SINALIZAÇÃO CELULAR

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Hanahan & Weimberg - Halmarks of cancer - Cell 100:57-70, 2000. 
SINALIZAÇÃO CELULAR 
FORMAS DE SINALIZAÇÃO CÉLULA-CÉLULA. 
A sinalização celular pode ser realizada pelo contato direto entre 
as células ou mediado por moléculas sinalizadoras secretadas. 
 
A) Sinalização endócrina, hormônios são transportados pelo 
sistema circulatório e agem em células em locais distantes. 
 
B) Sinalização parácrina, uma molécula secretada por uma 
célula irá agir em outras células vizinhas. 
 
C) Sinalização autócrina, uma célula produz uma molécula 
sinalizadora para a qual ela também responde. 
 
Aspectos gerais da sinalização 
celular 
Componentes de uma via de transdução de sinal 
 
 
Células respondem a combinações de sinais específicos 
 
 
Moléculas de sinalização 
 
FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS – MUDANÇA CONFORMACIONAL 
QUINASE 
FOSFATASE 
Componentes de uma via de transdução de sinal 
-mecanismo que permite a uma 
célula infuenciar o comportamento 
de outras 
 
 
-essencial à manutenção de 
organismos multicelulares 
Células respondem a combinações de sinais específicos 
-uma dada célula é exposta a centenas de 
sinais 
 
-sinais solúveis, 
sinais ligados à matriz extracelular, 
sinais ligados às células vizinhas 
 
-dependendo do sinal recebido a célula 
responderá de forma distinta 
Estudos de mutagênese identificaram porções de aminoácidos no hormônio de crescimento e em seu 
receptor que determinam a interação entre as duas moléculas de maneira altamente específica. 
Interação de moléculas com seu receptor na superfície celular 
Hormônio do crescimento e seu receptor 
Um mesmo sinal, por ex. Acetilcolina, pode originar diferentes 
respostas celulares 
Células diferenciadas podem responder de maneira distinta para a mesma molécula sinalizadora e 
também utilizar o mesmo tipo de receptor na membrana. 
Moléculas de sinalização 
Neurotransmissores 
Características das moléculas sinalizadoras: 
variado, de gases a proteínas. 
Óxido nítrico
NO é uma molécula de sinalização parócrina
em sistema nervoso, imune e circulatório
Uma ação bem conhecida é a dilatação de 
vasos sanguíneos.
Óxido nítrico
NO é uma molécula de sinalização parócrina
em sistema nervoso, imune e circulatório
Uma ação bem conhecida é a dilatação de 
vasos sanguíneos.
Hormônios - sinalização endócrina 
- Todas moléculas sinalizadoras agem por ligação com um 
receptor expresso na superficie celular, ou localizado no 
citoplasma ou núcleo. 
- Hormônios esteróides e outros (Hormônio tireóide, 
vitamina D3 e ácido retinóico) que são de características 
hidrofóbicas atravessam a membrana plasmática por difusão 
e agem diretamente em receptores citoplasmáticos ou 
nucleares 
Segundos 
mensageiros 
intracelulares 
Visão geral das sete principais classes de receptores de superficie celular 
RECEPTORES 
•  Receptores nucleares ou intracelulares 
•  Receptores acoplados à proteína G 
•  Receptores Proteína tirosina quinase 
•  Receptores canais iônicos 
•  Receptores de citocinas 
•  Receptores acoplado a outras atividades 
enzimáticas 
RECEPTORES 
•  Receptores nucleares ou intracelulares 
•  Receptores acoplados à proteína G 
•  Receptores Proteína tirosina quinase 
•  Receptores canais iônicos 
•  Receptores de citocinas 
•  Receptores acoplado a outras atividades 
enzimáticas 
Ação de estrógenos - receptores nucleares 
Estrógenos difudem pela membrana plasmática e 
citoplasma e ligam-se a receptores no núcleo. 
 
 
Na ausência do hormônio, o receptor está 
associado com uma proteína HSP90 na forma 
inativa. 
 
 
A presença do hormônio promove a dissociação de 
HSP90 e dimerização do receptor que interage 
com um coativador HAT (histone 
acetyltransferase), esse complexo então é capaz de 
ligar-se ao DNA, promovendo assim a transcrição 
de genes. Família de proteínas receptores nucleares 
Ação do hormônio da tireóide - receptores nucleares 
Neste caso, o receptor está ligado ao DNA na 
presença ou ausência do hormônio. 
 
 
Na ausência de hormônio, o receptor está 
associado a um co-repressor HDAC (histone 
deacetylase) impedindo a transcrição gênica. 
 
