JAK STAT

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INTRODUÇÃO 
A via de sinalização JAK-STAT (Janus kinase/signal transducers and activators of 
transcription) é uma via utilizada para a sinalização das citocinas e fatores de crescimento. As 
respostas celulares mediadas por esta via incluem proliferação, diferenciação, migração, 
apoptose e sobrevivência celular, dependendo do sinal, tecido, e contexto celular. A via JAK / 
STAT é essencial para numerosos processos de desenvolvimento celular e homeostasia, 
incluindo a hematopoese, desenvolvimento de células imunes, crescimento do organismo, e 
desenvolvimento da glândula mamária. 
Mutações da JAK podem causar inúmeras doenças, incluindo deficiência severa do 
sistema imune, Síndrome de Jó (síndrome hiper-IgE ou hiperimunoglobulinemia E), certas 
leucemias, Policitemia vera, e outras desordens mieloproliferativas. Devido ao seu papel no 
desenvolvimento de doenças e à sua importância central na resposta imune, as JAKs 
tornaram-se alvos atrativos para o desenvolvimento de terapias para uma grande variedade de 
desordens hematopoiéticas e do sistema imune. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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JAK/STAT PATHWAY 
1. PRINCIPAIS COMPONENTES DA VIA 
 
1.1 – JAKs 
Janus quinase (JAK) é uma família de cinases intracelulares, não-receptores de tirosina 
que transduzem sinais mediados por citocinas através da via JAK-STAT. O nome é uma 
homenagem ao deus romano de duas caras, Janus, porque as JAKs possuem dois domínios de 
transferência de fosfato quase idênticos. Um domínio exibe a atividade quinase, enquanto o 
outro regula negativamente a atividade quinase do primeiro. (ALBERTS, 2010) 
A estrutura das JAKs engloba 4 domínios funcionais: o domínio FERM (F de 'four-
point-one' ou 4.1, E de ezrin, R de radixin, e M de moesin), o domínio SH2, o domínio 
pseudo-tirosina quinase, e um domínio de tirosina-quinase cataliticamente ativo. Embora a 
região JH2 não seja uma tirosina-quinase funcional, este domínio regula negativamente a 
atividade de proteínas JAK. (JATIANI, 2011) 
 
Figura 1. Estrutura da Janus Quinase (JAK). (Jatiani, 2011) 
 
1.2 - STATs 
Transdutores de sinais e ativadores de transcrição, ou STATs, são fatores de 
transcrição que foram originalmente descritas por Darnell et al. Estudos subsequentes 
mostraram que STATs desempenham papeis críticos nas vias de transdução de sinais 
desencadeados por várias citocinas e fatores de crescimento. Já foram identificados 7 genes 
codificadores de STAT em mamíferos, e o splicing alternativo ou a clivagem proteolítica pós-
tradução gera formas adicionais de STAT 1 e 3. A STAT-4 também existe em duas formas, 
denominadas STAT-4α e STAT-4β; e duas isoformas de STAT-5, denominadas STAT-5a e 
STAT-5b, são codificadas por genes separados que estão ligados em tandem (sequência 
repetida). Como a maioria dos fatores de transcrição, STATs apresentam uma estrutura 
modular com sete domínios bem definidos, incluindo (1) um domínio N-terminal conservado, 
(2) um domínio em filamento helicoidal, (3) um domínio de ligação a DNA, (4) uma região 
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de ligação, (5) um domínio SH2, (6) uma ativação de tirosina, e (7) um domínio de 
transativação C-terminal. (JATIANI, 2011; WALTERS, 2015) 
Figura 2. Estrutura das STATs e seus domínios. Domínio N-terminal, coiled-coil (helicoidal), 
DNA binding (ligação a DNA), linker (região de ligação), SH2, e transactivation (domínio de 
transativação). (Jatiani, 2011) 
 
1.3 - Receptor de Citocina 
 
Os receptores das citocinas apresentam sempre duas cadeias de domínios 
citoplasmáticos, cada uma das quais ligada a uma JAK. Na via JAK-STAT os receptores 
envolvidos são os do tipo I e II. 
Os receptores do tipo I são dímeros ou trímeros que geralmente consistem em cadeias 
únicas capazes de acoplar os ligantes e uma ou mais cadeias destinadas à transdução dos 
sinais. Essas cadeias possuem um ou dois domínios contendo um par conservado de resíduos 
de cisteína e um motivo peptídico proximal membranar contendo a sequência triptofano-
serina-X-triptofano-serina (WSXWS), no qual X é qualquer aminoácido. As sequências 
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conservadas dos receptores formam estruturas que se ligam às citocinas que têm quatro alças 
de hélice alfa e são conhecidas como citocinas do tipo I, mas a especificidade para cada 
citocina é determinada pelos aminoácidos que variam de um receptor para outro. (ABBAS, 
2012) 
Os receptores do tipo II são semelhantes aos do tipo I porque possuem dois domínios 
extracelulares com cisteínas conservadas, mas os receptores do tipo II não têm o motivo 
WSXWS. Todos os receptores de citocina do tipo I e II utilizam a via de sianlização JAK-
STAT. Essa família inclui os receptores para os interferons e das interleucinas: IL-10, IL-20 e 
IL-26. 
 
