Antivirais

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Antivirais 
 
 
 
*São pra basicamente intervir no mecanismo de relicação viral. 
 
*Temos drogas antivirais mais conhecidas como, por exemplo, aclovir e vanaciclovir, que tratam infecções 
por herpes simples, zoster e varicela, o foscanet que trata infecções por herpes simples e zoster, o fanciclovir 
po zoster, o azt, a lamivudina por AIDS, e alguns inibidores de protease como saquinavir, indinavir, que são 
drogas usadas também para HIV. 
 
*O número e antivirais aumentou a partir da necessidade de drogas pra combater o HIV. Ants diss exitiam 
poucos anivirais. 
 
*O vírus é um parasita intracelular obrigatório, então fora de uma célula ele não tem as atividaes necessárias 
para ser chamado de vivo. Ele fora da célula não se reproduz, não tem atividade respiratória, não consome 
energia, ele é inerte. Ele só se comporta como ser vivo quando está dentro do hospedeiro. Então quando 
quisermos matar vírus, o fazemos dentro do hospedeiro. 
 
*Algns autores se referm ao vírus como partícula viral, e não como unidade. 
 
*Existe um estudo de virologia que mostra que não é preciso preocupar-se com viroses , aquelas doenças que 
normalamente são explosivas como ebola, porque elas são tão explosivas que consegue-se isolar o local onde 
surgiu. Por exemplo, o hantavírus, todo mundo que teve morreu. Na fiocruz tem um laboratório que trabalha 
com o hantavírus, ele está lá isolado. O sabiá vírus, que é de SP, matou toodos aqueless que tiveram a 
infecção, o vírus foi isolado para pesquisa e guardado, porque ele não volltou a atacar. 
 
*O que preocupa são vírus tipo o da hepatite C, que se adquire por contato sanguíneo e pode passar 20, 30 
anos sem saber que tem esse virus, sem sintoma, até que se temuma lesão hepática grave, aí descobre que 
tem a hepatite C. O risco potencial de transmitir esse vírus durante esses 30 anos é grande. Então pode-s ter 
uma escala de crescimento da hepatite enorme nesse século. E as drogas para hepatite C em geral causam 
lesão cardíaca. Exstem alguns tratamentos mais novos para hepatite C, mas todos são caros. 
 
*A AIDS cresceu pois a pessoa só vai apresentar a doença 5 anos depois de se infectar. Durante esse tempo, 
ele ficou soropositivode 6 meses a 1a no e meio, portanto contaminate, não sabia e pode ter pasado três anos 
contaminando. Essa doença tm um potencial de se expandir absurdo. 
 
*As doenças que mais se encontra vacinas são aquelas explosivas. Por exemplo: varíola. 
 
*As vacas tinham sintomas parecidos com os que as pessoas têm com a varíola. Só que a vaca não tinha 
grandes danos, não morria. A doença que a vaca estava infectada era a vacínea, que era a varíola da vaca. 
 
 
Então fez-se a inoculação daquela secreção com uma agulha nas pessoas, a pessoa fez uma ferida, que era a 
vacínea, e então adquiria anticorpos contra a varíola. Por isso o nome vacina. 
 
*Para doenças como a AIDS é difícil fazer vacina. Para gripe é necessário modificá-la todo ano. 
 
 
 
*O vírus tem que ter uma proteína de contato. Ela pode ser uma glicoproteína, uma gp120, uma gp122, uma 
neuraminidase, depende do vírus. Ele tem um envoltório, que possui grande quantidade de proteínas. E tem o 
capsídeo, e dentro desse capsídeo fica a parte funcional, no caso do HIV é o RNA, e as proteínas 
importantes, nesse caso é a transcriptase reversa. É o hospedeiro que replica o vírus. 
 
 
>> Alvo para ação antivirais: 
 
*Na síntese e na estrutura do DNA viral. Pode evitar a síntese ou pode combater a estrutura. 
 
