas. Em geral, são efeitos intensamente 
graves. 
 
 Efeitos crônicos 
 
São aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, exposição a pequenas 
doses, durante vários meses ou anos. O efeito crônico pode advir de dois mecanismos: 
a) Somatória ou Acúmulo do Agente Tóxico no Organismo: a velocidade de eliminação 
é menor que a de absorção, assim ao longo da exposição o AT vai sendo somado 
no organismo, até alcançar um nível tóxico. 
 
 
44 
b) Somatória de Efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e, portanto, vai 
sendo aumentado a cada exposição, até atingir um nível detectável; ou, então, 
quando o dano é reversível, mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para 
que o organismo se recupere totalmente. 
 
 Efeitos retardadosSão aqueles que só ocorrem após um período de latência, mesmo quando já não mais 
existe a exposição. Por exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência a 20-30 anos. 
 
 Efeitos reversíveis e irreversíveis 
 
A manifestação de um ou outro efeito vai depender, principalmente, da capacidade do 
tecido lesado em se recuperar. Assim, lesões hepáticas são geralmente reversíveis, já que este 
tecido tem grande capacidade de regeneração, enquanto as lesões no Sistema Nervoso Central 
(SNC) são geralmente irreversíveis, uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. 
 
 Efeitos locais e sistêmicos 
 
O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato entre a AT e o 
organismo. Já o sistêmico exige uma absorção e distribuição da substância, de modo a atingir o 
sítio de ação, onde se encontra o receptor biológico. Existem substâncias que apresentam os 
dois tipos de efeitos (por exemplo: Benzeno, chumbo tetraetila, etc.). 
 
 Efeitos resultantes da interação de agentes químicos 
 
O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as vezes que uma 
substância altera o efeito de outra. A interação pode ocorrer durante a fase de exposição, 
 
 
45 
toxicocinética ou toxicodinâmica. Como consequências destas interações podem resultar 
diferentes tipos de efeitos: 
 
 Adição: é aquele produzido quando o efeito final de dois ou mais agentes é 
quantitativamente igual à soma dos efeitos produzidos individualmente. 
Ex.: Chumbo e arsênio atuando na biossíntese do heme (aumento da excreção urinária 
da coproporfirina). 
 
 Sinergismo: ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes químicos combinados 
é maior do que a soma dos efeitos individuais. 
Ex.: A hepatotoxicidade, resultante da interação entre tetracloreto de carbono e álcool 
é muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações em separado, uma vez que o 
etanol inibe a biotransformação do solvente clorado. 
 
 Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por atuar 
simultaneamente, com um agente “não tóxico”. 
Ex.: O isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a 
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono. 
 
 Antagonismo: ocorre quando dois agentes químicos interferem um com a ação do 
outro, diminuindo o efeito final. É, geralmente, um efeito desejável em toxicologia, já que o dano 
resultante (se houver) é menor que aquele causado pelas substâncias separadamente. 
Existem vários tipos de antagonismo: 
 
a) Antagonismo químico (também chamado neutralização): ocorre quando o 
antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este tipo de 
antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicações. Ex.: 
Agentes quelantes como o EDTA, BAL e penicilamina, que sequestram metais (As, 
Hg, Pb, etc.), diminuindo suas ações tóxicas. 
 
 
46 
b) Antagonismo funcional: ocorre quando dois agentes produzem efeitos contrários em 
um mesmo sistema biológico atuando em receptores diferentes. Ex.: Barbitúricos 
que diminuem a pressão sanguínea, interagindo com a norepinefrina, que produz 
hipertensão. 
 
c) Antagonismo não competitivo, metabólico ou farmacocinético: é quando um 
fármaco altera a cinética do outro no organismo, de modo que menos AT alcance o 
sítio de ação ou permaneça menos tempo agindo. Ex.: Bicarbonato de sódio que 
aumenta a secreção urinária dos barbitúricos; fenobarbital que aumenta a 
biotransformação do tolueno, diminuindo sua ação tóxica. 
 
d) Antagonismo competitivo, não metabólico ou farmacodinâmico: ocorre quando os 
dois fármacos atuam sobre o mesmo receptor biológico, um antagonizando o efeito 
do outro. São os chamados bloqueadores e este conceito é usado, com vantagens, 
no tratamento clínico das intoxicações. Ex.: Naloxona, no tratamento da intoxicação 
com opioides. Atropina no tratamento da intoxicação por organofosforado ou 
carbamato. 
FIGURA 8 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.ccs.saude.gov.br/visa/humordown.html>. Acesso em: 13 dez. 2011. 
 
 
 
47 
5 VIAS E SISTEMAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS 
 
 
Nos últimos anos, as pesquisas e aplicações de novos sistemas de administração de 
drogas vêm se desenvolvendo em escala exponencial. Foi desenvolvida inclusive uma 
verdadeira especialidade desse tema, que faz parte da recém-criada Engenharia Biomédica. 
Prevê-se que no futuro será possível administrar as drogas no momento certo, na posologia 
certa em qualquer parte do corpo com alvo específico e eficiência. 
A escolha de determinada via ou sistema de administração das drogas, depende de 
vários fatores: 
a) efeito local ou sistêmico; 
b) propriedades da droga e da forma farmacêutica administrada; 
c) idade do paciente; 
d) conveniência; 
e) tempo necessário para o início do efeito; 
f) duração do tratamento; 
g) obediência do paciente ao regime terapêutico. 
 
FIGURA 9 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DAS VIAS DE 
ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS 
 
FONTE: Moreno (2007). 
 
 
 
48 
5.1 FORMAS FARMACÊUTICAS 
 
 
 Uso Interno: expressão que indica a administração de medicamentos por via oral. 
 Uso Externo: expressão usada para indicar aplicação local ou tópica de 
medicamentos. 
 Uso Parenteral: indica o uso de medicamentos por via que não seja interna ou 
enteral: intravenosa, intramuscular, subcutânea. 
 
Via Oral: 
 
 Sólidos: pós, granulados, comprimidos, pílulas, cápsulas, drágeas, pastilhas, bolos. 
 Líquidos: soluções simples e compostas, xaropes, elixires, dispersões, emulsões e 
suspensões. 
 
Via Parenteral: 
 
 Injeções e implantes (pellets). 
 Intramuscular, intravenoso, subcutâneo, intradérmico, intrarraquidiano, intratecal, 
intraperitoneal, intracardíaco. 
 
Uso Tópico ou Externo: 
 
 Cutâneo: pomadas, unguento, creme, loção, pós, gel, aerossóis. 
 Retal: supositórios. 
 Vaginal: óvulos, comprimidos, geleias, cremes, bolos. 
 Oftálmicos: soluções, pomadas, gel. 
 
 
49 
5.2 PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS 
 
 
A administração de medicamentos deve ser realizada com eficiência, segurança e 
responsabilidade, a fim de que sejam alcançados os objetivos da terapêutica implementada e, 
dessa forma, haja uma melhora no quadro clínico do paciente. Para tanto, deve-se ter 
conhecimento de alguns dados quanto ao processo de administração: informações 
farmacológicas do medicamento (farmacocinética, farmacodinâmica, dose máxima e efetiva, 
além do intervalo entre as doses), bem como métodos, vias e técnicas de administração. 
O método de administração dos medicamentos depende da rapidez com que se deseja 
a ação da droga, da natureza e quantidade da droga a ser administrada e das condições do 
paciente. As condições do paciente determinam, muitas vezes, a via de administração de certas 
drogas. 
Todavia, inúmeros problemas limitam a administração de drogas, por isso as vias 
utilizadas para administração de fármacos apresentam contraindicações em alguns casos 
específicos. A seguir, serão abordadas algumas vias de administração com seus prós e contras. 
 
FIGURA 10 
 
FONTE: Moreno (2007). 
 
 
 
50 
5.3 ADMINISTRAÇÃO ENTERAL (ORAL) 
 
 
A ingestão é o método mais comum de prescrição de um fármaco. Além disso, é o 
mais seguro, mais conveniente e o mais econômico. Muitas vezes, a via oral é contraindicada 
por: 
 O medicamento irritar a mucosa gástrica; 
 O medicamento interferir na digestão; 
 O paciente não poder deglutir. 
 
Além disso, o paciente pode apresentar algum quadro cujas características o impedem 
de ingerir drogas, como, por exemplo, patologias do sistema digestivo. Algumas desvantagens 
da via oral incluem, portanto, a impossibilidade de absorção de alguns agentes por causa de 
suas características físicas, os vômitos em resposta à irritação da mucosa gastrintestinal, 
destruição de alguns agentes farmacológicos por enzimas digestivas ou pelo pH gástrico, 
irregularidadesde absorção ou propulsão na presença de alimentos e outros fármacos e 
necessidade de cooperação por parte do paciente. 
Na via oral um evento que deve ser ressaltado é a ocorrência do efeito de primeira 
passagem, em que pode ocorrer perda parcial de droga, por metabolização hepática após a 
absorção, uma vez que a droga absorvida no trato gastrintestinal passa primeiramente pelo 
fígado pela circulação porta-hepática. 
 
 
 
 
 
 
 
 
51 
FIGURA 11 
 
 
FONTE: Moreno (2007). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
52 
FIGURA12 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.hepcentro.com.br/anatomia.htm>. Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
Além das propriedades físico-químicas das drogas, outros fatores poderão influir na 
absorção: 
 
a) Administração de EDTA: parece que este quelante altera a permeabilidade da 
membrana, por sequestrar o cálcio presente na sua estrutura, facilitando assim, de maneira 
inespecífica, a absorção de ácidos, bases e substâncias neutras. Existe sempre, entretanto, no 
caso da ingestão de minerais, a possibilidade do EDTA quelar o AT, o que resultaria em uma 
menor absorção do mesmo. 
b) Conteúdo estomacal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio, em 
função do maior contato do AT com a mucosa. 
c) Secreções gastrintestinais, sua concentração enzimática, e sua acidez: estes sucos 
digestivos, seja por sua acidez iônica, seja por ação enzimática, podem provocar mudanças na 
atividade ou na estrutura química do agente, alterando, assim, a velocidade de absorção. Por 
exemplo: sabe-se que o pH estomacal das crianças não é tão ácido como o dos adultos. Isto 
implica em um desenvolvimento maior de microrganismos, principalmente Encherichia coli, 
microrganismo que reduz, no estômago o nitrato a nitrito. Como as crianças possuem dietas 
 
 
53 
ricas em nitratos, estes serão reduzidos a nitritos que são rapidamente absorvidos pela mucosa 
estomacal, causando, então, meta-hemoglobinemia. 
d) Motilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminuirá o tempo de 
contato do agente tóxico com a mucosa e, consequentemente, a absorção neste local. 
e) Efeito de primeira passagem pelo fígado: como mencionado anteriormente, as 
substâncias absorvidas no TGI entram na circulação porta e passam pelo fígado, podendo ser 
biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Pela secreção biliar serão excretadas no 
intestino, onde serão reabsorvidas ou excretadas pelas fezes. É o também chamado ciclo 
êntero-hepático. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas 
substâncias, quando estes são administrados por via oral. 
 
 
TABELA 2 - DIFERENÇAS FISIOLÓGICAS ENTRE HOMENS E MULHERES QUE PODEM AFETAR A 
ABSORÇÃO DE AGENTES TÓXICOS PELO TGI 
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção 
pH Suco Gástrico Gestante>mulher>homem Altera absorção oral 
Motilidade intestinal < Nas gestantes > Absorção 
Esvaziamento gástrico Prolongado nas gestantes > Absorção 
 
Alguns dos fatores que influem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o 
sexo e, no sexo feminino, entre as gestantes e não gestantes. Este fato é importante na 
avaliação da intensidade de absorção de drogas por essa via. A tabela acima mostra as 
principais diferenças fisiológicas existentes entre homens e mulheres, gestantes e não gestantes 
que podem influenciar na absorção pelo TGI. 
 
 
 
 
 
 
54 
5.3.1 Via Sublingual 
 
 
Alguns medicamentos são colocados debaixo da língua para serem absorvidos 
diretamente pelos pequenos vasos sanguíneos ali situados. A via sublingual é especialmente 
boa para a nitroglicerina, que é utilizada no alívio da angina (dor no peito), porque a absorção é 
rápida e o medicamento ingressa diretamente na circulação geral, sem passar por meio da 
parede intestinal pelo fígado. Mas a maioria dos medicamentos não pode ser administrada por 
essa via, porque a absorção é, em geral, incompleta e errática. 
 
 
5.4 ADMINISTRAÇÃO RETAL 
 
 
Com frequência, a via retal é utilizada quando a ingestão não é possível por causa de 
vômitos ou porque o paciente se encontra inconsciente. A administração de drogas via retal, por 
supositórios, tem como objetivo deixar o fármaco livre do metabolismo de primeira passagem, no 
fígado, pois a droga entra em vasos que a levam direto à veia cava inferior. Entretanto, muitas 
vezes, o supositório penetra um pouco mais, situando-se em uma região drenada por veias que 
drenam ao fígado e, dessa forma, não evitam o efeito de primeira passagem. Deve-se ressaltar o 
desconforto que a via retal pode proporcionar ao paciente. Além disso, a absorção retal costuma 
ser irregular e incompleta e muitos fármacos provocam irritação da mucosa retal. 
 
 
 
 
 
 
 
55 
5.5 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL 
 
 
Todavia, a injeção do fármaco também tem suas desvantagens. Pode ocorrer uma 
injeção intravascular acidental, a injeção pode vir acompanhada de forte dor e, às vezes, é difícil 
para um paciente injetar o fármaco em si mesmo se for necessária a automedicação. Os custos 
desse tipo de intervenção é outra consideração importante. Muitas vezes, a droga é impedida de 
ser administrada pela via parenteral, por suas próprias características, ou pelas condições 
apresentadas pelo paciente. 
 
FIGURA 13 
 
 
FONTE:Disponível em: < http://enfermagem-sae.blogspot.com/2010/03/vias-de-administracao.html>. 
Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
http://enfermagem-sae.blogspot.com/2010/03/vias-de-administracao.html
 
 
56 
5.5.1 Intravenosa 
 
 
FIGURA 14 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.compendiodenfermeria.com/>. Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
A concentração desejada de um fármaco no sangue é obtida com uma precisão e 
rapidez que não são possíveis com outros procedimentos. Algumas características são 
essenciais para que uma substância possa ser injetada pela via intravenosa: 
 
 Não ser hemolítica; 
 Não ser cáustica; 
 Não coagular as albuminas; 
 Não produzir embolia ou trombose; 
 Não conter pirogênio. 
 
Em relação às condições do paciente, podemos citar: 
 
 A dificuldade de se encontrar veias adequadas à picada; 
 
 
57 
 A presença de tecidos com muitos hematomas ou mesmo feridos; 
 A intensa dor do paciente à aplicação, em virtude de sua doença ou por outro 
motivo. 
 
Também é provável a ocorrência de reações desfavoráveis, na aplicação via venosa. 
Uma vez injetado um fármaco, não há maneira de retirá-lo. Injeções intravenosas repetidas 
dependem da capacidade em manter uma veia permeável. Em geral, a injeção intravenosa deve 
ser administrada lentamente e com monitorização constante das reações do paciente. 
É importante ressaltar que a aplicação de drogas depende, além das condições já 
propostas, do equipamento e do “aplicador”, seja médico, enfermeiro ou outro profissional da 
área de saúde. O equipamento deve ser adequado a cada método, devendo ser, entre outras 
qualidades, descartável. O “aplicador” do método deve ser capaz de praticá-lo, já que tem em 
suas mãos uma grande responsabilidade. 
 
 
5.5.2 Subcutânea 
 
 
Só pode ser usada para administrar substâncias que não são irritantes para os tecidos. 
A absorção costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir um efeito persistente. A 
absorção de substâncias implantadas sob a pele (sob forma sólida de pellet) ocorre lentamente 
ao longo de semanas ou meses. Alguns hormônios são administrados de forma eficaz dessa 
maneira. 
 
 
 
 
 
 
58 
5.5.3 Injeção Intramuscular 
 
 
Injeções intramusculares depositam a medicação profundamente no tecido muscular, o 
qual por ser bastante vascularizado pode absorvê-la rapidamente. Esta via de administração 
fornece uma ação sistêmica rápida e absorção de doses relativamente grandes (até 5 ml em 
locais adequados). 
Pelo fato de possuir uma ação rápida, esta via é utilizada em quadros de Reação 
Anafilática, por administraçãointramuscular de Betametasona ou Dexametasona, como conduta 
emergencial. 
As injeções intramusculares são recomendadas para os pacientes não cooperativos, 
pacientes que não podem tomar a medicação via oral, e para as medicações que são 
degradadas pelo suco digestivo. Os tecidos musculares possuem poucos nervos sensoriais, 
permitindo na injeção uma administração menos dolorosa de medicações irritantes. O local de 
uma injeção intramuscular deve ser escolhido cuidadosamente, levando em consideração o 
estado físico geral do paciente e a proposta da injeção. 
As injeções intramusculares são contraindicadas em pacientes com mecanismo de 
coagulação prejudicado e em pacientes com doença vascular periférica oclusiva, edema e 
choque, porque estas moléstias prejudicam a absorção periférica. Além de não serem 
administrados em locais inflamados, edemaciados ou irritados ou ainda em locais com manchas 
de nascença, tecido cicatrizado ou outras lesões. 
 
 
5.5.4Via Intra-arterial 
 
 
É raramente empregada, quer seja pelas dificuldades técnicas em aplicá-la, quer seja 
pelos riscos que oferece. A justificativa de uso tem sido obter altas concentrações locais de 
fármacos, antes de ocorrer sua diluição por toda circulação. Uma variante dessa é a via 
 
 
59 
intracardíaca, hoje em desuso, desde que foi substituída pela punção de grandes vasos venosos 
para administrar fármacos em reanimação cardiorrespiratória. 
 
 
5.5.5 Intratecal 
 
 
Empregada quando se deseja efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo 
cérebro-espinhal, como na anestesia espinhal ou nas infecções agudas do SNC. Os fármacos, 
algumas vezes, são injetados diretamente no espaço subaracnóideo espinhal. 
As administrações intrarraquidianas são usadas no processo anestésico e podem ser: 
 Peridurais ou Epidurais; 
 Intra-aracnóidiana. 
 
FIGURA 15 
 
FONTE: Disponível em: 
<http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Inje%C3%A7%C3%B5es+Espinhais&lang=3>. 
Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
60 
5.5.6 Anestesia Peridural ou Epidural 
 
 
A solução anestésica é colocada no conduto vertebral (FORA do espaço dural) sem 
perfuração do folheto dura-máter/aracnoide. O espaço peridural é virtual, seu conteúdo é 
representado por vasos sanguíneos, linfáticos e tecido adiposo. 
 
FIGURA 16 
 
FONTE: Disponível em: < http://caminhandocomciencia.blogspot.com/2010/05/curiosidades-sobre-anestesias.html>. 
Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
5.5.7 Anestesia Intra-aracnóidiana: 
 
 
A agulha que irá injetar o anestésico passará pelo espaço peridural perfura o folheto 
bilaminar dura-máter/aracnoide e atinge o interior do espaço dural – onde se encontra o liquor. 
 
 
http://caminhandocomciencia.blogspot.com/2010/05/curiosidades-sobre-anestesias.html
 
 
61 
5.5.8 Intraperitoneal 
 
 
Por essa via, os fármacos penetram rapidamente na circulação pela veia porta. A 
injeção intraperitoneal é um procedimento laboratorial comum, embora raramente seja 
empregado na prática clínica. 
 
 
5.6 ABSORÇÃO PULMONAR 
 
 
Os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos por meio do epitélio 
pulmonar e das mucosas do trato respiratório. As vantagens são a quase instantânea absorção 
para o sangue, ausência de perda hepática de primeira passagem e, no caso das doenças 
pulmonares, a aplicação local do fármaco no ponto de ação desejado. A superfície pulmonar 
total é de aproximadamente 90 m2, a superfície alveolar de 50 a100 m2 e o total de área capilar é 
cerca de 140 m2. O fluxo sanguíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos 
agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. 
Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases, vapores e os 
aerossóis. Estas substâncias poderão sofrer absorção, tanto nas vias aéreas superiores, quanto 
nos alvéolos. 
Entretanto, a administração via pulmonar apresenta algumas desvantagens: 
 
 Controle insatisfatório da dose; 
 Método de administração pouco prático em alguns casos; 
 Muitos fármacos voláteis e gasosos provocam irritação do epitélio pulmonar. 
 
 
 
62 
TABELA 3 - DIFERENÇAS FISIOLÓGICAS ENTRE MULHERES GESTANTES E NÃO GESTANTES QUE PODEM 
AFETAR A ABSORÇÃO PULMONAR DE AGENTES TÓXICOS 
 
Parâmetro Diferença fisiológica 
Diferença na 
absorção 
Função pulmonar > Nas gestantes > Exposiçãopulmonar 
Rendimento cardíaco 
> Nas gestantes 
 
> Absorção 
 
 
5.7 APLICAÇÃO TÓPICA 
 
 Nas Mucosas: a absorção através das mucosas ocorre rapidamente. Na verdade, 
os anestésicos locais aplicados para efeito local, algumas vezes, são absorvidos tão 
rapidamente que provocam efeitos tóxicos sistêmicos. 
 No Olho: os fármacos oftálmicos de aplicação tópica são prescritos basicamente 
por causa de seus efeitos locais. Em geral, não é desejável a absorção sistêmica que resulta da 
drenagem pelo canal nasolacrimal. 
 Aplicação Cutânea: poucas substâncias penetram facilmente através da pele 
íntegra. A absorção daquelas que o fazem é proporcional à superfície sobre a qual são aplicadas 
e à sua lipossolubilidade. A absorção ocorre com maior facilidade através de pele com abrasão, 
queimaduras ou soluções de continuidade. As reações inflamatórias e outros tipos de problemas 
que aumentam o fluxo sanguíneo cutâneo também aumentam a absorção. Para a administração 
por essa via, não se deve receitar grandes quantidades de drogas. Estas devem ser de fácil 
absorção e não irritantes do tecido. 
 
 
 
 
 
 
63 
5.7.1 Fatores que influem na absorção cutânea 
 
 
São vários os fatores que podem influir na absorção através da pele. Geralmente, eles 
são agrupados em quatro classes diferentes: 
 
 Fatores ligados ao organismo 
 
Superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher 
(média de 1,70 a1,77 m2 no homem e de 1,64 a1,73 m2 na mulher). Este fato pode aumentar a 
absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com a droga). 
 
 
Volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior a 
hidratação da pele e, consequentemente, a absorção pela pele. Quando comparado à mulher, o 
homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular o que favoreceria a absorção 
cutânea. Este fato deve ser considerado, também, quando se compara mulheres grávidas e não 
grávidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e, em consequência, maior 
hidratação do extrato córneo. Isto possibilita maior absorção cutânea de drogas. 
Abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração torna-se fácil. 
Fluxo sanguíneo através da peIe: estudos demonstram que, em média, 5% do sangue 
bombeado pelo coração passa pela pele, em um fluxo em torno de 120 mL/kg/min. Inflamação 
ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. Um fato a ser considerado é 
a gravidez. Durante a gestação ocorrem alterações significativas no fluxo sanguíneo das mãos 
(aumentam seis vezes) e pés (aumentam duas vezes). Esse aumento no fluxo sanguíneo poderá 
influir na absorção cutânea de drogas nas gestantes expostas. Não foi detectada diferença entre 
o fluxo sanguíneo cutâneo de homens e mulheres não gestantes. Um fator a ser considerado é a 
vascularização das áreas expostas, uma vez que, quanto mais vascularizada a região, maior o 
fluxo sanguíneo no local. 
Queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas, já que as 
severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração. 
 
 
64 
Pilosidade: nas áreas em que existem pelos, a absorção cutânea pode ser de 3,5 a 13 
vezes maior do que nas regiões glabras. 
 
 Fatores ligados à droga 
 
 Volatilidade e viscosidade; 
 Grau de ionização; 
 Tamanho molecular. 
 
 Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele 
 
Vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea, em virtude da diminuição da 
circulação sanguínea. 
Veículos:podem auxiliar na absorção, mas não promovem a penetração de 
substâncias que, normalmente, não seriam absorvidas pela pele íntegra. Alguns veículos podem, 
também, absorver o ar de dentro dos folículos e da mesma maneira aumentar a absorção 
transfolicular. 
Água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. Isto faz com 
que a sua permeabilidade seja dez vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. O 
contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele de três a cinco vezes, o que 
resultará em um aumento na permeabilidade cutânea de até três vezes. 
Agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a 
pele. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea, mesmo quando presentes em 
pequenas concentrações. Alteram, principalmente, a absorção de substâncias hidrossolúveis, 
em decorrência das modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina. Estes 
agentes tensoativos se ligam à queratina e, com isso, provocam a sua reversão de  para  
hélice. 
Solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de droga, 
pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo, tornando-o poroso e menos 
seletivo. Os solventes mais nocivos são aqueles com características hidro e lipossolúveis. 
Destaca-se, como um dos mais nocivos, a mistura clorofórmio: metanol (2:1). 
 
 
 
65 
 Fatores ligados às condições de trabalho (quando se tratar de exposição 
ocupacional) 
 
Tempo de exposição. 
 
Temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a três vezes na 
velocidade de penetração cutânea de agentes químicos, para cada 10o C de aumento na 
temperatura. 
Como citado anteriormente, o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros 
fisiológicos importantes e, consequentemente, a intensidade da absorção cutânea. Na tabela 
seguinte se encontram as diferenças fisiológicas entre homens e mulheres que podem afetar a 
absorção de agentes tóxicos pela pele. 
 
