Resumo do Capítulo 1 - Livro : Fundamentos de Imunologia - Roit

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Anotações Imunologia - Fundamentos da Imunologia: Roitt, Ivan M. 
Matheus Rodrigues Corrêa, MEDUFPI 90 
• Sistema Imune : duas atividades essenciais: reconhecimento das substâncias e dos microrga- 
nismos estranhos que conseguiram entrar no corpo, e remoção desses elementos estranhos 
utilizando um conjunto de células e moléculas que atuam simultaneamente de forma a eliminar 
o risco potencial. 
• Diferenciação do que é estranho daquilo que é próprio : padrões moleculares associados aos 
patógenos (PAMP, do inglês, pathogen-associated molecular patterns) e padrões moleculares 
associados a perigo (DAMP, do inglês, danger-associated molecular patterns) ou alarminas; 
o quando um pató geno consegue evitar sua detecção direta pelo sistema imune, sua 
presença é delatada quando ele provoca necrose dos tecidos que invadiu. 
o As células apoptóticas não ativam o sistema imune porque as células mortas por esse 
mecanismo exibem moléculas em suas mem- branas plasmáticas (p. ex., fosfatidilserina) 
que as marcam para remoção por fagocitose antes que possam romper e liberar seu 
conteúdo intracelular. Desse modo, os DAMP permanecem ocultos durante a apoptose 
e essas células não ativam o sistema imune (Figura 1.3). 
o 
O reconhecimento do material que não é próprio é conseguido por meio de um conjunto de receptores e 
proteínas de reconhecimento de padrões. 
• A regra fundamental é que um PAMP não é encontrado normalmente no organismo, mas é um 
componente comum a muitos patógenos isolados frequente- mente. Reconhecem carboidratos 
de membrana de microorganismos, proteínas (flagelina ), RNA de fita dupla típico dos vírus de 
RNA; 
• As citocinas constituem um grupo variado de proteínas que exercem efeitos pleiotrópicos, 
incluindo a capacidade de ativar outras células, induzir a diferenciação e potencializar a atividade 
microbicida (Figura 1.4). São liberadas comumente pelas células do sistema imune em resposta 
aos PAMP e aos DAMP e isso altera o estado de ativação e o comporta- mento de outras células, 
de maneira a atraí-las a participar do combate. As quimiocinas também são liberadas quando há 
contato com os PAMP/DAMP e, em geral, funcionam como fatores quimiotáxicos . 
. 
➢ Fases iniciais da resposta imune inata: 
 
O macrófago é importante na iniciação das respostas imunes. abundantes na maioria dos tecidos 
(representam 10% a 15% das contagens totais de células em algumas partes do corpo) e atuam como 
sentinelas para agentes infecciosos utilizando um conjunto de receptores de reconhecimento de 
patógenos (PRR) fixados às suas mem- branas plasmáticas, bem como aos outros compartimentos 
celulares como os endossamos. 
o O contato do PRR do macrófago com o microrganismo ativa um conjunto de genes que 
o equipam de forma a desempenhar algumas funções diferentes. 
• Ações do macrófago após a ativação de seus PRR: 
• entra em um estado de alerta máximo (i. e., torna-se ativado) e então consegue engolfar e 
destruir com mais eficácia quaisquer microrganismos que encontre. 
• começa a secretar citocinas e quimiocinas que produzem efeitos nas células endoteliais 
adjacentes que revestem os capilares sanguí- neos; isso torna os capilares dessa área mais 
permeáveis do que seriam normalmente. Por sua vez, o aumento da permeabili- dade vascular 
permite que dois outros processos aconteçam. 
▪ As proteínas plasmáticas, que normalmente ficam praticamente restritas ao 
sangue, agora podem invadir os tecidos infectados, e muitas dessas proteínas 
têm propriedades microbicidas. 
▪ outro tipo de célula do sistema imune inato - o neu- trófilo - pode então ter 
acesso ao foco infeccioso. Assim como ocorre com os macro1agos, os neutro 
os tam em estão aptos à fagocitose, mas normalmente não têm permissão para 
entrar nos tecidos em razão do seu comportamento potencialmente 
destrutivo. Depois de entrarem nos tecidos infectados, os neutrófilos ativados 
iniciam o ataque e engolfam avidamente quaisquer microrganismos que 
encontrem. 
Conceito expansão clonal: O reconhecimento do 
antígeno pelo linfócito estimula a proliferação e a 
diferenciação dessas células e isso amplia 
expressivamente a quantidade de linfócitos 
capazes de reconhecer o antígeno específico que 
desencadeou inicialmente a resposta. Isso 
multiplica rapidamente a quantidade de linfócitos 
capazes de lidar com o agente infeccioso que 
possui o antígeno e resulta em uma resposta de 
memória quando o mesmo antígeno for 
encontrado novamente no futuro. O sistema 
imune adaptativo é altamente dependente das 
células do sistema imune inato para que possa 
saber quando, como e por quanto tempo 
responder. 
• Os PRR constituem um grupo variado de receptores e podem ser divididos em pelo menos cinco 
famílias diferentes (TIR, CTLR, NLR, RLR e receptores de varredura) com base nas suas 
características estruturais. 
1. RECEPTORES TOLL-LIKE(TLR): 
Localizados na superfície celular(muitos) e alguns (como o TLR3 e o TLR7/8/9, que são sensíveis 
ao RNA viral intracelular e ao DNA bacteriano não metilado) estão localizados nos endossamos 
e são recrutados depois do contato com o material fagocitado (Figura 1.7). 
 