Na presença do hormônio, o receptor muda sua 
associação para um ativador da transcrição gênica, 
HAT (histone acetyltransferase) 
 
O receptor do hormônio da tireóide então exerce 
uma função regulatória da expressão de genes. 
Família de proteínas receptores nucleares 
RECEPTORES 
•  Receptores nucleares ou intracelulares 
•  Receptores acoplados à proteína G 
•  Receptores Proteína tirosina quinase 
•  Receptores canais iônicos 
•  Receptores de citocinas 
•  Receptores acoplado a outras atividades 
enzimáticas 
Sinalização por neurotransmissor liberado em uma sinapse. A chegada de um impulso nervoso ao 
terminal do neurônio sinaliza a fusão de vesículas sinápticas com a membrana plasmática, resultando em 
liberação do neurotransmissor da célula pré-sináptica para a junção. O neurotransmissor liga-se ao 
receptor e abre canais iônicos na membrana plasmática da outra célula, propagando assim o sinal. 
RECEPTORES 
•  Receptores nucleares ou intracelulares 
•  Receptores acoplados à proteína G 
•  Receptores Proteína tirosina quinase 
•  Receptores canais iônicos 
•  Receptores de citocinas 
•  Receptores acoplado a outras atividades 
enzimáticas 
Ativação e desativação de proteínas G quando ligado GTP. A hidrólise de GTP para 
GDP torna a proteina G inativa. Esse mecanismo regula a sinalização de receptores 
acoplados a proteína G. 
Função de receptores de superfície celular - ligado a proteína G 
Muitos ligantes responsáveis pela 
sinalização entre as células ligam-se 
a receptores na superficie celular. 
ESTRUTURA RECEPTOR 
ACOPLADO A PROTEÍNA G 
sete segmentos transmembrana (α-
hélices) 
- Proteína G - heterotrimérica subunidades α e βγ 
Ao ligar, o hormônio promove interação do receptor com a 
proteína G. 
Proteína G é ativada, então subunidade α dissocia-se do 
receptor e estimula adenilato ciclase, o qual cataliza a 
conversão de ATP para AMP cíclico. 
Função de receptores de superfície celular - ligado a proteína G 
A atividade da subunidade α é 
terminada pela hidrólise de 
GTP para GDP, que ligado a 
α reassocia com o complexo 
βγ 
Em estado inativo, a 
subunidade α é ligado para 
GDP, em um complexo 
com βγ 
A subunidade α ligado à GTP 
dissocia-se do complexo βγ e 
do receptor e interage com 
outra proteína-alvo 
A ligação do hormônio com o receptor 
induz uma interação do receptor com 
proteína G, estimulando a liberação de 
GDP e troca por GTP 
1 
2 
3 
4 
Receptor proteina G - Video 15_5.mov 
1) Sinal liga no receptor 
2) receptor muda de conformação e aumenta afinidade por proteína G 
3) Proteína G liga-se ao receptor 
4) GTP abundante no citoplasma é trocado por GDP e ativa Proteina G que 
dissocia-se 
5) Subunidade alfa - liga-se a proteína alvo 
7) RGS (proteína regulatória da proteína G) inativa por hidrólise de GTP 
para GDP (proteína G inativa) 
8) Mesmo na presença de sinal uma proteína chamada ARRESTINA desliga 
o receptor, por ligar-se na posição ocupada por proteína G após fosforilação. 
Também essa proteína é responsável pela internalização e degradação do 
receptor. 
Protein G β (azul) γ (roxo) 
Tradução do sinal intracelular - 2ª PARTE 
metabolismo 
Proteína G ativa adenilato ciclase (ATP em 
cAMP) 
 