2. MECANISMO DE ATIVAÇÃO 
 
O atual modelo de sinalização via JAK/STAT indica que o acoplamento de uma 
citocina (molécula ligante ou sinal) ao receptor de citocina ativa a sua combinação com uma 
proteína JAK (Janus Kinase), esta associação por sua vez permite a fosforilação do domínio 
citoplasmático do receptor para permitir o recrutamento de STATs, que ao serem fosforiladas 
se dissociam do receptor, dimerizam e deslocam-se para o núcleo onde se ligam a regiões 
específicas do genoma e, dessa forma, ativam a expressão gênica. (MURRAY, 2007; 
BEHRMANN et al., 2002) 
Domínios citoplasmáticos dos receptores de citocina associam-se com JAKs nos sítios 
de ligação situados perto da membrana. A fosforilação JAK-mediada do receptor cria sítios de 
2 (SH2) domínios das STATs. O recrutamento de STATs é seguido por fosforilação das 
tirosinas e, em alguns casos, a fosforilação de serina em resíduos chave (pelas JAKs e outras 
quinases intimamente associadas) que conduz o trânsito para o núcleo. (HARRINSON, 2012; 
O’SHEA et al., 2002; MURRAY, 2007) 
Assim, a via de sinalização JAK-STAT é uma das mais diretas. As respostas mediadas 
pelas STATs são reguladas por retroalimentação negativa. Além da ativação de genes que 
codificam proteínas que medeiam a resposta induzida pelas citocinas, os dímeros de STAT 
ativam também genes que codificam proteínas inibidoras que ajudam na finalização da 
resposta. Algumas destas proteínas se ligam às JAKs fosforiladas, inativando-as, bem como 
os seus receptres associados; outras se ligam aos dímeros de STAT fosforilados e os impedem 
de se ligar aos seus DNAs-alvo. Contudo, somente esses mecanismos de retroalimentação 
negativa não são suficientes para finalizar a resposta. A inativação das JAKs e das STATs 
requer a desfosforilação de suas fosfotirosinas. (ALBERTS, 2010) 
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Figura 3. Via de sinalização JAK/STAT ativada pela citocina. (ABBAS, 2012) 
 
3. REGULAÇÃO NEGATIVA DA SINALIZAÇÃO VIA JAK-STAT 
Em todas as vias de sinalização que usam fosforilação de tirosinas, estas são revertidas 
por desfosforilação pelas tirosinas-fosfatases. Estas enzimas são tão importantes nos 
processos de sinalização quanto as tirosina-cinase que adicionam os fosfatos. (ALBERTS, 
2010) 
Além dos efetores da via JAK / STAT, há três classes principais de reguladores 
negativos: SOCS (supressores de sinalização de citocinas), PIAS (proteínas inibidores de 
STATs ativadas) e PTPs (proteína tirosina-fosfatase). Talvez o mecanismo mais simples é o 
da tirosina-fosfatase, que invertem a atividade das JAK. O melhor caracterizado destes é SHP-
1, ele contém dois domínios SH2 e pode ligar-se a qualquer JAK fosforilada ou receptores 
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fosforilados para facilitar desfosforilação. (RAWLINGS, 2004; GREENHALGH e HILTON, 
2001) 
Proteínas SOCS são uma família de pelo menos oito membros contendo um domínio 
SH2 e uma SOCS box no seu grupo C-terminal. As SOCS completamum ciclo de feedback 
negativo simples no circuito JAK-STAT: as STATs ativadas estimulam a transcrição dos 
genes SOCS e as proteínas SOCS resultantes vinculam-se às JAKs fosforiladas e seus 
receptores para desligar o percurso. As SOCS podem afetar sua regulação negativa por três 
meios. Primeiro, por ligar fosfotirosinas nos receptores, as SOCS bloqueam fisicamente o 
recrutamento de transdutores de sinal, tal como STATs, para o receptor. Em segundo lugar, as 
proteínas SOCS podem ligar-se diretamente nas JAKs ou nos receptores para inibir 
especificamente a atividade cinase da JAK. Em terceiro lugar, SOCS podem interagir com 
complexos e facilitar a ubiquitinação da JAK e, presumivelmente, dos receptores. A 
ubiquitinação diminui sua estabilidade e marca para a degradação nos proteassomos. 
(MURRAY, 2007; ALEXANDER, 2002) 
A terceira classe de reguladores negativos são as proteínas PIAS: PIAS1, PIAS3, 
PIASx e PIASy. As proteínas PIAS ligam-se a dímeros ativados de STATs e impedem sua 
ligação ao DNA. (RAWLINGS, 2004) 
4. PATOLOGIA RELACIONADA À VIA 
 
