Resumo cap4 Imuno

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Imunologia – profe Ramatis – livro Imunologia Celular e Molecular de Abbas 
IMUNIDADE INATA – capítulo 4 
Visão Geral da Imunidade Inata:
A imunidade inata desempenha três funções essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesões teciduais.
A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos. As respostas imunes adaptativas, com frequência mais potentes e especializadas, são capazes de eliminar os microrganismos que resistem aos mecanismos de defesa da imunidade inata.
Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual. Esses mecanismos reconhecem e respondem às moléculas do hospedeiro que são produzidas pelas, ou liberadas, ou acumuladas em células mortas do hospedeiro, estressadas e danificadas.
A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos. Assim, a imunidade inata não atua somente em funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais que alertam o sistema imune adaptativo para responder.
Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem contra microrganismos são a defesa inflamatória e a antiviral. A inflamação é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para os locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores. A inflamação também é a principal reação às células danificadas ou mortas e aos acúmulos de substâncias anormais nas células e nos tecidos. A defesa antiviral consiste em alterações nas células que previnem a replicação viral e aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando, assim, os reservatórios de infecção viral.
Características Comparativas das Imunidades Inata e Adaptativa: 
As respostas imunes inatas aos microrganismos são imediatas e não necessitam de uma primeira exposição ao microrganismo. Em contrapartida, as respostas imunes adaptativas efetivas a um microrganismo recentemente introduzido se desenvolvem ao longo de vários dias como clones de linfócitos, se expandem e se diferenciam em células efetoras funcionais.
Não há alteração considerável na qualidade ou magnitude da resposta imune inata ao microrganismo após exposição repetida, ou seja, existe pouca ou nenhuma memória. Em contrapartida, a exposição repetida a um microrganismo aumenta a rapidez, magnitude e efetividade das respostas imunes adaptativas.
A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento de um quadro relativamente limitado de estruturas moleculares que são produtos dos microrganismos ou são expressas por células do hospedeiro que estão mortas ou lesionadas. Em contrapartida, o sistema imune adaptativo potencialmente pode reconhecer milhões de diferentes estruturas moleculares de microrganismos e, também, antígenos ambientais não microbianos, assim com os próprios antígenos que normalmente estão presentes em tecidos saudáveis.
Reconhecimento de microrganismos e os próprios danificados pelo sistema imune inato:
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). Diferentes tipos de microrganismos expressam diferentes PAMPs.
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Os DAMPs geralmente não são liberados de células que estão em processo de apoptose. Em alguns casos, células saudáveis do sistema imune são estimuladas a produzir e liberar certos DAMPs, algumas vezes
chamados de alarminas, que aumentam a resposta imune inata às infecções.
As moléculas de reconhecimento associadas à célula, do sistema imune inato, são expressas por fagócitos (primariamente macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, células epiteliais que formam a interface da barreira entre o corpo e o meio ambiente externo e muitos outros tipos de células que ocupam tecidos e órgãos. Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano frequentemente são chamados de receptores de reconhecimento de padrão. Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados a célula se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos.
Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam receptores da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos maduros. Como resultado, a diversidade dos receptores do sistema imune inato e a variação de suas especificidades são pequenas quando comparadas àquelas das células B e T do sistema imune adaptativo.
Receptores de reconhecimento de padrão associados à célula e sensores da imunidade inata:
A maioria das células expressa receptores de reconhecimento de padrão, sendo, assim, capaz de atuar nas respostas imunes inatas. Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, e células dendríticas expressam a maior variedade e maior número destes receptores. Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos microrganismos.