 
cAMP - 2º mensageiro 
 
 
cAMP promove ativação de proteína quinase A 
(PKA) 
1º mensageiro 
PKA 
Unidade regulatória 
Unidade catalítica 
PKA irá fosforilar outras 
proteínas-alvo 
Proteina 
quinase A 
(PKA)Tradução do sinal intracelular - amplificação 
Tradução e amplificação de um sinal extracelular. Neste exemplo, a ligação de uma molécula 
de epinefrina resulta na síntese de um grande número de moléculas de cAMP, o qual, por sua 
vez, ativa múltiplas moléculas de enzimas 
Efeito de aumento de cAMP induz a quebra de glicogênio 
Efeito de diminuição de cAMP induz a formação de glicogênio 
Regulação do metabolismo do glicogênio por cAMP nos hepatócitos e nas células 
musculares. 
Tradução do sinal intracelular - Expressão de genes induzíveis por AMP ciclíco 
Aumento de cAMP ativa a transcrição de 
genes específicos contendo uma 
sequência regulatória chamada CRE 
(cAMP response element) ou elemento de 
resposta ao cAMP. 
PKA ativada por cAMP entra no núcleo e 
fosforila um fator de transcrição chamado 
CREB (CRE-binding protein) 
A regulação de expressão gênica por 
cAMP tem papel importante no controle 
da proliferação, sobrevivência e 
diferenciação de ampla variedade de 
células animais. 
15.4 
Palczewski K. G Protein–Coupled Receptor Rhodopsin. Annual review 
of biochemistry. 2006;75:743-767. doi:10.1146/annurev.biochem.
75.103004.142743 
Spehr M, Munger SD. Olfactory receptors: G protein-coupled receptors and 
beyond. J Neurochem. 2009 Jun;109(6):1570-83 
Neuroscience. 2nd edition. 
Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. 
Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001. 
Examples of various channels and G-protein-coupled receptors that 
activate taste transduction in response to various compounds. When 
stimulated, each of these channels or receptors changes neurotransmitter 
release via either direct changes in depolarization or second messenger-
mediated changes in intracellular Ca2+ concentration. 
RECEPTORES 
•  Receptores nucleares ou intracelulares 
•  Receptores acoplados à proteína G 
•  Receptores Proteína tirosina quinase 
•  Receptores canais iônicos 
•  Receptores de citocinas 
•  Receptores acoplado a outras atividades 
enzimáticas 
Função de receptores de superfície celular - receptor tirosina quinase 
Organização de receptor proteína-tirosina quinase 
- N terminal extracelular (região de ligação com 
moléculas sinalizadoras) 
- Segmento transmembrana simples (α-hélice) 
- Domínio C-terminal intracelular com atividade 
enzimática de fosforilação de tirosinas (tirosina quinase) 
- Sub-familias de receptores proteína-tirosina-quinase 
 - EGF-R e Insulina-R = domínio rico em cisteína 
 - PDGF-R - domínio tipo imunoglobulina 
Função de receptores de superfície celular - receptor tirosina quinase 
Dimerização e autofosforilação - A ligação do fator de crescimento (insulina, EGF e 
PDGF) induz a dimerização do receptor, e consequente autofosforilação pelo domínio 
intracelular com atividade enzimática tirosina quinase. 
Associação com moléculas de sinalização 
intracelular via porção contendo tirosina 
fosforilada e domínios SH2 
SH2 consiste de uma centena de aminoácidos 
em proteínas que é responsável pela ligação a 
porção peptídica do receptor-tirosina quinase. 
Este domínio SH2 foi descoberto em uma 
proteína oncogênica de Rous sarcoma virus 
(SRV) 
Receptores diferentes podem ativar a mesma via 
de sinalização gerando os mesmo 2◦ mensageiros 
•  Ativação de fosfolipase C-γ por receptor tirosina quinase 
•  Ativação de fosfolipase C- beta por proteína G 
 
Ativação de fosfolipase C-γ por receptor tirosina quinase 
PLC (fosfolipase C-γ) liga-se ao receptor via 
domínio SH2 e sendo fosforilado, isto aumenta a 
atividade de PLC produzindo a hidrólise de PIP2 
(fosfatidil-inositol-4,5-bi-fosfato) em diacilglicerol 
(DAG) e inositol-tri-fosfato (IP3) 
 
DAG recruta a Proteína quinase C 
IP3 mobilização de Ca+2 
PIP2 pode ser ativado tanto com receptor tirosina-quinase como por receptor acoplado a proteína G, 
sendo que em ambos o resultado é a hidrólise do inositol-fosfolipideo em IP3 e DAG (2º mensageiros) 
DAG ativa proteína quinase C - fatores de transcrição - expressão de genes - proliferação celular 
IP3 promove liberação de Cálcio que ativa várias proteínas dependentes de Ca+2 propagando o sinal 
intracelular. 
Ativação de fosfolipase C- β por proteína G 
Video 15_6.mov 
Diferenciação de células B para células produtoras de 
anticorpo 
Via Calcio e DAG - Proteína quinase C (PKC) 
 
 
Conclusões 
 
Os sistemas de sinalização discutidos aqui são somente alguns exemplos e 
suas descrições são extremamente simplificadas porque muitos dessas vias 
de sinalização são interconectadas umas as outras (criando uma conversa 
cruzada). 
 
 
 
Enquanto essa conversa cruzada parece criar problemas (para nossa 
compreensão, bem como para as células), de fato, isto é essencial para 
modular respostas gênicas para uma variedade de ligantes que entram em 
contato com a célula ao mesmo tempo e em diferentes intensidades 
(quantidade/concentração dos ligantes).