OBS(ABBAS): os TLRs endossomais podem distinguir ácidos nucleicos de células normais dos ácidos 
nucleicos microbianos com base na localização celular destas moléculas.O RNA e o DNA da célula do 
hospedeiro normalmente não estão presentes nos endossomas, mas RNA e DNA microbianos podem 
terminar em endossomas de neutrófilos, macrófagos ou células dendríticas quando os microrganismos 
são fagocitados por essas células. 
˗ Atuam como sensores para infecções extracelulares (Figura 1.7); 
˗ São ativados por componentes bacterianos como peptidoglicanos, lipoproteí- nas, 
lipoarabinomanano da micobactéria, zimosano do fungo, flagelina e outros ligantes derivados 
dos patógenos. 
Resulta na ativação do fator nuclear KB (NFKB) e vários membros da família dos fatores de transcrição 
regulados pelos interferons (IRF, do inglês, interferon-regu.latedfactor), dependendo do TLR específico; 
˗ Em seguida, os fatores de transcrição NFkB e IRF dirigem a expressão de vários produtos gênicos 
antimicrobianos, inclusive citocinas e quimiocinas, além das proteínas envolvidas na alteração 
do estado de ativação da célula. 
˗ A ativação combinada dos TLR também é possível; 
˗ Características estuturais(comuns a todos os TLRs): 
o múltiplas repetições ricas em leucina (LRR, do inglês, leucine-rich repeats) N-terminal 
dispostas em ferradura ou estrutura solenoide em forma crescente que atua como o 
domínio de ligação de PAMP. 
2. RECEPTORES NOD-LIKE(NLR) 
˗ Reconhecem produtos microbianos; 
˗ São proteínas solúveis encontradas no citoplasma, onde também atuam como RECEPTORES para 
os PAMPS. 
˗ A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD res- pondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos 
com formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomas, que geram formas 
ativas das citocinas in amatórias IL-1 e IL-18 (Fig. 4-4). (ABBAS -61) 
˗ As respostas NLRP-inflamassoma são induzidas por uma grande variedade de estímulos 
citoplasmáticos que frequen- temente são associados a infecções e estresse celular, incluindo 
produtos microbianos, cristais ambientalmente e endogena- mente derivados e redução nas 
concentrações citosólica de íon potássio (K+); 
˗ A ativação da caspase-1 pelo inflamassoma também pode causar uma forma de morte celular 
programada chamada de piroptose, caracterizada por inchaço das células, perda da integridade 
da membrana plasmática e liberação de mediadores inflamatórios; 
✓ CORRELAÇÃO CLÍNICA: Substâncias cristalinas são potentes ativadoras do inflamossoma:1) Exemplo: GOTA: condição inflamatória dolorosa de articulações que há muito se sabe ser 
causada por deposição de cristais de urato monossódico nas articulações. Com base na 
compreensão de que os cristais de urato ativam o inflamassoma, os antagonistas de IL-1 têm 
sido utilizados para tratar efetivamente casos de gota grave que são resistentes aos 
fármacos anti-inflamatórios convencionais. 
 
2) síndromes autoinflamatórias: caracterizadas por inflamação espontânea sem um agente 
disparador. 
 
3. Receptores de helicase RIG-/ike (RLR) 
As helicases RIG-like constituem um grupo de proteínas recém-descobertas, que atuam como 
sensores intracelulares para os produtos derivados dos vírus. Como também ocorre com os NLR, os 
RLR são encontrados no citoplasma e todos parecem ser ativados em resposta ao RNA de hélice 
dupla; esses receptores são capazes de dirigir a ativação do NFKB e do IRF3/4 que, em conjunto, 
induzem os interferons antivirais tipo 1 (IFNa e p). 
 