 
>> Replicação Viral 
 
1)Ligação célula hospedeiro; 
 
2)Desencapsulamentodo vírus; 
 
3)Controle produção de DNA, RNA e/ou proteínas; 
- Se o virus for de DNA, a célula vai duplicar esse DNA; 
- Se o virus for de RNA, é necessário a ação de enzima para converter RNA em DNA, que é a 
transcriptase reversa, que faz com que a célula leia o RNA do virus e fabrique uma cópia de DNA. 
Esse DNA do virus vai para o núcleo da célula e entra no seu sistema. A celúla vai usar seu DNA 
polimerase ou RNA polimerase para ler aquele DNA e converte-lo em DNA ou RNA. Por exemplo: 
Um virus que é um código de RNA, a trancriptase reversa vai formar um código complementar, só 
que em DNA. Agora têm-se um molde em DNA, não precisa mais do RNA. Então esse molde vai 
para o núcleo, onde a RNA polimerase vai passar a fazer milhares de moldes iguais ao que entrou. 
Então a célula tá fabricando vírus igual àquele que entrou. O hospedeiro pode colocar sequências 
diferentes que vão modificando o vírus. Esse vírus modificado pode ser mais potente, mais agressivo 
(mutação agressiva). 
 
4)Produção de subunidades virais 
 
5)Montagem de vírions 
 
 
 
6)Liberação dos vírions. 
- A célula pode romper ou o vírus pode brotar, formando a cápsula. 
 
*A SARS não é passada de humano humano porque ela fica no alvéolo, quando a pessoa tosse o vírus não 
vai junto. Já a gripe suína, como a infecção é mais alta, normalmente brônquio, bronquíolo, quando a pessoa 
tosse o vírus sai e passa pra outra pessoa. 
 
 
>> DIFICULDADES DA EFICÁCIA ANTIVIRAL: 
 
*Interferência no metabolismo da célula normal hospedeira. 
- Quando o vírus está biologicamente ativo, a única maneira de atacá-lo é atacando a célula 
hospedeira. 
-Por exemplo: Herpes. Tem a ferida, que são células que estão replicando o vírus da herpes e estão 
sofrendo lise.´Quanto mais células contaminadas, maior a ferida. Se for destruir as células que têm o 
vírus, a ferida vai ser afetada. Só é possível evitar que a hepes vire ferida se o antiviral (pomada ou 
creme de aciclovir) for usado antes da ferida. Todas as células que estão infectadas vão morrer, 
como são uma quantidade muito pequena, não vai haver formação de ferida. O antiviral deve ser 
tomado por via oral também pois diminui a reincidiva. 
 
*Mutação viral: escapar das ações dos fármacos e da defesa imunológica (resistência viral). 
 
*Posologia: aumento da dose >>> aumento do efeito virostático >>> aumento das reações adversas graves 
no hospedeiro. 
- Por exemplo: Eu tenho uma droga que ataca um vírus que afeta o pâncreas, só que ela vai causar 
diabetes porque destroi células alfa e beta. 
 
*Diagnóstico precoce da infecção viral (sintomas clínicos e identificação). 
 
 
 
>> Visão terapêutica das abordagens de tratamento das infecções virais: 
 
*Bloqueio da ligação dos vírus às céls; 
-Amantadina é uma droga que impede a ligação do virus à célula hospedeira. Só serve para hepatite 
C e influenza. Como não se sabe quando a pessoa vai ter contato com esses virus, não adianta tomar 
a amantadina. Se a pessoa estiver infectada, usa-se a amantadina para evitar que novas células sejam 
infectadas, para diminuir o avanço do virus. 
- Esse virus não ataca um monte de célula de uma vez, ele ataca algunas células, é replicado, vai 
atacando cada vez um grupo maior de células e vai aumentando. Se for possível parar isso no início, 
evita-se um daño maior à célula. 
- Na influenza pode ser usada para evitar que a pessoa fique gripada. Não é tão eficaz quanto a 
vacina. A vacina é de graça e é menos tóxica, então é melhor. 
 
*Bloqueio do desencapsulamentodo vírus; 
- É uma idéia, não tem droga que faz isso. 
 
*Inibição da síntese de proteínas virais; 
- Inibidor de protease e outros. 
 
 
*Inibição de enzimas específicas do vírus; 
- Faz-se inibição da transcripitase reversa, por exemplo. 
- A herpes tem a timidina quinase, que pode ser inibida evitando que o vírus cause dano. 
 
