Capítulo 6 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células T

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CAPÍ T ULO 6
Mecanismos Efetores
da Imunidade Mediada por
Células T
Funções das Células T na Defesa
do Hospedeiro
Tipos de reações imunes mediadas por células T 
Desenvolvimento e funções dos linfócitos t EFETORES CD4+ 
Subgrupos de Células T CD4+ Auxiliares Diferenciadas por Perfis
de Citocinas 
Células Th1 
Células Th2 
Células Th17 
Desenvolvimento e funções dos linfócitos t citotóxicos CD8+ 
Resistência de microrganismos patogênicos à imunidade mediada
por célula 
Resumo 
A defesa do hospedeiro em que os linfócitos T servem como células
efetoras é denominada imunidade mediada por células. As células T
são essenciais para a eliminação de microrganismos que sobrevivem
e se replicam no interior de células e para a erradicação de infecções
por alguns microrganismos extracelulares, com frequência pelo
recrutamento de outras células para eliminar os patógenos
infecciosos. As respostas imunes mediadas por células começam pela
ativação de células T imaturas que proliferam e se diferenciam em
células efetoras. Essas células T efetoras então migram para locais da
infecção e funcionam para eliminar os microrganismos. Descrevemos
no Capítulo 3 a função das moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC; do inglês, major histocompability
complex) na apresentação de antígenos de microrganismos
intracelulares para o reconhecimento pelos linfócitos T, e discutimos
no Capítulo 5 os primeiros eventos na ativação de linfócitos T
imaturos. Neste capítulo, abordaremos as seguintes questões:
• Qual tipo de células T efetoras está envolvido na eliminação de
microrganismos?
• Como as células T desenvolvem de células T imaturas, e como
células T efetoras erradicam infecções por diversos
microrganismos?
• Qual é o papel dos macrófagos e de outros leucócitos na
destruição de patógenos infecciosos?
Tipos de reações imunes mediadas por
células T
Dois tipos principais de reações imunes mediadas por células são
designados para eliminar diferentes tipos de microrganismos: as
células T CD4+ auxiliares secretam citocinas que recrutam e ativam
outros leucócitos para fagocitar (ingerir) e destruir microrganismos.
As células T citotóxicas CD8+ (CTL; do inglês, cytotoxic T
lymphocytes) matam qualquer célula infectada contendo proteínas
microbianas no citosol, eliminando os reservatórios celulares de
infecção (Fig. 6-1). As infecções microbianas podem ocorrer em
qualquer ponto do corpo, e alguns patógenos infecciosos são capazes
de infectar células do hospedeiro e de viver dentro delas. Os
microrganismos patogênicos que infectam células do hospedeiro e
sobrevivem no interior delas incluem (1) muitas bactérias, fungos e
protozoários que são ingeridos por fagócitos, mas resistem aos
mecanismos de destruição desses fagócitos e, por isso, sobrevivem
em vesículas ou no citoplasma, e (2) vírus que infectam células
fagocitárias e não fagocitárias e se replicam no citoplasma dessas
células (Cap. 5, Fig. 5-1). As diferentes classes de células T
reconhecem microrganismos em compartimentos celulares distintos
e diferem na natureza da reação por elas evocadas. De modo geral, as
células T CD4+ reconhecem antígenos de microrganismos em
vesículas fagocitárias e secretam citocinas que recrutam e ativam
leucócitos que matam os microrganismos, enquanto as células CD8+
reconhecem antígenos de microrganismos que estão presentes no
citosol e destroem as células infectadas.
FIGURA 6-1 Imunidade mediada por células contra
microrganismos intracelulares.
A, Células T auxiliares efetoras dos subgrupos CD4+ Th1 e Th17
reconhecem antígenos microbianos e secretam citocinas que recrutam
leucócitos (inflamação) e ativam fagócitos para matar os
microrganismos. Células efetoras do subgrupo Th2 (não mostrados)
funcionam para erradicar infecções de parasitas helmínticos. B,
Linfócitos T CD8+ citotóxico (CTL) matam células infectadas com
microrganismos dentro do citoplasma. Células CD8+ também produzem
citocinas que induzem inflamação e ativam macrófagos (não mostrado).
A imunidade mediada por célula contra patógenos foi descoberta
como uma forma de imunidade para uma infecção intracelular por
bactéria que poderia ser transferida de animais imunes para animais
não imunizados por células (agora conhecido como linfócitos T), mas
não por soro com anticorpo (Fig. 6-2). É conhecido desde os
primeiros estudos que a especificidade de imunidade mediada por
célula contra microrganismos distintos era função de macrófagos
ativados. Como mencionado antes, células T CD4+ são
principalmente responsáveis por esse tipo de classe de imunidade
mediada por célula, enquanto células T CD8+ podem erradicar
infecções sem um requerimento por fagócitos.
FIGURA 6-2 Imunidade mediada por célula para uma bactéria
intracelular, Listeria monocytogenes.
Nestes experimentos, uma amostra de soro ou linfócitos (uma fonte de
anticorpos) foi coletada a partir de um camundongo que tinha
anteriormente sido exposto a uma dose subletal de organismos Listeria
(camundongo imune) e transferido para um camundongo normal (sem
exposição a Listeria), e o destinatário da transferência adotiva foi
desafiado com as bactérias. O número de bactérias foi medido no baço
do rato destinatário para determinar se a transferência tinha imunidade
conferida. Proteção contra o desafio bacteriano (visto pela redução de
recuperação de bactérias vivas) foi induzida pela transferência de
células linfoides imunes, agora conhecidas como células T (A), mas não
pela transferência do soro (B). As bactérias foram mortas in vitro por
macrófagos ativados, mas não pelas células T (C). Portanto, a proteção
depende de linfócitos T específicos para o antigénio, mas a morte
bacteriana é a função dos macrófagos ativados.