Receptores do Tipo Toll: 
Os TLRs de mamíferos estão envolvidos em respostas a uma grande variedade de moléculas que são expressas pelos microrganismos, mas não por células saudáveis de mamíferos. Os ligantes que os diferentes TLRs reconhecem são estruturalmente diversos e incluem produtos de todas as classes de microrganismos. Os TLRs também estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular. As bases estruturais das especificidades dos TLRs residem nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina destes receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs. Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são, então, capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. Os TLRs 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos na membrana plasmática, onde eles reconhecem vários PAMPs no meio ambiente extracelular. Em contrapartida, os TLRs 3, 7, 8 e 9 são expressos principalmente
dentro das células no retículo endoplasmático e nas membranas endossomais, onde eles detectam vários ligantes ácidos nucleicos diferentes que são típicos dos microrganismos. O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais. As vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR na superfície celular ou no retículo endoplasmático ou
endossomas, levando à dimerização das proteínas do TLR.
Receptores Citosólicos para PAMPs e DAMPs:
Em adição aos TLRs ligados na membrana, que sentem os patógenos fora das células ou nos endossomas, o sistema imune inato evoluiu para equipar as células
com receptores de padrão de reconhecimento que detectam infecção ou célula danificada no citosol. Três classes principais destes receptores citosólicos são receptores do tipo NOD, receptores do tipo RIG e sensores citosólicos de DNA. Esses receptores citosólicos, similares aos TLRs, são ligados às vias de transdução de sinal que promovem inflamação ou produção de interferon tipo I. A
habilidade do sistema imune inato em detectar infecção no citosol é importanteporque partes dos ciclos de vida normais de alguns microrganismos, tais como translação de gene viral e montagem de partícula viral, ocorrem no citosol.
Receptores do Tipo NOD: reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem a inflamação. NOD2 é altamente expresso nas células intestinais de Paneth no intestino, onde estimula a expressão de substâncias antimicrobianas denominadas defensinas em resposta aos patógenos. NOD1 reconhece o ácido diaminopimélico (DAP) derivado principalmente do peptidoglicano de bactérias Gram-negativas, ao passo que NOD2 reconhece uma molécula distinta denominada dipeptídio muramil derivada de ambos peptidoglicanos Gram-negativos e Gram-positivos. A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD respondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos com formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomas, que geram formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18. Quando esses NLRPs são ativados pela presença de produtos microbianos ou mudanças na quantidade de moléculas endógenas ou íons no citosol, eles se ligam a outras proteínas por meio de interações homotípicas entre os domínios estruturais compartilhados, formando, assim, o complexo do inflamassoma. As respostas NLRP-inflamassoma são induzidas por uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos que frequentemente são associados a infecções e estresse celular, incluindo produtos microbianos, cristais ambientalmente e endogenamente derivados e redução nas concentrações citosólica de íon potássio (K+). A diversidade estrutural dos agentes que ativam o inflamassoma sugere que eles não se ligam diretamente às proteínas NLRP, mas podem agir induzindo um conjunto de alterações nas condições citoplasmáticas endógenas que ativam os NLRPs. As concentrações citoplasmáticas reduzidas de íon potássio podem ser o mecanismo comum porque as reduções no K+ celular induzidas por algumas toxinas bacterianas formadoras de poros podem ativar os inflamassomas e muitos outros ativadores conhecidos de inflamassoma podem aumentar o efluxo de K+ das células. Outro mecanismo comum envolvido na ativação do inflamassoma é a geração de espécies reativas de oxigênio, que são radicais livres tóxicos de oxigênio frequentemente produzidos durante a lesão celular. A ativação desregulada do inflamassoma decorrente de mutações autossômicas de ganho de função em um ou outro componente proteico leva a disparo inapropriado e excesso de produção de IL-1. O resultado são ataques recorrentes de febre e inflamação localizada, mais comumente nas articulações e nos intestinos. Esses distúrbios também são chamados de síndromes autoinflamatórias, pois são caracterizadas por inflamação espontânea sem um agente disparador.