TABELA 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção 
Hidratação cutânea > Nas gestantes > Absorção 
Área dérmica > Na superfície corpórea homem > Absorção 
Espessura dérmica > No homem < Absorção 
Fluxo de sangue/pele > Nas gestantes > Absorção 
 
 
66 
 
5.8 CARACTERÍSTICAS DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS 
 
TABELA 5 
Vantagens Desvantagens 
Via Oral 
Maior segurança, comodidade e 
economia. 
Efeitos adversos (náuseas, vômitos e 
diarreia por irritação da mucosa 
intestinal). 
Estabelecimento de esquemas 
terapêuticos fáceis de serem cumpridos. 
Variação do grau de absorção. 
Boa absorção intestinal (maior área de 
absorção). 
Ação de enzimas digestivas. 
 
Tipo de formulação farmacêutica. 
pH 
Necessidade de cooperação do paciente. 
Efeito de primeira passagem. 
 
 
67 
 
 
 
 
Vantagens Desvantagens 
Sublingual 
Absorção rápida de substâncias 
lipossolúveis. 
Imprópria para substâncias irritantes, 
sabor desagradável. 
Ausência do metabolismo de primeira 
passagem. 
 
Drogas atingem primeiramente o coração 
(uso em pacientes cardíacos). 
Via Retal 
Administração de medicamentos em 
pacientes inconscientes, ou com náuseas 
e vômitos. 
Absorção irregular ou incompleta irritação 
da mucosa retal. 
Menor efeito de primeira passagem. 
Via Intramuscular 
Absorção rápida. Dor. 
Administração em pacientes 
inconscientes ou com náuseas e vômitos. 
Lesões musculares (substâncias irritantes 
ou de pH distante da neutralidade). 
Adequada para volumes moderados. Reação inflamatória. 
Adequada para veículos aquosos, não 
aquosos e suspensões. 
 
 
 
68 
 
Vantagens Desvantagens 
Intravenosa 
Obtenção rápida de efeitos. 
Superdosagem relativa, com injeções 
rápidas. 
Administração de grandes volumes. 
Aplicação de substâncias irritantes. 
Risco de embolia, irritação do endotélio 
vascular, infecções, bacterianas ou 
viróticas, reações anafiláticas. 
Possibilita controle rigoroso de doses. 
Imprópria para solventes oleosos e 
substâncias insolúveis. 
Via Subcutânea 
Absorção adequada e constante para 
drogas em soluções. 
Facilidade de sensibilização do paciente. 
Absorção lenta para suspensões. Dor e necrose por substâncias irritantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
69 
 
6 FARMACOCINÉTICA 
 
 
6.1 ABSORÇÃO DE DROGAS 
 
 
Para alcançar seu local de ação, a droga, na maioria dos casos, é obrigada a 
atravessar diversas barreiras biológicas: 
 
 Epitélio gastrintestinal; 
 Endotélio vascular; 
 Membranas plasmáticas. 
 
Quando essa travessia leva a droga até o sangue, temos a absorção. A absorção tem 
por finalidade transferir a droga do lugar onde é administrada para fluidos circulantes, 
representado especialmente pelo sangue. 
Não se deve confundir o conceito de vias de administração de drogas com a noção de 
absorção de drogas. Uma droga pode ser ingerida ou mesmo injetada e não ser absorvida, isto 
é, não chegar até a corrente sanguínea. Só há uma possibilidade na qual os dois conceitos se 
equivalem: quando se administram drogas por via intravenosa ou intra-arterial. 
 
 
70 
FIGURA 18 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA ABSORÇÃO DAS DROGAS 
 
 
 FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
Alguns parâmetros podem influenciar a absorção de drogas, dentre eles destacamos: 
 
 Membranas biológicas; 
 Propriedades físico-químicas das moléculas das drogas; 
 Forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas; 
 Modalidade de absorção das drogas; 
 Locais de absorção das drogas; 
 Vias e sistemas de administração das drogas. 
 
Os princípios estudados nesses itens aplicam-se não só a absorção, mas também a 
distribuição e a excreção das drogas. 
 
 
71 
6.1.1 Membranas Biológicas 
 
 
A membrana celular é um envoltório que delimita todas as células, tanto as 
procariontes como as eucariontes. Ela estabelece a fronteira entre o meio intracelular e o meio 
extracelular (que pode ser a matriz dos diversos tecidos). Tem cerca de 7 a 10 nm de espessura 
e figura nas eletromicrografias como duas linhas escuras separadas por uma linha central clara. 
Esta estrutura trilaminar é comum às outras membranas encontradas nas células, sendo, por 
isso, chamada de unidade de membrana ou membrana unitária. Nessa estrutura encontram-
se moléculas de lipídeos e proteínas unidas por intermédio de forças fracas (pontes de 
hidrogênio e forças hidrofóbicas). 
Os lipídeos das membranas são moléculas que em soluções aquosas, formam 
camadas bimoleculares extensas, pois possuem uma porção hidrofílica polar (solúvel em água), 
e uma parte hidrofóbica apolar (insolúvel em água). A membrana celular não é estanque, mas 
uma “porta” seletiva que a célula usa para captar os elementos do meio exterior e para eliminar 
as substâncias que a célula produz e que devem ser enviadas para o exterior, sejam elas 
produtos de excreção ou secreções que a célula utiliza para várias funções relacionadas com o 
meio. 
 
FIGURA 19 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA MEMBRANA PLASMÁTICA 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.colegioweb.com.br/biologia/parte-2.html>. 
Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
As bicamas lipídicas das membranas são impermeáveis à maioria das moléculas 
polares e aos íons, sendo, entretanto, permeávies às moléculas das drogas não polares. Estas 
http://www.colegioweb.com.br/biologia/parte-2.html
 
 
72 
últimas substâncias, por terem a capacidade de atravessar a membrana lipídica, o fazem porque 
se dissolvem na gordura, são lipossolúveis. Consequentemente, as drogas lipossolúveis serão 
facilmente absorvidas. Aquelas que não forem lipossolúveis precisarão de processos especiais 
para atravessar as membranas biológicas, como por exemplo, canais hidrofílicos funcionais, 
formados por proteínas das membranas ou por sistemas específicos de transporte. 
 
 
FIGURA20 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO PAPEL DAS 
PROTEÍNAS DE MEMBRANA 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://bioglossa.wikispaces.com/Transporte+passivo>. Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
As membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos do corpo. O 
compartimento intracelular é separado do compartimento extracelular por uma única camada de 
membrana. A barreira epitelial, como a mucosa gastrintestinal ou túbulo renal, consiste em uma 
camada de células estreitamente unidas umas às outras, de modo que as moléculas devem 
atravessar pelo menos duas membranas celulares (a interna e a externa) para passar de um 
lado para outro. 
O endotélio vascular é mais complexo e sua disposição anatômica e permeabilidade 
variam de um tecido para outro. As lacunas entre as células endoteliais são preenchidas por uma 
matriz frouxa de proteínas que atuam como filtros, retendo as grandes moléculas e deixando 
http://bioglossa.wikispaces.com/Transporte+passivo
 
 
73 
passar os menores. O limite de tamanho molecular, contudo, não é exato: a água é rapidamente 
transferida, enquanto moléculas de 80.000 a 100.000 têm a sua transferência muito lenta. 
Em alguns órgãos, especialmente no SNC e placenta existem junções firmes 
(tightjunctions) entre as células, e o endotélio é envolvido em uma camada impermeável de 
células periendoteliais. Essas características impedem a passagem de moléculas potencialmente 
deletérias para esses órgãos e possuem importante impacto farmacocinético na distribuição de 
drogas para estes locais. Em outros órgãos, o endotélio é descontínuo, permitindo a livre 
passagem de moléculas entre as células (endotélio fenestrado). 
 
 
FIGURA 21 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA PASSAGEM DE DROGAS EM CAPILARES FENESTRADOS 
E EM CAPILARES NÃO FENESTRADOS 
 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
 
 
74 
6.1.2 Propriedades físico-químicas das drogas que interferem na absorção 
 
 Lipossolubilidade: solubilidade da droga na bicamada lipídica das membranas 
biológicas, permitindo fácil travessia por mecanismo de difusão passiva. 
 Hidrossolubilidade: que só permite a absorção quando existem, nas membranas, 
sistemas transportadores específicos ou canais ou poros hidrofílicos. 
 Estabilidade química da molécula da droga. 
 Peso molecular: tamanho e volume da molécula da droga. 
 Carga elétrica da molécula da droga (polaridade, ionização, pH do meio). 
 Forma farmacêutica em que a droga é administrada. 
 Velocidade de dissolução da droga, quando administrada por via oral, 
compatibilidade com as secreções gastrintestinais. 
 Concentração da droga no local de absorção, que dependerá de: 
• Constante de dissociação iônica da droga (pK); 
• pH do meio; 
• Coeficiente de partição gordura-água da parte não ionizada da droga. O 
coeficiente de partição gordura-água indica a distribuição e equilíbrio da droga, 
na fase lipídica e aquosa dos sistemas biológicos. 
 
 
 
 
Existem quatro maneiras principais pelas quais as moléculas atravessam as 
membranas celulares: 
a) Por difusão através de lipídios; 
b) Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais que 
atravessam a camada lipídica; 
O coeficiente de partição gordura-água exprime a lipossolubilidade da droga. 
Quanto maior for esse coeficiente, maior será a lipossolubilidade da droga e 
maior será sua absorção. 
 
 
75 
 
c) Por combinação com proteína transportadora de membrana, que se liga a uma 
molécula em um dos lados da membrana, sofre modificação conformacional e a 
libera do outro lado; 
d) Por pinocitose. 
 
 
6.1.3 Características dos mecanismos de Transporte através de membranas 
 
 
Os processos passivos, que independem de energia celular, compreendem a difusão 
simples e a difusão por poros e a filtração. O caso mais comum é a penetração do fármaco por 
difusão simples seguindo um gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade na 
camada lipídica. Esta transferência é diretamente proporcional ao gradiente de concentração 
através da membrana. 
A explicação física para o fenômeno da difusão é que cada partícula de soluto possui 
movimento aleatório próprio, dado pelo seu grau de agitação térmica molecular e que, além 
disso, sofre choques constantes de outras partículas adjacentes; assim, nas regiões onde a 
concentração de soluto é inicialmente maior, esses eventos de choque ocorrem em maior 
proporção que naquelas regiões onde a concentração de soluto é baixa ou nula. 
Desta forma, embora cada partícula se mova ao acaso, o movimento global médio do 
soluto se direciona para “invadir” áreas de menor concentração e o transporte do soluto é 
realizado na região de maior para a de menor concentração através da membrana, sem 
interferência e gasto de energia pela mesma. 
Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de difusão da 
molécula: esta se difundirá mais rapidamente através de uma membrana quanto menor for seu 
tamanho; porém o elemento mais importante para a permeabilidade de uma molécula através de 
uma determinada membrana é seu coeficiente de partição lipídeo/água: quanto maior a 
lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida será sua 
difusão. 
 
 
76 
Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de fases 
lipídicas e aquosas e que, portanto um coeficiente de partição muito elevado ou muito baixo 
pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco. 
A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para 
substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, ureia, metanol, água) e estas 
podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos formados 
entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão 
hidrostática ou osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. 
O diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros possuem 
diâmetro ainda menor, de 4 a 7 Å, permitindo somente a passagem de substâncias com peso 
molecular muito pequeno. Já as células endoteliais dos capilares têm poros de diâmetro maior, 
cerca de 30 a 40 Å, permitindo a passagem de moléculas maiores, mas, impedindo a passagem 
de moléculas tão grandes quanto à albumina. Por isso, fármacos ligados às proteínas 
plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de difusão 
por poros é muito importante nos tecidos renais e hepáticos. 
A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através dos 
poros da membrana, no entanto, aqui, soluto e solvente movem-se juntos pela membrana, a 
favor do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto energético pela célula. 
O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno 
tamanho, polares por meio dos poros da membrana; o tamanho e a carga elétrica do soluto e 
dos poros influem diretamente neste processo. Capilares e o glomérulo renal são os principais 
locais de ocorrência deste processo de transporte por membranas; as forças responsáveis pela 
filtração são: pressão osmótica e hidrostática. 
Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior 
tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos passivos. 
Deslocam-se mediante a conjugação com carreadores, componentes da membrana celular 
(proteínas) que atravessam segundo seu próprio gradiente de difusão, liberando o substrato no 
outro lado e retornando à posição original. Os carreadores têm especificidade pelo substrato e 
são saturáveis. 
Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na difusão 
facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de concentração, com 
 
 
77 
velocidade superior a da difusão simples. Na difusão por troca, o carreador, após transportar o 
fármaco, retorna ao lado original,ligado à outra molécula. Já no transporte ativo, o movimento 
do fármaco se faz contra o gradiente de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de 
ambos, com gasto energético pela célula; esta energia é fornecida por hidrólise do ATP ou de 
outras ligações altamente energéticas. 
Estes sistemas de transporte especializados são passíveis de competição, ou seja, 
substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem competir pelo mesmo 
carreador da membrana. Outros processos ativos que devem ser evidenciados são a 
endocitose e a exocitose. A endocitose ocorre quando partículas sólidas (fagocitose) ou 
líquidas (pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante sua invaginação, seguidas de 
estrangulamento, formando-se vacúolos que se situam na própria membrana ou no interior da 
célula. Na exocitose, após a fusão com a membrana há liberação do conteúdo vacuolar para o 
exterior. 
 
FIGURA 22 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DA 
MEMBRANA 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.dbio.uevora.pt/jaraujo/biocel/transportes.htm>. 
 Acesso em: 16 dez. 2011. 
 
 
http://www.dbio.uevora.pt/jaraujo/biocel/transportes.htm
 
 
78 
6.1.4 Difusão por meio dos Lipídios 
 
 
Dentre essas vias, a difusão através do lipídio e o transporte por proteínas carreadoras 
são particularmente importantes em relação aos mecanismos farmacocinéticos. 
As substâncias não polares (isto é, substâncias com moléculas cujos elétrons estão 
uniformemente distribuídos), dissolvem-se livremente em solventes não polares, como os lipídios 
e, por conseguinte, atravessam livremente as membranas celulares por difusão. A difusão de 
moléculas através da membrana plasmática depende de dois fatores: 
 
 Diferença de concentração através da membrana; 
 Coeficiente de Permeabilidade (P): determinado, principalmente, pela 
Lipossolubilidade da substância. 
 
Por essa razão, a lipossolubilidade constitui um dos fatores determinantes mais 
importantes das características farmacocinéticas de um fármaco, e muitas propriedades como 
velocidade de absorção pelo intestino, a penetração no cérebro e em outros tecidos e extensão 
da eliminação renal podem ser previstas com base no conhecimento de sua lipossolubilidade. 
 
FIGURA 23 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
79 
6.1.5 pH e Ionização 
 
 
Um importante fator que interfere na permeabilidade da droga através da membrana é 
o fato de que muitas substâncias são ácidas ou bases fracas e, portanto, ocorrem tanto na forma 
não ionizada quanto na forma ionizada, variando a relação entre as duas formas de acordo com 
o pH do meio. 
 
No caso de uma base fraca, a reação de ionização é: 
 
 
 
 
E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch: 
 
 
 
Para um ácido: 
 
 
 
 
E a constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch: 
 
 
 
80 
 
 
 
Em ambos os casos, a espécie ionizada, BH+ ou A-, apresenta lipossolubilidade muito 
baixa e praticamente é incapaz de atravessar as membranas, exceto quando existe um 
mecanismo específico de transporte. A lipossolubilidade da espécie não ionizada B ou AH irá 
depender da natureza química da substância. Para muitos fármacos, a espécie não ionizada é 
lipossolúvel o suficiente para permitir a sua rápida passagem pela membrana, embora haja 
exceções. A relação entre as duas formas, por sua vez, é determinada pelo pH local e pela força 
do ácido ou da base representado pelo pKa. 
 
 
 
 
A ionização afeta não apenas a velocidade com que as substâncias atravessam as 
membranas, como também a distribuição de equilíbrio das moléculas de substâncias entre os 
compartimentos aquosos, se houver algumas diferenças de pH entre eles. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
81 
FIGURA 24 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
 
A figura 24 mostra como um ácido fraco (aspirina, pKa 3,5) e uma base fraca (pepdina, 
pKa 8,6) iriam distribuir-se em equilíbrio entre três compartimentos orgânicos: o plasma (pH 7,4), 
a urina alcalina (pH 8) e o suco gástrico (pH 3,0). No interior de cada compartimento, a relação 
entre substância ionizada e não ionizada é controlada pelo pKa da substância e pelo pH do meio. 
Supõe-se que a forma não ionizada possa atravessar a membrana, atingindo, portanto, 
a mesma concentração nos dois compartimentos. Supõe-se, também, que a forma ionizada não 
atravesse a membrana. O resultado é que, em equilíbrio, a concentração total da substância 
(ionizada - não ionizada) será diferente nos dois compartimentos, com concentração da 
substância ácida no compartimento com pH elevado (retenção de íons) e vice-versa. 
Os gradientes de concentração produzidos pela retenção de íons podem, 
teoricamente, ser muito grandes se houver uma acentuada diferença de pH entre os 
compartimentos. Assim, a aspirina iria concentrar-se mais de quatro vezes em relação ao plasma 
em um túbulo alcalino e cerca de 6000 vezes no plasma em relação ao suco gástrico. Entretanto, 
Em equilíbrio a concentração 
total da substância (ionizada + 
não ionizada) será diferente 
nos dois compartimentos. 
Concentração da substância 
ácida no compartimento de pH 
elevado e vice - versa. 
 
 
82 
é pouco provável que estes gradientes sejam alcançados na realidade, por dois motivos: 
 
 A impermeabilidade total da forma ionizada não é real; 
 Os compartimentos orgânicos raramente se aproximam do equilíbrio e não 
permanecem imóveis. 
 
A partição do pH tem várias consequências importantes como mostra o esquema 
abaixo: 
 
TABELA6 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
6.2 DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS 
 
 
Distribuição de drogas é o processo no qual a substância reversivelmente abandona a 
corrente sanguínea e passa para o interstício e/ou células ou tecidos. Os medicamentos atingem 
os diferentes tecidos com velocidades diferentes, dependendo de sua capacidade de atravessar 
membranas. O anestésico tiopental, por exemplo, entra com rapidez no cérebro, porém o mesmo 
não ocorre com drogas como a penicilina. Em geral, os medicamentos solúveis em gordura 
(lipossolúveis) atravessam as membranas celulares com mais rapidez que os medicamentos 
solúveis em água (hidrossolúveis). 
Assim que absorvidos, os medicamentos não se disseminam igualmente por todo o 
corpo. Algumas substâncias tendem a ficar em meio aquoso como o sangue, enquanto outras se 
concentram em tecidos específicos, como os da glândula tireoide, do fígado, SNC e rins. Alguns 
medicamentos ligam-se firmemente às proteínas do sangue, abandonando a corrente sanguínea 
 
 
83 
de forma muito lenta, enquanto outros escapam da corrente sanguínea rapidamente para outros 
tecidos. 
Alguns tecidos acumulam níveis tão elevados de determinado medicamento que 
passam a funcionar como reservatórios do mesmo, prolongando a distribuição da substância. De 
fato, alguns medicamentos, como os que se acumulam nos tecidos gordurosos, deixam esses 
tecidos lentamente e, em consequência, circulam pela corrente sanguínea durante vários dias 
após a administração. Pessoas obesas podem armazenar grandes quantidades do medicamento 
no tecido gorduroso, enquanto pessoas muito magras armazenam uma quantidade relativamente 
pequena. 
Fatores que interferem na distribuição das drogas: 
 
 Fluxo sanguíneo tecidual; 
 Permeabilidade capilar; 
 Ligação a proteínas plasmáticas. 
 
 
 
Ligação de drogas a proteínas plasmáticas 
 
 
Fármacos, ao alcançarem a circulação sanguínea, podem se ligar, em diferentes 
proporções às proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da afinidade do fármaco pelas 
proteínas do plasma, especialmente, como já foi citado, pela albumina e alfa-1-glicoproteína 
ácida. Também pode haver ligação com proteínas das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas 
circulantes, leucócitos, plaquetas e as transportadoras específicas, como a globulina 
transportadora de tiroxinae a transferrina. Os sítios receptores de fármacos em todas estas 
proteínas são chamados “receptores silenciosos”, pois sua interação com aqueles não gera 
efeitos biológicos. 
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do 
fármaco às proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo. A fração do 
 
 
84 
fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornando-se disponível para interações 
com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim, chamada de 
fração farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada farmacologicamente inerte. 
Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo rapidamente 
reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos capilares para os tecidos, mais o 
fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há 
concentrações relativamente constantes de forma ligada e não ligada. É uma interação dinâmica, 
em que complexos continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas as formas 
podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação. 
O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente 
sanguínea, retardando a chegada de fármacos aos órgãos-alvo e sítios de eliminação. Quando a 
ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade máxima 
de ação de uma dose única de um fármaco, por diminuir a concentração máxima atingida no 
receptor, alterando, assim, sua resposta clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode 
aumentar a intensidade de ação do fármaco. Quanto aos fármacos com fração livre maior que 
0,25%, as consequências da ligação proteica são pouco importantes. 
Os sítios proteicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. À 
medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua forma livre, 
porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, em uma ampla margem de 
concentrações, a fração livre não se altera porque há abundância de sítios de ligação; a 
saturação, na verdade, só ocorre em concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes. 
A relação entre fração livre e fração ligada pode ser influenciada por situações nas 
quais ocorrem variações nas concentrações das proteínas plasmáticas, podemos citar as 
situações de hipoalbuminemia por cirrose; síndrome nefrótica; desnutrição grave e uremia; na 
gestação, na qual há hemodiluição; e em idosos, em que, muitas vezes, por menor capacidade 
de produção de proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se menor. 
Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação proteica, sendo deslocado o 
que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, consequentemente, com a fração livre 
aumentada no plasma. Também pode ocorrer que ao ligar-se à proteína altere a estrutura 
terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína por outras substâncias. 
 
 
85 
O ácido acetilsalicílico (AAS), por exemplo, altera a ligação de fármacos à albumina por 
acetilação do resíduo de lisina da molécula de albumina. Isto modifica a ligação de algumas 
substâncias ativas ácidas, como a fenilbutazona e o ácido flufenâmico. Estes mecanismos 
resultam em um aumento da fração livre do fármaco deslocado. Assim, o deslocamento de 1% 
da ligação proteica de um fármaco que se liga 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da 
fração livre, farmacologicamente ativa, podendo, por isso, ocorrer um aumento de sua atividade 
farmacológica. 
Em geral, podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do deslocamento das 
proteínas plasmáticas dependem da quantidade total de fármaco ligado à proteína, bem como de 
seu índice terapêutico. 
A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas também 
entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser deslocados de suas 
proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem importância clínica. Já o 
deslocamento de bilirrubina da ligação proteica no neonato, consequente à administração de 
sulfonamidas, é de importância clínica porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes são 
capazes de atravessar a barreira hematoencefálica imatura, provocando icterícia (Kernicterus) e 
lesão cerebral. 
Diferenças individuais na ligação a proteínas podem ocorrer, o que pode contribuir 
significativamente para a variabilidade na resposta clínica a fármacos. Por exemplo, a fração 
livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 5,4 a 21% o que pode explicar 
uma das dificuldades de correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos com a resposta 
clínica. As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle genético, podendo, 
porém ser afetadas por patologias e idade. 
Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares, como as 
proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, polipeptídios e polissacarídeos. Estas 
ligações podem igualmente influenciar a distribuição. 
A ligação de drogas a albumina podem ser: 
 
 De baixa capacidade: uma molécula da droga por molécula de albumina. 
 De alta capacidade: muitas moléculas da droga por molécula de albumina. 
 
 
 
86 
As drogas também podem apresentar diferentes afinidades: a albumina apresenta 
maior afinidade por drogas aniônicas (ácidos fracos) e drogas hidrofóbicas. 
 
 
FIGURA 25 
 
FONTE: Zanini-Oga (2002). 
 
 
6.2.1 Competição entre drogas pela ligação a proteínas plasmáticas 
 
 
Quando dois fármacos são administrados, cada um com alta afinidade com a albumina, 
ocorre competição pelos sítios de ligação disponíveis. As drogas com alta afinidade com a 
albumina podem ser divididas em duas classes: 
 
 
87 
 Classe I: se a dose da droga for menor do que a capacidade ligante da albumina, 
então a relação dose/capacidade é baixa. O número de sítios de ligação excede a quantidade de 
droga disponível, e a fração da droga ligada é alta. Esta classe engloba a maior parte das drogas 
clinicamente úteis. 
 
 Classe II: Estas drogas são administradas em doses que excedem em muito o 
número de sítios de ligação na albumina. A relação dose/capacidade é alta, e uma proporção 
relativamente alta da droga permanece na forma livre. 
 
 
FIGURA 26 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
88 
6.2.2 Volume de Distribuição Aparente (Vd) 
 
 
É o volume hipotético de líquido necessário para conter a quantidade total da droga (Q) 
no organismo, na mesma concentração presente no plasma (Cp). 
Apesar do volume de distribuição não ter sentido fisiológico ou físico, é útil para 
descrever a relação entre a quantidade da droga no corpo inteiro e a quantidade existente no 
plasma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Após a entrada no organismo, qualquer que tenha sido a via de administração, a droga 
tem o potencial de distribuir-se em quaisquer dos três compartimentos funcionalmente distintos 
de água do organismo, ou ficar sequestrado em um sítio celular. 
 
 Compartimento plasmático: em casos nos quais a droga tem alto peso molecular 
ou alta ligação a proteínas plasmáticas, esta fica restrita ao compartimento plasmático (vascular). 
 
 
89 
Em consequência, a droga distribui-se em volume (o plasma) que representa cerca de 6% do 
peso corporal, ou seja, em média quatro litros para um indivíduo de 70 kg. 
 