As reações imunes mediadas por células T consistem em múltiplas
etapas (Cap. 5, Fig. 5-2). As células T imaturas são estimuladas por
antígenos microbianos nos órgãos linfoides periféricos (secundário),
dando origem a células T efetoras cuja função é erradicar
microrganismos intracelulares. As células T efetoras diferenciadas
migram então para o local da infecção. Nesses locais, os fagócitos que
ingeriram os microrganismos para vesículas intracelulares
apresentam fragmentos peptídicos de proteínas microbianas ligados
a moléculas MHC classe II na superfície celular para reconhecimento
pelas células T efetoras CD4+. Os antígenos peptídicos derivados de
microrganismos vivendo no citosol de células infectadas são
apresentados por moléculas de MHC de classe I para o
reconhecimento por células T efetoras CD8+. O reconhecimento de
antígenos ativa as células T efetoras a executar sua tarefa de eliminar
os patógenos infecciosos. Portanto, na imunidade mediada por
células (CMI; do inglês, cell-mediated immunity), as células T
reconhecem antígenos proteicos em dois estágios. Em primeiro lugar,
células T imaturas reconhecem antígenos em tecidos linfoides e
respondem proliferando e se diferenciando em células efetoras
(Cap. 5). Segundo, as células T efetoras reconhecem os mesmos
antígenos em qualquer lugar do corpo e respondem eliminando esses
microrganismos.
Este capítulo descreve como células T efetoras CD4+ e CD8+
desenvolvem resposta a microrganismos e os eliminam. Como
linfócitos T CD4+ auxiliares e CTL CD8+ aplicam mecanismos
distintos para combater infecções, o desenvolvimento e as funções
das células efetoras dessas classes de linfócito são discutidos
individualmente. Concluímos por descrever como as duas classes de
linfócitos podem cooperar para eliminar micrororganismos
intracelulares.
Desenvolvimento e funções
dos linfócitos T efetores CD4+
No Capítulo 5, foi introduzido o conceito de que células efetoras da
linhagem CD4+ podem ser diferenciadas baseando-se nas citocinas
que elas produzem. Estes subgrupos de células T CD4+ diferem em
sua função e servem a papéis distintos na imunidade mediada por
célula.Subgrupos de Células T CD4+ Auxiliares
Diferenciadas por Perfis de Citocinas
Análises de produção de citocina por células T auxiliares têm
mostrado que existem subgrupos de CD4+ funcionalmente distintos
que produzem citocinas diferentes. A existência desses subgrupos
explica como o sistema imune responde diferentemente para
microrganismos diferentes. Por exemplo, microrganismos
intracelulares como micobactérias são ingeridos por fagócitos, mas
resistem à morte no interior da célula. A resposta imune adaptativa
para tais microrganismos resulta na ativação dos fagócitos para
matar os microrganismos ingeridos. Em contraste, a resposta imune
para helmintos é dominada pela produção de anticorpo de
imunoglobina E (IgE) e a ativação de eosinófilos, que destroem os
helmintos. Ambos desses tipos de resposta imune dependem de
células T CD4+auxiliares, mas por muitos anos não estava claro como
as células CD4+ auxiliares são capazes de estimular tal mecanismo
efetor de imunidade distinta. Agora sabemos que essas respostas são
mediadas por subpopulações de células T CD4+ efetoras que
produzem citocinas diferentes.
Células T CD4+ auxiliares podem se diferenciar em três principais
subgrupos de células efetoras que produzem grupos distintos de
citocinas na defesa do hospedeiro (Fig. 6-3) (um quarto subgrupo,
células T auxiliares foliculares, que é importante em resposta imune
humoral, é discutido no Capítulo 7). Os subgrupos definidos
primeiro são chamados de células Th1 e células Th2 (para células T
auxiliares do tipo 1 e células T auxiliares do tipo 2); uma terceira
população, identificada mais tarde, é chamada de células Th17
porque sua citocina marcadora (assinatura) é interleucina (IL)-17. A
descoberta dessas subpopulações tem sido um marco importante
para o entendimento das respostas imunes e para fornecer modelos
para o estudo dos processos da diferenciação celular. Assim, é
necessário observar que muitas células T CD4+ ativadas podem
produzir diversas citocinas e, portanto, não podem ser prontamente
classificadas dentro desses subgrupos, e podem apresentar notável
plasticidade nessas populações, tanto que um subgrupo pode ser
convertido em outro sob algumas condições.
FIGURA 6-3 Características dos subgrupos de linfócitos T CD4+
auxiliares.
Uma célula T CD4+ imatura pode se diferenciar em subgrupos diferentes
que produzem citocinas, que recrutam e ativam diferentes tipos de
células (referido como células-alvo) e combate diferentes tipos de
infecções em defesa do hospedeiro. Esses subgrupos também estão
envolvidos em vários tipos de doenças inflamatórias. A tabela resume as
principais diferenças entre os subgrupo Th1, Th2 e Th17 de células T
auxiliares. IFN, interferon; IL, interleucina.
As citocinas produzidas na resposta imune adaptativa incluem
aquelas produzidas pelos três grupos Th, assim como as citocinas
produzidas por células T regulatórias CD4+ e células T CD8+. Essas
citocinas da imunidade adaptativa compartilham algumas
propriedades gerais, mas elas têm atividades biológicas diferentes e
desempenham papéis únicos na fase efetora ou regulação dessas
respostas (Fig. 6-4). As funções dos grupos de célula T CD4+ refletem
as ações das citocinas que elas produzem.
FIGURA 6-4 Propriedades das principais citocinas produzidas
pelos linfócitos T CD4+ auxiliares.
A, Propriedades gerais de citocinas produzidas durante as respostas
imunitárias adaptativas. B, Funções de citocinas envolvidas na imunidde
mediada pela célula. Note que a IL–2, que é produzida pelas células T
após a ativação e foi a primeira citocina identificada de células T, foi
discutida no Capítulo 5, no contexto da ativação das células T. O fator de
crescimento de transformação β (TGF-β) funciona principalmente como
um inibidor de respostas imunes; o seu papel é discutido no Capítulo 9.