Receptores do Tipo RIG: os receptores do tipo RIG (RLRs) são sensores citosólicos do RNA viral que respondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a produção de interferons tipo I antivirais. Os dois RLRs mais bem caracterizados são o RIG-I (gene I induzido por ácido retinoico) e o MDA5 (gene 5 associado à diferenciação de melanoma). Os RLRs são expressos em uma grande variedade de tipos celulares, incluindo leucócitos derivados da medula óssea e várias células teciduais. Portanto, esses receptores permitem que muitos tipos celulares suscetíveis à infecção pelo RNA de vírus atuem nas respostas imunes inatas a esses vírus.
Sensores Citosólicos de DNA e a Via STING: os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam vias de sinalização que iniciam as respostas antimicrobianas, incluindo produção de interferon tipo I e autofagia.
A via STING (estimuladora dos genes IFN) é o principal mecanismo de ativação induzida por DNA das respostas de interferon tipo I. STING é uma proteína transmembranar localizada no retículo endoplasmático, que é indiretamente ativada pelo DNA microbiano no citosol. O DNA citosólico se liga a uma enzima chamada de GMP-AMP cíclico sintase (cGAS), que sintetiza um dinucleotídio cíclico denominado GMP-AMP (cGAMP) após ele encontrar o DNA. O cGAMP interage com e estimula a translocação da STING para as membranas derivadas do Golgi, onde ela serve como uma molécula de ancoragem que promove a fosforilação de IRF3. O IRF3 fosforilado transloca para o núcleo e induz a expressão do gene de interferon tipo I. A STING também estimula a autofagia.
Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão Associados à Célula: 
Receptores para Carboidratos: receptores que reconhecem carboidratos na superfície dos microrganismos facilitam a fagocitose dos microrganismos e a secreção de citocinas que promovem subsequentes respostas imunes adaptativas. Esses receptores pertencem à família de lectinas do tipo C, assim denominada porque eles se ligam aos carboidratos (por isso, lectinas) de maneira Ca++ dependente. Alguns receptores lectina de tipo C atuam na fagocitose de microrganismos, ao passo que outros têm funções de sinalização que induzem respostas protetoras das células do hospedeiro aos microrganismos.
Uma das lectinas de membrana do tipo C mais estudadas é o receptor de manose (CD206), que está envolvido na fagocitose de microrganismos. Esse receptor reconhece certos açúcares terminais nos carboidratos da superfície microbiana. Assim, os açúcares terminais nos microrganismos podem ser considerados PAMPs.
Dectina-1 (lectina-1 de tipo C associada à célula dendrítica) e a dectina2 são receptores de célula dendrítica que servem como receptores de reconhecimento de padrão para dois estágios do ciclo de vida de organismos fúngicos. A dectina-1 se liga ao β-glicano, que é o principal componente da parede celular da levedura de Candida albicans, um fungo ambíguo mas potencialmente patogênico. A dectina-2 reconhece oligossacarídios de alta manose na forma de hifa da Candida.
Receptores Scavenger: compreendem uma coleção de proteínas da superfície celular estrutural e funcionalmente diversas que foram originalmente agrupadas com base na característica comum de mediar a captação de lipoproteínas oxidadas para as células. Alguns desses receptores scavenger, incluindo SR-A e CD36, são expressos nos macrófagos que medeiam a fagocitose de microrganismos.
Componentes celulares do sistema imune inato:
Barreiras Epiteliais:
As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microrganismos. A função protetora da barreira epitelial é em grande parte física. As células epiteliais formam junções próximas umas às outras, bloqueando a passagem dos microrganismos entre as células. As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídios que têm propriedades antimicrobianas.
Defensinas: são produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas e pelos leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, células natural killer e linfócitos T citotóxicos. O grupo de moléculas defensinas produzidas difere entre os diferentes tipos celulares.
Catelicidina: é produzida pelos neutrófilos e pelas células da barreira epitelial da pele, trato gastrintestinal e trato respiratório.
A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos microrganismos comumente encontrados.