*Inibição da montagem dos vírus; 
 
*Inibição da liberação dos vírus; 
 
*Estimulação do sistema imune do hospedeiro 
- Deveria ser usado associado a todas as outras abordagens. Quantomais forte o sistema 
imunológico, maior a possibilidade de combater o vírus. 
 
 
>>Classificação dos vírus 
 
Vírus de DNA 
- herpes vírus 
- adenovírus 
- vírus hepatite B 
- bacteriófagos 
 
Vírus de RNA (todos possuem transcriptase reversa) 
- retrovírus (HIV) 
- influenza vírus 
- vírus hepatite A, C e D 
- vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus) 
- raiva vírus 
- Zika vírus 
 
*Não adianta, por exemplo, querer tratar dengue com remédio anti-HIV inibidor da trancriptase reversa. O 
tempo que ele levaria para começar a fazer efeito importante, a dengue já acabou ou a pessoa já foi à óbito. 
Então esse antiviral só vai fazer sentido para doença de longa escala, como AIDS. 
 
*Foi possível curar a raiva humana utilizando antiviral. Antes utilizava-se coquetel. 
 
 
>> Ciclo de vida de um vírus de DNA 
 
 
 
 
 
DNA-polimerase viral 
Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA 
 
*O vírus faz a adsorção, desencapsula, penetra, o capsídeo se solta, o DNA é acoplado ao da célula, através 
da DNA polimerase viral, faz-se a formação novamente de DNA, formando novos vírus. Esses vírus vão ser 
secretados. A célula está replicando o DNA do vírus. 
 
*Uma das drogas muito conhecida no Brasil contra vírus DNA é o aciclovir ( Zovirax
®
 ). Mas existe ainda o 
Ganciclovir, o Panciclovir. 
 
 
 
ACICLOVIR (Zovirax 
®
) 
 
*Atividade contra maioria dos vírus herpes. 
 
*Baixa toxicidade (afinidade por moléculas virais específicas e limitado efeito em células não infectadas). 
 
*Convertido a forma de trifosfato por fosforilação. Através da ação da timidina quinase viral. 
- Quando o vírus entra na célula, para poder levar à síntese da DNA polimerase, ele tem uma 
timidina quinase. A timidina quinase do vírus é capaz de agir sobre o aciclovir. 
- O aciclovir é pro-fármaco. 
- Quando o aciclovir entra na célula, ele sofre ação da timidina quinase viral. Aí ele vira 
acicloguanosina bifosfato. Então através de uma timidina da nossa célula ela é convertida em 
acicloguanosina trifosfato. 
- A acicloguanosina trifosfato que veio do aciclovir que é capaz de inibir a DNA polimerase. É o 
metabolito do aciclovir que é tóxico para célula que contém o vírus. 
- Então a DNA polimerase que vai ser inibida é a da célula que tem o vírus. Ela é seletiva para célula 
que tem vírus. 
- Ao inbir a célula que tem o vírus, ela vai morrer, mas as células que estão em volta e não tem o 
vírus não. Com isso, combate-se a infecção viral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Ativação do aciclovir: 
1 – timidina quinase viral 
2 – timidina quinase celular 
 
 
3- timidina quinase celular 
Então faz acicloguanosina fosfato, difosfato e trifosfato. 
 
 
 
 
 
- O aciclovir vai sofrer a ação da timidina quinase viral, então ele ganha um fosfato, depois ele ganha 
o segundo e o terceiro, até que se tenha a acicloguanosina trifosfato. 
 
 
 
 
*Vírus em que a replicação é mais rápida, infetam um maior número de células mais rápido e com isso a 
latência é mais curta. 
 
*Em vírus em que a replicação é mais lenta, tem-se uma meia vida mais distante, e um tempo de latência 
maior também. Então os sintomas vão ser mais lentos. Por exemplo o HIV, é tão lento que só é possível 
identificar anticorpos contra esse vírus 6 meses após a infeccção. E ele só vai causar sintomas realmente 
cerca de 5 anos depois. 
 
*Então o tempo de latência depende da lógica do vírus, da biológica dele. 
 
 
 
 
 
*Então a herpes, sempre se pensa na labial, pequena, mas existem casos graves de herpes, em que é 
necessário usar ganciclovir, aciclovir, panciclovir, para conseguir evitar a reincidiva e fazer um ataque mais 
eficaz a essas situações. 
 