As citocinas de imunidade inata são mostradas na Figura 2-14. Mais
informações sobre estas citocinas e seus receptores são fornecidas em
Apêndice II. IgE, imunoglobulina E; IL, interleucina.
Cada subgrupo de células T CD4+ se desenvolve em resposta para
o tipo de microrganismos cujo subgrupo é melhor em erradicar.
Microrganismos diferentes induzem a produção de citocinas
diferentes e provenientes de células dentríticas e outras células, e
estas citocinas direcionam a diferenciação de células T ativadas para
um ou outro subgrupo. Assim, esses subgrupos de células T são
excelentes exemplos da especialização da imunidade adaptativa,
porque eles medeiam respostas especializadas para combater uma
diversidade de patógenos que podem ser encontrados.
Posteriormente, serão mostrados exemplos de tais especializações ao
discutir cada um dos principais subgrupos.
Células Th1
O subgrupo Th1 é induzido por microrganismos que são ingeridos
por macrófagos e ativam essas células de defesa (Fig. 6-5). A
assinatura da citocina das células Th1 é interferon-γ (IFN-γ), a
citocina mais potente de ativação de macrófago conhecida. (O nome
“interferon” originou-se do descobrimento dessa citocina como uma
proteína que inibiu ou interferiu na infecção viral, mas IFN-γ é uma
citocina muito menos potente como antiviral que IFN [Cap. 2]).
FIGURA 6-5 Funções das células Th1.
Células Th1 produzem a citocina Interferon-γ (IFN-γ), que ativa
macrófagos para matar microrganismos fagocitados (via clássica da
ativação de macrófago). Em algumas espécies, o IFN-γ estimula a
produção de anticorpos IgG, mas células T auxiliares foliculares podem
ser a fonte do IFN-γ nesse caso, e o papel das citocinas Th1 na troca de
isotipo para IgG não foi estabelecido em humanos. APC, Célula
apresentadora de antígeno.
Células Th1 agem através de ligante-CD40 e IFN-γ e aumentam a
habilidade de macrófagos em matar microrganismos fagocitados
(Fig. 6-6). Macrófagos ingerem e tentam destruir microrganismos
como parte da resposta imune inata (Cap. 2). A influência desse
processo é substancialmente aumentada pela interação de células
Th1 com os macrófagos. Quando os microrganismos são ingeridos
dentro dos fagossomos dos macrófagos, peptídeos microbianas são
apresentados na superfície de MHC classe II e são reconhecidos por
células T CD4+. Se essas células T pertencem ao subgrupo Th1, elas
expressam o ligante CD40 (CD40L, ou CD154) e secretam IFN-γ. A
ligação do CD40L ao CD40 nas funções do macrófago juntamente
com a ligação do IFN-γ ao seu receptor no mesmo macrófago
desencadeia vias de sinalização bioquímica que levam à ativação de
vários fatores de transcrição. Esses fatores induzem a expressão de
genes que codificam proteases lisossomais e enzimas que estimulam
a síntese de espécie reativa de oxigênio e óxido nítrico, potentes
destruidores de microrganismos. O resultado da ativação mediada
pelo CD40 e IFN-γ é que macrófagos se tornam fortemente
microbicidas e podem destruir a maioria dos microrganismos
ingeridos. Esta via de ativação dos macrófagos pelo CD40L e IFN-γ é
chamada de ativação clássica de macrófagos, em contraste à ativação
alternativa de macrófagos, mediada por Th2 e discutida
posteriormente. Classicamente, macrófagos ativados,
frequentemente chamados de macrófagos M1, também secretam
citocinas que estimulam a inflamação e aumentam a expressão de
moléculas de MHC e coestimulação, o que amplifica a resposta da
célula T. As células T CD8+ também secretam IFN-γ e podem
contribuir para ativação de macrófagos e matar os microrganismos
ingeridos.
FIGURA 6-6 Ativação de macrófagos por linfócitos Th1.
Os linfócitos T efetores do subgrupo Th1 reconhecem os antígenos de
microrganismos ingeridos em macrófagos. Em resposta a esse
reconhecimento, os linfócitos T expressam CD40L, que engaja CD40
nos macrófagos, e as células T secretam interferon-γ (IFN-γ), que se liga
a receptores para IFN-γ nos macrófagos. Essa combinação de sinais
ativa os macrófagos a produzir substâncias microbicidas que matam os
microrganismos ingeridos. Os macrófagosativados também secretam
fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) e quimiocinas, as
quais induzem inflamação, e IL-12, que promove respostas do Th1.
Esses macrófagos támbem expressam mais moléculas do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC) e coestimuladores, que
aumentam as respostas das células T. A, A ilustração mostra uma célula
T CD4+ reconhecendo peptídeos associados ao MHC classe II e
ativando os macrófagos. B, A tabela resume as respostas dos
macrófagos e seu papel na imunidade mediada por células.
Em roedores, o IFN-γ produzido por células Th1 ou por células T
auxiliares foliculares (Tfh) estimula a produção de anticorpos IgG, o
que promove a fagocitose de microrganismos, porque esses
anticorpos se ligam direto a receptor Fc do fagócito e ativam o
complemento, gerando produtos que ligam ao receptor do
complemento no fagócito (Cap. 8). Assim, anticorpos dependentes
de IFN-γ e a ativação clássica de macrófagos trabalham juntos na
defesa do hospedeiro, mediada por fagócito.
O papel crítico das células Th1 em defesa contra microrganismos
intracelulares é o motivo pelo qual indivíduos com defeitos
hereditários no desenvolvimento ou função desses subgrupos são
suscetíveis a infecções por tais microrganismos, especialmente
micobactéria atípica normalmente inofensiva (não tuberculosa).
Essencialmente a mesma reação, consistindo em recrutamento de
leucócito e ativação, pode ser provocada pela injeção de uma proteína
microbiana na pele de um indivíduo que tenha sido imunizado
contra os microrganismos por infecção prévia ou vacinação.