❖ O encontro com o receptor de reconhecimento de padrão (PRR) resulta na ativação celular e 
na síntese das citocinas proinflamatórias: 
 
O acoplamento de muitos PRR citados resulta em uma cascata de transdução de sinais que 
culmina com a ativação do NFKB ou, em outros casos, em cascatas de fatores de transcrição, que 
envolvem principalmente os fatores regulados pelos interferons (IRF). Mediadores inflamatórios 
mais importantes: interferons antivirais (veja a p. 26), as citocinas proteicas pequenas como a 
interleucina-1beta(IL-1beta), IL-6 e IL-12, e o fator de necrose tumoral a (TNFalfa). 
o Células fagocitárias englobam e destroem os microrganismos 
 
✓ Macrófagos: 
˗ Estabelecem-se nos tecidos na forma de macrófagos adultos, onde constituem o sistema 
fagocítico mononuclear (Figura 1.11). 
˗ têm vida longa e apresentam quantidades significativas de retículo endoplasmático rugoso e 
mitocôndrias;(em comparação com os neutrófilos) 
˗ Estão em todos os tecidos conjuntivos e ao redor das membranas basais dos vasos sanguíneos 
diminutos; 
▪ concentradas principalmente nos pulmões (Figura 1.1Oh; macrófagos 
alveolares) 
▪ no fígado (células de Kupffer); 
▪ nos revestimentos dos sinusoides esplênicos e nos seios medulares dos 
linfonodos ( para filtrar materiais estranhos). 
▪ Outros ex: 
▪ células mesangiais do glomérulo renal; 
▪ micróglia do encéfalo; 
▪ osteoclastos dos ossos. 
 
˗ São mais bem-sucedidos no combate às bactérias piogênicas(Figura 1.1Og), aos vírus e aos 
protozoários que conseguem sobreviver dentro das células do hospedeiro. 
✓ Neutrófilo polimorfonuclear: 
˗ A menor das células fagocitárias 
˗ é o principal leucócito presente na corrente sanguínea. 
˗ não se divide, tem vida curta e apresenta núcleo multilobulado e muitos grânulos (Figura 1.12); 
˗ As reservas abundantes de glicogênio podem ser usadas na glicólise, que permite que as células 
trabalhem em condições anaeróbias. 
˗ Os grânulos dos neutrófilos podem ser de dois tipos: 
o (i) o grânulo azurófilo primário: 
▪ Com lisossomos com aspecto morfológico típico e contém mieloperoxidase e 
muitos efetores antimicrobianos não oxidativos: 
▪ defensinas, proteína de aumento da permeabilidade bactericida (BPI, do 
inglês, bactericida!permeability increasing) e catepsina G (Figura 1.12); 
o (ii) os grânulos específicos secundários negativos para peroxidase: 
▪ Lactoferrina, grande parte da lisozima, fosfatase alcalina (Figura 1.1Od) e 
citocromo b558 ligado à membrana (Figura 1.12). 
o Mecanismos microbicidas 
˗ Destruição por intermediários reativos do oxigênio; 
˗ Destruição por intermediários reativos do nitrogênio; 
˗ Destruição pelas moléculas antimicrobianas pré-formadas (Figura 1.16c): 
a. presentes nos grânulos dos neutrófilos entram em contato com o microrganismo pela 
fusão com o fagossomo. 
b. Defensinas; 
c. proteases neutras (catepsina G); 
d. transferência direta da BPI à superfície do micróbio, que aumenta a permeabilidade 
bacteriana. 
 
o O complemento facilita a fagocitose e a destruição das bactérias: 
O sistema complemento é formado por um grupo de cerca de 20 ou mais proteínas plasmáticas que são 
ativadas em série depois da ligação a determinados polissacarídios microbianos que normalmente não 
estão presentes nos vertebrados, mas são encontrados comumente nas membranas das bactérias. Muitos 
fatores do complemento são proteases produzidas inicialmente na forma de precursores inativos que são 
ativa- dos depois da detecção dos PAMP, quando cada protease ativa o próximo componente da cadeia. 
Resultados da ativação do complemento: 
- Ligação dos seus componentes às superfícies da célula bacteriana (opsonização). As células 
fagocitárias dispõem de receptores para C3b (CR1) e iC3b (CR3) que facilitam a adesão dos 
microrganismos à superfície celular quando estão recobertos por C3b. 
- Destruição direta da bactéria; 
- Subprodutos da ativação desse sistema podem atuar como fatores: 
➢ Quimiotáxicos de maneira a dirigir as células fagocitárias (p. ex., neutrófilos e 
macrófagos) para a bactéria; 
O C3a e o C5a - peptídios pequenos desdobrados das moléculas originais 
durante a ativação do complemento - desempenham várias funções 
importantes. Ambos atuam diretamente nos fagócitos, principalmente 
neutrófilos, deforma a estimular a explosão respiratória associada à produção 
dos intermediários reativos do oxigênio e aumentar a expressão dos receptores 
de superfície para C3b e iC3b. 
➢ Ativadores dos mastócitos locais> aumento da 
permeabilidade dos vasos sanguíneos locais. 
(Aumento do recrutamento de neutrófilos e outras células do sistema imune 
ao foco infeccioso). 
2. Liberação de fragn1entos biologicamente ativos 
O C3a e o C5a - peptídios pequenos desdobrados das moléculas originais durante a ativação do 
complemento - desempenham várias funções importantes. Ambos atuam diretamente nos 
fagócitos, principalmente neutrófilos, de 
 
 
o Vias do complemento(+Abbas) 
 
1. Via Alternativa: (+Abbas) 
1) C3 sofre clivagem espontânea lenta (processo que é chamado 
amplificação de C3) >C3b ou C3i; 
2) Em presença de Mg2+, C3b forma complexos com outro componente 
do complemento (fator B) que, em seguida, é clivado por uma enzima 
plasmática normal (fator D) para gerar, C3bBb(com travessão sobre o 
nome do complexo). 
 