 Líquido extracelular: no caso de ter baixo peso molecular, porém caráter 
hidrofílico, a droga pode movimentar-se por meio das fendas do endotélio para o líquido 
intersticial, entretanto, não conseguem atravessar as membranas celulares e penetrarem na fase 
aquosa intracelular. Assim, este tipo de droga distribui-se em um volume que é a soma da água 
plasmática e o líquido intersticial, cuja soma constitui o líquido extracelular. Seu volume é cerca 
de 20% do peso corporal ou, aproximadamente, catorze litros em um indivíduo de 70kg. 
 
 Água total do organismo: quando a droga tem baixo peso molecular e é 
lipossolúvel, esta pode não somente ir para o interstício através da fenestras do endotélio, mas 
também para o líquido intracelular por meio das membranas plasmáticas. Assim, a droga se 
distribui em um volume de cerca de 60% do peso corporal, ou seja, em média 42 litros em um 
indivíduo de 70 kg. 
 
 Outros locais: na gravidez, o feto pode captar parte da droga e deste modo 
aumentar o valor do volume de distribuição. Drogas como o tiopental, que são armazenadas na 
gordura do organismo, podem também apresentar volumes de distribuição muito grades. 
 
 
90 
FIGURA 27 - VALORES DE VOLUMES DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2005). 
 
 
91 
TABELA 7 - PROVÁVEL RELAÇÃO EXISTENTE ENTRE VD E LOCAL DE DISTRIBUIÇÃO NO ORGANISMO 
 
Vd calculado (Litros) Provável local de distribuição 
3-5 Plasma – Sistema circulatório 
10-20 Fluido extracelular 
25-30 Fluido intracelular 
40-70 Fluido total do organismo 
> 70 Acúmulo em território extravascular 
 
 
 
TABELA 8 - VOLUMES DE DISTRIBUIÇÃO DE TRÊS BENZODIAZEPÍNICOS APÓS DOSE ÚNICA (DU) IV 
Fármaco 
Ansiolítico 
Dose 
intravenosa 
(mg) 
Concentração 
sanguínea após a 
administração 
estar completa 
(m g/ml) 
Volume aparente 
de distribuição 
(Vd) 
(Litros) 
Volume aparente 
de distribuição 
(Vd) 
Corrigido pelo 
peso (L/Kg) 
Clordiazepóxido 0,05 1,80 28 0,4 
Lorazepam 2,0 28,6 70 1,0 
Diazepam 10,0 71,4 140 2,0 
 
 
 
92 
A tabela 8 mostra exemplos dos volumes de distribuição aparente para três agentes 
ansiolíticos da classe dos benzodiazepínicos para um mesmo indivíduo pesando 70 kg, baseado 
nos dados representativos de estudos clínicos em que se utilizou uma única dose. Para tornar 
estes volumes mais aplicáveis, eles são usualmente corrigidos para o peso corporal e expressos 
em unidades de litro/Kg. 
 
 
6.3 METABOLIZAÇÃO OU BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS 
 
 
A modificação bioquímica das drogas altera sua atividade farmacológica e sua 
velocidade de excreção. Embora a atividade seja frequentemente reduzida ou abolida (como no 
caso da oxidação de barbitúricos, fenitoína e álcool), pode, às vezes, ser aumentada pela 
geração de metabólitos ativos, como no caso da conversão de hidrato de cloral em tricloroetanol, 
que mantém a ação anestésica. 
 
FIGURA 28 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
93 
FIGURA 29 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
A formação de metabólitos polares que tem menor solubilidade lipídica resulta em uma 
reabsorção tubular renal reduzida e, consequentemente, em velocidade maior de excreção da 
droga. Portanto, o metabolismo das drogas ocorre sempre no sentido de tornar os agentes 
exógenos mais polares, favorecendo sua eliminação. 
Enzimas responsáveis pela biotransformação de muitos fármacos estão localizadas no 
retículo endoplasmático liso do fígado (fração microssômica). Tais enzimas também são 
encontradas em outros órgãos, como rins, pulmões e epitélio gastrointestinal, embora em menor 
concentração. Os fármacos absorvidos pelo intestino estão, portanto, sujeitos ao efeito de 
primeira passagem. 
As reações químicas da biotransformação enzimática são classificadas como reações 
de: 
 
Fase I 
Fase II 
 
 
 
 
 
94 
FIGURA 30 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
6.3.1 Reações de Fase I do Metabolismo 
 
 
Convertem o fármaco original em um metabólito mais polar por meio de reações de 
oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, 
menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Quando o próprio metabólito é a 
forma ativa, o composto original é denominado pró-droga (por exemplo: enalapril). 
 
 Reações de oxidação: 
 
São catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N- e O- 
desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático, formação de sulfóxido, N- 
oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminas primárias e secundárias e substituição de um 
átomo de enxofre por um de oxigênio (dessulfuração). 
A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas 
estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas 
principalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no córtex 
adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização de droga. 
Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase 
(DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primárias e aldeídos. A MAO 
está envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos são seus inibidores 
e podendo interferir no metabolismo de outras drogas. 
 
 
 
95 
FIGURA 31 
 
 
FONTE: Moreno (2007), adaptado de Rang e Dale (2004). 
 
 
O P-450 é uma família de isoenzimas que ocorrem na maioria das células, mas que 
são particularmente abundantes no fígado. O nome P-450 deriva do pico espectrofotométrico 
observado quando a enzima é tratada com monóxido de carbono (que inibe a atividade da 
oxidase de função mista), que está em 448 nm. A sigla CYP, deriva de Cytochrome e Pink, que é 
a cor observada na reação com o monóxido de carbono. 
 Reações de Hidrólise: 
 
Ocorrem no fígado, no plasma, e em muitos tecidos. Ésteres como a procaína e 
amidas como a lidocaína são hidrolisadas por várias esterases inespecíficas. As proteases 
hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm grande importância na aplicação terapêutica. 
 
 Reações de redução: 
 
São mais raras, mas algumas delas são importantes; como por exemplo, o fármaco 
warfarina é inativa por conversão de um grupo cetônico em um grupo hidroxila. Os glicorticoides 
 
 
96 
ainda são ocasionalmente administrados como cetonas, que têm que ser reduzidas em 
compostos hidroxilados para poderem agir. 
 
 
6.3.2 Reações de Fase II do Metabolismo 
 
 
 Compreende reações de conjugação 
 
I. Conjugação com ácido glicurônico 
 
É a principal envolvida no metabolismo de drogas e forma os glicuronídeos que é a 
maior fração de metabólitos de muitos fármacos que contêm um grupamento fenol, álcool ou 
carboxil. De modo geral, são inativos e rapidamente secretados pela urina e pela bile por um 
sistema de transporte aniônico. 
Pacientes portadores de deficiência hereditária para a formação de glicuronídeos 
(clinicamente apresentada como uma icterícia não hemolítica em virtude de um excesso de 
bilirrubina não conjugada) podem ter seu quadro agravado após administração de drogas que 
são normalmente conjugadas por essa via. Alguns tipos de glicuronídeos podem ser hidrolisados 
enzimaticamente no intestino após excreção biliar, com posterior reabsorção do fármaco 
liberado, criando um ciclo êntero-hepático que prolonga a ação do fármaco. 
II. Conjugação com glicina e glutamina 
 
Ocorre com ácidos carboxílicos aromáticos, como o ácido salicílico. 
 
III. Conjugação com o acetato 
 
Um doador ativo de acetato é a Acetilcoenzima-A que reage com um grupo amino na 
droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida, hidralazina, procainamida, 
sulfonamidas, histamina. Reações deste tipo ocorrem em todo o organismo. 
 
IV. Conjugação com o grupo metil 
 
Envolve S-adenosil metionina como doador de metil às drogas que contém grupos 
 
 
97 
amino, hidroxil ou tiol livres. Por exemplo, a Catecol O-Metil Transferase que metaboliza as 
catecolaminas. Outras conjugações como o sulfato ou a formação de ácido mercaptúrico pela 
reação com a glutationa são vias relativamente incomuns. 
Algumas drogas são conjugadas na sua forma original sem passar por reações da 
Fase I. 
FIGURA 32 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
Exemplo de Metabolização: Ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a 
ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido 
glicurônico ou a glicinagerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que já não apresenta 
atividade e são mais hidrossolúveis sendo facilmente excretados pelos rins. 
 
Fatores modificadores da biotransformação: 
 
 Polimorfismos genéticos; 
 Sexo; 
 Idade; 
 Patologias; 
 Indução Enzimática; 
 Inibição Enzimática. 
 
 
 
 
98 
A atividade das enzimas de biotransformação hepática é baixa no recém-nascido. A 
menor atividade de conjugação contribui para a hiperbilirrubinemia e risco de encefalopatia em 
prematuros, portanto fármacos como clorafenicol, sulfas e determinados opioides podem agravar 
o caso em função da competição pelas enzimas conjugadoras. 
O principal fator de alteração no metabolismo é a interação entre drogas, que podem 
atuar como indutores ou inibidores enzimáticos; na qual uma droga aumenta ou diminui 
metabolismo de outra. 
 
 
6.3.3 Inibição Enzimática 
 
 
A inibição das enzimas microssomais hepáticas: 
 
 Diminui a velocidade de produção de metabólitos; 
 Diminui a depuração total; 
 Aumenta a meia-vida plasmática da droga; 
 Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total; 
 Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. 
 
 
FIGURA 33 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
99 
Dentre as numerosas enzimas que sofrem interferência de inibidores, assumem 
especial importância: 
 
 Colinesterases; 
 Monoaminooxidase (MAO); 
 Aldeído Desidrogenase; 
 Álcool Desidrogenase; 
 Citocromo P450. 
 
Exemplo: O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase e 
provoca o acúmulo de acetaldeído após o consumo de álcool. 
 
 
 
6.3.4 Indução Enzimática 
 
 
 
A estimulação da atividade das enzimas microssomais hepáticas por medicamentos e 
outras substâncias representa importante problema clínico. Centenas de drogas, inclusive 
analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes, estimulam a 
sua própria biotransformação e a de outras drogas. 
A indução enzimática: 
 
 Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga; 
 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos; 
 Aumenta a depuração hepática da droga; 
 Diminui a meia-vida sérica da droga; 
 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total; 
 Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. 
 
 
 
 
 
100 
FIGURA 34 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na 
biotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos (por exemplo, fenobarbital), 
hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, carbamazepina, ingestão crônica e excessiva de etanol e 
rifampicina. 
No caso dos barbitúricos são necessários cerca de quatro a sete dias para que surja 
algum efeito clinicamente significativo, podem ser necessários de duas a quatro semanas para 
que desapareça a indução enzimática. 
 
FIGURA 35 
 
FONTE: Moreno (2007). 
 
 
 
101 
6.3.5 Cinética do Metabolismo 
 
 
I. Cinética de Primeira Ordem: 
 
A transformação metabólica da droga é catalisada por enzimas e a maioria das 
reações obedece à cinética de Michaellis-Menten, na qual: 
 
V  velocidade do metabolismo da droga Vmax[C] / Km + [C] 
 
Na maioria das situações clínicas, a concentração da droga [C], é muito menor que a 
constante de Michaellis-Menten, Km, e, portanto, a equação é reduzida a: 
 
V  velocidade do metabolismo da droga Vmax[C] / Km 
 
Ou seja, a velocidade do metabolismo da droga é diretamente proporcional à 
concentração da droga livre. Isso significa que uma fração constante da droga é metabolizada 
por unidade de tempo. 
 
II. Cinética de Ordem Zero: 
 
Com alguns poucos fármacos, tais como a aspirina, o etanol, e a fenitoína, as doses 
são muito altas, de maneira que [C] é muito maior que Km, e a equação da velocidade tem a 
seguinte forma: 
 
V  velocidade do metabolismo da droga Vmax[C] / [C] Vmax 
 
A enzima é saturada pela alta concentração de fármaco livre, e a velocidade de 
metabolismo permanece constante com o tempo. Esta cinética é denominada de ordem zero ou 
cinética não linear. Uma quantidade constante da droga é metabolizada por unidade de tempo. 
 
 
 
102 
 
 
 
6.4 EXCREÇÃO DE DROGAS 
 
 
A eliminação dos fármacos pode ser realizada por biotransformação ou excreção, 
sendo que a maioria deles passa por ambos os processos. Por excreção se entende a 
passagem dos fármacos da circulação sanguínea para o meio externo; é por este processo que 
os compostos são efetivamente removidos do organismo. As leis gerais de passagem através de 
membranas, também aqui se aplicam, só que em sentido contrário ao dos processos de 
absorção e distribuição. 
Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de excreção ou 
emunctórios e incluem os rins, pulmões, suor, glândulas lacrimais e salivares, mama (leite 
materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes, o rim se destaca nesta função e, os 
demais, exceto os pulmões para as substâncias voláteis, são quantitativamente menos 
importantes. 
 
 
 
 
 
 
103 
 
FIGURA 36 
 
FONTE: Moreno (2007). 
 
As substâncias ativas excretadas nas fezes são ingeridas por via oral e em grande 
parte não absorvidas pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados ativamente pelo 
fígado pela bile e não reabsorvidos pela circulação êntero-hepático; a reintrodução da substância 
ativa na circulação sistêmica por este circuito pode prolongar seus efeitos. Pela via biliar 
normalmente são excretados fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que 
são ativamente englobados em micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídios. 
A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos 
farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a excreção pulmonar, por 
sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores anestésicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
104 
6.4.1 Excreção Renal 
 
 
FIGURA 37 
 
FONTE: Moreno (2007). 
 
 
Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos que 
intervêm na formação da urina; papel este que, como sabemos, é função do néfron, unidade 
anatomofisiológica dos rins. Estes mecanismos compreendem a filtração glomerular, a secreção 
tubular ativa e a reabsorção tubular passiva. 
Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular; em um 
próximo passo, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo 
epitélio tubular. 
A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração, bem como a 
velocidade com que ocorre este processo, depende de sua fração ligada à proteína plasmática, 
da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal. 
Já a secreção tubular ativa não é afetada pelo teor de ligação a proteínas 
plasmáticas, é um transporte mediado por carreadores que apresenta alta velocidade, podendo 
 
 
105 
ser saturável. Muitas substâncias de caráter ácido são transportadas por um sistema destinado à 
secreção de substâncias de ocorrência natural, como o ácido úrico. 
As bases orgânicas são transportadas por outro sistema que secreta base endógena, 
como a histamina; assim pode ocorrer competição entre ácidos ou entre bases orgânicas pelo 
sítio de ligação de seu carreador; por exemplo, a probenicida retarda a excreção urinária da 
benzilpenicilina, o que aumenta sua vida média no organismo e consequentemente a duração de 
seu efeito farmacológico. Ambos os sistemas de transporte podem ser bidirecionais, entretanto, 
o transporte de substâncias exógenas é predominantemente secretor. 
 
A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas não ionizadas 
(lipossolúveis) se processa por difusão passiva no nível dos túbulos proximal e distal, sendo 
potencialmente bidirecional; porém como a água é progressivamente abstraída do lúmentubular 
ao longo do néfron, o aumento da concentração intraluminal do fármaco cria um gradiente de 
concentração para retrodifusão. 
Este mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do fármaco e pH 
urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se dissociarem em pH ácido, são reabsorvidos; 
podemos acelerar sua excreção alcalinizando a urina, o que os converte em formas ionizadas 
não livremente difusíveis. 
A alcalinização da urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas. Estes 
artifícios podem ser utilizados, como já comentado, em casos de intoxicação. 
 
 
 
106 
FIGURA 38 
 
 
FONTE: Moreno (2007) adaptado de Silva (2002). 
 
 
Fatores fisiológicos ou patológicos que aterem a função renal influenciam 
decisivamente a excreção de fármacos por esta via. Em presença de insuficiência renal, 
fármacos e metabólitos ativos excretados fundamentalmente pelo rim podem acumular-se, 
ocasionando efeitos tóxicos. Para evitar tal ocorrência são necessários ajustes nos esquemas 
terapêuticos. 
O fator idade figura entre os fatores fisiológicos, como um dos principais interferentes 
na excreção renal de fármacos. Em recém-nascidos e prematuros, a filtração glomerular e o 
fluxo plasmático renal são aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos, somente 
aproximando-se a estes aos três meses de idade, logo a cinética dos fármacos nestas crianças 
será totalmente diferenciada, devendo ser levada em conta nos regimes terapêuticos de 
substâncias administradas no período pós-natal. 
 
 
 
107 
6.4.2 Depuração (“Clearance”) 
 
 
É um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção completa de 
determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. Depuração é 
o termo em português que mais se aproxima do sentido do termo inglês. 
No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode ser 
compreendida como a taxa de eliminação por todas as vias, normalizada para a concentração do 
fármaco (C) em um líquido biológico: 
 
Depuração = Taxa de eliminação/C 
 
Os princípios de depuração dos fármacos são semelhantes àqueles da fisiologia renal, 
em que, por exemplo, a depuração da creatinina é definida como a taxa de eliminação da 
creatinina na urina em relação à sua concentração no plasma. 
É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que está 
sendo removida, mas, em vez disso, o volume do líquido biológico, como o sangue ou o plasma, 
do qual o fármaco teria sido totalmente removido. O clearance é expresso em volume por 
unidade de tempo (ml/min ou L/h). 
A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um fármaco 
pode ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e outros órgãos. A divisão da taxa 
de eliminação por cada órgão pela concentração plasmática do fármaco, por exemplo, fornece 
as respectivas depurações em cada um destes órgãos; estas quando somadas representam a 
depuração sistêmica total. 
 
 
 
108 
 
Quando o fármaco é parcial ou totalmente excretado pelos rins sem sofrer alterações, 
o clearance renal pode ser calculado dividindo-se a velocidade de excreção urinária (mg/min) 
pela sua concentração sanguínea (mg/ml). O clearance de creatinina é um índice da função 
renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e 
reabsorções tubulares são mínimas, desta forma pode também ser utilizado na avaliação do 
clearance renal de fármacos. 
 
 
6.4.3 Meia-vida de drogas (T1/2) 
 
 
A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma grandeza 
considerada reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética, ela representa o tempo gasto 
para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo se 
reduza à metade. 
A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a concentração decresce 
em 50% do valor que tinha no início do período. Esse conceito é operacionalizado pela 
observação da concentração no plasma. Para a maioria dos fármacos, a meia-vida é constante 
em uma larga faixa de concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da 
concentração e não sua meia-vida. 
O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A 
caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia-vida possibilita uma estimativa 
da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para a interpretação dos 
efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime 
posológico adequado. 
 
 
109 
O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir alcançar a 
concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses repetidas em intervalos que 
representam a meia-vida; a Css é a concentração do estado de equilíbrio, orientadora do regime 
posológico e é obtida quando se administra um medicamento em doses repetidas, a intervalos 
regulares. Tal repetição permite a manutenção desse platô de concentração constante, por 
reposição da parte do fármaco que está sendo eliminado. Diz-se que a concentração do estado 
de equilíbrio (Css) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o paciente alcançará 50% de 
equilíbrio dinâmico após uma meia-vida do fármaco, 75% de equilíbrio dinâmico após duas 
meias-vidas, 87,5% após três meias-vidas e 94% após quatro meias-vidas, conforme figura 
abaixo. 
 
 
FIGURA 39 
 
FONTE: Moreno (2007). 
 
 
A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que descreve o processo de 
eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta “meia-vida de eliminação”, frequentemente 
abreviada na literatura como t1/2b, indica como será a velocidade de desaparecimento do fármaco 
 
 
110 
após administração de uma dose única ou após o término de um longo período de terapia; 
normalmente, esta também ocorre em um período que varia de quatro a seis meias-vidas do 
fármaco. 
Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t1/2 (como os de Vd) 
são usualmente valores médios representativos, que como outros eventos fisiológicos e 
farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser influenciados por muitos fatores 
como: sexo, idade, patologia, interação com outras drogas. O t1/2 para um dado fármaco pode 
variar temporalmente mesmo em um mesmo indivíduo. 
 
6.5 ÍNDICE TERAPÊUTICO 
 
 
A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito 
mínimo eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). A 
relação entre as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice terapêutico (I.T.) do 
fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que leva 
ao efeito requerido, pois, as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente as 
terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada “janela terapêutica”. 
Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T.<10), por 
apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas. Nestes 
casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das 
concentrações sanguíneas destes fármacos, pretendendo assegurar a eficácia sem toxicidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
111 
TABELA 9 - ÍNDICES TERAPÊUTICOS DE ALGUNS FÁRMACOS 
 
 
 
 
Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a dose letal da 
droga para 50% da população (DL50), pela dose mínima efetiva em 50% da população (DE50). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
112 
7 FARMACODINÂMICA 
 
 
 
Segundo os princípios básicos da farmacologia, as moléculas de uma droga devem 
exercer alguma influência química em um ou mais constituintes das células para produzir uma 
resposta farmacológica. Em outras palavras, é necessário que as moléculas das drogas fiquem 
tão próximas a essas moléculas celulares a ponto de alterarsua função. Naturalmente, as 
moléculas no organismo excedem notavelmente o número de moléculas de um fármaco e, se as 
moléculas do fármaco fossem distribuídas aleatoriamente, a probabilidade de interação com 
qualquer classe particular de molécula celular seria desprezível. 
 
 
FIGURA 40 - PAUL EHRLICH, PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA EM 1908 
 
FONTE:Disponível em: 
<http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/L%C3%A6ger/Paul_Ehrlich>. 
Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
Por conseguinte, os efeitos farmacológicos exigem, em geral, uma distribuição não 
uniforme no organismo ou tecido, e isso quer dizer, em outras palavras, que as moléculas da 
droga devem estar “ligadas” a constituintes específicos das células e dos tecidos para 
produzirem algum efeito. Paul Ehrlich resumiu isso da seguinte forma: “Corpora non 
aguntnisifixata” (neste contexto, “uma substância não irá funcionar, a não ser que esteja ligada”). 
 
 
 
113 
 
FIGURA 41 
 
FONTE: Disponível em: 
<http://habacookie.blogspot.com/2010/12/flecha-oalvo.html#!/2010/12/flechae-o-alvo.html>. 
Acesso em: 25 abr. 2011. 
 
 
As substâncias produzem, em sua maioria, efeitos por meio de sua ligação, em 
primeiro lugar a moléculas de proteínas (frequentemente denominadas “alvos”, uma alusão à 
famosa expressão de Paul Ehrlich “balas mágicas” para descrever o potencial dos agentes 
antimicrobianos). Entretanto, todas as regras têm exceções, e muitos agentes antimicrobianos e 
antitumorais, interagem diretamente com o DNA, e não com proteínas. 
Drogas como os bifosfonatos utilizados no tratamento da osteoporose, se ligam a sais 
de cálcio na matriz óssea, tornando-a tóxica para os osteoclastos. 
 
 
 
7.1 EFEITOS DAS DROGAS NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS 
 
 
Para entender as ações de uma droga, é necessário considerar os efeitos produzidos 
no sistema biológico em vários níveis de complexidade de organização. Os níveis principais são: 
 
 
114 
moléculas biológicas, estruturas subcelulares, células organizadas (tecidos e órgãos), 
organismos intactos e interação entre organismos. 
Nível molecular: Farmacologia Molecular é o estudo da interação de moléculas de 
droga e moléculas do sistema biológico. Os alvos moleculares de ação de drogas são os 
receptores, as enzimas, os sistemas de transporte e componentes moleculares do aparato 
genético. 
Estruturas subcelulares: atuando em mitocôndrias, microtúbulos e lisossomos, por 
exemplo. Em vesículas neurais de acetilcolina, de adrenalina, vesículas dos grânulos dos 
mastócitos. 
Células: ação de drogas em músculo, em nervo, e outros. 
Tecidos ou órgãos: apesar das drogas atuarem em um determinado tipo de célula, o 
nível de complexidade do sistema pode ser de tal forma que um mecanismo de controle 
(autorregelação, ou feedback) pode ser desencadeado. Assim, a compreensão dos mecanismos 
no nível tecidual ou do órgão deve ser considerada. 
Organismo intacto: drogas atuando em mecanismos homeostáticos (sistema de 
controle integrado). Por exemplo, quando uma droga que relaxa a musculatura lisa atua na 
parede dos vasos sanguíneos, causa dilatação, e, consequentemente, vai desencadear uma 
aceleração reflexa da frequência cardíaca. 
Interação entre organismos: podem ser divididas em dois tipos: 
a) Aquelas que afetam a relação entre diferentes tipos de organismos; 
b) Aquelas que afetam relações sociais. 
Exemplo do primeiro tipo: drogas que são utilizadas para controle de pragas. Do segundo 
tipo: as drogas “sociais”, como o álcool, por exemplo, e as drogas que afetam as atitudes dos 
organismos, como sedativos, antidepressivos, entre outras. 
 
 
 
O efeito de uma droga depende do grau preexistente de atividade 
no sistema no qual ela atua. 
 
 
115 
 
 
Drogas podem atuar em mecanismos físico-químicos não específicos, como por 
exemplo: 
 
 Atuando em virtude de propriedades osmóticas; 
 Atuando em virtude de sua atividade ácida ou básica; 
 Agentes redutores ou oxidantes; 
 Precipitantes de proteínas; 
 Substâncias que funcionam como barreira física; 
 Adsorventes; 
 Surfactantes; 
 Drogas radioativas; 
 Anestésicos inespecíficos (nitrogênio, xenônio). 
 
A maior parte das drogas produz seu efeito por meio de interações químicas mais ou 
menos específicas com constituintes dos tecidos. Essas interações envolvem ligações químicas 
entre as moléculas da droga e do sistema biológico. Ligações covalentes são ligações fortes, nas 
quais elétrons são mutuamente compartilhados nas órbitas mais superficiais. Ligações 
eletrostáticas são formadas pela força atrativa entre cargas elétricas opostas. Ligações 
hidrofóbicas ocorrem quando camadas de água estrutural associadas com grupos hidrofóbicos 
de duas moléculas separadas entram em contato. 
 