Esta reação é chamada de hipersensibilidade do tipo retardada
(DTH; do inglês, delayed type hypersensitivity) e é descrita no
Capítulo 11 quando, ao discutirmos reações imunes prejudiciais.
Desenvolvimento das Células Th1
A diferença de células T CD4+ para células efetoras Th1 é regida por
uma combinação das citocinas IL-2 e IFN-γ (Fig. 6-7, A). Em resposta
a muitas bactérias (especialmente bactéria intracelular) e vírus,
células dentríticas e macrófagos produzem IL-12 e células NK
(natural killers) produzindo IFN-γ. Quando a célula T imatura
reconhece os antígenos desses microrganismos, as células T são
expostas a IL-12 e IFN-γ. IFN tipo 1, produzidos em resposta a
infecções virais, também promovem diferenciação de Th1.
FIGURA 6-7 Desenvolvimento de células Th1, Th2, e Th17
efetoras.
As células dendríticas e outras células do sistema imunológico que
respondem aos diferentes tipos de microrganismos secretam citocinas
que induzem o desenvolvimento de células T CD4+ ativadas por
antígenos em subgrupos Th1 (A), Th2 (B), e Th17. Os fatores de
transcrição envolvidos na diferenciação de células T são indicados nos
boxes dentro das células ativadas por antígeno
Essas citocinas ativam fatores de transcrição (chamado T-bet, Stat4
e Stat1) que promovem a diferenciação das células T para os
subgrupos Th1. O IFN-γ não apenas ativa macrófagos para matar
microrganismos, mas também promove mais desenvolvimento de
Th1 e inibe o desenvolvimento de Th2 e células Th17. Assim, o IFN-γ
cada vez mais polariza a resposta para o subgrupo Th1.
Células Th2
As células Th2 são induzidas em infecções causadas por vermes
parasitas e promovem a destruição desses parasitas mediada por IgE,
mastócitos e eosinófilos (Fig. 6-8). As citocinas Th2 características
(IL-4, IL-5, e IL-13) funcionam cooperativamente em erradicar
vermes. Os helmintos são grandes demais para serem fagocitados;
assim, outros mecanismos, além de ativação de macrófagos, são
necessários para a destruição desses vermes. Quando células Th2 e
Tfh relacionadas encontram o antígeno de helmintos, as células T
secretam suas citocinas. A IL-4 produzida por células Tfh estimula a
produção de anticorpos IgE, que revestem os helmintos. Os
eosinófilos usam seus receptores Fc para ligar a IgE e são ativados
por IL-5 produzida pelas células Th2, bem como pelos sinais dos
receptores Fc. Os eosinófilos ativados liberam o conteúdo de seus
grânulos, que são tóxicos para parasitas. A IL-13 estimula a secreção
de muco e a peristalse do intestino, aumentando a expulsão do
parasita do intestino. A IgE também reveste mastócitos e é
responsável pela ativação dos mastócitos; o papel dessa reação no
hospedeiro não está clara.
FIGURA 6-8 Funções de células Th2.
As células Th2 produzem as citocinas interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13.
IL-4 (e IL-13) atuam sobre as células B para estimular a produção de
anticorpos IgE, que se ligam aos mastócitos. A ajuda para produção de
anticorpo pode ser fornecida por células Tfh que produzem citocinas Th2
e residem em órgãos linfoides, e não por células Th2 clássicas. A IL-5
ativa os eosinófilos, uma resposta que é importante na destruição de
helmintos. APC, célula apresentadora de antígeno; Ig, imunoglobulina; IL,
interleucina.
As citocinas Th2 inibem a ativação clássica de macrófagos e
estimulam a via alternativa da ativação de macrófagos (Fig. 6-9). IL-4
e IL-3 desligam a ativação de macrófagos inflamatórios, finalizando
essas reações potencialmente prejudiciais. Essas citocinas também
podem ativar macrófagos para secretar fatores de crescimento que
agem sobre fibroblastos para aumentar a síntese de colágeno e
induzir fibrose. Esse tipo de resposta de macrófago é chamado de
ativação alternativa de macrófago, para distingui-la da ativação
clássica, que aumenta funções microbicidas. A ativação alternativa do
macrófago é mediada por citocinas Th2 que podem desempenhar um
papel no reparo de tecidos após lesão e podem contribuir para
fibroses em uma variedade de doenças. Macrófagos alternativamente
ativados são também chamados de macrófagos M2.
FIGURA 6-9 Ativação clássica e alternativa dos macrófagos.
Macrófagos classicamente ativados (M1) são induzidos por produtos
microbianos que se ligam a TLR e citocinas, particularmente interferon-y
(IFN-γ), e são microbicidas e pró-inflamatórios. Macrófagos
alternativamente ativados (M2) são induzidos por interleucina-4 (IL-4) e
IL-13 (produzidos por determinados subconjuntos de linfócitos T e outros
leucócitos) e são importantes na reparação de tecidos e fibrose. NO,
óxido nítrico; ROS, espécies reativas de oxigênio; TGF-β, fator de
crescimento transformante β.
Células Th2 estão envolvidas em reações alérgicas para antígenos
ambientais. Os antígenos que provocam tais reações são chamados
alérgenos. Eles induzem respostas Th2 em indivíduos geralmente
suscetíveis, e a exposição repetida aos alérgenos desencadeia ativação
de mastócitos e eosinófilos. As alergias são os tipos mais comuns de
distúrbio imune; retornaremos a abordar essas doenças no
Capítulo 11, ao discutir reações de hipersensibilidade. Antagonistas
e IL-13 são efetivos em tratamento de pacientes com asma severa que
tiveram forte resposta a Th2, e agentes que bloqueiam receptores IL-
4 ou a citocina IL-5 estão sendo testados em asma e outros
transtornos alérgicos.