3) C3bBb possui atividade enzimática: desdobra o componente C3 em C3a e C3b. (Processo 
regulado) 
 
4) A proteína C3 contém uma ligação de tioéster reativa que fica escondida. Após a clivagem, expõe-
se essa ligação. Através dela, C3b reage com os grupos amino ou hidroxila das proteínas de 
superfície celular ou dos polissacarídios para formar ligações amida ou éster (Fig. 13-8). Se não 
ocorrer a formação dessas ligações, o C3b permanece na fase fluida e a ligação de tioéster reativa 
e exposta é rapidamente hidrolisada, inativando a proteína. 
 
5) O Fator B liga-se, então, à proteína C3b. O Fator B é clivado pelo Fator 
D (serinoprotease plasmática), formando os fragmentos Ba(liberado) 
e Bb (permanece ligado ao C3b). 
 
6) O complexo C3bBb é a C3-convertase da via alternativa e funciona 
para clivar mais moléculas de C3, estabelecendo, assim, uma 
sequência de amplificação. 
 
7) Outra C3b liga-se ao complexo C3bBb para formar a C5 convertase 
(complexo contendo uma molécula de Bb e duas moléculas de C3b), 
OBS: Por convenção, o travessão 
sobre um complexo indica atividade 
enzimática e, com a clivagem de um 
componente do complemento, o 
produto maior geralmente recebe o 
sufixo "b" e o menor, o sufixo “a”. 
Mesmo quando C3b é gerado pelas 
vias clássica ou das lectinas, ele pode 
formar um complexo com Bb e esse 
complexo écapaz de clivar mais C3. 
Assim, a C3-convertase da via 
alternativa funciona para amplificar a 
ativação do complemento iniciado 
por qualquer uma das vias, 
alternativa, clássica ou das lectinas. 
C3a é um fator quimiotáxico para 
eosinófilos, enquanto o C5a é um 
fator quimiotáxico potente para 
neutrófilos e também demonstra a 
capacidade notável de atuar 
diretamente no endotélio capilar para 
causar vasodilatação e aumento da 
permeabilidade. 
que cliva C5 e dá início às etapas de ativação da via terminal do complemento. 
 
 
 
 
 
 
2. Via Clássica: 
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios CH2 de IgG ou aos 
domínios CH3 de moléculas de IgM que estão ligadas ao antígeno (Fig. 13-9 e Tabela 13-5). 
 
 
❖ OBS: Importância dos conceito de avidez para a 
ativação da via clássica do sistema 
complemento através dos anticorpos IgM e IgG; 
- Duas ou mais regiões Fc precisam estar acessíveis para C1, para que a 
ativação da via clássica seja iniciada; 
 
- C1 é um complexo de proteína grande e multimérico, composto por 
C1q, C1r e subunidades C1s; C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s são 
proteases. (C1q executa a função de reconhecimento da molécula e liga-
se especificamente às regiões Fc) 
 
- Como cada molécula de IgG possui apenas uma região Fc, várias 
moléculas de IgG precisam ser aproximadas antes de se ligar a C1q, e 
esse agrupamento de diversosanticorpos de IgG ocorre apenas quando 
eles se ligam a um antígeno multivalente. 
 
- Em virtude da sua estrutura pentamérica, uma única molécula de IgM 
pode se ligar a duas moléculas de C1q, e esta é uma das razões que 
explicam por que a IgM é um anticorpo mais eficaz para a ligação ao 
complemento (ou fixação do complemento) do que a IgG. 
A ativação da via alternativa ocorre 
prontamente nas superfícies de 
células microbianas e não em células 
de mamífero. 
A ausência de proteínas reguladoras nas 
células microbianas permite a ligação e 
a ativação da C3-convertase da via 
alternativa. 
Properdina, pode se ligar e estabilizar o 
complexo C3bBb, funcionando como um 
fator de regulação positiva do 
complemento (único conhecido). 
Somente anticorpos ligados a 
antígenos, e não anticorpos 
livres circulantes, podem iniciar a 
ativação da via clássica 
Conteitos de avidez e de afinidade: 
- Avidez: quantidade de sítios 
disponíveis para ligar-se ao 
imunógeno; 
- Afinidade: relacionada à força da 
ligação; 
A IgM é produzida em maior 
quantidade na resposta primária e 
ativa o complemento de forma 
mais eficaz, pois possui maior 
avidez (devido à estrutura 
pentamérica); 
Já a IgG é mais produzida na 
resposta secundária, quando terá 
maior afinidade pelo antígeno 
específico. 
 