Células Dendríticas: 
As células dendríticas realizam o reconhecimento essencial e papéis efetores na imunidade inata. Em razão da sua localização e morfologia, essas células são preparadas para detectar microrganismos invasores. Além disso, as células dendríticas expressam mais tipos diferentes de TLRs e receptores de padrão de reconhecimento do que qualquer outro tipo celular,
tornando-as os mais versáteis sensores de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos celulares no corpo. Um grupo em particular de células dendríticas, chamado de células dendríticas plasmacitoides por causa de sua morfologia similar aos plasmócitos secretoresde anticorpo, é a principal fonte de citocinas antivirais, interferons tipo I, produzidos na resposta viral a infecções. As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos microrganismos. Essa capacidade reflete a habilidade das células dendríticas em captar os antígenos proteicos microbianos, transportá-los para os linfonodos onde as células T imaturas se localizam e apresentar os antígenos proteicos em uma forma na qual as células T possam reconhecer.
Células Natural Killer e outras Células Linfoides Inatas:
As células linfoides inatas (ILCs) são células derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e que atendem a diversas funções antimicrobianas. 
Células Natural Killer:
São um subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. O termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células infectadas, similar às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs), e elas estão prontas para o fazer uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural). 
Funções das Células NK: As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados. As células NK, assim como as CTLs, apresentam grânulos contendo proteínas que medeiam a morte das células-alvo. Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas adjacentes às células-alvo. Uma proteína do grânulo da célula NK, chamada de perforina, facilita a entrada de outras proteínas granulares, denominadas granzimas, para o citosol das célulasalvo. As granzimas são enzimas que iniciam uma sequência de eventos de sinalização que causam a morte das células-alvo por apoptose. Com a morte das células infectadas com vírus e bactérias intracelulares, as células NK eliminam os reservatórios de infecção. O IFN-γ derivado da célula NK aumenta a capacidade dos macrófagos para matarem as bactérias fagocitadas, similarmente ao IFN-γ produzido pelas células T. 
Receptores Ativadores e Inibidores de Células NK: 
As células NK distinguem as células infectadas e infectadas das células saudáveis, e a função da célula NK é regulada pelo balanço entre sinais que são gerados a partir de receptores ativadores e receptores inibidores. Esses receptores reconhecem moléculas na superfície de outras células e geram sinais
ativadores e inibidores que promovem ou inibem respostas NK. Os receptores ativadores estimulam preoteinoquinases que fosforilam substratos nas vias de sinalização, ao passo que os receptores inibidores estimulam fosfatases que contrabalançam as quinases. Em geral, os receptores ativadores reconhecem ligantes nas células infectadas ou danificadas, que precisam ser eliminados, e os receptores inibitórios reconhecem células normais saudáveis, que necessitam ser preservadas. Quando uma célula NK interage com outra célula, o resultado é determinado pela integração dos sinais gerados por uma gama de receptores inibitórios e ativadores que são expressos pela célula NK e que interagem com ligantes na outra célula.
Os receptores ativadores nas células NK reconhecem um grupo heterogêneo de ligantes, alguns dos quais podem ser expressos em células normais e outros são expressos principalmente nas células que estão sob estresse, infectadas com microrganismos ou transformadas. Muitos dos receptores ativadores de célula NK são chamados de receptores do tipo imunoglobulina (Ig) de célula killer (KIRKs). A maioria das células NK expressa receptores inibitórios que reconhecem moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe I, que são proteínas de superfície células normalmente expressas em todas as células nucleadas saudáveis do corpo. A principal função das moléculas de MHC de classe I, distinta do seu papel na regulação da ativação da célula NK, é a apresentação de peptídios derivados de proteínas citoplasmáticas, incluindo proteínas microbianas, na superfície celular para o reconhecimento pelos linfócitos CD8+. Receptores ativadores e inibitórios NK contêm motivos estruturais em suas caudas citoplasmáticas, que ativam vias de sinalização que respectivamente promovem ou inibem a morte da célula-alvo e a secreção de citocina. Os receptores ativadores têm motivos de ativação baseados em imunorreceptores de tirosina (ITAMs), os quais possuem resíduos de tirosina que se tornam fosforilados pelas quinases citoplasmáticas após a ligação dos receptores.