A ativação relativa de células Th1 e Th2 em resposta à infecção de
microrganismos pode determinar os resultados da infecção (Fig. 6-
10). Por exemplo, o protozoário parasita Leishmania major vive dentro
de macrófagos, e sua eliminação requer a ativação de macrófagos por
células Th1 específica para L. major. Camundongos isogênicos
desenvolvem resposta Th1 efetiva ao parasita e são, portanto, capazes
de erradicar a infecção. Em algumas linhagens isogênicas, no
entanto, a resposta a L. major é dominada pelas células Th2, e esses
camundongos sucumbem. Mycobacterim leprae, a bactéria que causa
hanseníase, é um patógeno de humanos que também sobrevive
dentro de macrófagos e pode ser eliminado por mecanismo imune
mediado por células. Algumas pessoas infectadas com M. leprae são
incapazes de erradicar a infecção, que, se deixada sem tratamento,
progredirá para a forma destrutiva da infecção, chamada hanseníase
lepromatosa. Em contraste, em outros pacientes, abactéria induz
forte resposta imune mediada por células com a ativação de células T
e macrófagos em volta do local da infecção e poucos microrganismos
sobreviventes; esta forma menos danosa de infecção é chamada de
hanseníase tuberculoide. A forma tuberculoide é associada à ativação
de células Th1 específica para M. leprae; enquanto a forma
lepromatosa destrutiva está associada a um defeito na ativação da
célula Th1 e às vezes a uma forte resposta Th2. O mesmo princípio –
de que a resposta de citocinas de células T a um patógeno infeccioso
é um determinante importante do resultado da infecção – pode ser
verdade para outras doenças infecciosas.
FIGURA 6-10 Equilíbrio entre a ativação de células Th1 e Th2
determina o resultado de infecções intracelulares.
Linfócitos T CD4+ imaturos podem diferenciar-se em células Th1, que
ativam os fagócitos para matar microrganismos ingeridos, e células Th2,
as quais inibem a ativação clássica de macrófagos. O equilíbrio entre
estes dois subgrupos pode influenciar no resultado de infecções, como
ilustrado pela infecção por Leishmania em camundongos e hanseníase
em humanos. IFN, interferon; IL, interleucina; TNF, fator de necrose
tumoral.
Desenvolvimento de Células Th2
A diferenciação das células T CD4+ imaturas para células Th2 é
estimulada por IL-4, que pode ser produzida pelos mastócitos, outras
células de tecidos, e células T próprias nos locais de infecção
helmíntica (Fig. 6-7, B). A combinação de estimulação com antígeno e
IL-4 ativa os fatores de transcrição GATA-3 e STAT6, que, em
conjunto, promovem a diferenciação para o subgrupo Th2. Essas
células produzem mais IL-4 e, assim, amplificam ainda mais a
resposta de Th2.
Células Th17
As células Th17 se desenvolvem em infecções envolvendo bactérias
e fungos e induzem reações inflamatórias que destroem bactérias
extracelulares e fungos, e podem contribuir para várias doenças
inflamatórias (Fig. 6-11). As principais citocinas produzidas por
células Th17 são IL-17 e IL-22. Este subgrupo de células T foi
descoberto durante estudos de doenças inflamatórias, muitos anos
após os subgrupos Th1 e Th2 serem descritos, e o seu papel na defesa
do hospedeiro foi estabelecido mais tarde.
FIGURA 6-11 Funções das células Th17.
Células Th17 produzem a citocina interleucina-17 (IL-17), que induz
produção de quimiocinas e outras citocinas por várias células, e estas
recrutam neutrófilos (e monócitos, não mostrado) para o local da
inflamação. Algumas das citocinas produzidas por células Th17,
notavelmente IL-22, funcionam para manter a função de barreira epitelial
no trato intestinal e outros tecidos. APC, célula apresentadora de
antígeno; CSFs, fatores estimulantes de colônias; TNF, fator de necrose
tumoral.
A principal função de células Th17 é estimular o recrutamento de
neutrófilos e, em menor escala, os monócitos, induzindo assim a
inflamação que acompanha muitas células T mediadas por resposta
imune adaptativa.
Lembre-se que a inflamação é também uma das principais reações
da imunidade inata (Cap. 2). Em geral, quando as células T
estimulam a inflamação, a reação é mais forte e mais prolongada do
que quando é provocada somente por respostas imunes inatas. A IL-
17 secretada pelas células Th17 estimula a produção de quimiocinas a
partir de outras células, e estas quimiocinas são responsáveis pelo
recrutamento de leucócitos. Células Th17 também estimulam a
produção de substâncias antimicrobianas, chamadas defensinas, que
funcionam como antibióticos endógenos produzidos localmente. IL–
22, produzida por células Th17, ajuda a manter a integridade das
barreiras epiteliais e pode promover a reparação do epitélio
danificado.
Essas reações das células Th17 são essenciais para a defesa contra
infecções fúngicas e bacterianas. Raros indivíduos que herdaram
defeitos nas respostas Th17 estão aptos a desenvolver candidíase
mucocutânea crônica e abcessos bacterianos na pele. As células Th17
também estão implicadas em várias doenças inflamatórias, e
antagonistas de IL-17 são muito efetivos na doença cutânea psoríase.
Um antagonista que neutraliza IL-12 e IL-23 (por ligação a uma
proteína partilhada por essas citocinas de cadeias duplas) e, portanto
inibe o desenvolvimento de ambas as células Th1 e Th17, é utilizado
para o tratamento da doença inflamatória intestinal e psoríase.
Desenvolvimento de Células Th17
O desenvolvimento de células Th17 a partir de células CD4+ imaturas
é impulsionado por citocinas secretadas por células dendríticas (e
macrófagos) em resposta ao ataque de fungos e bactérias
extracelulares (Fig. 6-7, C). O reconhecimento de glicanos fúngicos e
peptidoglicanas bacterianas e lipopeptídeos pelos receptores imunes
inatos nas células dendríticas estimula a secreção de várias citocinas,
em particular IL-1, IL-6 e IL-23. Estas agem em conjunto para ativar
os fatores de transcrição RORγt e Stat3, que induzem a diferenciação
Th17. Outra citoquina, TGF-β, também participa neste processo.