 
 
 
 
Etapas da via: 
1) A ligação de duas ou mais das cabeças globulares de C1q a regiões Fc de IgG ou de IgM leva à 
ativação enzimática do C1r associado, que cliva e ativa C1s (Fig. 13-9). C1s ativado cliva a proteína 
seguinte na cascata, C4, para gerar C4b. 
2) C4 é homóloga a C3, e C4b contém uma ligação de tioéster interno, semelhante àquele em C3b, 
que forma ligações covalentes do tipo amida ou éster com o complexo antígeno-anticorpo ou 
com a superfície adjacente de uma célula à qual o anticorpo está ligado. Esta ligação de C4b 
assegura que a ativação da via clássica prossiga sobre uma superfície celular ou complexo imune. 
3) C2 (homólogo ao Fator B da via alternativa) forma um complexo com o C4b ligado à superfície 
celular e é clivada por uma molécula de C1s próxima para gerar um fragmento solúvel de C2b, 
de importância desconhecida, e um fragmento C2a maior que permanece fisicamente associado 
a C4b na superfície da célula. (Nota-se que 
a nomenclatura dos fragmentos C2 é diferente da das outras proteínas do complemento porque o 
fragmento ligado maior é chamado de peça a e a parte do fragmento liberado é b.) O complexo 
resultante, C4b2a, é a C3-convertase da via clássica; 
4) C4b medeia a ligação de C3 ao complexo enzimático e C2a realiza a proteólise de C3; 
5) Quando algumas das moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via clássica ligam-se à 
convertase (como na via alternativa) e formam um complexo C4b2a3b, este funciona como C5 
IgM livre (circulante) não se liga a C1q porque as regiões Fc estão em uma 
configuração que as torna inacessíveis a C1q. A ligação da IgM a um antígeno 
induz uma alteração conformacional que expõe os locais de ligação nas 
regiões Fc, permitindo a ligação a C1q. 
convertase da viaclássica; cliva C5 e inicia as etapas terminais da ativação do complemento.
 
 
1. Via das Lectinas: 
Ativação desencadeada pela ligação de polissacarídios microbianos a lectinas circulantes, tais 
como a lectina ligadora de manose (ou manana) plasmática (MBL) ou as ficolinas, sempre na ausência de 
anticorpo. 
˗ Quando forma complexos com um micróbio, a MBL (mannose-binding lectin) liga-se e estimula 
a atividade proteolítica latente das serina proteases associadas à MBL (MASP-1 e MASP-2), que 
são estruturalmente semelhantes ao Clr e Cls, respectivamente. Por um mecanismo semelhante 
ao do complexo Clqrs, a MASP-1 e a MASP-2 decompõem o C4 e o C2 e produzem C4b2a (uma 
C3 convertase). 
˗ Seguem-se passos semelhantes às vias anteriores a partir de então. 
 
 
 
 
 
OBS: Há uma forma não usual de 
ativação da via Clássica mediada por 
uma lectina de superfície celular, sem 
a necessidade de anticorpo (Em 
infecções por pneumococos). 
o Resposta inflamatória: 
 
Macrófagos e mastócitos, depois do encontro inicial com um patógeno, liberam de citocinas, 
quimiocinas, fragmentos do complemento e aminas vasoativas , como a histamina(liberada pelos 
mastócitos), que provoca dilatação das vênulas pós-capilares, ativa o endotélio local e aumenta a 
permeabilidade dos vasos sanguíneos fazendo com que células e líquido adicionais que se acumulem no 
foco infeccioso (contribuindo para o edema observado), acentuem-se a vermelhidão cutânea regional e a 
hipersensibilidade associada,o que constitui a reação inflamatória clássica. 
 
 
 
 
 
 
 
Como mencionado, os: 
- macrófagos secretam citocinas e quimiocinas em resposta à ativação dos seus PRR e ao seu 
contato com micróbios opsonizados pelo C3b (Figura 1.22). 
- mastócitos (outra célula do SI inato) liberam quantidades abundantes do aminoácido vasoativo 
histamina (Figura 1.21). A desgranulação dos mastócitos pode ser provocada por: 
a. lesão direta, em resposta aos componentes C3a e C5a do complemento, depois do 
encontro com PAMP; 
b. por meio da ligação do antígeno específico a uma classe de anticorpos (IgE) que se liga 
avidamente aos mastócitos por receptores de superfície. 
 