 
7.2 ESPECIFICIDADE DAS DROGAS 
 
 
Para que uma droga seja de algum modo útil como instrumento terapêutico ou 
científico, ela deve atuar de modo seletivo sobre determinadas células e tecidos. Ou seja, deve 
exibir elevado grau de especificidade relativa ao sítio de ligação. A especificidade é recíproca, 
em classes individuais as substâncias se ligam a apenas determinados alvos, alvos individuais 
só reconhecem determinadas classes de drogas. 
 
 
116 
Entretanto, devemos ressaltar que nenhuma droga é totalmente específica nas suas 
ações. Em muitos casos, o aumento na sua dose faz com que haja perda da especificidade, e a 
droga afete outros alvos diferentes do principal, podendo resultar em efeitos colaterais. Por 
exemplo: os antidepressivos tricíclicos atuam como bloqueadores da recaptação neuronal de 
monoaminas, porém são notáveis na produção de efeitos colaterais (boca seca, constipação) 
como consequência da sua capacidade de bloquear diversos receptores. 
Em geral, quanto menor a potência de uma substância e maior a dose necessária, 
maior a probabilidade de que outros sítios de ação, distintos do sítio primário, assumam 
importância. 
 
 
 
 
 
7.3 PROTEÍNAS-ALVOS PARA A LIGAÇÃO DE DROGAS 
 
 
 
Os alvos proteicos para a ação dos fármacos sobre as células dos mamíferos podem 
ser amplamente divididos em: 
 
 Receptores; 
 Canais iônicos; 
 Enzimas; 
 Moléculas transportadoras. 
 
Sabe-se que alguns outros tipos de proteínas, como a tubulina, atuam como alvo de 
drogas, e convém lembrar que existem muitas substâncias cujos sítios de ação ainda não foram 
identificados. Além disso, sabe-se que muitos fármacos se ligam, além de seus alvos primários, 
às proteínas plasmáticas, bem como aos constituintes celulares, sem produzir qualquer efeito 
farmacológico óbvio. 
 
 
 
117 
 
FIGURA 42 
 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
7.4 ENZIMAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS 
 
 
Drogas atuando primariamente na inibição de enzimas por meio de diferentes 
mecanismos, como, inibição competitiva, substratos alternativos, inibidores enzimáticos 
irreversíveis, atuação em cofatores, entre outros. 
Com frequência, a molécula da substância é um análogo do substrato que atua como 
um inibidor competitivo da enzima,de modo reversível (por exemplo, neostigmina que bloqueia a 
enzima acetilcolinesterase) ou irreversível (por exemplo, aspirina que bloqueia a ciclooxigenase). 
FIGURA 43 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
 
118 
As drogas podem atuar também como falsos substratos, assim a molécula do agente 
sofre transformação química para formar um produto anormal, que subverte a via metabólica 
normal. Por exemplo: Fluorouracil, que substitui a uracila como intermediário na biossíntese de 
purinas, mas não pode ser convertido em timidilato, bloqueando, assim, a síntese de DNA e 
impedindo a divisão celular. 
Alguns tipos de drogas exigem degradação enzimática para sua conversão de uma 
forma inativa, a pró-droga, em uma forma ativa, conforme exemplos representados na tabela 
seguinte. 
 
TABELA 10 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
7.5 CANAIS IÔNICOSCOMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS 
 
 
Alguns canais iônicos (conhecidos como canais iônicos regulados por ligantes ou por 
receptores ionotrópicos) incorporam um receptor e só se abrem quando este estiver ocupado por 
um agonista. 
 
 
 
 
 
119 
FIGURA 44 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
Outros são regulados por diferentes mecanismos, sendo os canais iônicos regulados 
de forma voltagem-dependente particularmente importantes. Em geral, as drogas podem afetar a 
função dos canais iônicos ao interagirem com o sítio receptor dos canais regulados por ligantes 
ou com outras partes das moléculas do canal. 
Um importante exemplo deste tipo de interação é a molécula do anestésico local, que 
atua bloqueando canais de sódio voltagem-dependente na fibra nervosa nociceptiva. 
 
 
FIGURA 45 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DE UM ANESTÉSICO LOCAL BLOQUEANDO CANAL DE 
SÓDIO 
 
 
FONTE: Disponível em: 
<http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/tetrodotoxina/tetrotx_ficheiros/page0007.htm>. 
Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
 
 
 
120 
7.6 MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE 
DROGAS 
 
 
O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas através das membranas 
celulares geralmente exige uma proteína transportadora, visto que as moléculas permeantes 
são, com frequência, muito polares para penetrarem por si próprias nas membranas lipídicas. As 
proteínas transportadoras incorporam um sítio de reconhecimento que as torna específicas para 
determinada molécula, e esses sítios de reconhecimento também podem constituir alvos para 
drogas que bloqueiam o sistema de transporte. 
 
FIGURA 46 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
Podemos citar como exemplo de drogas que bloqueiam mecanismos transportadores 
através da membrana os antidepressivos tricíclicos que impedem a recaptação neuronal da 
noradrenalina e serotonina. 
A figura seguinte apresenta um esquema representando o bloqueio da receptação 
neuronal de noradrenalina e serotonina pelos Antidepressivos Tricíclicos no SNC, aumentando a 
disponibilidade destes neurotransmissores na fenda sináptica que se encontram deficientes na 
depressão. 
 
 
 
 
 
 
 
121 
FIGURA 47 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://gballone.sites.uol.com.br/atlas/adt.htm>. Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
 
7.7 RECEPTORES COMO ALVOS PRIMÁRIOS PARA A AÇÃO DE DROGAS 
 
 
O conceito original de receptor foi introduzido independentemente por Langley (1852-
1926) e Ehrlich (1854-1915). Para Langley, que estava interessado no sistema nervoso 
autônomo, havia uma combinação química entre a droga e um constituinte da célula, a 
substância receptora. Ehrlich estava interessado em corantes celulares e na resposta imune 
contra bactérias e contra venenos de serpentes. Ele postulava que atividades específicas da 
célula poderiam ser intermediadas por “cadeias laterais” ou “receptores” os quais o grupo 
haptofórico da droga ou toxina iria atacar e que a droga ou toxina também possuía um grupo 
toxofílico. 
Uma analogia à ação de uma droga em um receptor é aquela da chave e fechadura. 
Esta analogia foi primeiramente proposta por Fischer, em 1894, para ação de enzimas. 
 
 
 
 
 
 
 
122 
FIGURA 48 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://thumbs.dreamstime.com/thumblarge_252/1206572259gScGkG.jpg>. 
Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
A interação de drogas com receptores se assemelha grandemente à interação de 
substratos com enzimas. Entretanto, há algumas diferenças importantes, a principal delas é que 
as enzimas alteram substratos e as drogas alteram receptores. 
 
 
 
Geralmente, não há grande dificuldade em quantificar a taxa de reação enzimática. A 
consequência da formação do complexo droga-receptor é uma resposta que pode ser medida, 
mas a relação entre o evento primário (formação do complexo) e os eventos sucessivos que 
culminam com a resposta quantificável só foi bem estabelecida nas últimas décadas, para 
algumas ações mediadas por receptores. 
 
 
123 
FIGURA 49 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO 
RECEPTOR E SEU LIGANTE 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
7.7.1 Propriedades dos Receptores 
 
 
 Sensibilidade 
 
Muitas drogas produzem efeitos marcantes em concentrações bastante baixas, ou em 
pequenas doses. A energia para a resposta não é suprida pela droga ou sua combinação com o 
receptor. A combinação da droga com o receptor requer amplificação para induzir a resposta: 
isso pode ser uma ação de disparo, liberando energia potencial armazenada na célula-alvo, ou 
pode ser originada de uma cascata de amplificação (uma série de mudanças, cada uma com um 
fator de amplificação pequeno). 
 
 
 
124 
 Seletividade 
 
Respostas envolvendo um dado tipo de receptor são somente elicitadas por uma 
pequena gama de substâncias químicas com grupos estruturais e propriedades elétricas 
semelhantes. Seletividade é maior com agonistas (drogas que produzem uma resposta) do que 
com antagonistas (drogas que bloqueiam respostas aos agonistas). 
 
 Especificidade 
 
A resposta das células a qualquer tipo de agonista agindo no mesmo conjunto de 
receptores é sempre a mesma, sendo determinada pelas propriedades das células. 
Receptores são complexos de macromoléculas que interagem com drogas e essa 
interação fornece um estímulo que provavelmente envolve uma mudança conformacional no 
receptor ou em seus ambientes imediatos. 
Se o receptor de dois ou mais agonistas for o mesmo, a ordem de potência deve ser a 
mesma; se for diferente, os receptores devem ser diferentes. Variantes de receptores que têm 
um número de agonistas em comum são denominados de isoreceptores (por exemplo, 
receptores adrenérgicos). 
No estudo da cinética da interação droga-receptor, alguns conceitos devem ser 
conhecidos: 
 
 Biofase 
 
Ou fase biologicamente ativa, designa o meio ambiente em que a droga está na 
posição de interagir com o receptor sem barreiras difusionais interferindo. Na maior parte das 
preparações de tecido isolado, a concentração da droga na biofase é dada por sua concentração 
na solução salina que banha o tecido. Quando uma droga é estudada em sistemas que são mais 
complicados que os tecidos, outros fatores devem ser considerados, como a absorção, a 
distribuição, o metabolismo e a excreção (fatores farmacodinâmicos). 
 
 
125 
 Interações Droga-Receptores 
 
A ocupação de um receptor por uma molécula de uma droga pode ou não resultar em 
ativação do receptor. A ativação refere-se à capacidade da molécula ligar e afetar o receptor de 
modo a desencadear uma resposta tecidual. 
Deste modo, as drogas podem interagir com os receptores comportando-se como: 
 
 Agonistas; 
 Antagonistas. 
 
 
FIGURA 50 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
A ligação e a ativação dos receptores constituem duas etapas distintas na geração da 
reposta desencadeada por um agonista e mediada pelo receptor. Quando uma substância se 
liga ao receptor sem causar ativação, impedindo consequentemente a ligação do agonista, é 
denominada antagonista. 
 
 
126 
A tendência de uma droga se ligar ao receptor é determinada por sua afinidade, 
enquanto a tendência de, uma vez ligada, ativar o receptor é indicada por sua eficácia. Logo: 
 
 
 
 
O agonista promove uma resposta que pode ser um aumento ou uma diminuição em 
uma manifestação particular da atividade celular ou de células às quais os receptores estão 
associados. 
A relação droga-receptor pode ocorrer segundo duas teorias principais: 
 
 Teoria da ocupação: a resposta é uma função da ocupação dos receptores pelo 
agonista. 
 Teoria da taxa: a resposta é uma função da taxa de ocupação dos receptores pelo 
agonista. 
 
 
7.8 RELAÇÃO LINEAR ENTRE OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E RESPOSTA MÁXIMA 
 
 
Ocorre quando todos os receptores estão ocupados. O efeito observado é linearmente 
proporcional à ocupação do receptor e a respostamáxima é alcançada quando o número total de 
receptores é ocupado. Nesse caso, deve-se assumir que: 
 
 
127 
 Um estímulo “tudo ou nada” é elicitado pela combinação de cada receptor com um 
agonista; 
 Ocorre somação desses estímulos individuais; 
 O efeito é linearmente proporcional ao número de estímulos; 
 A resposta máxima ocorre quando cada receptor é ocupado por um agonista; 
 O complexo agonista-receptor é formado por ligações químicas reversíveis 
prontamente e rapidamente; 
 A ocupação de um receptor não afeta a tendência de outros receptores serem 
ocupados. 
 
 
7.9 CURVA DOSE-REPOSTA 
 
 
A curva dose-resposta é a representação gráfica da expressão matemática da relação 
entre a dose de um princípio farmacologicamente ativo e o seu efeito. Da análise dessa curva 
surgem indicadores farmacodinâmicos, tais como Dose Efetiva 50 (DE 50), Potência Relativa e 
Efeito Máximo. A intensidade da resposta dada por um fármaco é proporcional à dose 
administrada. A curva sigmoide ou em forma de S é uma expressão comumente observada na 
maior parte das curvas dose-resposta. 
É importante mencionar que para cada efeito haverá uma curva dose-resposta distinta. 
Além disso, a configuração da curva dose-resposta da mesma substância química e a mesma 
espécie animal pode variar com as mudanças das condições experimentais, por exemplo, as 
mudanças na forma de distribuição da dose no tempo (frequência). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
128 
FIGURA 51 
 
 
FONTE: Disponível em: 
<http://www.alessandrofazolo.com/didatico/ilustracoes/psicofarmacologia/pages/curva%20dose%20resposta_gif.htm 
Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
7.10 AGONISTAS PARCIAIS 
 
 
Até agora, consideramos as substâncias como agonistas, as quais ativam de algum 
modo o receptor ao ocupá-lo ou, como antagonistas aquelas que não provocam ativação. 
Entretanto, a capacidade de uma molécula da droga ativar o receptor constitui mais uma 
propriedade graduada do que um processo “tudo ou nada”. 
Algumas substâncias conhecidas como agonistas plenas ou totais podem produzir uma 
reposta máxima (a maior resposta capaz de ser dada pelo tecido), enquanto outras, os agonistas 
parciais, só podem produzir uma resposta submáxima. A relação entre os agonistas totais reside 
na relação entre a ocupação do receptor e a resposta. 
 
 
129 
Quando um agonista parcial está produzindo sua resposta máxima, todos os 
receptores estão ocupados, mas a eficácia é tal que o estímulo produzido não é suficiente para 
gerar a resposta máxima potencialmente obtida pelo sistema. Para um agonista altamente ativo 
com uma grande eficácia, a resposta máxima será produzida por uma concentração que não 
ocupa todos os receptores. 
 
FIGURA 52 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
 Ocupação teórica e curva de reposta para agonistas plenos e parciais. (A) Curva de 
ocupação para ambas as substâncias. (B) Relação entre resposta e ocupação para o agonista 
pleno e parcial. Observe que a curva (A) produz resposta máxima com cerca de 20% de 
ocupação, enquanto a curva (B) só produz resposta submáxima, mesmo com 100% de 
ocupação. 
 
 
130 
Atividade intrínseca () é a força do estímulo farmacológico produzido pela ocupação 
do receptor. 
Para agonistas totais =1, para parciais 10, para antagonistas =0. 
 
 
7.11 RELAÇÃO NÃO LINEAR ENTRE A OCUPAÇÃO DO RECEPTOR E A RESPOSTA 
 
 
Uma teoria alternativa proposta por Stephenson (1956) propõe que: 
 
 Um efeito máximo pode ser produzido por um agonista quando somente uma 
pequena proporção de receptores está ocupada. 
 A resposta não é linearmente proporcional ao número de receptores ocupados. 
 Drogas diferentes podem ter capacidades variáveis para iniciar uma resposta e 
consequentemente ocupar proporções diferentes de receptores quando 
produzindo respostas iguais. 
 
 Eficácia 
 
A capacidade de uma droga iniciar uma resposta assim que ocupa o sítio do receptor é 
denominada eficácia. 
 
 
 
 
 
 
 
131 
 
FIGURA 53 
 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
Eficácia de duas substâncias químicas na indução de um efeito farmacológico. 
Observe que o composto A é capaz de produzir o efeito máximo em uma concentração menor 
que o composto B, sendo, portanto mais eficaz. 
 
 Potência 
 
A potência refere-se à quantidade da droga (comumente expressa em miligramas) 
necessária para produzir um efeito, como o alívio da dor ou a redução da pressão sanguínea. 
Exemplificando: se cinco miligramas da droga B alivia a dor com a mesma eficiência que dez 
miligramas da droga A, então a droga B é duas vezes mais potente que a droga A. Maior 
potência não significa necessariamente que uma droga é melhor que a outra. 
 
 
 
 
 
132 
 
FIGURA 54 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://dc203.4shared.com/doc/gEFt7moh/preview.html>. Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
São levados em consideração muitos fatores ao julgar os méritos relativos das drogas, 
como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, duração da eficácia (e, 
consequentemente, número de doses necessárias a cada dia) e custo. 
 
 
FIGURA 55 - RELAÇÃO ENTRE OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES, EFICÁCIA, POTÊNCIA E RESPOSTA 
BIOLÓGICA 
 
FONTE: Disponível em: < http://dc173.4shared.com/doc/I6Op6sTS/preview.html>. Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
 
133 
7.12 AGONISTAS INVERSOS 
 
 
FIGURA 56 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor 
 
 
No esquema acima, o receptor é mostrado em dois estados de configuração, o estado 
de repouso (R) e o estado ativado (R*), que existem em equilíbrio. Normalmente, na ausência de 
ligante, o equilíbrio se encontra bem à esquerda, e poucos receptores estão no estado R*. 
Entretanto, para os receptores de ativação constitutiva, uma proporção significativa dos 
receptores adota a configuração R* na ausência do ligante. Os agonistas exibem maior afinidade 
por R* em relação a R. Quanto maior a afinidade relativa por R* maior a eficácia do agonista. 
Nesta perspectiva, o agonista inverso possui maior afinidade por R que por R*, com consequente 
desvio do equilíbrio para a esquerda, com eficácia negativa. Por exemplo, o Benzodiazepínicos. 
 
 
7.13 ANTAGONISMO ENTRE DROGAS 
 
 
 Antagonista competitivo 
 
É a droga que interage reversivelmente com o receptor para formar o complexo, mas o 
complexo antagonista-receptor não produz uma resposta. A interação antagonista-receptora é 
 
 
134 
caracterizada por uma constante de dissociação, mas a atividade intrínseca do antagonista é 
zero. Quando se constroem curvas “concentração de agonista x ocupação de receptores por 
agonista” (ou resposta produzida), na presença de concentrações diferentes de antagonista 
competitivo, obtém-se curvas com mesma forma, com mesma resposta máxima, com porções 
lineares paralelas, mas com deslocamento à direita ou à esquerda, conforme mostrado nas 
figuras abaixo. Ou seja, curvas “log da concentração x resposta” são deslocadas para a direita 
na presença do antagonista competitivo, mas a resposta máxima permanece a mesma e a 
porção linear permanece paralela àquela do agonista sozinho. O efeito do antagonista pode ser 
sobreposto pelo aumento na concentração do agonista. 
 
FIGURA 57 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor 
 
FIGURA 58 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor 
 
 
 
135 
Quando um antagonista forma uma ligação forte com o receptor, a taxa de dissociação 
do complexo antagonista-receptor é tão lenta que é virtualmente zero. Nesse caso, o antagonista 
é denominado irreversível e o antagonismo não é sobreposto pelo aumento na concentração do 
agonista. O grau de antagonismo aumenta com a maior concentração de antagonista. 
A população de receptores disponível para a interação com agonista é reduzida, 
portanto, a resposta máxima também é reduzida. A ocupação dos receptores pelo antagonista 
irreversível pode ser reduzida pela presença simultânea de elevadas concentrações do agonistaou de um antagonista competitivo. Antagonistas irreversíveis podem ser utilizados para avaliar a 
afinidade e a eficácia do agonista. 
FIGURA 59 
 
FONTE: Disponível em: < http://rosanabem.blogspot.com/2010/04/ciclo-ii-modulo-i-farmacologia-parte-ii.html>. 
Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
 
136 
Com frequência, o efeito de uma droga é diminuído ou totalmente abolido na presença 
de outra. Além do antagonismo competitivo reversível e irreversível, discutidos anteriormente, 
outros mecanismos podem ser ressaltados: 
 
 Antagonismo químico; 
 Antagonismo farmacocinético; 
 Antagonismo não competitivo; 
 Antagonismo fisiológico. 
 
 Antagonismo químico 
 
Também chamado de neutralização, refere-se à situação incomum em que duas 
substâncias combinam-se em solução, reagindo quimicamente levando à inativação da droga. 
Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicações. Por 
exemplo: Agentes quelantes como o EDTA e penicilamina, que sequestram metais (As, Hg, Pb), 
diminuindo suas ações tóxicas. 
 
 Antagonismo farmacocinético 
 
Descreve a situação em que o antagonista reduz efetivamente a concentração do 
fármaco ativo em seu local de ação. Isto pode ocorrer de várias formas: 
 Aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco: redução do efeito 
do anticoagulante warfarin por aumento do seu metabolismo induzido pelo 
fenobarbital. 
 Redução da velocidade de absorção da droga no trato gastrintestinal. 
 Aumento na velocidade de excreção renal: Bicarbonato de sódio que aumenta a 
secreção urinária dos barbitúricos. 
 
 
 
 
137 
 Antagonismo não competitivo 
 
Descreve a situação em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de 
eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Por exemplo, certos fármacos, 
como o verapamil e a nifedipina, impedem o influxo de íons de cálcio através da membrana 
celular, com consequente bloqueio não específico da contração do músculo liso produzido por 
outros agentes. Como regra, o efeito consiste em reduzir a inclinação e o máximo da curva da 
concentração em escala log-resposta do agonista. 
 
FIGURA 60 
 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
 Antagonismo Fisiológico 
 
Representa dois agentes que produzem efeitos contrários em um mesmo sistema 
biológico, atuando em receptores diferentes. Por exemplo: Histamina que atua sobre receptores 
H1 nas células musculares lisas, causando vasodilatação e adrenalina, que atua em receptores 
alfa no mesmo tecido, causando vasoconstrição. 
 
 
138 
7.14 DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA 
 
 
Com frequência, o efeito de uma droga diminui gradativamente quando administrada 
de modo contínuo ou repetidamente. O termo taquifilaxia (do grego: proteção rápida) implica em 
uma diminuição consideravelmente rápida na resposta, enquanto que tolerância é geralmente 
empregada para descrever uma diminuição mais gradual na eficiência da droga adicionada 
repetitivamente durante um período de tempo mais longo. 
Taquifilaxia específica a um tipo de receptor pode ser obtida em músculo liso com o 
uso de serotonina, sem afetar a resposta a outros agonistas. É mais difícil se obter taquifilaxia 
com histamina e quase impossível com acetilcolina. Quando doses extremamente elevadas de 
acetilcolina são usadas, o tecido torna-se menos sensível, mas não a todos os agonistas; isso é 
uma dessensibilização não específica. Isso pode ser consequência da perda de potássio 
intracelular. O termo tolerância é geralmente utilizado para aquelas drogas aplicadas 
clinicamente em doses cada vez maiores para produzir o efeito desejado. Por exemplo: morfina 
e drogas relacionadas, drogas bloqueadoras de adrenalina que são usadas no tratamento da 
hipertensão. 
Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, incluindo: 
 
 Alteração conformacional dos receptores; 
 Perda de receptores; 
 Depleção de mediadores; 
 Aumento da degradação metabólica da droga; 
 Adaptação fisiológica; 
 Extrusão ativa da droga das células. 
 
 
 
 
 
 
 
139 
7.15 EFEITOS RESULTANTES DA INTERAÇÃO DE AGENTES QUÍMICOS 
 
 
O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as vezes que uma 
substância altera o efeito de outra. Estas interações podem resultar diferentes tipos de efeitos: 
 
 Adição: ocorre quando o efeito final de dois ou mais agentes é quantitativamente 
igual à soma dos efeitos produzidos individualmente. 
Exemplo: chumbo e arsênio, atuando no nível da biossíntese do heme (aumento da 
excreção urinária da coproporfirina). 
 
 Sinergismo: ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes químicos combinados, 
é maior do que a soma dos efeitos individuais. 
Exemplo: a hepatotoxicidade, resultante da interação entre tetracloreto de carbono e 
álcool é muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações em separado, uma vez 
que o etanol é capaz de inibir a biotransformação do solvente clorado. 
 
 Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por atuar 
simultaneamente com um agente “não tóxico”. 
Exemplo: o isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a 
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono. 
 
 Antagonismo: ocorre quando dois agentes químicos interferem um na ação do 
outro, diminuindo o efeito final. 
 
 
 
 
 
 
140 
7.16 ASPECTOS MOLECULARES DA AÇÃO DAS DROGAS 
 
 
Na década de 70, a farmacologia entrou em uma nova fase, quando os receptores, que 
até então consistiam em entidades teóricas, começaram a surgir como realidade bioquímica, 
seguindo o desenvolvimento de técnicas de marcação de receptores, que tornou possível a 
extração e purificação do material receptor marcado radioativamente. Essa abordagem foi usada 
com êxito pela primeira vez com o receptor nicotínico da acetilcolina de arraias (Torpedo sp) e 
enguias (Electrophorussp). 
Mais tarde, pode ser purificado pela técnica de cromatografia por afinidade, em que um 
ligante do receptor, ligado de forma covalente à matriz de uma coluna cromatográfica, é utilizada 
para adsorver o receptor e separá-lo de outras substâncias no extrato. Uma vez isoladas e 
purificadas as proteínas receptoras, foi possível analisar a sequência de aminoácidos, permitindo 
a clonagem destes receptores. 
 
FIGURA 61 
 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
 
 
141 
Um receptor é uma forma de transdutor que é ativado pela interação com um agonista 
e modula alguma parte de mecanismos celulares para desencadear uma resposta característica, 
e a ativação envolve uma mudança conformacional. A mudança conformacional no receptor 
pode resultar de uma alteração nas propriedades da membrana celular, afetando sua 
permeabilidade passiva ou suas propriedades de transporte ativo, ou pode estar relacionada 
com a ativação de uma enzima. 
Muitos hormônios, neurotransmissores ou autacoides, atuam em receptores 
específicos: a presença ou ausência do receptor específico ao agonista endógeno é o 
determinante primário da resposta. A consequência imediata do complexo receptor-agonista é a 
ativação de vários sistemas de segundos mensageiros, deste modo o resultado é a amplificação 
dos sinais mediados pelo receptor. 
 
FIGURA 62 
 
 
FONTE: Disponível em: < http://dc337.4shared.com/doc/VCbkxvkp/preview.html>. Acesso em: 19 dez. 2011. 
 