Outras Células Linfoides Inatas:
Os três subgrupos de células linfoides inatas, Grupo 1 (que inclui células NK), Grupo 2 e Grupo 3, produzem diferentes grupos de citocinas, participam na defesa do hospedeiro contra patógenos distintos e podem estar envolvidos em diferentes distúrbios inflamatórias. Os ILCs do Grupo 1 produzem IFN-γ e incluem as células NK citotóxicas e não citotóxicas. As ILCs do Grupo 2, secretam IL-5, IL-9 e IL-13 e expressam o fator de transcrição GATA2. As ILCs do Grupo 3 produzem IL-22 e/ou IL-17 e expressam o fator de transcrição RORγt. As ILCs do Grupo 3 são encontradas em locais mucosos e atuam na defesa contra bactérias extracelulares, bem como na manutenção da integridade das barreiras epiteliais.
Mastócitos:
Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e secretam rapidamente citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta às infecções e outros estímulos. essas células contêm abundantes grânulos citoplasmáticos preenchidos com vários mediadores inflamatórios que são liberados quando as células são ativadas pelos produtos microbianos ou por um mecanismo especial dependente de anticorpo. O conteúdo do grânulo inclui aminas vasoativas (como histamina) que causam vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada e enzimas proteolíticas que podem matar as bactérias ou inativar toxinas microbianas. Os mastócitos também sintetizam e secretam mediadores lipídicos (como prostaglandinas) e citocinas (como TNF). Pelo fato de os mastócitos normalmente estarem localizados adjacentes aos vasos sanguíneos, seus conteúdos granulares liberados rapidamente induzem mudanças nos vasos sanguíneos que promovem inflamação aguda.
Reconhecimento solúvel e moléculas efetoras da imunidade inata:
Sistema Complemento:
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os microrganismos promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos. A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas. O primeiro passo na ativação do sistema complemento é o reconhecimento de moléculas nas superfícies microbianas, mas não nas células do hospedeiro, o que ocorre de três maneiras:
A via clássica: utiliza uma proteína plasmática chamada de C1q para detectar anticorpos ligados na superfície do microrganismo ou outra estrutura. Uma vez que C1q tenha se ligado à porção Fc dos anticorpos, duas serinoproteases associadas, chamadas de C1r e C1s, se tornam ativas e iniciam uma cascata proteolítica envolvendo outras proteínas do complemento. A via clássica é um dos principais mecanismos efetores do braço humoral das respostas imunes adaptativas
A via alternativa: é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 reconhece diretamente certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS bacteriano.
A via da lectina é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina ligante de manose (MBL), que reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e nos glicolipídios microbianos. Após a MBL se ligar aos microrganismos, dois zimogênios chamados de MASP1 e MASP2, com funções similares ao C1r e C1s, se associam à MBL e iniciam passos proteolíticos na cascata e idênticos à via clássica.
O reconhecimento dos microrganismos por qualqueruma das três vias do complemento resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases. Um desses complexos, chamado de C3 convertase, cliva uma proteína central do sistema complemento, C3, produzindo C3a e C3b. O maior fragmento C3b se torna covalentemente ligado à superfície microbiana onde a via do complemento foi ativada. O fragmento menor, C3a, é liberado e estimula a inflamação agindo como quimioatraente para neutrófilos. O C3b se liga a outras proteínas do complemento
para formar uma protease chamada de C5 convertase, que cliva C5, gerando um peptídio liberado (C5a) e um fragmento maior (C5b) que permanece ligado nas membranas da célula microbiana. C5a também é quimioatraente; além disso, ele induz mudanças nos vasos sanguíneos que os fazem extravasar proteínas plasmáticas e fluidos para os locais de infecções. C5b inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, que são montadas em um poro da membrana denominado complexo de ataque da membrana (MAC) que causa a lise das células onde o complemento é ativado.