Curiosamente, o TGF-β é um poderoso inibidor de respostas imunes,
mas quando presente em conjunto com IL-6 ou IL-1, promove o
desenvolvimento de células Th17.
Desenvolvimento e funções
dos linfócitos T citotóxicos CD8+
Fagócitos são melhores em matar microrganismos que estão
confinados a vesículas, e microrganismos que entram diretamente no
citoplasma (p. ex., vírus) ou escapam de fagossomos para o citosol
(p. ex., algumas bactérias ingeridas) são relativamente resistentes a
mecanismos microbicidas de fagócitos. A erradicação de tais agentes
patogênicos requer outro mecanismo efetor da imunidade mediada
por células T: linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTL).
Linfócitos T CD8+ ativados por antígenos e outros sinais
diferenciam-se em CTL capazes de matar células infectadas
expressando o antígeno. As células T CD8+ imaturas podem
reconhecer antígenos, mas não são capazes de matar as células que
expressam os antígenos. A diferenciação de células T CD8+ imaturas
em CTL plenamente ativas é acompanhada pela síntese de moléculas
envolvida na morte celular, dando a estas células T efetoras a
capacidade funcional, que é a base para a sua designação como
citotóxicas. Linfócitos T CD8+ reconhecem peptídeos associados a
MHC classe I em células infectadas e algumas células tumorais. As
fontes de peptídeos associados à classe I são antígenos de proteínas
sintetizadas no citoplasma e antígenos de proteína de
microrganismos fagocitatos que escaparam das vesículas fagocíticas
para o citosol (Cap. 3). Além disso, algumas células dendríticas
podem capturar os antígenos de células infectadas e tumores,
transferir esses antígenos para o citosol, e, assim, apresentar os
antígenos ingeridos sobre moléculas de MHC classe I, pelo processo
conhecido como apresentação cruzada (Fig. 3-16, Cap. 3). A
diferenciação das células T CD8+ imaturas em CTL funcionais e
células de memória não requer apenas reconhecimento do antígeno,
mas também a coestimulação e, em algumas situações, a ajuda de
células T CD4+ (Fig. 5-7, Cap. 5).
CTL CD8+ reconhecem complexos peptídicos de MHC classe I
sobre a superfície de células infectadas e matam essas células,
eliminando assim o reservatório de infecção. As células T
reconhecem peptídeos associados ao MHC por seu receptor de célula
T (TCR) e o correceptor de CD8 (essas células infectadas são também
chamadas de alvos de CTL, porque são atacadas por CTL). O TCR e o
CD8, bem como outras proteínas de sinalização, agrupam na
membrana do CTL, no local de contato com a célula-alvo e estão
rodeados pela integrina LFA -1. Essas moléculas conectam-se aos
seus ligantes nas células-alvo, que firmemente detêm as duas células
juntas, formando uma sinapse imunológica (Cap. 5) em que os CTL
segregam proteínas citotóxicas.
Reconhecimento de antígenos pelas CTL resulta na ativação das
vias de transdução de sinal que levam à exocitose dos conteúdos de
grânulos das CTL para a sinapseimune entre o CTL e a célula-alvo
(Fig. 6-12). Uma vez que os CTL diferenciados não requerem
coestimulação ou auxílio de células T para a ativação, eles podem ser
ativados e são capazes de matar qualquer célula infectada em
qualquer tecido. Os CTL matam células-alvo principalmente como
resultado da entrega de proteínas dos grânulos para as células-alvo.
Dois tipos de grânulos de proteínas cruciais para matar são as
granzimas (grânulos de enzimas) e perforina. A granzima B cliva e,
assim, ativa enzimas chamadas caspases (proteases de cisteína que
clivam proteínas depois de resíduos de ácido aspártico) que estão
presentes no citosol de células-alvo e cuja função principal é induzir
a apoptose. A perforina perturba a integridade das membranas
plasmáticas da célula-alvo e endossomal, facilitando assim a entrega
de granzimas para o citosol e o início da apoptose.
FIGURA 6-12 Mecanismos de morte de células infectadas por
linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL).
CTL reconhecem peptídeos de microrganismos citoplasmáticos de
células infectadas associados a MHC classe I e formam aderências
apertadas (conjugados) com essas células. As moléculas de adesão,
tais como integrinas estabilizam a ligação do CTL a células infectadas
(não mostrado). As CTL são ativadas para liberar (exocitose) seu
conteúdo de grânulos (perforina e granzimas) em direção à célula
infectada, referida como a célula-alvo. Granzimas são entregues para o
citosol da célula-alvo por um mecanismo dependente de perforina.
Granzimas induzem a apoptose. ICAM-1, molécula de adesão
intercelular 1; LFA-1, função dos leucócitos associados a antígeno 1.
Os CTL ativados expressam também uma proteína de membrana
chamada Fas ligante, que se liga a um receptor de indução de morte,
chamada Fas (CD95), nas células-alvo. A ligação do Fas ativa caspases
e induz a apoptose de células-alvo; esta via não requer exocitose de
grânulo e, provavelmente desempenha apenas um papel menor em
matar por CTL CD8+. O resultado líquido destes mecanismos efetores
das CTL é que as células infectadas são mortas. Células que tenham
sido submetidas à apoptose são rapidamente fagocitadas e
eliminadas. Os mecanismos que induzem fragmentação de DNA da
célula-alvo, que é a marca da apoptose, também podem quebrar o
DNA de microrganismos vivendo no interior de células infectadas.
Cada CTL pode matar um alvo celular, separar e prosseguir para
matar alvos adicionais.
Embora tenhamos descrito as funções efetoras de células T CD4+ e
células T CD8+ separadamente, esses tipos de linfócitos T podem
funcionar cooperativamente para destruir
microrganismos intracelulares (Fig. 6-13). Se os microrganismos são
fagocitados e permanecem sequestrados em vesículas de macrófagos,
as células T CD4+ podem ser adequadas para erradicar essas
infecções através da secreção de IFN-γ e ativação dos mecanismos
microbicidas dos macrófagos. No entanto, se os microrganismos são
capazes de escapar a partir de vesículas para o citoplasma, eles se
tornam insuscetíveis à ativação de macrófagos mediada por células T,
e a sua eliminação requer morte das células infectadas por CTL CD8+.