*O indivíduo imunodeprimido tem mais chance de apresentar. 
 
*Crianças, adolescentes, pessoas estressadas e também pacientes imunodeprimidos por doenças com HIV, 
transplantados, leucêmicos, com quimioterapia, são mais suscetíveis à infecção por esse tipo de vírus. 
 
 
>> Ciclo de vida de um vírus de RNA 
 
 
 
*Há a penetração, a ação da transcriptase reversa, depois o acoplamento no DNA e transcrição desse RNA, 
então faz transcrição de DNA em RNA, e faz a replicação viral. 
 
*É possivel inibir essa penetração, inibir a trancriptase reversa, inibir integrase e protease. Isso para HIV. 
 
*O vírus HIV tem suas proteínas, que são para reconhecer CD4 por exemplo, são proteínas de 
reconhecimento, que tentamos evitar que seja reconhecida para evitar a infecção. 
 
 
 
 
 
 
*Então glicoproteína se liga ao receptor de CD4, receptor CCR5, une a célula, libera RNA e as proteínas, 
tem que ter a trancriptase reversa que vai fazer a leitura do RNA em DNA. Esse DNA é um fita 
complementar ao RNA. Isso vai ao núcleo. Chagando no núcleo, isso é combinado com o DNA do 
hospedeiro. Agora têm-se operón da célula que codifica o RNA viral, então a RNA polimerase fabrica um 
RNA igual ao que entrou na célula. Formam-se proteínas e toda maquinaria viral no ribossomo. É formado o 
capsídeo. 
 
 
 
*Temos o vírus envolvido em sinusites. 
 
*Normalmente, há a infecção viral inicial, que é o estado gripal. O indivíduo faz a lesão, a contaminação por 
bactérias ou fungos. Então há infecção secundária bacteriana por aeróbico ou por anaeróbico. 
 
*Então muitas pessoas podem ter a sinusite secundária à sinusite viral. 
 
*Se o indivíduo tiver uma infecção que dure 7, 8 dias e que depois desaparece, é viral. 
 
*Muitas vezes prescreve-se antibiótico mesmo o indivíduo tendo infecção viral para evitar a infecção 
bacteriana secundária. 
 
 
 
>> Mecanismo/Exemplos/Uso (anti-virais): 
 
 
 
*Inibição da adesão/penetração 
Amantadina --> Influenza 
Rimantadina 
 
*A idéia é evitar que se ligue ao CD4, evitando que o processo de replicação ocorra. 
 
*Antes de 1980 não existiam pessoas com HIV. O máximo que poderia acontecer com uma pessoa que fosee 
muito promíscua era pegar sífilis ou gonorréia. Tratava com penicilina por 15 dias e resolvia o problema. 
Preservativo não fazia parte da rotina sexual. 
 
*Hoje existe uma inversão, antes o número de homes com AIDS era maior que o número de mulheres, em 
2001 essa escala já havia invertido, já havia mais mulheres que homens contaminadas no mundo, 
principalmente em países subdesenvolovidos, por exemplo a Àfrica Subsaariana. 
 
 
 
>> INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE 
NUCLEOTÍDEO 
 
*Temos o AZT, a Stavudina, a Zalcitabina, a Lamivudina, que são análogos das pirimidinas. 
 
*A Didadoxina (ddI), Abacavir (ABC) são análogos da purina. 
 
 
>> Drogas Usadas para o tratamento da AIDS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*Dos inibidores da transcriptase reversa, temos os análogos de nucleosídeos : ddI, Lamivudina... E os não 
análogos: Nevirapina, Delaviridine, Efavirenz. 
 
*Temos também os inibidores das proteases: Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir. 
 
*Saquinavir foi retirado do mercado pois estava causando lesões hepáticas. 
 
*Então o Azt se liga na transcriptase reversa e a impede de realizar sua função. 
 
*Quando o vírus já tem o DNA, têm-se o inibidor da protease, que não deixa que realize sua função. 
 
*As quimiocinas ou quimiotaxinas servem para fazer a ativação. Se se tem CD4 e os receptores de ligação, 
ao usar quimiocinas bloqueadores desses receptores é possível impedir o HIV de chegar. Isso está em estudo. 
 