Pentraxinas:
Várias proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas e atuam na imunidade inata pertencem à família pentraxina. Membros proeminentes desta família incluem pentraxinas pequenas, proteína C-reativa (PC-R) e amiloide P sérico (SAP), e a pentraxina longa PTX3. As concentrações plasmáticas de PC-R são muito baixas em indivíduos saudáveis. Os níveis aumentados de PC-R são resultado da síntese aumentada, pelo fígado, induzida pelas citocinas IL-6 e IL-1, que são produzidas pelos fagócitos como parte da resposta imune inata. Essa elevação nas proteínas plasmáticas é chamada de reagentes de fase aguda.
Colectinas e Ficolinas: 
Três membros da família das colectinas servem como moléculas efetoras solúveis no sistema imune inato; estas são lectinas ligantes de manose (MBL) e proteínas SP-A e SP-D surfactantes pulmonares. As ficolinas são proteínas plasmáticas que são estruturalmente similares às colectinas. Elas possuem um domínio do tipo colágeno, mas em vez do domínio lectina do tipo C, elas têm um domínio de reconhecimento de carboidrato do tipo fibrinogênio.
Resposta inflamatória:
A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão. O leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda é o neutrófilo, mas os monócitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo e podem se tornar a população dominante em algumas reações. Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais inflamatórios, incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda. A inflamação aguda pode se desenvolver em minutos a horas e durar por dias. A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose.
Principais Citocinas Pró-Inflamatórias TNF, IL-1 e IL-6:
Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais, que é uma resposta crítica para a resposta inflamatória aguda.
• Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas.
• A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação endócrina).
• Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são funcionalmente únicas. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações.
• As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas. 
Três das citocinas pró-inflamatórias mais importantes do sistema imune inato são TNF, IL-1 e IL-6.
Fator de Necrose Tumoral (TNF): é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos. O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β intimamente relacionado, e também denominado linfotoxina. O TNF é produzido por macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. Existem dois receptores distintos de receptor de TNF chamados de tipo I (TNF-RI) e tipo II (TNF-RII). A produção de TNF pelos macrófagos é estimulada pelos PAMPs e DAMPs. 
Interleucina-1 (IL-1): também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF. A principal fonte celular de IL-1, assim como de TNF, são os fagócitos monoculares ativados. Também é produzida por muitos tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais (p. ex., queratinócitos) e células endoteliais. Existem duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β.
Interleucina-6: é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que têm ambos os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF.
Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Infecção: 
O recrutamento de grande número de neutrófilos, seguido pelos monócitos, do sangue para os tecidos tipicamente ocorre como parte da resposta inflamatória aguda às infecções e lesão tecidual. Ambos TNF e IL-1 induzem células endoteliais venulares pós-capilares a expressar E-selectina e aumentar sua expressão de ICAM-1 e VCAM-1, os ligantes para as integrinas dos leucócitos. Essas alterações na expressão de moléculas de adesão endotelial são o resultado da ativação de fatores de transcrição por TNF e IL-1, incluindo NF-κB, levando à transcrição de genes de novas moléculas de adesão. TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretar quimiocinas, tais como CXCL1 e CCL2, que se ligam aos receptores nos neutrófilos e monócitos, respectivamente, aumentam a afinidade das integrinas de leucócitos por seus ligantes e estimulam o movimento direcional dos leucócitos.