FIGURA 6-13 Cooperação entre células T CD4+ e CD8+ na
erradicação de infecções intracelulares.
Em um macrófago infectado por uma bactéria intracelular, algumas das
bactérias são sequestradas em vesículas (fagossomos) e outras podem
escapar para o citoplasma. As células T CD4+ reconhecem antígenos
derivados dos microrganismos vesiculares e ativam os macrófagos a
matar os microrganismos nas vesículas. As células T CD8+
reconhecem antígenos derivados das bactérias citoplasmáticas e são
necessárias para destruir a célula infectada, eliminando assim o
reservatório de infecção. CTL, linfócito T citotóxico; IFN, interferon.
Resistência de microrganismos
patogênicos à imunidade mediada por
célula
Diferentes microrganismos desenvolveram mecanismos diversos
para resistir à defesa do hospedeiro mediada por linfócitos T (Fig. 6-
14). Muitas bactérias intracelulares, como Mycobacterium tuberculose,
Legionella pneumophila e Listeria monocytogenes, inibem a fusão de
fagossomos com os lisossomos ou criam poros na membrana dos
fagossomos, permitindo que esses organismos escapem para o
citosol. Assim, esses microrganismos são capazes de resistir a
mecanismos microbicidas dos fagócitos e sobreviver ainda dentro
dos fagócitos. Muitos vírus inibem a apresentação de antígeno
associado a MHC de classe I por inibição da produção ou expressão
de moléculas classe I, para bloquear o transporte de peptídeos
antigênicos a partir do citosol para o retículo endoplasmático (RE), e
removendo moléculas de classe I recentemente sintetizadas a partir
do RE. Todos esses mecanismos virais reduzem o carregamento de
moléculas de classe I do MHC por peptídeos virais. O resultado
dessa carga defeituosa é a redução da expressão na superfície de
moléculas de MHC classe I, porque as moléculas de classe I vazias
são instáveis e não são expressas na superfície da célula. É
interessante que as células natural killer (NK) são ativadas por
células de classe I deficiente (Cap. 2). Assim, as defesas do
hospedeiro têm evoluído para combater os mecanismos de evasão
imune de microrganismos: CTL reconhecem peptídeos virais
associados ao MHC classe I, inibição viral da expressão de MHC
classe I, e as células NK reconhecem a ausência de moléculas de
MHC de classe I.
FIGURA 6-14 Evasão da imunidade mediada por células (CMI)
pelos microrganismos.
Exemplos selecionados de diferentes mecanismos pelos quais bactérias
e vírus resistem aos mecanismos efetores da CMI. CTL, linfócito T
citotóxico; RE, retículo endoplasmático; IFN, interferon; IL, interleucina;
TAP, transportador associado ao processamento de antígenos.
Outros vírus produzem citocinas inibidoras ou receptores solúveis
de citocinas que se ligam e neutralizam citocinas, como IFN-γ,
reduzindo a quantidade de citocinas disponíveis para desencadear
reações imunológicas mediadas por células. Alguns vírus escapam da
eliminação e estabelecem infecções crônicas por estimular a
expressão de receptores inibitórios, incluindo PD-1 (proteína de
morte [celular] programada 1; Cap. 9) em células T CD8+, inibindo
assim as funções efetoras de CTL. Este fenômeno, em que as células
T montam uma resposta inicial contra o vírus, mas a resposta é
terminada prematuramente, tem sido chamado de células T exaustão
(Fig. 6-15). Ainda, outros vírus infectam diretamente e matam células
do sistema imunológico, sendo o melhor exemplo o vírus da
imunodeficiência humana (HIV), que é capaz de sobreviver em
pessoas infectadas matando as células T CD4+.
FIGURA 6-15 Ativação das células T e exaustão.
A, Em uma infecção viral aguda, células T CD8+ específicas do vírus
proliferam, diferenciam-se em CTL efetoras e células de memória e
eliminam o vírus. B, Em algumas infecções virais crônicas, as células T
CD8+ montam uma resposta inicial, mas começam a expressar
receptores inibitórios (como PD-1 e CTLA-4) e são inativadas, levando à
persistência do vírus. Este processo é chamado de exaustão porque as
células T fazem uma resposta, mas esta é de curta duração.
O resultado das infecções é influenciado pela força de defesas do
hospedeiro e a capacidade dos patógenos em resistir a essas defesas.
O mesmo princípio é evidente quando os mecanismos efetores da
imunidade humoral são considerados. Uma abordagem para inclinar
o equilíbrio entre o hospedeiro e microrganismos em favor de uma
imunidade protetora é vacinar os indivíduos para aumentar as
respostas imunes mediadas por células. Os princípios subjacentes às
estratégias de vacinação são descritos no final do Capítulo 8, após a
discussão de imunidade humoral.
Resumo
▪ A imunidade mediada por células é a alça da imunidade adaptativa
que erradica infecções por microrganismos associados a células.
Essa forma de defesa do hospedeiro utiliza dois tiposde células T:
as células T CD4+ auxiliares recrutam e ativam fagócitos para
destruir microrganismos ingeridos e alguns microrganismos
extracelulares, e os linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL) destroem
células portadoras de microrganismos em seu citosol, eliminando
reservatórios de infecção.
▪ As células T CD4+ podem diferenciar-se em células efetoras que
fazem citocinas diferentes e executam funções distintas.
▪ As células efetoras do subconjunto Th1 reconhecem os antígenos
de microrganismos que tenham sido ingeridos por macrófagos.
Essas células T segregam IFN-γ e expressam ligante CD40, que
funciona cooperativamente para ativar macrófagos.