 
➢ As proteínas de fase aguda : 
São proteínas plasmáticas descritas coletivamente como proteínas da fase aguda que aumentam 
dramaticamente suas concentrações em resposta aos mediadores de "alarme" inicial, ampliando a 
resposta à infecção. Constituem, além disso, um grupo relativamente variado de proteínas que pertencem 
a várias famílias diferentes (inclusive as famílias das pentraxinas, das colectinas e das ficolinas, entre 
outras), que produzem alguns efeitos funcionais comuns. 
Características gerais: 
- Todas atuam como moléculas solúveis de reconhecimento de padrão e conseguem ligar-se 
diretamente aos agentes infecciosos e atuar como opsoninas (i. e., "preparam para a refeição"); 
- Muitas têm a capacidade de ativar o complemento e formar um complexo de ataque à membrana; 
- Têm a capacidade de aglutinar os microrganismos, impedindo portanto sua disseminação nos 
tecidos infectados; 
- Algumas também podem formar heterocomplexos que ampliam a gama de PAMP que podem ser 
detectados. 
Origem: 
- Sintetizadas pelos macrófagos ativados depois da estimulação dos seus PRR; 
- Ficam armazenadasdentro dos grânulos dos neutrófilos e estão disponíveis para liberação imediata 
por desgranulação em resposta à infecção; 
- O fígado produz muitas das proteínas de fase aguda, que são liberadas na circulação em decorrência 
dos efeitos sistêmicos das principais citocinas proinflamatórias, como IL-1 e IL-6. 
 
 
• Pentraxinas, Colectinas e Ficolinas; 
- 
- 
 
 
 
 
 
Edema, eritema (causado pela dilatação capilar), 
dor (resultado da irritação das terminações nervosas, que 
é consequência da liberação de histamina) e aumento da 
temperatura local. 
o Os interferons inibem a replicação viral: 
-(anotações no caderno) 
 
 
As células sintetizam interferons quando são infectadas por um vírus e secretam esses 
mediadores no líquido extracelular, onde se ligam aos receptores específicos presentes nas células 
adjacentes que ainda não foram infectadas. É uma classe importante de citocinas induzidas pelas 
infecções virais e bacterianas é a dos interferons do tipo 1 (IFNalfa. e IFN beta). 
Os alfa-interferons (IFNa.) são produzidos pelos leucócitos, enquanto que os fibroblastos e 
provavelmente todos os tipos de células sintetizam IFN-beta. 
Os IRF, em combinação com o NFkB, ambos fatores de transcrição ativados pelo encontro com 
vários PRR, induzem a expressão dos interferons do tipo I, os quais são secretados e 
ligam-se às células adjacentes. 
As moléculas longas de RNA de hélice dupla, que são produzidas ao longo do 
ciclo de vida da maioria dos vírus, são indutoras particularmente eficazes dos 
interferons. 
➢ Efeito antiviral do interferon: 
- Redução da tradução de proteínas como forma de reduzir a eficiência da síntese viral; 
- Ativação de uma endorribonuclease latente, que decompõe os mRNA dos vírus e do 
hospedeiro. 
- A supressão da síntese proteica reduz a expressão das proteínas do complexo de 
histocompatibilidade principal (MHC, do inglês, major histocompatibility complex), 
tornando as células suscetíveis aos efeitos das células natural killer (veja adiante). 
(Fundamentos de Imunologia, Roitt) 
FIGURA 4-3 Vias de sinalização e funções 
do TLRs. Os TLRs 1, 2, 5 e 6 utilizam a 
proteína adaptadora MyD88 e ativam os 
fatores de transcrição NF-kB e AP-1. O 
TLR3 utiliza a proteína adaptadora TRIF e 
ativa os fatores de transcrição IRF3 e IRF7. 
O TLR4 pode ativar ambas as vias. Os TLRs 
7 e 9 no endossoma utilizam MyD88 e 
ativam ambos NF-kB e IRF7. 
❖ O resultado final é a 
criação de um cordão 
de células não 
infectadas ao redor do 
foco da infecção viral, 
de modo a impedir sua 
disseminação. 
❖ A ação antiviral do 
interferon tipo I é 
primariamente uma 
ação parácrina. 
IMPORTANTE: 
As células dendríticas plasmacitoides são a 
principal fonte de citocinas antivirais, 
interferons tipo I, produzidos na resposta 
viral a infecções. Isso ocorre porque elas 
expressam quantidades abundantes de 
TLRs endossomais (TLRs 3, 7, 8, 9), que 
reconhecem ácidos nucleicos de vírus 
internalizados pelas células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Células Natural Killer 
 
Tipo de célula imune responsável por combater agentes infecciosos dentro das células dos 
hospedeiros, onde nem os macrófagos nem os neutrófilos o conseguem fazer. 
Pode ser identificada no sangue pela expressão de CD56 e ausência do marcador CD3 de célula 
T. A maioria das células NK sanguíneas humanas também expressa CD16, que está envolvido no 
reconhecimento das células recobertas por anticorpo. 
Possuem a capacidade de inspecionar as células do hospedeiro em busca de sinais de padrões 
anormais de expressão proteica que possam indicar que as células abrigam um vírus, que sofreram 
mutações ou que estão em processo de transformação maligna em tumores. 
 