Ingestão e Morte de Microrganismos por Fagócitos Ativados:
Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose, destruindo-os. As vesículas fagocíticas se fundem com lisossomas, onde as partículas ingeridas são destruídas. Desse modo, os mecanismos de morte, que poderiam potencialmente danificar o fagócito, são isolados do resto da célula. Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem especificamente microrganismos, e a ligação dos microrganismos a esses
receptores é o primeiro passo na fagocitose. Alguns desses receptores são receptores de reconhecimento de padrão, incluindo lectinas de tipo C e receptores scavenger. Neutrófilos e macrófagos ativados matam os microrganismos fagocitados pela ação de moléculas microbicidas nos fagolisossomas. Sinais de vários receptores, incluindo receptores de reconhecimento de padrão (tais como TLRs), receptores de opsoninas (tais como receptores Fc e C3) e receptores para citocinas (principalmente IFN-γ), atuam cooperativamente para ativar os fagócitos para matar microrganismos ingeridos. Três classes de moléculas microbicidas são conhecidas como sendo as mais importantes:
• Espéciesreativas de oxigênio: macrófagos e neutrófilos ativados convertem oxigênio molecular em espécies reativas de oxigênio (ROS), que são agentes oxidantes altamente reativos e que destroem microrganismos (e outras células). O processo pelo qual ROS são produzidas é chamado de explosão respiratória porque ela ocorre durante o consumo de oxigênio (respiração celular).
• Óxido nítrico: em adição às ROS, os macrófagos produzem espécies reativas de nitrogênio, principalmente o óxido nítrico (NO), pela ação de uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzida (iNOS).
• Enzimas proteolíticas: neutrófilos e macrófagos ativados produzem várias enzimas proteolíticas nos fagolissossomas que atuam para destruir os microrganismos. Uma das importantes enzimas nos neutrófilos é a elastase.
Neutrófilos também matam microrganismos pela extrusão de seus DNA e conteúdos granulares, o que forma redes extracelulares nas quais as bactérias e fungos são sequestrados e mortos. Os conteúdos liberados, que são chamados de rede extracelular de neutrófilo (NETs), são compostos de fitas de DNA e histonas nas quais são ligadas altas concentrações de conteúdo granular antimicrobiano. 
Consequências Sistêmicas e Patológicas da Inflamação:
TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura
corporal (febre). Essas citocinas são assim chamadas de pirogênios. Os inibidores da síntese de prostaglandinas, como a aspirina, reduzem a febre pelo bloqueio da ação dessas citocinas.
IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda,
incluindo CRP, SAP e fibrinogênio, que são secretados no sangue. Níveis elevados dos reagentes de fase aguda são comumente usados clinicamente como sinais de infecção ou outros processos inflamatórios.
Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar anormalidades sistêmicas clínicas e patológicas. As principais ações sistêmicas do TNF são as seguintes:
• O TNF inibe a contratilidade miocárdica e o tônus do músculo liso vascular, resultando em uma marcada redução na pressão sanguínea, ou choque.
• O TNF causa trombose intravascular, principalmente como resultado do prejuízo das propriedades anticoagulantes normais do endotélio.
• A produção prolongada de TNF causa fadiga das células musculares e adiposas, o que se chama de caquexia. Isso resulta da supressão do apetite induzida pelo TNF e síntese reduzida da lipoproteína lipase.
Uma complicação da sepse bacteriana grave é uma síndrome denominada choque séptico, que pode ser causada pelo LPS liberado de bactérias Gram-negativas ou pelo ácido lipoteitoico liberado de bactérias Gram-positivas. O choque séptico é caracterizado por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos.
A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os mecanismos efetores que os fagócitos utilizam para matar os microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro. As enzimas proteolíticas e as espécies reativas de oxigênio produzidas pelos fagócitos que se acumulam no local de infecção podem danificar as células do hospedeiro e degradar a matriz extracelular se eles forem gerados em grandes quantidades, especialmente se os microrganismos resistirem à morte e continuarem a estimular as respostas imunes inatas.
Resposta antiviral:
A principal via pela qual o sistema imune inato lida com as infecções virais é a indução da expressão de interferons tipo I, cuja ação mais importante é a inibição da replicação viral.
Os interferons tipo I são uma grande família de citocinas estruturalmente relacionadas que medeiam as respostas imunes inatas iniciais às infecções virais. Os interferons tipo I mais importantes na defesa viral são o IFN-α e o IFN-β. O receptor para os interferons tipo I, que se liga a ambos IFN-α e IFN-β, é um
heterodímero de dois polipeptídios estruturalmente relacionados, IFNAR1 e IFNAR2, que são expressos em todas as células nucleadas.