▪ Classicamente, macrófagos ativados produzem substâncias,
incluindo espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas
lisossomais, que matam microrganismos ingeridos. Os
macrófagos também produzem citocinas que induzem inflamação
▪ As células Th2 estimulam a inflamação eosinofílica e desencadeam
a via alternativa de ativação de macrófagos, células Tfh induzidas
no gatilho da produção paralela de IgE. IgE e eosinófilos são
importantes na defesa do hospedeiro contra parasitas helmínticos
▪ O equilíbrio entre a ativação de células Th1 e Th2 determina os
resultados de muitas infecções com células Th1 e promove células
Th2 a suprimir a defesa contra microrganismos intracelulares.
▪ Células Th17 melhoram o recrutamento de neutrófilos, monócitos
e inflamação aguda, que é essencial para a defesa contra
determinados fungos e bactérias extracelulares.
▪ As células T CD8 + se diferenciam em CTL que matam células
infectadas, principalmente por indução de apoptose das células
infectadas. As células T CD4+ e CD8+ T frequentemente
funcionam de forma cooperativa para erradicar infecções
intracelulares.
▪ Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram mecanismos
para resistir à imunidade mediada por células. Esses mecanismos
incluem inibição da fusão de fagolisossomos, escape das vesículas
dos fagócitos, inibição da montagem de complexos peptídeos-
MHC classe I e produção de citocinas inibitórias ou de receptores
para citocinas armadilhas (decoy), e inativando células T,
encerrando prematuramente a resposta de células T.
Perguntas de revisão
1. Quais são os tipos de reações imunes mediadas por linfócitos T que
eliminam microrganismos que estão sequestrados nas vesículas de
fagócitos e microrganismos que vivem no citoplasma de células do
hospedeiro infectadas?
2. Quais são os principais subgrupos de células T CD4+ efetoras,
como eles diferem e quais são suas funções na defesa contra
diferentes tipos de patógenos infecciosos?
3. Quais são os mecanismos pelos quais as células T ativam os
macrófagos e quais são as respostas dos macrófagos que acarretam
a destruição dos microrganismos ingeridos?
4. Como os CTL CD8+ destroem células infectadas por vírus?
5. Quais são alguns dos mecanismos pelos quais os microrganismos
intracelulares resistem aos mecanismos efetores da imunidade
mediada por células?
 
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	Folha de rosto
	Sumário
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	Revisão científica e tradução
	Dedicatória
	Prefácio
	Capítulo 1: Introdução ao Sistema Imune
	Imunidade inata e adaptativa
	Tipos de imunidade adaptativa
	Propriedades das respostas imunes adaptativas
	As células do sistema imune
	Os tecidos do sistema imune
	Visão geral das respostas imunes aos microrganismos
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 2: Imunidade Inata
	Características gerais e especificidade das respostas imunes inatas
	Receptores celulares para os microrganismos e células danificadas
	Componentes da imunidade inata
	Reações imunes inatas
	Papel da imunidade inata na estimulação das respostas imunes adaptativas
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 3: Captura e Apresentação de Antígenos aos Linfócitos
	Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T
	Captura de antígenos proteicos pelas células apresentadoras de antígenos
	Estrutura e função das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade
	Processamento e apresentação de antígenos proteicos
	Funções das células apresentadoras de antígenos além da apresentação
	Reconhecimento de antígenos pelas células B e outros linfócitos
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 4: Reconhecimento Antigênico no Sistema Imunológico Adaptativo
	Receptores antigênicos dos linfócitos
	Desenvolvimento dos repertórios imunes
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 5: Imunidade Mediada pelas Células T
	Etapas das respostas das células T
	Reconhecimento do antígeno e coestimulação
	Vias bioquímicas da ativação das células T
	Respostas funcionais dos linfócitos t aos antígenos e à coestimulação
	Migração dos linfócitos t em reações imunes mediadas por células
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 6: Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células T
	Tipos de reações imunes mediadas por células T
	Desenvolvimento e funções dos linfócitos T efetores CD4+
	Desenvolvimento e funções dos linfócitos T citotóxicos CD8+
	Resistência de microrganismos patogênicos à imunidade mediada por célula
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 7: Respostas Imunes Humorais
	Fases e tipos de respostas imunes humorais
	Estimulação dos linfócitos B pelos antígenos
	Função dos linfócitos T auxiliares nas respostas imunes humorais aos antígenos proteicos
	Respostas dos anticorpos aos antígenos independentes de T
	Regulação das respostas imunes humorais: retroalimentação de anticorpos
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 8: Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral
	Propriedades dos anticorpos que determinam função efetora
	Neutralização de microrganismos e toxinas microbianas
	Opsonização e fagocitose
	Citotoxicidade celular dependente de anticorpos
	Reações mediadas por imunoglobulina e eosinófilos/mastócitos
	O sistema complemento
	Funções dos anticorpos em locais anatômicos especiais
	Evasão da imunidade humoral por microrganismos
	Vacinação
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 9: Tolerância Imunológica e Autoimunidade
	Tolerância imunológica: significado e mecanismos
	Tolerância central de linfócitos T
	Tolerância periférica de linfócitos T
	Tolerância de linfócitos B
	Tolerância a microrganismos comensais e antígenos fetais
	Autoimunidade
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 10: Respostas Imunes Contra Tumores e Transplantes
	Respostas imunes contra os tumores
	Respostas imunes contra transplantes
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 11: Hipersensibilidade
	Tipos de reações de hipersensibilidade
	Hipersensibilidade imediata
	Doenças causadas por anticorpos e complexos antígeno-anticorpo
	Doenças causadas por linfócitos T
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Capítulo 12: Imunodeficiências Congênita e Adquirida
	Imunodeficiências congênitas (primárias)
	Imunodeficiências adquiridas (secundárias)
	Síndrome da imunodeficiência adquirida
	Resumo
	Perguntas de revisão
	Leituras Selecionadas
	Apêndice I: Glossário
	Apêndice II: Citocinas
	Apêndice III: Principais Características das Moléculas CD Selecionadas
	Apêndice IV: Casos Clínicos
	Índice