As células NK funcionam como medida defensiva, inspecionando as células que: 
˗ não apresentam o padrão normal de expressão das moléculas do MHC reconhecidas e 
destruídas pelas células NK; 
˗ possuem padrão de expressão alterado de moléculas MHC-relacionadas 
(também conhecidas como moléculas MHC atípicas) 
OBS: Embora as células NK constituam um componente da resposta imune inata, 
em determinadas circunstâncias elas demonstram memória imunológica, que é uma 
função geralmente limitada à imunidade adaptativa. 
Resumo dos efeitos biológicos dos Interferons tipo I (IFN-a e IFN-b): (Tabela ABBAS) 
a. Todas as células: estado antiviral, expressão aumentada de MHC de classe I 
b. Células NK: ativação 
Produção : IFN-a: macrófagos, células dendríticas plasmacitoides; 
 IFN-b: fibroblastos. 
˗ outras proteínas que aparecem em resposta a determinados tipos de estresse 
(p. ex., danos ao DNA). 
OBS: Os receptores das células NK também são capazes de detectar diretamente 
algumas proteínas virais (inclusive a hemaglutinina do vírus influenza); 
Expressão do MHC pode ser reduzida por meio da ação dos produtos gênicos induzidos pelos 
interferons, que são capazes de interferir na tradução das proteínas dentro das células infectadas 
pelos vírus, ou nas adjacências dessas células. 
 
• As células NK destroem as células-alvo por dois mecanismos diferentes 
 
❖ Destruição celular dependente do receptor da morte: 
O acoplamento dos receptores do Fas ou do TNF com seus ligantes triméricos resulta no 
recrutamento de uma protease (conhecida como caspase-8) ao complexo receptor, que se torna ativado 
em consequência da agregação dessa protease induzida pelo receptor, que agora pode realizar sua 
autoativação (Figura 1.25). Em seguida, a ativação da caspase-8 do receptor resulta na propagação da 
cascata de sinalização em duas vias possíveis: proteólise de Bid (domínio de interação da BH3), que dirige 
os sinais por meio das mitocôndrias; ou por processamento direto de outras caspases efetoras (caspases-
3 e -7) subsequentes. Nos dois casos, a ativação das caspases efetoras culmina na morte da célula por 
apoptose. 
❖ Destruição celular grânulo-dependente: 
˗ Ação da perforina > proteína formadora de poros: 
1) Polarização dos grânulos entre o núcleo e o alvo dentro de alguns minutos e na liberação 
extracelular do seu conteúdo no espaço entre as duas célula, acarretando a morte da 
célula-alvo 
2) a perforina polimeriza-se e forma um poro transmembrana com estrutura anular 
comparável ao complexo de ataque à membrana; 
3) facilita a entrada dos outros componentes dos grânulos citotóxicos (as granzimas), que 
resultam na morte da célula-alvo. 
˗ Ação das granzimas: 
As granzimas destroem as células por prote6lise de várias proteínas intracelulares. A maior 
parte do potencial destrutivo reside nas granzimas A e B. O mecanismo de ação da granzima 
B é que essa protease simula a ação da caspase- 8 na via apoptótica do receptor da morte. 
 
• A atividade da célula NK pode ser aumentada pelos PAMP e pelos interferons do tipo 1: 
 
As células NK expressam um subgrupo de TLR especializados em detectar PAMP, inclusive RNA de hélice 
dupla, que geralmente está associado aos vírus. O TLR3, o TLR7 e o TLR8 parecem funcionar nas células 
NK e, com a ativação desses receptores, essas células tornam-se ativadas e seu potencial destrutivo 
aumenta. O alfa-interferon e o beta-interferon também são ativadores importantes das células NK, cujos 
efeitos podem ampliar a capacidade destrutiva dessas células em até 100 vezes. Esse é um bom exemplo 
de cooperação entre as células do sistema imune, porque as citocinas produzidas pelos macrófagos ou 
por outras células que detectaram algum patógeno causam a ativação de outros elementos celulares 
(neste caso, as células NK), que podem estar mais bem adaptados para lidar com a ameaça infecciosa. 
 
• As células NK ativadas podem amplificar as respostas imunes com a produção de IFNy: 
 
Outra consequência da ativação das células NK é a síntese de outro tipo de interferon, o IFNy, que é uma 
citocina importante com várias atividadesdiferentes das que são demonstradas pelo IFNalfa e IFNbeta. 
Efeitos do IFNy: 
- Os macrófagos respondem aumentando suas atividades microbicidas e também produzindo 
outras citocinas (p. ex., IL-12) que atuam nas células do sistema imune adaptativo. 
- Facilita a função de apresentação dos antígenos das células dendríticas, que também é 
importante para a ativação do sistema imune adaptativo, conforme veremos sucintamente adiante. 
- Tpode afetar o tipo de resposta imune adaptativa desencadeada, porque ajuda a polarizar os 
linfócitos T no sentido de determinado padrão de resposta. 
 
o Células Dendríticas (DC) 
➢ As DC apresentam antígenos às células T e produzem sinais coestimuladores 
 