 
 
 
142 
7.17 TIPOS DE RECEPTORES 
 
 
Os receptores induzem muitos tipos diferentes de efeitos celulares. Alguns deles são 
muito rápidos, como aqueles envolvidos na transmissão sináptica, que operam dentro de 
milissegundos, enquanto outros efeitos mediados por receptores, como aqueles produzidos pelo 
hormônio da tireoide ou por vários hormônios esteroides, ocorrem dentro de várias horas ou 
dias. Existem também muitos exemplos de escala de tempo intermediária. Deste modo, não é 
surpresa a existência de muitos tipos diferentes de conexão entre a ocupaçãodos receptores e 
resposta resultante. Com base na estrutura molecular e na natureza dessa conexão (mecanismo 
de transdução), podemos distinguir quatro tipos de receptores: 
 
 Canais iônicos regulados por ligantes; 
 Receptores acoplados a proteína G; 
 Receptores ligados a quinase; 
 Receptores nucleares. 
 
FIGURA 63 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
143 
TABELA 11 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
Tipo I: Canais Iônicos regulados por ligantes 
 
Os canais iônicos regulados por ligantes podem ser chamados também de receptores 
ionotrópicos. Os receptores com esse tipo de mecanismo controlam os eventos sinápticos mais 
rápidos do sistema nervoso, onde um neurotransmissor atua sobre a membrana pós-sináptica de 
uma célula nervosa ou muscular, aumentado transitoriamente sua permeabilidade a 
determinados íons. 
 
FIGURA 64 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
144 
Os neurotransmissores excitatórios como a acetilcolina na junção neuromuscular ou o 
glutamato no SNC, causam, em sua maioria, aumento da permeabilidade ao Na+ e K+. Esse 
efeito resulta em uma corrente de entrada em função principalmente do Na+, que despolariza a 
célula e aumenta a probabilidade de gerar um potencial de ação. A ação do neurotransmissor 
atinge o pico em milissegundos e, em geral, declina também em milissegundos. 
A velocidade absoluta dessa resposta indica que o acoplamento entre o receptor e o 
canal iônico é direto, como mostrado na figura abaixo. 
 
FIGURA 65 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
Tipo II: Receptores acoplados a Proteína G (GPCR) 
 
Estes receptores são chamados também metabotrópicos. A grande família GPCR 
compreende muitos receptores conhecidos pelos farmacologistas, como os receptores 
muscarínicos da acetilcolina, os receptores adrenérgicos, receptores da dopamina, receptores 
das 5-HT, receptores opioides, entre outros. 
Os GPCR consistem em uma única cadeia polipeptídica de até 1.100 resíduos. A 
estrutura característica desses receptores consiste em sete α-hélices transmembrana, com um 
domínio N-terminal extracelular de comprimento variável e um domínio C-terminal intracelular, 
conforme representado na figura abaixo. 
 
 
 
 
 
145 
FIGURA 66 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA ESTRUTURA MOLECULAR DE UM RECEPTOR 
ACOPLADO À PROTEÍNA G 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
Os GPCR são divididos em três famílias distintas, com considerável grau de homologia 
entre os membros de uma família, enquanto não há nenhuma homologia entre as diferentes 
famílias. 
 
 Família da rodopsina; 
 Família dos receptores de secretina/ glucagon; 
 Receptor metabotrópico de glutamato/ família de sensores de cálcio. 
 
TABELA 12 - CARACTERÍSTICAS DAS FAMÍLIAS DE RECEPTORES 
ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
 
FONTE:Rang&Dale (2004). 
 
 
146 
7.18 MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS EM RECEPTORES ACOPLADOS À 
PROTEÍNA G 
 
 
As proteínas G representam o nível de coordenação intermediária na hierarquia 
organizacional, intervindo entre os receptores seus ligantes. São as proteínas intermediárias 
que, na verdade, foram denominadas proteínas G, em virtude de sua interação com os 
nucleotídeos de guanina, GDP e GTP. 
As proteínas G consistem em três subunidades: 
 
 Alfa – α 
 Beta – β 
 Gama –  
 
Os nucleotídeos de guanina ligam-se à subunidade α, que apresenta atividade 
enzimática, catalisando a conversão de GTP em GDP. As subunidades β e  permanecem 
unidas na forma de um complexo β. Todas as três subunidades estão ancoradas na membrana 
plasmática por meio de uma cadeia de ácidos graxos acoplados à proteína G por uma reação 
conhecida como prenilação. As proteínas G parecem ser livremente difusíveis na membrana 
plasmática; logo, um único reservatório de proteína G em uma célula pode interagir com vários 
receptores e efetores diferentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
147 
FIGURA 67 
 
 
FONTE:Rang&Dale (2004). 
 
 
Conforme demonstrado na figura acima, no estado de repouso, a proteína G encontra-
se na forma de trímero - αβ não fixado, com GDP ocupando o sítio na subunidade . 
Quando o receptor é ocupado por uma molécula do agonista, ocorre uma alteração em 
sua conformação, resultando em uma alta afinidade pelo complexo β. A associação do 
trímeroβ com o receptor provoca a dissociação do GDP ligado à subunidade  e sua 
substituição por GTP (troca GDP/ GTP), que, por sua vez, causa dissociação do trímero da 
proteína G, com consequente liberação das subunidades -GTP e β. Trata-se das formas 
ativas da proteína G, que sofrem difusão na membrana e podem se associar a diversas enzimas 
ou canais iônicos, produzindo ativação ou inativação, conforme a situação, como mostrado na 
figura seguinte. 
 
 
 
 
 
 
 
148 
FIGURA 68 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
O processo é concluído quando ocorre a hidrólise do GTP a GDP, por meio da 
atividade GTPase da subunidade . O -GDP resultante dissocia-se do efetor e une-se ao 
complexo β, completando o ciclo. A ligação da subunidade  a uma molécula efetora aumenta 
sua atividade de GTPase, sendo a magnitude deste aumento distinta para diferentes tipos de 
efetores, deste modo a ativação do efetor é autolimitada. 
O processo resulta em amplificação, visto que um único receptor pode ativar várias 
moléculas de proteína G, podendo cada uma delas ativar diversas vias de segundos 
mensageiros. 
A especificidade que permite que cada tipo de receptor produza um padrão de efeito 
está relacionada com a existência de variações moleculares dentro da família de proteínas G, 
dando origem a três classes principais, que apresentam seletividade tanto para os receptores, 
quanto para os efetores com os quais se acoplam: 
 
 Gs: produz estimulação da enzima edenilatociclase; 
 Gi: produz inibição da enzima edenilatociclase; 
 Gq: modulação. 
 
 
149 
Resumindo: 
 
FIGURA 69 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
Os principais alvos das proteínas G, pelos quais os receptores acoplados a proteínas 
G controlam diferentes aspectos da função celular são: 
 
 
150 
FIGURA 70 
 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
7.19 O SISTEMA ADENILATO CICLASE / AMPC 
 
 
A descoberta do papel do AMPc (3´5´-adenosina-monofosfato-cíclico) como mediador 
intracelular introduziu o conceito de segundos mensageiros na transdução de sinais. O AMPc é 
um nucleotídeo sintetizado no interior das células a partir do ATP, sob ação de uma enzima 
ligada à membrana, a adenilatociclase. O AMPc é continuamente produzido e inativado por 
hidrólise da 5´-AMP, por meio de uma família de enzimas conhecidas como fosfodiesterases. 
O AMPc regula muitos aspectos da função celular, incluindo enzimas envolvidas no 
metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de íons, canais iônicos e 
proteínas contráteis. Entretanto, estes efeitos são produzidos por um mecanismo comum, isto é, 
a ativação de proteínas-quinases pelo AMPc. 
 
 
As proteínas-quinases regulam a função de muitas proteínas celulares diferentes ao 
catalisarem a fosforilação de resíduos de serina e treonina, utilizando o ATP como fonte de 
fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir enzimas-alvo ou canais iônicos. 
 
 
151 
Resumindo: 
 
FIGURA 71 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
152 
FIGURA 72 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
A figura acima representa alguns exemplos de modos pelos quais a produção 
aumentada de AMPc, em resposta à ativação dos receptores β-adrenérgicos, afeta várias 
enzimas envolvidas no metabolismo do glicogênio e da gordura no fígado, adipócitos e células 
musculares. O resultado consiste em uma resposta coordenada, em que a energia armazenada 
na forma de glicogênio e gordura torna-se disponível como glicose para suprir a contração 
muscular. 
O AMPc é hidrolisado no interior das células por fosfodiesterases, uma família de 
enzimas inibidas por drogas como a teofilina, cafeína e o sildenafil (Viagra®),aumentam as 
concentrações de AMPc nas células, como representado na figura. 
 
 
 
 
 
 
153 
FIGURA 73 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
7.20 O SISTEMA DE FOSFOLIPASE C/FOSFATO DE INOSITOL 
 
 
 
Muitos receptores respondem à ação de hormônios e neurotransmissores pela 
ativação de uma fosfodiesterase de membrana chamada Fosfolipase C, que também é ativada 
a partir da transdução do sinal por proteínas G. A ativação da fosfolipase C libera dois 
fragmentos: o 1, 4, 5 fosfatidilinositol trifosfato (IP3) a partir da forma difosfato (PIP2), um 
fosfolípido que está localizado na membrana plasmática e o diacilglicerol (DAG). Estas duas 
moléculas têm ações sinérgicas com as moléculas de segundos mensageiros. 
O IP3 liga-se aos receptores do retículo endoplasmático, causando uma rápida 
liberação de cálcio das reservas intracelulares, permitindo a formação do complexo cálcio-
calmodulina que é um mediador de variadas ações enzimáticas. O IP3 é um sinal químico de 
curta vida, sendo rapidamente desfosforilado em PIP2 e PIP que são inativos como mensageiros 
secundários. 
 
 
154 
Já o DAG parece atuar aumentando a afinidade da PKC (proteína quinase C) pelo 
cálcio. Os dois segundos mensageiros (IP3 e DAG) atuam sinergicamente para causar a 
fosforilação de proteínas necessária para os efeitos intracelulares. 
Em células da musculatura lisa, o IP3 liga-se e ativa o receptor de IP3 existente na 
membrana do retículo sarcoplasmático, fazendo abrir canais de cálcio, resultando na libertação 
de Ca2+ para o sarcoplasma. Este aumento de Ca2+ ativa o canal operado pelo receptor da 
rianodina, no retículo sarcoplasmático, levando ao progressivo aumento da concentração de 
Ca2+ na célula muscular e promovendo a contração da célula muscular lisa. 
Nestas vias de sinalização, as quinases que são ativadas fosforilam as proteínas 
efetoras finais, que irão dar a resposta ao estímulo inicial. A proteína fosforilada pode ter vários 
tipos de funções: 
 
 Pode ser um transportador de membrana; 
 Pode ser um canal iônico; 
 Pode ser uma enzima; 
 Pode ser um fator que regula a expressão de um gene. 
 
Resumindo: 
 
FIGURA 74 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
155 
Os receptores acoplados a proteínas G podem controlar diretamente a função dos 
canais iônicos por mecanismos que não envolvem segundos mensageiros, como o AMPc e IPs. 
Isso foi demonstrado pela primeira vez no músculo cardíaco, mas atualmente sabe-se que este 
tipo de interação pode ocorrer em muitos outros sistemas. 
No músculo cardíaco, os receptores muscarínicos da acetilcolina aumentam a 
permeabilidade do potássio, com consequente hiperpolarização das células e inibição da 
atividade elétrica. Acredita-se que mecanismos semelhantes possam operar em neurônios, onde 
os analgésicos opioides reduzem a excitabilidade ao abrirem os canais de potássio. 
Essas interações são produzidas por interação direta entre as subunidades da proteína 
G e o canal, sem a participação de segundos mensageiros. 
 
FIGURA 75 - REPRESENTAÇÃO DO MECANISMO DE FUNCIONAMENTO DE CANAIS IÔNICOS ACOPLADOS A 
PROTEÍNA G 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
 
 
156 
7.21 DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G 
 
 
A dessensibilização constitui uma característica da maioria dos receptores acoplados a 
proteínas G, e dois mecanismos principais estão envolvidos: 
 
 Fosforilação do receptor; 
 Internalização do receptor (endocitose). 
 
A sequência dos receptores acoplados à proteína G (GPCR) inclui certos resíduos 
(serina e treonina), principalmente na cauda citoplasmática C-terminal que pode ser fosforilados 
por quinases, como a proteína quinase A (PKA), a PKC e GPCR-quinases (GRK) específicas, 
ligadas à membrana. 
A fosforilação pela PKA e PKC, que é ativada por muitos receptores acoplados à 
proteína G, geralmente resulta em redução do acoplamento entre o receptor ativado e a proteína 
G, com consequente redução do efeito do agonista. 
O receptor fosforilado pelas GRK atua como sítio de ligação de arrestinas, que são 
proteínas intracelulares que bloqueiam a interação com a proteína G, e também constitui um alvo 
para a endocitose, produzindo uma dessensibilização mais profunda e de maior duração. 
 
 Fosforilação heteróloga: mediada por PKA e PKC, onde estas quinases podem 
atuar em muitos tipos distintos de receptores além daquele ativado pelo agonista. 
 Fosforilação homóloga: mediada por GRK, atua somente o receptor ativado pelo 
agonista. 
 
 
157 
FIGURA76 - MECANISMO DE DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
Tipo III. Receptores ligados à quinase 
 
 
Os receptores ligados à quinase diferem notavelmente dos canais regulados por 
ligantes e dos GPCR quanto à estrutura e função. Os receptores acoplados a quinases medeiam 
às ações de uma ampla variedade de mediadores proteicos, incluindo fatores de crescimento e 
citocinas, bem como hormônios, como a insulina. 
 
 
158 
FIGURA 77 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
A estrutura básica desses receptores é representada por domínios extracelulares 
(ligação de ligantes) e intracelulares (efetores) muito grandes, constituídos, cada um por cerca 
de 400-700 resíduos, ligados por uma -hélice. Os receptores desencadeiam uma cascata de 
quinases, que normalmente envolve a dimerização dos receptores seguida de autofosforilação 
dos resíduos de tirosina. Os resíduos de fosfotirosina atuam como sítios de ligação de alta 
afinidade para outras proteínas intracelulares (proteínas adaptadoras), que contêm um domínio 
SH2, formando a etapa seguinte na cascata da transdução de sinais, permitindo assim o controle 
de uma série de funções celulares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
159 
7.22 MECANISMO DE FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS E CASCATA DAS QUINASES 
 
 
 
Os eventos que ocorrem quando a proteína contendo o domínio SH2 liga-se ao 
receptor fosforilado variam muito de acordo com o receptor envolvido. Muitas proteínas SH2 são 
enzimas, como as proteínas quinases ou fosfolipases. 
Na figura abaixo estão representados os mecanismos de transdução de receptores 
ligados à quinase. A primeira etapa que ocorre após a ligação do agonista consiste em 
dimerização, que resulta em autofosforilação do domínio intracelular de cada receptor. A seguir 
as proteínas com domínio SH2 ligam-se ao receptor fosforilado, sendo elas próprias fosforiladas. 
Assim, a cascata de quinasesRas/Raf/Map-quinases é ativada, desencadeando eventos 
celulares como divisão, crescimento e diferenciação celular. 
 
FIGURA 78 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
Na figura abaixo, está representada uma segunda via de transdução, a via Jak/Stat, 
envolvida nas respostas de muitas citocinas. Ocorre dimerização desses receptores com a 
 
 
160 
ligação da citocina, atraindo uma unidade de tirosina-quinase (Jak) citosólica, que se associa ao 
dímero desses receptores fosforilando-os. Entre os alvos de fosforilação da Jak, destaca-se a 
família de fatores de transcrição (Stat). Trata-se de proteínas de domínio SH2 que se ligam aos 
grupos de fosfotirosina sobre o complexo receptor-Jak, sendo elas próprias fosforiladas. A Stat 
ativada migra para o núcleo e ativa a expressão gênica. 
FIGURA 79 
 
 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
Resumindo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
161 
FIGURA 80 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
Tipo IV: Receptores Nucleares 
 
Os receptores nucleares são conjuntos de proteínas e fatores de transcrição que foram 
agrupados em uma superfamília de receptores, os quais interagem com o DNA. Esta família 
encontra-se envolvida em diversos aspectos da vida, de maneira essencial para múltiplas 
funções fisiológicas como homeostase, reprodução, crescimento, diferenciação, morfogênese, 
apoptose e metabolismo. 
A família dos receptores nucleares é constituída por receptores de: 
 
 Hormôniosesteroides; 
 Hormônio da tireoide; 
 Vitamina D; 
 Ácidos graxos; 
 Prostaglandinas. 
 
 
Os receptores nucleares têm suas funções ativadas pela ligação de uma molécula 
 
 
162 
sinalizadora lipofílica. Por meio da ligação desta molécula sinalizadora é exercido o controle dos 
processos transcricionais. A transcrição se inicia quando um ligante se liga ao sítio ativo do 
receptor que está ligado ao complexo repressor, gerando uma alteração conformacional, 
provocando a liberação do receptor do complexo repressor, em seguida se associa ao complexo 
ativador seguindo-se da ligação em regiões do DNA conhecidas como elementos responsivos, 
iniciando a transdução de sinal. 
O esquema abaixo representa o mecanismo de ação dos hormônios glicorticoides. Os 
corticoides, ao penetrarem na célula, formam um complexo hormônio-receptor, que migra para o 
núcleo e liga-se em regiões promotoras específicas no DNA, iniciando o processo de transcrição 
gênica, que resulta em aumento ou redução da síntese proteica. 
 
 
 
 
 
 
FIGURA 81 
 
 
FONTE: Moreno Se (2007). 
 
 
 
163 
 
A saúde, que é definida, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), como 
sendo “um estado de completo bem-estar físico, mental e social” e não apenas a ausência de 
desconforto ou de enfermidade, é uma das necessidades básicas do homem e tem sido sua 
constante preocupação. Para conservá-la ou restaurá-la vem o homem, desde as primeiras eras, 
lançando mão dos mais variados recursos, mormente aqueles destinados a evitar e combater as 
doenças, sobretudo por meio de drogas e medicamentos. 
 
FIGURA 82 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
O restabelecimento da saúde de um paciente está baseado tanto no diagnóstico 
correto como em uma terapêutica adequada. O conhecimento das propriedades básicas das 
substâncias utilizadas para este fim, bem como de sua ação farmacológica, é fundamental para 
a prática da medicina. Porém, isto não é suficiente, pois é preciso pensar que o corpo humano é 
um sistema complexo formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente entrarão em 
 
 
164 
reação com os fármacos administrados. Também é natural pensar que no caso da administração 
com fins terapêuticos, ou não, de mais de uma substância, estas possam interagir entre si no 
organismo. 
Os efeitos de um medicamento, quando administrado concomitantemente com outros, 
podem ser diferentes dos efeitos esperados se este medicamento fosse empregado 
isoladamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
165 
8 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 
 
 
FIGURA 83 
 
FONTE: Disponível em: < http://interacmedicamentosa.blogspot.com/>. Acesso em: 20 dez. 2011. 
 
 
Interações são eventos que ocorrem quando os efeitos de um fármaco são afetados 
pela presença de outro fármaco, alimento, álcool ou algum agente químico ambiental. As 
interações medicamentosas, isto é, aquelas que ocorrem entre dois ou mais fármacos, são as 
mais estudadas, e este termo não pode ser confundido com os casos em que há reações físico-
químicas entre componentes de misturas intravenosas. A estes fenômenos dá-se o nome de 
incompatibilidade farmacêutica. 
É importante lembrar que existem interações medicamentosas benéficas ou 
desejáveis, que têm por objetivo tratar doenças concomitantes, reduzirem efeitos adversos, 
prolongar a duração do efeito, impedir, ou retardar o surgimento de resistência bacteriana, 
aumentar a adesão ao tratamento, incrementar a eficácia ou permitir a redução de dose. 
As interações indesejáveis são as que determinam a redução do efeito ou o resultado 
contrário ao esperado, aumento na incidência e na gama de efeitos adversos e no custo da 
terapia, sem incremento no benefício terapêutico. As interações que resultam em redução da 
atividade do medicamento e consequentemente na perda da eficácia são difíceis de detectar e 
podem ser responsáveis pelo fracasso da terapia ou progressão da doença. 
 
 
166 
As interações medicamentosas geralmente se traduzem em reações adversas ou 
toxicidade a um tecido ou sistema específico, ou ainda em falta de atividade terapêutica. Quanto 
mais fármacos o paciente estiver utilizando, maiores serão as chances de ocorrer interações 
entre eles. As possibilidades são muitas; entretanto, a grande maioria é clinicamente trivial ou 
totalmente teórica. Para que essas interações sejam importantes clinicamente, é necessário que 
a faixa terapêutica do fármaco envolvido seja relativamente estreita, em que um aumento na sua 
concentração conduza à toxicidade ou a uma diminuição que afete a sua eficácia. Apesar de 
alguns estudos demonstrarem incidências baixas de interações medicamentosas, algumas 
destas podem trazer consequências graves. 
Alguns fatores relacionados com a utilização de medicamentos, como efeito 
farmacológico múltiplo, prescrições múltiplas, não compreensão do paciente em relação ao 
tratamento farmacológico, uso abusivo de medicamentos, desinformação dos prescritores e 
dispensadores e uso de medicamentos por automedicação, contribuem para a ocorrência de 
interações medicamentosas. Há muitos fatores que influenciam na resposta de um 
medicamento. Existem relatos de que alguns pacientes têm predisposição a desenvolver efeitos 
adversos. Fatores genéticos, idade, condições gerais de saúde, funções renal e hepática, 
consumo de álcool, tabagismo, dieta, assim como fatores ambientais, influenciam a 
suscetibilidade para interações medicamentosas. 
Algumas interações medicamentosas apresentam potencial para causar danos 
permanentes, muitas são responsáveis por deterioração clínica do paciente - hospitalizações, 
aumento no tempo de internação, enquanto outras são leves e não exigem medidas especiais. 
Uma crescente atenção tem sido direcionada para as interações medicamentosas, nos 
últimos anos, principalmente, no meio hospitalar. Muitos programas informatizados têm sido 
desenvolvidos e são apontados na literatura como uma importante ferramenta na revisão de 
prescrições médicas. Estes, quando utilizados em hospitais, têm demonstrado resultados 
satisfatórios, visto que se mostram capazes de reduzir as interações medicamentosas. Alguns 
autores relatam como vantagens: agilidade na análise das prescrições; redução de erro de 
medicação; tempo de internação e gastos. Estudos que comparam a eficiência de farmacêuticos 
e de programas informatizados em detectar interações medicamentosas concluem que os 
programas identificam um maior número de interações, sendo, desta forma, mais eficientes do 
que o profissional farmacêutico. 
 
 
167 
Por outro lado, estudos alertam para o fato de que a probabilidade de detectar 
interações irrelevantes aumenta com a utilização daquela ferramenta. Outros autores, também, 
observam a necessidade de um maior desenvolvimento dos programas informatizados, 
entretanto desenvolver programas eficientes ainda consiste em grande desafio. Tem sido 
recomendada a utilização de programas informatizados para a avaliação da prescrição médica, 
com destaque na importância do farmacêutico no controle e avaliação dos medicamentos 
prescritos, no hospital, mas, principalmente, aqueles que os pacientes trazem consigo, já que os 
programas não podem identificar interações com estes medicamentos. 
A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de uma patologia é uma 
prática muito comum. Nos hospitais, a maioria dos pacientes pode receber várias drogas 
simultaneamente. Nos serviços clínicos, o número médio de drogas administradas a pacientes 
durante uma hospitalização pode variar de dez a treze, sendo que muitos podem receber muito 
mais. No caso dos pacientes ambulatoriais, além dos medicamentos prescritos, muitos 
costumam consumir analgésicos, medicamentos para resfriados, antiácidos, anticoncepcionais e 
outras drogas sem prescrição. Considerando ainda que a maioria das 50.000 especialidadesfarmacêuticas registradas na Divisão de Medicamentos, da Secretaria da Saúde, é constituída 
de medicamentos com vários princípios ativos, a probabilidade de interação entre os vários 
fármacos e modificação dos efeitos terapêuticos é muito alta. 
Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, 
com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com efeitos colaterais 
graves, podendo inclusive levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento 
das interações e da identificação precoce dos pacientes em risco. 
Foi relatado em um estudo que 36% de 815 pacientes admitidos em um hospital 
universitário apresentaram algum tipo de doença iatrogênica. Em 9% deles, a incidência foi 
considerada grave; e em 2%, a doença iatrogênica provavelmente tenha contribuído para a 
morte do paciente. A exposição a medicamentos foi um fator particularmente importante para 
determinar complicações nos pacientes em estudo. Ainda de acordo com estes autores, as 
estimativas sobre a incidência de interações droga-droga oscilaram de 3 a 5%, para pacientes 
que recebiam poucos medicamentos; naqueles que recebiam entre dez a vinte drogas, a 
incidência alcançada foi de até 20%. 
Sehn (2003) demonstrou, em trabalho de avaliação de interações medicamentosas, 
que 25% das prescrições com até cinco medicamentos apresentavam interações 
 
 
168 
medicamentosas potenciais, assim como 63,6% das que apresentavam de seis a dez 
medicamentos prescritos e 100% das que continham mais de dez medicamentos prescritos, 
conforme mostrado na tabela abaixo. 
 
TABELA 13 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
A tabela abaixo apresenta a relação dos fármacos que frequentemente estariam 
envolvidos em interações. De acordo com a literatura, das 124 interações potenciais 
encontradas, estes fármacos estão envolvidos em 103 delas. 
 