*Antagonista para receptor CCR5, impedir o acoplamento via quimiocinas,interferir com CD8, então 
impede a replicação, interferir com a proteína GT, ao mudar essa proteína ela perde sua capacidade de 
ligação aos alvos, dentre várias outras possibilidades que ainda estão sendo estudas. 
 
*Se se faz uma vacina que é capaz de incorporar um elemento no vírus para detectação crítica, se pode fazer 
com que ele pare de formar proteínas importantes. Essa é a ideia de engenharia genética para o combate. 
 
 
 
*Existem inúmeras possibilidades farmacológicas para o HIV, todas promissoras, a questão é se vai ou não 
funcionar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*Proteases servem basicamente para dividir o materia, uma cadeia grande de peptídeo, em pontos específicos 
vai separando aminoácidos e fazendo as proteínas do tamanho certo. 
 
*Sem as proteases, o polipeptídeo fica enorme e que não funciona como as proteínas virais. Isso acaba 
matando o vírus. 
 
*A aspartil-protease é uma das proteases. Temos diversas. 
 
 
>> PROTEASE DO HIV 
 
*Aspartil‐protease 
 Enzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártic
o (Asp) no sítio ativo 
 Estrutura homodimérica 
 
 
 
>> INIBIDORES DE PROTEASE 
 
*Quanto aos inibidores, temos o peptídeo mimético, que é aquela que imita o peptídeo e aí compete com esse 
peptídeo, temos o substrato, que faz hidrólise da ligação peptídica impedindo que ocorra o funcionamento. 
 
 
*Então nos temos o indinavir, o nelfinavir, amprenavir, saquinavir e foramprenavir. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*No aparecimento dos primeiros pacientes HIV os oncologistas estavam presentes e sugeriram o uso de 
coqueteis para tratamento da infecção. 
 
*Hoje os pacientes com HIV tem uma expectativa de vida muito boa no Brasil. 
 
*Existem os coquetéis de duas e de três drogas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
>> OSELTAMIVIR (TAMIFLU®) 
 
 
 
*O Brasil tem estoque dessa droga. Comprou quando teve a SARS. Há pouco tempo tivemos também a gripe 
suína. 
 
*O oseltamivir é a droga mais eficaz nos EUA para combater influenza, por isso o nome tamiflu, é específico 
para influenza. 
 
*Ele pega os vírus HN. Esses vírus têm uma hemaglutinina e uma neuraminidase. Cada uma ganha um 
número, então temos H1N1, H5N1... 
 
*Já foram encontrados pacientes com H1N1 resistentes ao oseltamivir. Isso em setembro de 2008. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*Com 25 casos ou mais de resistência: Argentina, EUA, Ásia. 
 
*Isso significa que o oseltamivir deve ser controlado, pois se ficar livre a incidência de resistência fica alta e 
combater essa infecções virais em epidemia fica difícil. 
 
*Comparação entre oseltamivir e placebo em paciente com ifecção viral pela influenza: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*O indivíduo não apresenta sintomas, ele contaminou, aí se dá o medicamento 
 
*Tem-se o pico da replicação viral e o pico do medicamento. Considerando o pico da replicação viral, ela 
acaba sendo muito mais intensa e o número de horas que o indivíduo fica com o quadro é muito maior com o 
placebo do que quando o oseltamivir é usado 
 
*Então o pico menor e a duração menor de sintomas com o uso do oseltamivir. 
 
*Numa SARS o individuo fica completamente asfixiado. Na gripe suína, o paciente internava, no outro dia já 
estava fazendo dreno de tórax devido à derrame pleural, e inúmeros outros compromentimentos. 
 
*Grávida é imunodeprimida, por isso as infecções são mais agressivas. 
 
*O oseltamivir é inibidor da neuraminidase, que a proteína que liga o vírus no hospedeiro. A droga vai 
impedir que o vírus se ligue, não conseguindo reinfectar célula nenhuma. Ele não é mais infectante. 
 
 
 
*Então usando oseltamivir é possível reduzir o tempo de sintomatologia e o tempo de agressão de qualquer 
influenza em geral.