Os linfócitos T do sistema imune adaptativo necessitam que o antígeno lhes seja "apresentado" em 
um formato especial: como antígenos proteicos interiorizados e desdobrados em pequenos fragmentos 
peptídicos por uma célula apresentadora de antígenos (APC, do inglês, antigen-presenting cell), tal como 
uma DC, através de um complexo de membrana conhecido como complexo de histocompatibilidade 
principal (MHC). A estimulação das DC mediada pelos PAMP promove sua maturação (i. e., capacidade de 
apresentar antígenos eficientemente e fornecer sinais coestimuladores) e sua migração aos linfonodos. 
Os linfócitos T inspecionam o antígeno apresentado pelas DC utilizando seus receptores de célula T 
(TCR, do inglês, T-cell receptors) acoplados à membrana, que são especializados para o reconhecimento 
dos complexos formados por peptídios e MHC. A excitação eficaz de um TCR resulta na ativação e na 
aquisição de várias funções imunes pela célula T. 
Com isso (quando apresentam antígenos aos linfócitos T dentro dos linfonodos), as células dendríticas 
(DC) estabelecem um elo entre os sistemas imunes inato e adaptativo. 
Ademais, as DC fornecem sinais coestimuladores por meio dos ligantes da família 87 (sinal 2) 
necessários à ativação eficiente das células T. 
As DC são as APC mais eficientes para a apresentação dos antígenos às células T, mas os 
macrófagos e os linfócitos B também podem desempenhar essa função. 
 
Questões a serem respondidas: 
24- Por que a célula dendrítica é a principal APC? 
4. Duas formas que a célula dendrítica impede a replicação viral: 
 
 
 
 
 QUESTÕES DE IMUNOLOGIA 
1-Mecanismo da resposta antiviral 
3- Diferenciar MHC de classe I e II 
4- Mecanismo de ativação clássica do Macrófago 
6- Como ocorre a diferenciação do LTCD8+ em CTL? 
7- Cite as funções efetoras do LTCD8+ 
8- O que são as respostas imune primária e secundária? 
18- Qual o mecanismo efetor das células NK? Quais as funções efetoras? 
Resumo das funções das NK : 
As células NK eliminam os reservatórios de infecção, bem como células 
disfuncionais e respondem à IL-12 produzida pelos macrófagos e secretam IFN-gama, 
que ativa os macrófagos para matarem os microrganismos fagocitados. 
Mecanismos efetores : 1) Destruição celular dependente do receptor da 
morte e 2) Destruição celular grânulo-dependente. 
❖ IMPORTANTE 
As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas 
mediadas por célula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos microrganismos. 
➢ Capta os antígenos proteicos microbianos e transporta-os para os linfonodos, onde os 
apresentam às células T imaturas e direciona a diferenciação da célula T imatura em tipos 
distintos de células efetoras. 
22- 5 funções o intérferon gama 
 Funções efetoras: 
˗ Inibe a replicação viral; 
˗ estimula o MHC classes I e II; 
˗ ativa Macrófagos; 
˗ antagoniza várias ações da IL-4; 
˗ inibe a proliferação de Th2. 
˗ induz permuta de classe para lgG2a; 
23- 5 funções do TNF alfa 
Funções efetoras: 
˗ Citotoxicidade tumoral; caquexia (emagrecimento); induz a secreção de citocinas; 
˗ Celulas endoteliais: ativação (inflamação,coagulação) induz E selectina no endotélio; 
˗ Ativa Macrófagos; antiviral. 
˗ Neutrófilos: ativação 
˗ Hipotálamo: febre 
˗ Músculo, gordura: catabolismo (caquexia) 
˗ Muitos tipos celulares: apoptose 
24- Por que a célula dendrítica é a principal APC? 
5. Duas formas que a célula dendrítica impede a replicação viral 
25- Quais os mecanismos da resposta imune inata contra os vírus? 
Interferons tipo I: 
˗ Sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximizando, assim, a oportunidade para 
encontrar antígenos microbianos; 
˗ Aumentam a citotoxicidade das células NK e dos CTLs CD8+ e promovem a 
diferenciação das células T; 
˗ Os interferons tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de 
classe I. 
 
28- Descreva os mecanismos básicos da imunidade inata contra microorganismos 
29- Esquematize as vias de ativação do complemento e suas funções/ 19- Cite 5 funções do SC 
Funções: 
- opsonização para fagocitose (C3b, C4b) 
- resposta inflamatória pelas anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a) 
- lise celular pela formação da MAC 
- ativação/auxílio da resposta imune humoral 
 
30- O que é restrição ao MHC e sua importância 
35- Funções das imunoglobulinas 
6. Qual região do anticorpo é responsável pela identificação do antígeno? Cite duas funções 
efetoras de cada imunoglobulina (IgA; IgD; IgE; IgG; IgM) 
36- Qual a função efetora do MHC? 
1. Explique a especificidade e a diversidade da imunidade inata e adaptativa. Exemplifique. 
2. Cite duas consequências do reconhecimento dos PAMP pelo TLR 
3. Questão de marcar sobre a NK 
Algumas alternativas: 
- têm grânulos de gramozyna e peporina 
- expressam TCR alfa-beta 
- participam da resposta imune inata e da adaptativa