TABELA 14 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
169 
As associações com maior potencial para desenvolver interações são demonstradas 
na tabela abaixo: 
 
TABELA 15 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
No mesmo estudo realizado por Sehn e colaboradores (2003), foram encontradas 
quatro (3,2%) interações classificadas como graves, ou seja, que colocam em risco a vida dos 
pacientes ou podem promover o surgimento de danos permanentes. Em duas delas, observou-
se o envolvimento da digoxina, responsável também por 15,3% das interações encontradas, 
embora esteja presente em apenas quatro prescrições. A digoxina é um exemplo de fármaco 
que deveria receber atenção especial dos profissionais, para reduzir as interações 
medicamentosas em hospitais. Ressalta-se também que 48,4% das interações apresentam risco 
moderado, ou seja, poderiam causar deterioração clínica do paciente, exigiriam tratamento 
adicional ou aumento no período de internação. Todas estas implicações, negativas para o 
paciente, teriam como consequência o aumento de custos para a instituição. As interações 
classificadas como leves representam 37,9% e, como podem trazer algum desconforto para o 
paciente, são também indesejáveis. 
 
 
 
 
 
170 
TABELA 16 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
A presença de uma equipe treinada para avaliar as interações poderia alterar o perfil 
das interações medicamentosas. Os procedimentos para evitar e lidar com as interações 
sugeridas na literatura são as seguintes: monitorização do paciente, ajuste de dose, troca ou 
suspensão de um dos medicamentos, mudança dos horários de administração, entre outros. Em 
muitos casos, a monitorização atua de forma preventiva. Assim, a detecção de alterações na 
concentração plasmática dos medicamentos, por exemplo, direciona para um ajuste de dose, 
substituição ou suspensão de fármacos ou outro procedimento para evitar prejuízos à saúde do 
paciente. Adequar os horários de administração é, também, uma forma de lidar com as 
interações medicamentosas potenciais. Para a digoxina, quando da utilização com 
metoclopramida, a literatura sugere a prescrição de formas líquidas com a finalidade de 
aumentar a velocidade de absorção e, desta forma, reduzir a influência da metoclopramida sobre 
sua absorção. A falta de estudos a respeito das interações também chama atenção, visto que 
84,7% das interações encontradas na literatura necessitam ser mais estudadas a fim de se 
estabelecer com segurança o risco que oferecem aos pacientes. As interações medicamentosas 
que se desenvolvem tardiamente deveriam receber grande atenção, pois muitas vezes, 
oferecem grande risco, uma vez que o paciente pode já ter deixado o hospital quando do seu 
desenvolvimento. 
O conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas é a única 
maneira do profissional de saúde estar bem preparado para analisar novos achados de modo 
sistemático. Para planejar um regime terapêutico adequado ao paciente, é necessário estar 
familiarizado com os princípios básicos das interações entre as drogas. 
 
 
171 
8.1 CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 
 
As interações medicamentosas podem ser classificadas por seu mecanismo de 
instalação. Embora, sob o ponto de vista pragmático, interessa ao clínico simplesmente saber se 
a interação ocorre ou não e qual a sua magnitude; o conhecimento dos mecanismos no processo 
interativo é de suma importância. Estes mecanismos nem sempre são totalmente conhecidos e 
geralmente são complexos, o que torna difícil classificá-los com precisão. Além disso, a 
interação, muitas vezes, é resultante de mais de um mecanismo, porém, conforme o mecanismo 
predominante, as interações podem ser classificadas em: 
 
 Físico-químicas; 
 Farmacodinâmicas; 
 Farmacocinéticas. 
 
FIGURA 84 - INCIDÊNCIA DE DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
 
 
 
172 
8.2 Interações Físico-Químicas 
 
 
Pode haver interação entre duas ou mais substâncias por mecanismos puramente 
físico-químicos. Estas interações podem ser chamadas de farmacêuticas, porque se referem 
àquelas interações antes das drogas serem administradas, fora ainda do organismo, 
especialmente com misturas destinadas a uso intravenoso. 
Estas reações físico-químicas podem resultar na inativação dos efeitos biológicos de 
uma ou ambas as drogas ou na formação de um novo composto, cuja atividade difere da 
esperada. Tais reações podem exteriorizar-se por precipitação, turvação, floculação e alterações 
na cor da mistura, contudo, a ausência dessas alterações não garante a inexistência de 
interação; neste caso somente o conhecimento dessa possibilidade impede o uso indevido. Os 
mecanismos físico-químicos frequentemente observados nas interações medicamentosas 
compreendem as reações de oxirredução, inativação de um medicamento pela incidência de luz, 
fenômenos de adsorção, como por exemplo, o caso do carvão ativo que adsorve os alcaloides 
na sua superfície porosa, reações de precipitação e formação de complexos, neutralização 
acidobásica. No quadro seguinte estão demonstrados alguns exemplos de interações físico-
químicas que podem ocorrer. 
 
Exemplos de interações físico-químicas ou incompatibilidades farmacêuticas 
- Os betalactâmicos podem ser inativados pelo pH ácido de soros glicosados. 
- Alguns antineoplásicos, como a doxorrubicina devem ser protegidos da luz por serem 
fotossensíveis e devem ser administrados em equipos escuros. 
- Um agente conservador pode inativar outro medicamento. Ex. bissulfito para as penicilinas. 
- O gluconato de cálcio e fosfato de potássio, se misturado em nutrição parenteral, podem 
precipitar. 
- As penicilinas e as cefalosporinas reagem com o grupo amino dos aminoglicosídeos e os 
inativam, portanto não devem ser misturados em soluções intravenosas. 
- As tetraciclinas são agentes quelantes eficientes contra vários cátions com os quais formam 
 
 
173 
complexos pouco solúveis. 
-Inativação do nitroprussiato pela luz. 
- Adsorção da insulina pelo vidro. 
 
 
 
8.3 Interações Farmacocinéticas 
 
 
São aquelas em que ocorre alteração da concentração do fármaco que atinge o seu 
sítio de ação. Isto pode ocorrer na etapa de absorção, distribuição, metabolismo e/ ou excreção. 
 
FIGURA 85 
 
FONTE: Disponível em: 
<http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g9_metotrexato/farmacocinetica.JPG>. 
Acesso em: 20 dez. 2011. 
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g9_metotrexato/farmacocinetica.JPG
 
 
174 
São assim chamadas as interações em que um dos fármacos modifica a cinética de 
outro administrado concomitantemente. Em 1953, Dost propôs o termo “farmacocinética” que é 
usado para descrever o movimento da droga pelo organismo. A farmacocinética estuda 
quantitativamente a cronologia dos processos de absorção, distribuição e eliminação das drogas. 
As interações farmacocinéticas são as mais frequentes e promovem, muitas vezes, 
influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa. Ao contrário das interações 
farmacodinâmicas que são quase sempre previsíveis, as alterações na farmacocinética de uma 
droga induzida por outra não costumam ser intuitivamente óbvias. Essas interações recebem 
muita atenção, e muitos exemplos são encontrados na literatura. 
A farmacocinética utiliza metodologia matemática para descrever as variações no 
tempo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. A variável básica 
desses estudos é a concentração das drogas e dos seus metabólitos nos diferentes tecidos e 
excreções do organismo. Esta concentração está correlacionada com a via de administração, 
com a dose empregada, com a eliminação e varia com o tempo da observação. Quando uma 
droga se transfere de uma parte (ou compartimento) do corpo para outra, essa transferência 
segue certas regras da cinética que dizem respeito, especialmente, à velocidade de 
transferência e ao que dela depende, isto é, as modalidades de cinética de primeira ordem, de 
ordem zero ou do tipo Michaelis-Menten. 
 
FIGURA 86 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
 
 
175 
A escolha do modelo farmacocinético requer considerações especiais e deve levar em 
conta as características físicas e químicas das drogas, assim como o seu compartimento no 
sistema biológico. 
A concentração sérica de fármacos está em equilíbrio dinâmico com os receptores 
desses fármacos. Portanto, o nível sérico de um fármaco é excelente indicador para os efeitos 
tóxicos e farmacológicos. Os parâmetros farmacológicos que representam a absorção, 
distribuição e eliminação, são obtidos do perfil de concentração plasmática do fármaco. 
Estudos laboratoriais mostram a estreita correlação entre o nível sanguíneo dos 
fármacos e a intensidade de seus efeitos. O efeito de um fármaco geralmente aparece quando a 
concentração deste no sangue atinge certo nível plasmático efetivo, porém a elevação deste 
nível pode causar sérios problemas ao aproximar-se do nível plasmático tóxico. A relação entre o 
nível plasmático efetivo e o nível plasmático tóxico é denominada índice terapêutico de um 
fármaco. 
O perfil farmacocinético de uma droga se estabelece pela análise dos seguintes 
tópicos: 
 
 Modelos farmacocinéticos; 
 Ordens de cinética; 
 Absorção; 
 Biodisponibilidade; 
 Meia-vida biológica; 
 Concentração plasmática; 
 Distribuição (volumes real e aparente de distribuição); 
 Biotransformação; 
 Excreção. 
 
Quando duas ou mais drogas são administradas concomitantemente, elas podem ter 
alterações em seu perfil farmacocinético. A absorção do local de administração, a distribuição, 
biotransformação e eliminação determinam o tempo em que a droga começa a agir, a 
intensidade e duração da ação. Portanto, qualquer outra substância que interagir nestes 
 
 
176 
processos vai influenciar no tempo ou na intensidade de ação de um medicamento. O 
conhecimento destas interações pode levar o clínico a fazer modificações na dosagem e/ou na 
posologia destas drogas com o intuito de evitar possíveis efeitos indesejados. 
A redução no grau de absorção ou a aceleração da biotransformação de um fármaco 
ocasiona redução do seu nível plasmático e tende a prejudicar a eficácia terapêutica. 
Inversamente, a inibição da eliminação de um fármaco (por biotransformação e/ou por excreção) 
resulta quase sempre na exacerbação dos efeitos, inclusive da toxicidade. Essas variações têm 
grande significado, principalmente para aqueles fármacos de pequena margem de segurança, 
em que as doses terapêuticas e tóxicas estão bastante próximas. Têm-se, por exemplo, os 
antibióticos aminoglicosídeos, quinidina, procainamida, fenitoína, digitálicos, os anticoagulantes 
orais, entre outros. 
As interações farmacocinéticas podem ser classificadas baseando-se no seu 
mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação, conforme pode ser visto 
no quadro abaixo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
177 
TABELA 17 
Classificação das interações medicamentosas baseadas nas fases 
farmacocinéticas suscetíveis à interferência 
Absorção 
-Interações físico-químicas no trato 
gastrintestinal. 
-Motilidade gastrintestinal. 
-Alteração na função da mucosa. 
-Flora bacteriana. 
Distribuição 
- Fluxo sanguíneo. 
- Ligação tecidual. 
- Ligação às proteínas plasmáticas. 
-Transporte ativo para o local de ação. 
Biotransformação 
-Indução Enzimática. 
-Inibição Enzimática. 
Excreção 
-Filtração Glomerular. 
-Reabsorção Tubular. 
-Secreção Tubular. 
-Excreção Biliar. 
 
 
 
178 
8.4 Interações medicamentosas envolvendo a absorção da droga 
 
 
A menos que uma droga atue topicamente, ou seja, no seu próprio local de aplicação, 
ela deve inicialmente penetrar no sangue para depois ser distribuída para o seu local de ação. A 
mera presença da droga no sangue, contudo, não provoca uma resposta farmacológica; para 
que seja eficaz, a droga deve deixar o espaço vascular e penetrar nos espaços intracelulares 
e/ou extracelulares. A velocidade com a qual uma droga atinge seu local de ação depende de 
dois processos: sua taxa de absorção e sua taxa de distribuição. 
Assim, a absorção envolve a passagem da droga de seu local de administração para o 
sangue e a distribuição envolve o transporte da droga para os tecidos. A compreensão das 
características estruturais e funcionais que influenciam a passagem das drogas nas membranas 
biológicas tem sido alvo de grandes esforços. Apesar de algumas substâncias serem 
translocadas por mecanismos de transporte especializados e de compostos polares pequenos 
poderem ser filtrados através dos poros membranosos, a maioria dos compostos exógenos 
penetram nas células mediante difusão através das membranas lipídicas. 
No estudo da absorção das drogas, os seguintes itens devem ser analisados: 
 Membranas biológicas; 
 Propriedades físico-químicas das moléculas das drogas; 
 Forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas; 
 Modalidade de absorção das drogas; 
 Locais de absorção das drogas e vias de administração. 
 
 
8.5 ADMINISTRAÇÃO ORAL 
 
O grau de absorção dos fármacos é decisivo para se obter o nível desejado da 
substância no sangue, particularmente quando a via escolhida é a oral. A absorção pelo trato 
gastrintestinal (TGI) é regulada por fatores, tais como o estado físico da droga, a área da 
 
 
179 
superfície para a absorção, o fluxo sanguíneo esplâncnico e a concentração no local da 
absorção. Uma vez que grande parte da absorção pelo TGI ocorre por processos passivos, o 
fármaco é mais bem absorvido na forma não ionizada e mais lipofílica. Assim, poder-se-ia 
esperar uma absorção ótima de ácidos fracos no meio ácido do estômago, enquanto a absorção 
de bases poderia ser favorecida no intestino delgado relativamente alcalino, todavia, é uma 
simplificação excessiva extrapolar o conceitode partição do pH para uma comparação de duas 
membranas biológicas diferentes, como os epitélios do estômago e do intestino. O estômago é 
revestido por uma membrana espessa, coberta de muco, com pequena área de superfície e alta 
resistência elétrica. 
A principal função do estômago é digestiva; por outro lado, o epitélio do intestino 
possui uma área de superfície extremamente grande - ele é fino, tem baixa resistência elétrica e 
sua principal função é facilitar a absorção de nutrientes. Dessa forma, qualquer fator que acelere 
o esvaziamento gástrico poderá aumentar a velocidade de absorção de um fármaco, ao passo 
que qualquer fator que retarde o esvaziamento do estômago provavelmente terá o efeito oposto, 
independente das características do fármaco. 
Estudos experimentais clássicos e recentes são compatíveis com a seguinte 
conclusão: a forma não ionizada de uma droga será absorvida mais rapidamente do que a forma 
ionizada em qualquer lugar do TGI. No entanto, a velocidade de absorção de um fármaco no 
intestino será maior do que a no estômago mesmo quando o fármaco estiver 
predominantemente ionizado no intestino e em grande parte não ionizado no estômago. 
Os fármacos que são destruídos pelo suco gástrico, ou que irritam a mucosa gástrica 
são administrados, algumas vezes, em formas com um revestimento, o que impede sua 
dissolução no meio ácido do estômago. Todavia, algumas preparações protegidas também 
podem resistir à dissolução no intestino, determinando muito pouca absorção do fármaco. 
A velocidade de absorção de um fármaco está estreitamente relacionada com o tempo 
necessário para que o fármaco atinja o seu nível plasmático efetivo e conforme a natureza da 
substância ingerida por via oral, a absorção se dá em diferentes locais do trato digestivo. Assim, 
substâncias altamente lipossolúveis são absorvidas já pela mucosa bucal. Entre os fármacos 
mais utilizados por esta via citam-se os nitratos e os nitritos em formulações sublinguais para o 
tratamento de angina do peito. O segmento terminal do intestino grosso, o reto, também pode 
servir como local útil para administração de drogas, particularmente quando a via oral é 
inadequada. Esta via protege sensivelmente as drogas não apenas de alterações, mas também 
 
 
180 
das reações de biotransformação que ocorrem no fígado. Entretanto, a absorção por esta via são 
frequentemente irregulares e incompletas, ainda muitas drogas causam irritação da mucosa 
retal. 
 
 
8.6 O ESTUDO DAS INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS ENVOLVENDO A ABSORÇÃO 
 
 
Em termos de importância clínica, a primeira etapa para classificar as interações que 
influenciam a absorção das drogas envolve as alterações na concentração máxima atingida no 
plasma (Cmáx) e no tempo decorrido para atingir esta concentração (tmáx) quando comparadas 
com condições controle. 
Os efeitos das interações envolvendo a absorção no perfil da concentração plasmática 
da droga são ilustrados abaixo. As interações clinicamente significantes são avaliadas 
geralmente levando-se em conta a taxa de absorção, a Cmáx, o tmáx e a área sob a curva 
concentração-tempo (ASC). 
 
FIGURA 87 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm>. Acesso em: 20 dez. 
2011. 
 
 
181 
a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d) Absorção aumentada. 
 
Em todos os casos, a linha sólida representa o controle e a linha pontilhada representa 
o efeito da interação. O índice terapêutico é a diferença entre a concentração mínima efetiva e a 
concentração tóxica. 
 
ASC = área sob a curva concentração-tempo. 
Cmáx. = concentração máxima atingida no plasma. 
Tmáx = tempo para atingir a Cmáx. 
 
Notar que quando o índice terapêutico é estreito, variações no grau de absorção da 
droga podem ser importantes clinicamente, uma vez que podem atingir concentrações 
plasmáticas abaixo da concentração terapêutica, assim como atingir concentrações tóxicas 
(FLEISHER et al. ,1999). 
 
 
8.7 MECANISMOS DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS NA ABSORÇÃO 
 
 
Os processos de esvaziamento gástrico, trânsito intestinal, desintegração e dissolução 
da forma farmacêutica, difusão da droga dissolvida pelo lúmen intestinal e o contato com as 
membranas das células absortivas, assim como todos os processos envolvidos na passagem da 
droga para a corrente sanguínea podem ser alterados por várias interações e, portanto, podem 
influenciar a absorção das drogas. 
Os mecanismos deste tipo de interação podem ser divididos em duas categorias 
principais: interações físico-químicas envolvendo mudanças na estabilidade, solubilidade e 
difusão e interações fisiológicas ou bioquímicas. 
 
 
182 
 Interações físico-químicas 
 
As interações físicas e químicas podem ocorrer entre drogas, entre componentes 
específicos da alimentação e entre componentes da formulação farmacêutica. Estes tipos de 
interações envolvem a desintegração da forma farmacêutica (comprimidos, drágeas e cápsulas), 
dissolução da droga e a degradação da droga. 
Esses mecanismos também são importantes para antagonizar os efeitos exacerbados 
de fármacos administrados em altas doses, assim como para prevenir efeitos tóxicos de agentes 
não medicamentosos, e podem ser usados com fins terapêuticos. Uma interação muito utilizada 
no caso de intoxicações por via oral é a administração de carvão ativado que absorve outras 
drogas na sua superfície porosa e assim diminui a absorção do agente tóxico. 
 
 Influência na taxa de dissolução 
 
A concentração da droga que está em solução na luz intestinal, e, portanto, disponível 
para a absorção, é determinada pela taxa de dissolução da droga. Esta taxa de dissolução pode 
ser afetada pelo pH do meio. Bases fracas têm velocidade de dissolução diminuída em pH alto, 
enquanto que ácidos fracos se dissolvem mais rapidamente nestas condições. 
 
FIGURA 88 
 
FONTE: Arquivo Pessoal do Autor. 
 
 
183 
Estudos demonstram que pacientes que receberam alimentos concomitantemente com 
Indinavir (uma base fraca inibidora de protease), comparado com a administração em jejum, 
tiveram uma diminuição significativa na absorção do medicamento. Sendo que a área sob a 
curva concentração-tempo (ASC) de zero a infinito diminuiu em 68%, 45%, 34% e 30% nos 
pacientes que receberam alimentos proteicos, carboidratos, gorduras e alimentos de alta 
viscosidade, respectivamente, comparados ao grupo controle que recebeu o Indinavir em jejum. 
A Cmáx foi diminuída em 74%, 59%, 46% e 36%, e o tmáx foi prolongado de uma hora para 3.8, 
3.6, 2.1 e 2.0 horas para proteínas, carboidratos, gorduras e alimentos viscosos 
respectivamente, demonstrando que a elevação do pH gástrico por alimentos pode levar a 
precipitação de drogas. A redução da concentração plasmática da droga observada com a 
ingestão de outros alimentos que não causam elevações apreciáveis do pH gástrico indica que 
outros fatores também podem estar influenciando na absorção do Indinavir. 
A dissolução e a absorção de uma droga ácida como o ibuprofeno, um medicamento 
anti-inflamatório não esteroide (MAINE), poderiam ser aumentadas com a utilização de alimentos 
e elevação do pH gástrico. 
A formação de complexos e quelação entre drogas e íons metálicos, presentes nas 
dietas e em drogas antiácidas representam um segundo tipo de interação físico-química que 
diminui a dissolução da droga e consequentemente a sua absorção. Uma interação clinicamente 
importante é a diminuição da absorção de fluoroquinolonas em função da formação de 
complexos com íons metálicos presentes nos alimentos e antiácidos, que resultam na perda da 
eficácia antibacteriana. Foi constatada uma ocorrência de 22 a 76% deste tipo de interação em 
pacientes que são medicados com estes agentes. A administração concomitante de antiácidos à 
base de alumínio e magnésio e sucralfato têm os maiores impactos na biodisponibilidade de 
quinolonas,seguidos por ferro, cálcio e zinco. 
A adsorção e ligação de drogas com componentes da alimentação como as pectinas 
também podem diminuir a taxa de dissolução. Da mesma forma, a colestiramina e o colestipol 
que são resinas trocadoras de íons (para eliminação de sais biliares e redução de colesterol) 
formam complexos com uma série de medicamentos (antidepressivos, neurolépticos, digitálicos, 
anticoagulantes) diminuindo a sua absorção. 
Foi avaliado o efeito de goma guar (“guargum”), um medicamento a base de fibra 
alimentar comercializado no Brasil com o nome de BioFiber, sobre a absorção de digoxina e 
fenoximetil penicilina (penicilina V, ou Pen V), sendo verificado que agoma guar reduz a 
 
 
184 
concentração sérica de digoxina durante o período absortivo. No entanto, a mesma quantidade 
de digoxina foi encontrada na urina de pacientes que receberam a fibra e de pacientes que não 
receberam. Tal fato, porém não foi verificado com a Pen V, uma vez que a Cmáx e ASC (área 
sob a curva) foram reduzidas pela administração de goma guar. 
 
 Influência na taxa de degradação 
 
Problemas relacionados com a instabilidade em meio ácido de antibacterianos orais 
(penicilina, eritromicina) estão sendo resolvidos por meio da elaboração de compostos mais 
estáveis. Em outros casos, formulações farmacêuticas adequadas são utilizadas para minimizar 
a degradação ácida da droga em preparações orais. Por exemplo, a didanosina, um inibidor da 
transcriptase reversa instável em meio pH baixo, é formulado com um antiácido para diminuir a 
instabilidade da droga no estômago. 
A hidrólise enzimática ainda constitui um fator limitante para a administração oral de 
drogas de natureza proteica como a insulina. Na tentativa de superar esta limitação, um grande 
número de formulações, incluindo microesferas e lipossomas estão sendo investigados. 
 
 Interferência na difusão da droga pelo TGI 
 
Barreiras físicas como a viscosidade do conteúdo gastrintestinal (GI) pode diminuir a 
velocidade de difusão da droga da luz intestinal para as membranas absortivas, principalmente 
no duodeno, quando uma droga é ingerida concomitantemente com alimentos sólidos ou 
viscosos. No jejum, a diluição e a digestão do alimento, diminuirão a viscosidade; assim, os 
efeitos decorrentes da viscosidade do meio podem resultar em diminuição na absorção de 
drogas que são absorvidas preferencialmente na porção inicial do intestino delgado. 
 
 
 
 
 
185 
 Interações que interferem nos mecanismos fisiológicos do trato GI 
 
A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da 
formulação farmacêutica podem alterar a função fisiológica GI e influenciar na absorção. A 
absorção das drogas e as interações estão relacionadas com as diferenças existentes entre as 
porções do TGI, conforme demonstrado no quadro abaixo. 
 
TABELA 18 - PROPRIEDADES FISIOLÓGICAS DO TGI EM ESTADO DE JEJUM 
Região pH Tempo de permanência 
Estômago 1.5-2 0-3 horas 
Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas 
Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas 
Íleo 6.5-7.4 3-4 horas 
Cólon 7.4 Mais de 18 horas 
 
 
A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia GI e intensificar as 
consequências das interações medicamentosas na absorção. No quadro abaixo temos 
resumidamente algumas alterações na fisiologia do TGI em virtude destes fatores. 
 
 
 
 
 
 
 
186 
TABELA 19 - ALTERAÇÕES NA FISIOLOGIA GI EM VIRTUDE 
DE IDADE OU DOENÇA 
Situação Mudanças na fisiologia GI. 
Idade avançada 
Diminuição da taxa de secreção ácida e aumento 
do pH gástrico. 
Irritação ou doenças intestinais inflamatórias 
Aumento do transporte paracelular e diminuição 
de transporte mediado por transportadores 
específicos. 
Remoção cirúrgica do trato GI Diminuição da área de absorção. 
Fibrose cística Diminuição do pH intestinal. 
AIDS 
Diminuição da secreção ácida e aumento no pH 
gástrico. 
 
 
 Interações envolvendo o trânsito GI 
 
As interações na luz do TGI incluem mudanças no pH e taxa de esvaziamento gástrico, 
alterações na motilidade intestinal e nas secreções (intestinal pancreática e biliar). 
A taxa de esvaziamento gástrico afeta a transferência da droga (forma dissolvida ou 
não) para os sítios de absorção no intestino. Um grande número de fatores influencia a 
velocidade de esvaziamento gástrico, incluindo o volume e conteúdo estomacal, calorias, 
osmolaridade, viscosidade, temperatura e capacidade de sequestro de cálcio, e estes fatores 
podem ser responsáveis pela variação na absorção de certas drogas. A alteração do pH gástrico 
provocado pelos alimentos proteicos ou antiácidos pode exercer influência também na 
velocidade da passagem do conteúdo gástrico para o intestino, além de alterar o grau de 
ionização de eletrólitos fracos presentes no estômago. 
 