• Os interferons tipo I, sinalizando através do receptor de interferon tipo I, ativam a transcrição de vários genes que conferem a essas células resistência à infecção viral chamada de estado antiviral. A ação antiviral do interferon tipo I é primariamente uma ação parácrina, de tal forma que uma célula viralmente infectada secreta interferon para agir e proteger as células vizinhas que ainda não estão infectadas. O interferon secretado por uma célula infectada também pode agir de maneira autócrina para inibir a replicação viral naquela célula.
• Os interferons tipo I causam sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximizando, assim, a oportunidade para encontrar antígenos microbianos.
• Os interferons tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e dos CTLs CD8+ e promovem a diferenciação das células T imaturas aos subgrupos de células T auxiliares TH1. Esses efeitos dos interferons tipo I aumentam ambas as imunidades inata e adaptativa contra infecções intracelulares, incluindo vírus e algumas bactérias.
• Os interferons tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe I e, assim, aumentam a probabilidade de que as células viralmente infectadas sejam reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+.
A proteção contra vírus se deve, em parte, à ativação de vias de morte apoptóticas intrínsecas em células infectadas e sensibilidade aumentada aos indutores extrínsecos da apoptose. As proteínas virais sintetizadas nas células infectadas podem ser acumuladas, e seu acúmulo dispara respostas que podem culminar em apoptose das células infectadas se o acúmulo das proteínas não for corrigido. Além disso, as células viralmente infectadas são hipersensíveis à apoptose induzida por TNF.
Estímulo da imunidade adaptativa: 
A resposta imune inata fornece sinais que atuam em conjunto com o antígeno para estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B específicas para antígenos. À medida que a resposta imune está fornecendo a defesa inicial contra microrganismos, ela também põe em movimento a resposta imune adaptativa. A ativação dos linfócitos necessita de dois sinais distintos, o primeiro sendo o antígeno e o segundo sendo moléculas que são produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos ou células lesionadas. Esta ideia é chamada de hipótese dos dois sinais para a ativação de linfócitos.
Os segundos sinais gerados durante as respostas imunes inatas aos diferentes microrganismos não somente aumentam a magnitude da resposta imune adaptativa subsequente, mas também influenciam a natureza da resposta adaptativa. A principal função da imunidade mediada pela célula T é ativar macrófagos para matarem microrganismos intracelulares e induzir robustas respostas inflamatórias, de tal forma que uma quantidade suficientemente grande de fagócitos é chamada para o local da infecção. Quando os fagócitos encontram os microrganismos, os TLRs e outros receptores de reconhecimento de padrão estimulam a secreção de citocina e as respostas imunes mediadas pelas célula T, o que ativa e recruta fagócitos para matar os microrganismos. Esses processos são mediados pelas citocinas.
Em contrapartida, muitos microrganismos extracelulares que entram no sangue ativam a via alternativa do complemento, o que aumenta a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Esses anticorpos opsonizam os microrganismos e, assim, promovem sua fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, ou matam os microrganismos por mecanismos dependentes de complemento. Então, microrganismos oriundos do sangue induzem uma resposta inata (ativação do complemento) que dispara a resposta adaptativa que é designada para eliminar esses patógenos extracelulares. As citocinas produzidas pelas células durante as respostas imunes inatas aos microrganismos estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitosnas respostas imunes adaptativas.
Mecanismos que limitam as respostas imunes inatas:
As respostas imunes inatas são reguladas por mecanismos de retroalimentação negativos que limitam o potencial dano aos tecidos. A IL-10 é uma citocina queé produzida por e inibe a ativação dos macrófagos e células dendríticas. A secreção de citocinas inflamatórias é regulada por produtos de gene de autofagia. Vias de sinalização negativa bloqueiam os sinais de ativação gerados por receptores de reconhecimento e citocinas inflamatórias.