4.1 - Linfoma/Leucemia de Células-T do Adulto (ATLL) 
O mundo microscópio é demasiado complexo, ainda mais quando o assunto é 
patologias envolvendo a célula. Uma das enfermidades que acomete essa “máquina” biológica 
é a leucemia das células-T do adulto (ATLL), ou, como é conhecida popularmente, linfoma. 
Esta patologia está associada a um desregulamento na rota JAK/STAT ocasionado por um 
retrovírus pertencente à família do HIV, o qual origina uma série de malefícios ao indivíduo 
acometido, principalmente ao sistema imune, não possuindo cura até o atual momento. O 
câncer acomete cerca 0,8% da população geral do Brasil, sendo mais incidente em países 
caribenhos e da África. 
Acredita-se que o principal agente causador seja o vírus linfotrópico de células T 
humanas do tipo I, ou apenas HTLV-1. Não se conhece muito bem o mecanismo oncogênico 
desse vírus, entretanto, estudos realizados pela Academia Nacional de ciências do USA têm 
mostrado como proteínas produzidas por esse organismo podem desencadear uma série de 
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mudanças funcionais na célula. A proteína viral Tax, até o momento, é tida como principal 
causado dessa leucemia. 
A proteína Tax possui origem oncogênica e é extremamente necessária para o 
desenvolvimento da ATLL. Ela é capaz de induzir a “imortalização” da célula, impedindo sua 
sinalização para morte. Pesquisas provaram que essa proteína estimula a ativação em massa 
de Interleucinas-2 (IL-2) e seu receptor (IL2Rα) por linfócitos T e macrófagos, o que produz 
uma expansão clonal, isto é, uma proliferação celular das células T. Isso se deve, pois as IL-2s 
servem como ligantes permanentes para as JAKs, as quais iniciam a fosforilação dos 
substratos, como STATs, que por sua vez promovem o ciclo celular e bloqueiam a apoptose. 
Ocorre então que as proteínas supressoras da sinalização de citosina (SOCS-proteínas) 
começam a falhar devido ao grande número de STATs dimerizadas e fosforiladas, não mais 
promovendo o feedback negativo. A célula passa a se dividir incessantemente sem nenhuma 
organização, até se sobrecarregar e parar de funcionar, momento este em que os sintomas da 
leucemia se agravam. Talvez seja esse o motivo pelo qual os pacientes acometidos pela ATLL 
sucumbem em menos de doze (12) meses após adquirirem a doença. 
Epidemiologicamente, o vírus HTLV-1 é transmitido através de relações sexuais 
desprotegidas, amamentação por via vertical, transfusão sanguínea ou pelo uso compartilhado 
de instrumentos perfuro-cortantes contaminados, assim como o HIV. Uma vez diagnosticado, 
a ATLL pode ser classificado quanto a sua intensidade em quatro subdivisões: indolente, 
linfomatosa, crônica e aguda, sendo esta última considerada a mais agressiva. Entre os 
sintomas, há dores em diversas regiões corporais, principalmente nos membros inferiores, 
formigamento, fraqueza, lesões cutâneas acentuadas, descamação, crescimento dos 
linfonodos, alterações visuais e enfraquecimento ósseo. Apesar dos avanços científicos, não 
existe ainda tratamento preventivo, bem como solução terapêutica para eliminar 
completamente o vírus do organismo infectado. 
 
 
 
 
 
 
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CONCLUSÃO 
JAKs e STATs são componentes essenciais da via de sinalização das citocinas e 
fatores de crescimento, ativadas a partir de ligação e dimerização de receptores de citocinas; 
regulam, dessa forma, o crescimento, sobrevivência, diferenciação, e a resistência à agentes 
patogênicos. 
A ligação da citocina induz a dimerização do receptor, ativando as JAKs associadas, 
que se auto-fosforilam e o também ao receptor. Os locais fosforilados no receptor e nas JAKs 
servem como locais de ancoragem para STATs. As STATs fosforiladas dimerizam e 
translocam para o núcleo para regular a transcrição do gene alvo. Os componentes supressores 
dessa via de sinalização de citocinas são as proteínas SOCS e as fosfatases. 
A via Jak/Stat medeia os efeitos de citocinas, tais como a eritropoietina, 
trombopoietina e G-CSF. A via também medeia a sinalização por interferons, que são 
citocinas envolvidas com o sistema imune, que ativam respostas antivirais e antiproliferativas 
através do recrutamento de células de defesa, tais como os macrófagos. Mutações ativadoras 
de JAKs são eventos moleculares importantes no desenvolvimento de neoplasias 
hematológicas em humanos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
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