 
187 
Existem drogas que afetam a motilidade do TGI e, portanto, interferem na velocidade 
e/ou no grau de absorção de outras drogas administradas concomitantemente. É importante 
salientar que a absorção pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que 
ela ocorre ao longo de todo o TGI. Agentes GI pró-cinéticos (metoclopramida, domperidona e 
cisaprida) aumentam a velocidade de esvaziamento gástrico e estes efeitos podem propiciar o 
aparecimento mais precoce de concentrações máximas de outras drogas administradas por via 
oral. A metoclopramida aumenta a velocidade de absorção de várias classes de drogas, 
acarretando uma diminuição do tmáx e aumento da Cmáx, porém, o efeito desses agentes na 
ASC de zero a infinito, quando mensuradas, não é consistente. A cisaprida e a domperidona 
parecem ter efeitos similares, mas há menos estudos sobre estes produtos. Apesar de muitos 
dos efeitos descritos na literatura serem de pequena importância clínica, eles podem ser 
bastante significativos quando se prescreve drogas com baixo índice terapêutico. 
Todos os analgésicos opioides (por exemplo, codeína, morfina) e as drogas 
anticolinérgicas (por exemplo, atropina, loperamida) diminuem a velocidade de esvaziamento 
gástrico e a motilidade intestinal e esta diminuição encontra-se associada a uma absorção mais 
lenta, a Cmáx menor da droga e um tmáx maior. Porém, o óleo de rícino e outros catárticos que 
aumentam a motilidade intestinal também podem diminuir o grau de absorção das drogas. 
A interferência também pode ser indireta, por exemplo, substâncias como a levodopa, 
a metildigoxina ou a penicilina, se encontram metabolizadas ou degradadas no estômago; se o 
esvaziamento gástrico é reduzido e o tempo de permanência no estômago aumentar, a 
quantidade disponível para o organismo é diminuída. 
 
 Alterações da função da mucosa induzidas por drogas 
 
Vários estudos in vitro ou in vivo têm mostrado que agentes que alteram o muco GI e 
as membranas epiteliais podem modificar a absorção de drogas. Algumas drogas podem 
aumentar a fluidez da membrana da mucosa que pode levar a um aumento da difusão de 
substâncias pela membrana, resultando em maior taxa de absorção. As drogas com toxicidade 
GI específica (por exemplo, a colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo. 
Teoricamente, estas ações podem resultar em interações com outros fármacos. 
 
 
188 
A competição entre diferentes drogas e/ou nutrientes por transportadores da 
membrana intestinal responsáveis pela absorção tem sido demonstrada em pesquisas realizadas 
in vitro e in vivo. Em estudos clínicos, uma diminuição na absorção relacionada com o aumento 
da dose sugere que pode estar acontecendo uma saturação na absorção mediada por 
transportadores específicos, porém tem-se dificuldade em se demonstrar interações 
medicamentosas em virtude desta competição. 
 
 Interações com vias de eliminação intestinal 
 
Dados recentes sugerem que a absorção de drogas pode ser comprometida por 
mecanismos de eliminação intestinal, incluindo secreção e a biotransformação intestinais. Tem-
se levantadoa hipótese que uma competição entre digoxina e antagonistas de cálcio (verapamil 
e nifedipina), ou entre digoxina e vimblastina, pela eliminação intestinal via P-glicoproteína pode 
contribuir para o aumento da concentração plasmática de digoxina. A eliminação intestinal de 
drogas pela P-glicoproteína e outros possíveis transportadores na membrana da mucosa 
intestinal pode limitar a absorção de várias drogas. 
A eliminação intestinal pode ser importante quando a droga é utilizada em baixas 
concentrações, as quais não são capazes de saturar os transportadores presentes nas 
membranas intestinais. Um estudo mostrou que uma diminuição significativa na absorção do 
ácido 5-aminosalicílico (5ASA), uma droga utilizada no tratamento de doença inflamatória 
intestinal, ocorre quando esta droga se apresenta em baixas concentrações no lúmen intestinal. 
O transporte e o metabolismo do 5ASA foram estudados em culturas de células Caco-2 e 
observou-se que em níveis abaixo de 200 ug/ml no lúmen intestinal (concentrações que são 
normalmente encontradas em apresentações farmacêuticas de liberação lenta) a eliminação 
intestinal (metabolismo pela N-acetiltransferase e secreção do 5ASA) é responsável por 50% da 
sua eliminação toda; porém este processo pode ser saturado em concentrações altas da droga. 
A eliminação intestinal pode aumentar drasticamente quando a droga é administrada com 
alimentos, em decorrência de um maior tempo de exposição e baixa concentração da droga, 
favorecendo as vias de eliminação intestinal, o que pode afetar de maneira significativa os níveis 
teciduais e, portanto, pode ser um importante fator na determinação da resposta terapêutica. 
 
 
189 
A descoberta de que várias drogas são metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 
intestinal determina outra fonte de interação envolvendo a eliminação intestinal. Interações entre 
suco de “grape-fruit” e drogas metabolizadas pelo CYP3A4 intestinal podem trazer 
consequências clínicas importantes em função de um aumento da biodisponibilidade destas 
drogas, provavelmente pela inibição do metabolismo oxidativo da membrana intestinal. Os 
componentes dos sucos de frutas cítricas que são responsáveis por esta interação não estão 
totalmente determinados, porém sabe-se que uma variedade de flavonoides encontrada nestes 
sucos é capaz de inibir a atividade da CYP3A4 in vitro. 
 
 Modificações no Fluxo Sanguíneo Esplâncnico 
 
Após haver atravessado o epitélio intestinal, o medicamento passa para a circulação 
geral. Para as substâncias muito lipossolúveis, a penetração é muito rápida e o equilíbrio entre o 
sangue e o sítio de absorção é rapidamente atingido, nestas condições, o débito sanguíneo é o 
elemento modulador da absorção. Por exemplo, a administração oral de digoxina e com certos 
antagonistas de cálcio resulta em um aumento da absorção de digoxina, e isto pode ocorrer por 
causa da capacidade que estas drogas têm em alterar o fluxo sanguíneo esplâncnico em 
humanos. Evidências disto podem ser obtidas em experiências de perfusão em ratos na qual o 
antagonista de cálcio aumenta a permeabilidade do jejuno à digoxina. 
 
FIGURA 89 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.webciencia.com/11_01baco.htm>. Acesso em: 20 dez. 2011. 
 
 
190 
O aumento do fluxo sanguíneo também pode ser responsável pela diminuição da 
eliminação da droga na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem hepática) e, 
portanto, aumentar a sua biodisponibilidade. A ingestão de alimentos pode aumentar a 
concentração plasmática do propranolol e da hidralazina, e isto tem sido atribuído a modificações 
no fluxo sanguíneo esplâncnico, uma vez que, com o aumento deste fluxo aumenta também a 
velocidade de absorção e as concentrações altas destas drogas no fígado podem levar à 
saturação das enzimas responsáveis pela eliminação hepática de primeira passagem. 
Em contrapartida, a velocidade de absorção de substâncias pouco permeáveis e que 
são absorvidas lentamente pode ser independente do fluxo sanguíneo esplâncnico. Assim, a 
biodisponibilidade da fenitoína, uma droga que pode sofrer saturação do seu sistema de 
biotransformação, não é afetada pela mudança de fluxo induzida pela presença de alimentos. 
 
 Alterações na Flora Bacteriana Intestinal 
 
As bactérias intestinais podem desempenhar importante papel na síntese de vitamina 
K, essencial para a função normal da coagulação, ou podem reativar alguns metabólitos inativos 
de drogas excretados pela bile, efetuando a sua desconjugação e a sua reabsorção. 
 
FIGURA 90 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.ambientebrasil.com.br/images/biotecnologia/bacterias.gif>. 
Acesso em: 20 dez. 2011. 
 
 
 
191 
Deste modo, os antibióticos de amplo espectro podem interagir com essas drogas, 
modificando ou eliminando a flora intestinal, fazendo, por exemplo, com que o efeito do 
anticoagulante oral, que compete com a vitamina K, seja intensificado. 
Se uma droga é biotransformada pelos microrganismos gastrintestinais, a terapia com 
antibacterianos pode provocar aumento de absorção da droga, como foi demonstrado para 
alguns pacientes que receberam digoxina. 
 
 Interações Medicamentosas envolvendo a distribuição da droga 
 
Uma droga pode alterar a distribuição de outra, mas tais interações raramente são 
importantes do ponto de vista clínico. O deslocamento de uma droga de seus locais de ligação 
no plasma ou nos tecidos aumenta transitoriamente a concentração da droga livre, mas é 
seguido por eliminação aumentada, de modo que resulta em novo estado estacionário, no qual a 
concentração total da droga no plasma é reduzida, mas a concentração da droga livre é 
semelhante a de antes da introdução do segundo fármaco que causou o deslocamento. Há 
várias consequências diretas de importância clínica potencial: 
 
a) Toxicidade em decorrência do aumento transitório na concentração da droga livre, 
antes de ser atingido o novo estado de equilíbrio dinâmico. 
b) Se a dose está sendo ajustada de acordo com as determinações da concentração 
plasmática total, deve-se saber que a faixa de concentração terapêutica será 
alterada pela administração simultânea de qualquer droga que produza 
deslocamento. 
c) Quando o fármaco deslocador ainda reduz a eliminação do primeiro, de modo que a 
concentração livre fique aumentada não só de modo agudo, mas também 
cronicamente, poderá ocorrer grave toxicidade nesse novo estado de equilíbrio. 
 
Embora muitos fármacos tenham apreciável ligação a proteínas plasmáticas e, 
portanto, pode-se potencialmente esperar interagirem assim, há poucos exemplos de interações 
clinicamente importantes deste tipo. 
 
 
 
 
192 
Exemplos: 
 
a) A fenilbuzona descola o warfarin de seus locais de ligação na albumina, resultando 
em sangramento aumentado. 
b) Os salicilatos deslocam o metotrexato dos locais de ligação à albumina e reduzem 
sua excreção no néfron, por competição com o carreador de ânions. 
c) A quinidina e outros fármacos antiarrítmicos como o verapamil e amiodarona, 
deslocam a digoxina de seus locais de ligação nos tecidos, reduzindo 
simultaneamente sua eliminação renal, aumentando gravemente a toxicidade da 
digoxina. 
 
 
 Interações Medicamentosas envolvendo o metabolismo da droga 
 
Os fármacos podem inibir ou induzir as enzimas metabolizadoras de drogas, dando 
origem a riscos e vantagens. 
 
a) Indução enzimática 
 
Mais de 200 fármacos causam indução enzimática e, portanto, diminuem a atividade 
farmacológica de uma gama de outros deles. Como agente, o indutor é ele próprio normalmente 
um substrato para as enzimas induzidas, o processo pode resultar em tolerância que se 
desenvolve lentamente. 
A indução enzimática pode também causar toxicidade de um segundo fármaco, se os 
seus efeitos tóxicos são mediados por um metabólito, como é o caso do paracetamol, que 
poderia causar maior risco de lesão hepática em paciente cujo sistema citocromoP450 tenha 
sido induzido, como por exemplo, por uso crônico de álcool. 
 
 
 
 
193 
TABELA 20 
 
Exemplos de fármacos Indutores Enzimáticos 
Fármacos que aumentam a ação enzimática Fármacos com o metabolismo aumentado 
Fenobarbital 
Rifampicina 
Griseofulvina 
Fenitoína 
Etanol 
Carbamazepina 
Warfarin 
Contraceptivos orais 
Corticosteroides 
Ciclosporina 
Os fármacos listados na coluna da esquerda 
também são afetados 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
b) Inibição enzimática 
 
A inibição enzimática, particularmente do sistema P450, diminui o metabolismo e a 
seguir aumenta a ação de outros fármacos metabolizados pela enzima. Tais efeitos podem ser 
clinicamente importantes e são considerações de relevância no tratamento do paciente com HIV, 
sob terapia tríplice e quádrupla, pois alguns inibidores da protease são potentes inibidores das 
enzimas P450. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
194 
TABELA 21 
 
Exemplos de fármacos inibidores enzimáticos 
Fármacos que inibem a ação 
enzimática 
Fármacos com o metabolismo diminuído 
Alopurinol Mercaptopurina, azatioprina 
Clorafenicol Fenitoína 
Cimetidina Amiodarina, fenitoína, petidina 
Ciprofloxacina Teofilina 
Corticosteroides Antidepressivos tricíclicos, ciclofosfamida 
Ciprofloxacina Teofilina 
Dissulfiram Warfarin 
Eritromicina Ciclosporina, Teofilina 
Inibidores da MAO Petidina 
Ritonavir Saquinavir 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
 Interações Medicamentosas envolvendo a excreção da droga 
 
Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode alterar a taxa de eliminação 
renal de outro são: 
 
 
 
 
195 
a) Alterando a ligação às proteínas plasmáticas e, por conseguinte, a filtração; 
b) Inibindo a secreção tubular ativa; 
c) Alterando o fluxo urinário e/ou o pH urinário. 
 
TABELA 22 
 
Exemplos de fármacos que inibem a secreção tubular renal 
Fármacos que causam inibição Fármacos atingidos 
Probenecida 
 
Penicilina 
Azidotimidina 
Indometacina 
Sulfinpirazona 
Fenilbutazona 
Aspirina 
Sulfonamidas 
Diuréticos tiazídicos 
Indometacina 
Verapamil 
Digoxina Amiodarona 
Quinidina 
Indometacina Furosemida 
Aspirina 
Metotrexato 
 
Outros AINES 
FONTE: Rang&Dale (2004). 
 
 
 
196 
8.8 INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS 
 
 
São aquelas que produzem modificação do efeito de determinado fármaco, mas, sem 
alterar a sua concentração. Pode haver competição por um mesmo receptor, sinergismo, 
antagonismo, toxicidade combinada, interferência em sistemas transportadores, etc. Este tipo de 
interação é mais difícil de detectar e mensurar. 
Alguns exemplos são provavelmente mais úteis do que tentativas de classificação: 
 
 Os antagonistas do receptor β-adrenérgico diminuem a eficácia dos agonistas 
desse receptor, como o salbutamol ou terbutalina. 
 Muitos diuréticos diminuem a concentração plasmática de potássio e, portanto, 
potenciam algumas ações dos glicosídeos cardiotônicos ou digitálicos, predispondo 
a toxicidade glicosídica. 
 O Sildenafil inibe a isoforma da fosfodiesterase PDE tipo 5, que inativa o GMPc, 
consequentemente, ele potencializa os nitratos orgânicos, que agem por ativar a 
guanilato-ciclase, podendo causar grave hipotensão em pacientes que estão 
recebendo estes fármacos. 
 Os inibidores da monoaminooxidase aumentam a quantidade de noradrenalina 
armazenada nas terminações nervosas adrenérgicas, por isso interagem 
perigosamente com fármacos, como efedrina, que age liberando a noradrenalina 
armazenada. 
 O warfarin compete com a vitamina K, impedindo a síntese hepática de vários 
fatores da coagulação. Se a produção intestinal de vitamina K for inibida, por 
exemplo, por antibióticos, a ação anticoagulante do warfarin é aumentada. 
 O risco de sangramento, sobretudo no estômago, causado pelo warfarin é 
aumentado por fármacos que causam sangramento por mecanismo de ação 
diferente, como por exemplo, a aspirina, que inibe a síntese de tromboxanos. 
 As sulfonamidas impedem a síntese do ácido fólico pelas bactérias e outros 
microrganismos; trimetoprim inibe sua redução em tetra-hidrofolato. Administrados 
juntos, os fármacos têm ação sinérgica de grande importância. 
 
 
197 
 Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, como o ibuprofeno e indometacina, 
inibem a síntese de prostaglandinas que causam vasodilatação e natriuréticas 
renais. Se administrados aos pacientes que recebem tratamento para hipertensão, 
eles podem causar aumento variável na pressão arterial. Se administrados a 
pacientes que estão sendo tratados com diuréticos para doença cardíaca crônica, 
eles podem causar retenção hídrica e salina e, em consequência, descompensação 
cardíaca. 
 Os antagonistas de receptores H1 da histamina, como a mepiramina, comumente 
causam sonolência como efeito adverso. Isso se torna mais incômodo se tais 
drogas forem administradas com álcool. 
 
Mais exemplos de interações medicamentosas estão apresentados nas tabelas anexas 
no final do módulo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
198 
9 ALIMENTOS, MEDICAMENTOS E SUAS INTERAÇÕES 
 
 
A dieta influencia todos os estágios do ciclo da vida, fornecendo nutrientes necessários 
ao sustento do corpo humano. Alterações de ordem funcional e/ou estrutural, provocadas por 
doenças e infecções agudas ou crônicas, levam à utilização de medicamentos, cujo objetivo é 
restaurar a saúde. A via preferencial escolhida para a sua administração é a oral, entre outras 
razões, por sua comodidade e segurança. O fenômeno de interação fármaco-nutriente pode 
surgir antes ou durante a absorção gastrintestinal, durante a distribuição e armazenamento nos 
tecidos, no processo de biotransformação ou mesmo durante a excreção. Por isso, é de 
importância fundamental conhecer os fármacos cuja velocidade de absorção e/ou quantidade 
absorvida podem ser afetadas na presença de alimentos, bem como aqueles que não são 
afetados. Por outro lado, muitos deles, incluindo antibióticos, antiácidos e laxativos podem 
causar má absorção de nutrientes. 
 
FIGURA 91 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.bemparana.com.br/maximosaude/index.php/2010/03/31/dia-nacional-da-
nutricao-o-que-temos-levado-a-mesa/>. Acesso em: 20 dez. 2011. 
 
A interação droga-nutriente é um assunto relativamente recente e as informações a 
respeito ainda são um pouco escassas, mas vêm crescendo nos últimos tempos. O tema é de 
interesse tanto dos médicos como dos nutricionistas, bem como dos pacientes. Sobretudo nos 
 
 
199 
tratamentos longos, um acompanhamento nutricional pode ser desejável, pois é fato que, assim 
como os efeitos (terapêuticos e adversos) das drogas podem ser afetados pela dieta ou pelo 
estado nutricional, a administração de drogas pode também, como consequência final, afetar o 
estado nutricional da pessoa. 
 
 
9.1 TIPOS DE INTERAÇÕES E FATORES DE RISCO 
 
 
As interações droga-nutriente são muito comuns e podem ocorrer em vários níveis: 
 Alguns nutrientes podem influenciar no processo de absorção de fármacos. 
 Alguns nutrientes podem alterar o processo de biotransformação de algumas 
substâncias. 
 Alterações na excreção de fármacos podem ocorrer por influência de nutrientes. 
 Fármacos podem afetar o estado nutricional. 
 O estado nutricional pode interferir sobre o metabolismo de certos fármacos, 
diminuindo ou anulando seu potencial terapêutico ou aumentando seu efeito tóxico. 
 
As consequências indesejáveis dessas interações podem ser deteriorações do estado 
nutricional, a redução ou exacerbação do efeito terapêutico ou o aumento da toxicidade da 
droga. Entretanto, há alguns fatores de risco que tornam essas interações mais previsíveis. O 
problema é mais frequente no caso das doenças crônicas, nas quais a desnutrição causada pelo 
uso de drogas é comum. Essa desnutrição ocorre habitualmente em pacientes que já tenham 
histórico recente de deficiência energética ou de algumnutriente específico. 
Outro fator que potencializa a interação entre drogas e nutrientes é o consumo 
simultâneo de vários medicamentos. A composição orgânica do indivíduo também influencia a 
resposta a uma droga, sendo comum, por exemplo, o acúmulo de drogas lipossolúveis no tecido 
adiposo. De modo geral, pode-se dizer que as populações de risco para esse tipo de interação 
são, em primeiro lugar, os idosos e os pacientes de doenças crônicas, seguidos das mulheres 
grávidas, das lactantes e dos fetos em desenvolvimento. 
Conforme dito anteriormente, o uso de drogas pode ter um efeito indesejável sobre as 
necessidades e/ou o estado nutricional de uma pessoa. Esse efeito pode ocorrer nas diversas 
 
 
200 
etapas pelas quais as drogas e os nutrientes passam no organismo, desde a ingestão até a 
excreção. Abaixo serão relacionados alguns exemplos dessas interações em seus diversos 
níveis. 
 
 Ingestão 
 
Uma carência nutricional pode resultar dos tratamentos de emagrecimento que utilizam 
agentes anoréticos, como as anfetaminas, que diminuem o apetite. A desnutrição nesse caso é 
simplesmente o resultado de uma ingesta reduzida, que não atende às necessidades nutricionais 
do organismo. Em outras situações, o aumento da ingestão alimentar, e consequentemente o 
ganho de peso, são efeitos colaterais, que acontecem comumente nos tratamentos com drogas 
psiquiátricas, como o lítio e o diazepam. Outras drogas apresentam efeito colateral inverso, 
provocando perda do apetite, o que pode levar a uma carência nutricional. Atenção especial 
deve ser dada às crianças que usam anfetaminas (indicada para hiperatividade), pois há 
evidências de retardo do crescimento quando seu uso for prolongado. 
 
FIGURA 92 
 
FONTE: Disponível em: < http://saude.abril.com.br/edicoes/0274/nutricao/conteudo_139365.shtml>. 
Acesso em: 20 dez. 2011. 
 
 
Há drogas que provocam modificações no paladar (o que é chamado de disgeusia) ou 
uma redução da percepção do paladar (hipogeusia), ou causar uma sensação desagradável na 
 
 
201 
percepção do paladar. Drogas usadas no tratamento de quimioterapia no câncer geralmente 
alteram o paladar dos pacientes e provocam náuseas e vômitos, o que acaba reduzindo a sua 
ingestão de alimentos. Nesse caso, assim como em vários outros, o acompanhamento 
nutricional do paciente é tão importante quanto o acompanhamento farmacoterápico. 
 
 
 Absorção 
 
Dado que a maioria das drogas e dos nutrientes é absorvida no intestino delgado, as 
interações droga-nutriente são muito comuns nessa área, resultando em complicadas inter-
relações que dependem de uma série de fatores como a dosagem da droga, do tipo e 
quantidade do alimento, do tempo decorrido e da presença da enfermidade ou desnutrição. 
A influência dos nutrientes sobre a absorção dos fármacos depende do tipo de 
alimento, da formulação farmacêutica, do intervalo de tempo entre a refeição e sua 
administração e do volume de líquido com o qual ele é ingerido. O trato gastrintestinal representa 
o principal sítio de interação fármaco-nutriente, uma vez que o processo de absorção de ambos 
ocorre por mecanismos semelhantes e podem ser competitivos. A maioria das interações 
clinicamente significativas ocorre no processo de absorção, segundo os estudos até hoje 
realizados. A ingestão de alimentos é capaz de desencadear, no trato digestivo, a liberação de 
secreção que, por ação qualitativa e quantitativa dos sucos digestivos, age hidrolisando e 
degradando ligações químicas específicas, pela ação do ácido clorídrico e de enzimas 
específicas. 
Portanto, substâncias sensíveis a pH baixo podem ser alteradas ou até inativadas pelo 
ácido gástrico quando ingeridas com alimentos, como, por exemplo, no caso da inativação da 
penicilina e da eritromicina. Paralelamente, o nutriente pode influenciar na biodisponibilidade do 
fármaco por meio da modificação do pH do conteúdo gastrintestinal, esvaziamento gástrico, 
aumento do trânsito intestinal, competição por sítios de absorção, fluxo sanguíneo esplâncnico e 
ligação direta do fármaco com componentes dos alimentos. 
Modificação do pH do conteúdo gastrintestinal: após a ingestão de alimentos ou 
líquidos, o pH de 1,5 do estômago se eleva para aproximadamente 3,0. Esta modificação pode 
afetar a desintegração das cápsulas, drágeas ou comprimidos e consequentemente a absorção 
do princípio ativo. O aumento do pH gástrico em função dos alimentos ou líquidos pode reduzir a 
dissolução de comprimidos de eritromicina ou de tetraciclina. Por outro lado, medicamentos 
 
 
202 
como a fenitoína ou o dicumarol desintegram-se mais facilmente com a alcalinização do pH 
gástrico. O pHtambém interfere na estabilidade, assim como na ionização dos fármacos, 
promovendo uma alteração na velocidade e extensão de absorção. 
Velocidade do esvaziamento gástrico: a presença de alimentos no estômago contribui 
para o retardo do esvaziamento gástrico, devido aos sinais de retroalimentação duodenal, 
incluindo principalmente o reflexo enterogástrico e a retroalimentação hormonal. Portanto, a 
velocidade do esvaziamento do estômago é limitada pela quantidade de quimo que o intestino 
delgado pode processar. Refeições sólidas, ácidas, gordurosas, quentes, hipertônicas e volumes 
líquidos acima de 300 ml tendem a induzir um acentuado retardo do esvaziamento gástrico, 
enquanto refeições hiperproteicas têm efeito menor neste processo. Assim, a composição da 
dieta influencia o tempo de permanência dos fármacos no trato digestivo e, consequentemente, 
aumenta ou diminui a absorção dos mesmos. O esvaziamento gástrico lento pode aumentar a 
absorção dos fármacos que se utilizam de mecanismos saturantes, isto é, há um prolongamento 
do tempo de contato do princípio ativo com a superfície de absorção, facilitando a difusão pela 
membrana celular. 
 
 Metabolismo 
 
O metabolismo das drogas pode ser alterado pela composição da dieta, nos estados 
de deficiência ou pela manipulação nutricional. O fator dietético mais importante é o teor de 
proteínas. Uma dieta rica em proteínas e pobre em carboidratos aumenta a taxa de 
metabolização de um grande número de drogas, enquanto que uma dieta hipoproteica e 
hiperglicídica diminui esta metabolização. 
Um grande número de drogas e nutrientes é metabolizado no fígado por sistemas 
enzimáticos específicos. Dentre os componentes nutricionais que participam desses sistemas 
estão as proteínas, lipídios, ácido nicotínico, ácido ascórbico, vitaminas A, E, cobre, cálcio, ferro, 
zinco, entre outros. Portanto, deficiências destes nutrientes podem levar a uma metabolização 
mais lenta. 
A manipulação nutricional vem sendo utilizada em algumas condições patológicas com 
bons resultados. Crianças asmáticas, por exemplo, tratadas com teofilina (bronco dilatador) têm 
menos episódios de respiração dificultosa nas dietas com baixa quantidade de proteínas porque 
assim a teofilina é metabolizada mais lentamente, permanecendo por mais tempo em circulação. 
 
 
203 
Certos medicamentos inibem a síntese de enzimas porque competem com vitaminas 
para suas estruturas, essas drogas são chamadas de antivitaminas. Os agentes quimioterápicos 
utilizam esse princípio para impedir a replicação e induzir a morte da célula tumoral, pois 
competem com o ácido fólico, sem o qual não há síntese de DNA, provocando uma deficiência 
desse nutriente. 
Algumas drogas também podem formar um complexo com o nutriente, o tornando não 
disponível para utilização pelo organismo. A isoniazida, por exemplo, utilizada no tratamento 
prolongado da tuberculose, forma um complexo com a vitamina B6 (piridoxina), interferindo em 
seu metabolismo em vários níveis, podendo levar a uma deficiência desta vitamina. 
Contudo, o exemplo mais amplamente conhecido de interação droga-nutriente envolve 
as drogas psiquiátricas do tipo inibidoras da Monoaminooxidase (IMAO) e as aminas vasoativas 
presentes nos alimentos.Em situação normal, as aminas vasoativas dos alimentos não 
constituem risco porque são metabolizadas rapidamente pelas enzimas monoaminoxidases. 
Entretanto, a ação destas enzimas é inibida por certas drogas antidepressivas, antimicrobianas, 
anti-hipertensivas e antineoplásicas. A presença de aminas vasoativas não oxidadas causa 
constrição dos vasos sanguíneos e elevação da pressão arterial, podendo levar, nos casos mais 
graves, a uma hemorragia intracraniana, arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca. 
 
 Excreção 
 
Os efeitos farmacológicos de uma droga dependem tanto de sua absorção quanto de 
sua excreção eficiente. Tanto a excreção renal quanto a excreção biliar podem ser afetadas pelo 
conteúdo da dieta ou ainda por algumas condições nutricionais. A deficiência de sódio, por 
exemplo, leva a uma reabsorção aumentada deste sal e simultaneamente de carbonato de lítio 
(um antidepressivo), elevando o potencial tóxico do lítio, o que pode ser revertido pela 
suplementação de sódio ou maior ingestão de líquidos. Os efeitos dos nutrientes na excreção 
renal de drogas são mais proeminentes em drogas de espectro terapêutico limitado. 
A maioria das drogas é transportada na corrente sanguínea por proteínas plasmáticas 
e podem deslocar uma vitamina de um local de ligação em uma proteína plasmática, que, então, 
será filtrada pelos rins e excretada pela urina. A aspirina, por exemplo, pode alterar o transporte 
de folato, levando a uma diminuição dos níveis séricos deste nutriente. As drogas também 
 
 
204 
podem alterar a excreção de um nutriente por interferir na sua reabsorção pelos rins. Os 
diuréticos de via oral podem produzir uma hipercalciúria por este mecanismo. 
 
 Transporte 
 
De forma geral, as drogas são transportadas na corrente sanguínea por proteínas 
plasmáticas, entre as quais se destaca a albumina. Os níveis séricos de albumina podem estar 
diminuídos por desnutrição ou por enfermidade do fígado, o que altera toda a farmacocinética da 
droga, ou seja, sua distribuição, metabolismo e eliminação. Assim sendo, o transporte reduzido 
pode levar a um aumento da concentração da droga na sua forma livre, levando a efeitos 
indesejáveis ou à ausência de qualquer efeito. A ligação da droga a uma proteína plasmática 
também pode ser alterada por uma dieta hiperlipídica, pois os ácidos graxos livres na corrente 
sanguínea se associam à albumina, levando a um deslocamento da droga. 
 
 Cuidados na nutrição enteral 
 
Muitas vezes, os pacientes não são capazes de se alimentar adequadamente e, então, 
a alimentação enteral contínua se faz necessária. No entanto, todo o cuidado é pouco quando 
simultaneamente está se administrando alguma droga a estes pacientes. O uso do mesmo tubo 
para administração da droga e da alimentação é pouco recomendável em função das interações 
que no local podem ocorrer. Algumas drogas são conhecidamente incompatíveis com as 
formulações enterais, contudo as informações nessa área são relativamente escassas. Algumas 
evidências sugerem, por exemplo, que o caseinato de cálcio, usado como fonte proteica em 
muitas fórmulas, possa se ligar a algumas drogas. Recomenda-se que a administração 
terapêutica e enteral sejam feitas de forma separada entre uma e outra. 
 
 
 
 
 
 
 
205 
10 INTERAÇÕES DO ÁLCOOL COM OUTRAS DROGAS 
 
 
O consumo de álcool encontra-se, atualmente, bastante generalizado e comporta o 
risco de sérias consequências médicas, como resultado das interações com os fármacos. 
Contudo, a avaliação destas interações não é linear e, de fato, para um determinado indivíduo, 
os efeitos da interação entre o álcool e os fármacos podem ser impossíveis de prever a partir da 
literatura, contribuindo para isso a forma como o álcool é consumido, sendo a natureza variável 
do consumo, que pode ir da bebida ocasional ao abuso. De fato, a maior parte dos estudos que 
investigam estas interações não reflete a forma habitual pela qual o álcool é consumido e as 
grandes diferenças inter e intraindividuais relativas à absorção do álcool. Também a idade, o 
sexo e os fatores genéticos podem influenciar o risco de ocorrência de reações adversas 
relacionadas com as interações entre o álcool e os fármacos. 
Os idosos estão mais vulneráveis à ocorrência de interações clinicamente 
significativas, como resultado da sua polimedicação, das múltiplas patologias, da reduzida 
resposta homeostática, da redução da função renal e, por vezes, da função hepática e da 
alteração da resposta farmacodinâmica. As mulheres têm um risco acrescido de ocorrência 
destas interações devido a um metabolismo mais reduzido, ao baixo teor de água corporal total e 
à maior percentagem de gordura corporal comparativamente ao homem. Um risco acrescido de 
interações é também observado nos asiáticos, decorrente da reduzida atividade quer do aldeído 
desidrogenase, quer das isoenzimas implicadas no metabolismo de fármacos tais como: os 
antidepressivos e os antipsicóticos. 
O álcool é um potente depressor do sistema nervoso central, ou seja, seu uso pode 
levar a uma diminuição da atividade cerebral e consequentemente a alterações importantes no 
comportamento. O álcool pode interagir com outras drogas como benzodiazepínicos, opioides, 
analgésicos, anfetaminas, cocaína, barbitúricos, alucinógenos, antibióticos e anti-histamínicos, 
sendo que estas combinações podem afetar o indivíduo de muitas formas. Interação 
farmacológica significa que há uma alteração das propriedades de determinada droga quando na 
presença de outra. Algumas das interações conhecidas entre álcool e outras drogas ocorrem 
devido a: 
 
 
 
206 
 Interações farmacocinéticas; 
 Interações farmacodinâmicas. 
 
Ambas podem resultar em um aumento do efeito do álcool, e em uma redução ou 
aumento da eficácia dos fármacos, ou mesmo no aumento dos seus efeitos secundários ou 
adversos. 
 
FIGURA 93 
 
FONTE: Disponível em: < http://www.maraoonline.com/cidadania/Beja_Santos/34AD08F3-3C1E-4643-92F4-
A8BCEA46EE2E.html>. Acesso em: 20 dez. 2011. 
 
 
10.1 METABOLISMO DO ÁLCOOL 
 
 
O álcool consumido por via oral é rapidamente absorvido a partir do trato 
gastrintestinal, podendo a sua taxa de absorção ser modificada por fatores tais como: a presença 
de alimentos, a concentração de álcool, o período de tempo durante o qual é ingerido, entre 
outros. Cerca de 90 a 98% do álcool ingerido é oxidado a acetaldeído. Essa oxidação dá-se em 
dois níveis: 
 
 
 
207 
a) No nível gastrintestinal, no qual o álcool é oxidado pelo álcool desidrogenase (ADH) 
em acetaldeído. 
b) No nível hepático, em que ocorre a principal metabolização, e o álcool é 
transformado em acetaldeído majoritariamente pela ação da ADH, mas também 
pela ação do sistema oxidativomicrossomal do álcool, cujas enzimas são ativadas 
para níveis de álcool superiores. 
 
A ingestão aguda de álcool provoca uma inibição competitiva das enzimas envolvidas 
no seu metabolismo, incluindo a CYP2E. Entretanto, após um consumo crônico de álcool haverá 
uma indução da CYP2E. O metabolismo do álcool realizado por esta enzima conduz à formação 
de acetaldeído e de radicais de oxigênio, assim como a um aumento do metabolismo dos 
xenobióticos com produção de metabólitos tóxicos. O acetaldeído formado é, posteriormente, 
convertido o acetato pelo aldeído desidrogenase (ALDH), sendo libertado para a corrente 
sanguínea e oxidado pelos tecidos periféricos em CO2, água e ácidos graxos. 
 
 
10.2 INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS 
 
 
Efeitos diretos na absorção ou indiretos na metabolização da droga, por exemplo, a 
interação que ocorre no fígado onde muitas drogas são metabolizadas pelas mesmas enzimas. 
 
 Alteração da taxa de esvaziamento gástrico 
 
As interações farmacocinéticas podem resultar de alterações na taxa de esvaziamento 
gástrico, afetando a quantidade de álcool ou fármaco absorvido. Fármacos que reduzam o 
esvaziamento gástrico diminuema velocidade de absorção do álcool e a sua concentração no 
sangue; fármacos que acelerem o esvaziamento gástrico conduzem a um aumento da 
concentração de álcool no sangue. O próprio álcool pode atrasar o esvaziamento gástrico. 
 
 
208 
 Alteração do efeito de primeira passagem do álcool pela ADH gástrica e 
hepática 
 
É sugerido, por exemplo, que os antagonistas H2 possam inibir a ADH gástrica, 
diminuindo o metabolismo do álcool e permitindo a sua maior absorção. 
 
 Alteração do metabolismo hepático oxidativo do álcool pela ALDH ou pelo 
sistema microssomal 
 
Fármacos que inibem a aldeído desidrogenase (ALDH). Os fármacos que inibem a 
oxidação do acetaldeído, por inibição da ALDH, podem provocar uma reação sistêmica quando 
administrados simultaneamente com o álcool – reação “tipo dissulfiram”. 
O dissulfiram, usado para encorajar a abstinência em doentes alcoólicos que decidiram 
parar de beber, ao ser administrado concomitantemente com o álcool conduz a um aumento da 
concentração de acetaldeído, cujos efeitos adversos são caracterizados por rubor, náuseas, 
vômitos, palpitações, hipotensão, e cefaleias. Mais raramente, poderá ocorrer uma reação 
severa caracterizada por colapso cardiovascular, convulsões ou morte. 
 
 
10.3 INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS NO SISTEMA HEPÁTICO MICROSSOMAL 
 
 
O álcool pode interferir com os fármacos metabolizados pelas enzimas do sistema 
hepático microssomal, interação essa que dependerá da forma como o álcool é consumido. No 
caso do consumo agudo há uma competição entre o álcool e o fármaco ao nível microssomal, 
com diminuição do metabolismo do fármaco, resultando em uma excreção diminuída dos 
produtos de metabolismo e em um aumento do risco de superdosagem. O consumo crônico de 
 
 
209 
álcool traduz-se em um aumento da atividade microssomal, mesmo na ausência de álcool, com 
aumento do metabolismo do fármaco e diminuição das suas concentrações plasmáticas. 
 
 
10.4 INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS 
 
 
Corresponde à interferência no mecanismo de ação das drogas. Desta forma, há 
efeitos imprevisíveis e perigos potenciais envolvidos na mistura do álcool com outras drogas. As 
pessoas podem combinar álcool com outras drogas por uma simples falta de conhecimento, por 
exemplo, quando o álcool é misturado a medicamentos prescritos como antibióticos, analgésicos 
ou anti-histamínicos, ou de forma consciente, com a finalidade de potencializar os efeitos da 
droga. 
São interações menos previsíveis, mas não necessariamente menos importantes que 
as farmacocinéticas. A interação mais frequente é a relativa ao efeito reforçado dos fármacos 
que deprimem o sistema nervoso central (SNC) pela ingestão concomitante de álcool. 
 
 
10.5 EXEMPLOS DE INTERAÇÕES ÁLCOOL-DROGA 
 
 
 Álcool e outras drogas depressoras do Sistema Nervoso Central (SNC) 
 
São depressores do SNC: barbitúricos, sedativos não barbitúricos, benzodiazepínicos 
e opioides narcóticos. O álcool, quando combinado a outras drogas depressoras, pode levar a 
um aumento da sedação por uma adição do efeito da droga. Outros efeitos podem incluir a 
depressão de funções respiratórias ou cardíacas que podem resultar em perda da consciência e 
 
 
210 
morte. Recomenda-se evitar estas associações principalmente quando o indivíduo apresentar 
ideação suicida ou for conduzir um veículo. 
 
 
 Benzodiazepínicos 
 
O álcool aumenta a taxa de absorção dos medicamentos benzodiazepínicos o que 
pode levar a um aumento do efeito depressor que este tipo de medicamento tem sobre o 
cérebro. Os efeitos mais importantes desta interação são: sedação, diminuição dos reflexos, 
incoordenação e prejuízo da memória. Os riscos desta associação são os relacionados às 
tarefas que envolvem coordenação motora e concentração como dirigir um veículo ou operar 
uma máquina. 
 
 Analgésicos 
 
Analgésicos, como paracetamol e aspirina, são utilizados para o alívio de dores 
moderadas, se utilizados juntamente ao álcool podem levar a um prejuízo da mucosa gástrica e 
aumentar o tempo de sangramento. Os analgésicos também podem conter codeína e anti-
histamínicos que ao interagirem com o álcool levam à sonolência. Quando o álcool é combinado 
a opioides como morfina, heroína, codeína ou metadona pode haver um aumento da função 
depressora do SNC destas drogas. 
 
 Barbitúricos 
 
Quando o álcool é ingerido juntamente a barbitúricos pode ocorrer uma intensa 
depressão do SNC, com prejuízo de coordenação e da psicomotricidade. O risco de overdose é 
muito alto, esta combinação pode levar a uma redução no nível de consciência e parada 
respiratória. 
 
 
211 
 Álcool e drogas estimulantes 
 
Drogas estimulantes como anfetamina e cocaína, quando usadas juntamente ao álcool 
fazem com que o indivíduo necessite de doses maiores de álcool para sentir seus efeitos. 
Algumas pessoas acreditam que o uso do álcool juntamente à cocaína ajuda a minimizar os 
efeitos desagradáveis desta. 
 
 Álcool e drogas alucinógenas 
 
Há poucas informações sobre a interação de alucinógenos com álcool. Porém, sabe-se 
que a mistura do álcool com alucinógenos é imprevisível e os efeitos de ambas as drogas pode 
ser intensificado. 
 
 Álcool e medicamentos prescritos 
 
Há alguns antibióticos, por exemplo, metronidazol e tinidazol que reagem com o álcool. 
O uso combinado pode levar à cefaleia e náusea. O álcool também pode diminuir a eficácia de 
antibióticos e drogas antivirais. A interação de álcool e anti-histamínicos parece prejudicar o 
desempenho psicomotor. Algumas drogas anti-inflamatórias como ibuprofeno e indometacina 
quando combinadas ao álcool podem levar a um aumento significativo do tempo de 
sangramento. 
O álcool quando ingerido juntamente à aspirina pode levar a um prolongamento do 
tempo de sangramento e irritação da mucosa gástrica. Por fim, deve-se tomar muito cuidado 
com a utilização do álcool na vigência do uso de anticoagulantes, pois pode haver uma 
potencialização da ação dos agentes anticoagulantes cumarínicos por uma inibição competitiva 
da metabolização de enzimas hepáticas. 
 
 
 
 
 
212 
TABELA 23 - PRINCIPAIS DROGAS QUE PODEM INTERAGIR COM O ÁLCOOL 
 
Drogas Tipos de Interações 
ANALGÉSICOS 
Analgésicos opioides 
Interação PD (farmacodinâmica): o álcool pode agravar os efeitos 
depressores do SNC provocados pelos analgésicos opioides, 
aumentando a sonolência e reduzindo o estado de alerta. 
Recomendações: alertar os doentes para o risco de condução ou 
manipulação de máquinas perigosas. 
Paracetamol 
Interação PK (farmacocinética): ocorre no nível do sistema hepático 
microssomal: 
a)Consumo agudo de álcool + doses tóxicas de paracetamol: 
diminuição do risco de envenenamento por inibição da formação do 
metabólito hepatotóxico do paracetamol: N-acetil-p-
benzoquinonaimina. Assim, o consumo agudo de álcool parece 
conferir proteção contra a toxicidade por sobredosagem de 
paracetamol. 
b)Consumo crônico excessivo de álcool + doses tóxicas de 
paracetamol: formação do metabólito hepatotóxico, por indução da 
CYP2E. Simultaneamente, uma situação de subnutrição pode 
provocar uma deficiência de glutationa (GSH), com alteração do 
processo de detoxificação do metabólito hepatotóxico formado, o que 
faz com que os consumidores crônicos de álcool tenham um risco 
acrescido de dano hepático após consumo de doses elevadas de 
paracetamol. 
c)consumo crônico excessivo de álcool + doses terapêuticas de 
paracetamol: a dose diária máxima normalmente recomendada e 
considerada segura de 4g de paracetamol pode ser tóxica para alguns 
alcoólicos, enquanto que o risco para os não alcoólicos, os 
consumidores moderados e os que consomem álcool ocasionalmente, 
parece ser reduzido. Alguns autores defendem que são necessários 
 
 
213 
mais estudos para clarificar a segurança do uso regular do 
paracetamol associado a quantidades moderadas as elevadas de 
álcool.Recomendações: apesar de a incidência da interação ser 
razoavelmente reduzida, o dano pode ser grave; deste modo, os 
alcoólicos devem ser alertados para evitarem o paracetamol ou 
limitarem o seu uso. 
 
 
Anti-inflamatórios não 
esteroides (AINEs) 
Interação PD: o álcool parece acentuar as hemorragias 
gastrintestinais (GI) causadas pelo ácido acetilsalicílico (AAS) e outros 
AINEs, assim como prolongar o tempo de hemorragia. Entretanto, não 
há evidências de que o consumo de pequeno a moderado de álcool 
aumente significativamente o risco de hemorragia GI em doentes a 
consumirem simultaneamente AAS ou outros AINEs, especialmente 
se estes são tomados somente quando necessário; porém, o risco de 
hemorragia GI aguda aumenta para os consumidores excessivos 
tanto de álcool, como de AAS ou outros AINEs. 
Recomendações: alertar os consumidores excessivos de álcool que 
tomam AAS ou outros AINEs regularmente, para um particular risco 
de hemorragia GI. Recomenda-se evitar o consumo de AAS de oito a 
dez horas após a ingestão excessiva de álcool. Os doentes devem ser 
alertados para o fato de que bebidas com elevada concentração de 
álcool ingerido com o estômago vazio pode potenciar o dano do AAS 
sobre a mucosa gástrica. 
Ácido acetilsalicílico (AAS) 
Interação PK: inibição do álcool desidrogenase. Apesar de alguns 
dados limitados sugerirem que o AAS pode aumentar os níveis de 
álcool no sangue, não há informação consistente e substancial que 
 
 
214 
suporte esta interação farmacocinética. 
 
 
 
 
Benzodiazepinicos 
(BZD) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Benzodiazepinicos 
(BZD) 
Interação PK: ocorre no nível do sistema microssomal hepático. O 
metabolismo dos BZD é catalisado principalmente pela CYP2C (ex: 
diazepam) e pela CYP3A (ex: midazolam e triazolam). Mas a 
clearancedos BZD via fase I do metabolismo, por N-desmetilação e/ou 
hidroxilação, tende a ser mais afetada pelo consumo do álcool que o 
clearancede compostos tais como o lorazepam, oxazepam e 
lormetazepam, que sofrem uma reação de conjugação (fase II). 
 
Consumo agudo de álcool: inibição do metabolismo e aumento da 
concentração dos BZD; os níveis de oxazepam permanecem 
inalterados, pois a reação metabólica predominante é a conjugação. 
Consumo crônico excessivo de álcool: a enzima CYP2E é induzida, e 
os fármacos que são metabolizados por N-desmetilação (diazepam) e 
hidroxilação exibem um clearance aumentado. 
Interação PD: o álcool agrava os efeitos depressores do SNC 
causados pelas BZD. 
Recomendações: apesar de com a ingestão ocasional de modestas 
quantidades de álcool os efeitos serem reduzidos na maioria dos 
doentes, qualquer doente que consuma BZD deverá ser alertado para 
o fato de a sua resposta habitual ao álcool poder ser maior do que a 
esperada, e de a sua capacidade de conduzir ou desempenhar 
qualquer tarefa que exija um estado de alerta poder vir a ser afetada. 
Antidepressivos 
eAntipsicóticos 
Interação PK: no nível do sistema microssomal. Os antidepressivos e 
os antipsicóticos são metabolizados, principalmente pela CYP2D6 
e/ou CYP2C19. 
Consumo agudo de álcool: o clearance dos antidepressivos e 
antipsicóticos diminuem ou mantém-se, e o seu tempo de meia-vida é 
prolongado. Por exemplo, o álcool causa um aumento das 
 
 
215 
concentrações plasmáticas de amitriptilina por inibição do seu 
metabolismo durante o efeito de primeira passagem. 
Consumo crônico excessivo de álcool: o metabolismo dos 
antidepressivos e antipsicóticos o aumentam e o seu tempo de meia-
vida decresce. Exemplo: foram detectados níveis plasmáticos 
reduzidos de imipramina e desipramina em alcoólicos abstinentes 
atribuídos à indução enzimática provocada pelo álcool. 
 
Antidepressivos 
Interação PD: o uso concomitante de álcool e de antidepressivos 
pode resultar em um efeito aditivo da sedação e da disfunção 
psicomotora. Há relatos de interações farmacodinâmicas tanto para 
os antidepressivos tricíclicos (ex.: amitriptilina), como para os 
tetracíclicos (ex.: mianserina). O álcool pode também agravar a 
hipotensão provocada pelos inibidores da Monoaminooxidase 
(IMAOs), devido aos seus efeitos vasodilatadores e à sua capacidade 
de redução do débito cardíaco. 
Recomendações: alertar os doentes para o fato de o álcool provocar 
uma alteração da função psicomotora maior que a esperada, em 
especial no início do tratamento com antidepressivos tricíclicos ou 
derivados, advertindo-os para os riscos de conduzir ou manipular 
máquinas. Doentes tratados com IMAOs devem ser alertados para a 
possibilidade de hipotensão ortostática e síncope após ingestão de 
álcool. 
Novos antidepressivos: os novos antidepressivos, incluindo a 
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e moclobemida, não parecem 
causar o mesmo grau de alteração do SNC que os antidepressivos 
tricíclicos e derivados quando estes são administrados em simultâneo 
com o álcool, mas os doentes deverão ser alertados. 
Nota: as bebidas alcoólicas (ou mesmo as não alcoólicas) que 
contenham tiramina poderão originar uma crise hipertensiva ao serem 
 
 
216 
ingeridas simultaneamente com IMAOs não seletivos. A ocorrência de 
uma reação hipertensiva no caso dos IMAOs reversíveis e seletivos 
(ex.: moclobemida) é improvável. 
Recomendações: os doentes que fazem terapêutica com IMAOs não 
seletivos devem ser alertados quanto à ingestão de bebidas 
alcoólicas. 
 
 
Antipsicóticos 
Interação PD: o álcool tem efeitos aditivos na depressão do SNC 
causada pelos antipsicóticos. 
Recomendações: alertar os doentes para o fato de não ser 
aconselhável conduzir ou manipular máquinas potencialmente 
perigosas. A possibilidade de o álcool precipitar efeitos 
extrapiramidais em certos doentes mais susceptíveis a fazerem 
terapêutica com neurolépticos é outra razão para limitar o seu 
consumo. 
Barbitúricos 
Interação PD: o álcool e os barbitúricos têm um efeito aditivo na 
depressão do SNC, resultando em um aumento da sonolência, em 
uma diminuição do estado de alerta e redução da coordenação 
motora, podendo ser fatal em caso de sobredosagem. 
Recomendações: alertar os doentes para os sérios riscos de 
conduzir ou manipular máquinas. 
Interação PK: no nível do sistema microssomal. Com o consumo 
agudo de álcool: inibição das enzimas que metabolizam os 
barbitúricos. 
 
 
 
217 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXOS 
 
 
218 
TABELAS1 RETIRADAS DE ZANINI-OGA (2002) 
 
ANEXO A - PRINCIPAIS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ENVOLVENDO ANTIBIÓTICOS 
 
 
1 Foi conservada a versão original de todas as tabelas apresentadas no material didático, por isso alguns termos 
não foram atualizados segundo o Novo Acordo Ortográfico. 
 
 
219 
 
 
 
 
220 
 
 
221 
 
 
 
222 
 
 
 
223 
 
 
 
224 
 
 
 
225 
 
 
 
226 
 
 
 
227 
 
 
 
228 
 
 
 
229 
 
 
 
230 
 
 
 
231 
 
 
 
232 
 
 
 
233 
 
 
 
234 
 
 
 
 
235 
 
ANEXO B - PRINCIPAIS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ENVOLVENDO DROGAS QUE 
ATUAM SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR 
 
 
 
 
 
236 
 
 
 
 
237 
 
 
 
 
238 
 
 
 
 
239 
 
 
 
 
240 
 
 
 
 
241 
 
 
 
 
242 
 
 
 
243 
 
 
 
 
244 
 
ANEXO C - PRINCIPAIS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ENVOLVENDO 
ANTICONCEPCIONAIS ORAIS 
 
 
 
 
 
 
 
245 
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