Alteracoes inflamatorias e febre

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alterações inflamatórias e febre
	→ O que é? É uma resposta protetora do organismo com o objetivo de remover o agente agressor. É um mecanismo de defesa emergencial, rápida, intensa e complexa, envolvendo várias células, envolve mediadores bioquímicos inflamatórios, envolve migração celular, degranulacao enzimática. Essa degranulacao enzimática provoca perda do quantitativo celular gerando ativação. Se estão morrendo células sanguíneas que são produzidas na medula, a necessidade é repor com aumento do estimulo de medula na produção celular. É um mecanismo emergencial, complexo, envolve vários processos. A gente só tem a defesa quando tem uma agressão. Existe todo um mecanismo de reconhecimento celular a nível corpóreo. Como o sistema imune sabe que as células são nossas? Através de receptores de superfície, da identidade celular. Ela desenvolve uma imunidade adaptativa especifica. Imunidade envolve sistema imune. Adaptativa especifica: adaptativa está relacionado a grau de necessidade, vai se adaptar conforme os diversos estímulos patológicos diferentes. Por isso ela vai ser adaptativa especifica. É um mecanismo de defesa emergencial com desenvolvimento de uma imunidade adaptativa especifica. Há um estimulo inicial relacionado com injuria ou infecção. Lembrando que um processo inflamatório vai ter um “start”, algo que vai iniciar esse processo, relacionado a injuria e/ou infecção. Infecção está para microorganismo, e uma injuria está relacionado a uma lesão celular, que pode ser proveniente de um processo isquêmico, de um processo degenerativo, etc. 
	→ Objetivos: Neutralizar, identificar e destruir. Tem a necessidade de saber o que é não próprio, detectar um estimulo patológico; neutralizar através de uma resposta localizada, pelos mediadores bioquímicos inflamatórios, migração celular, etc. Lembrar que na inflamação aguda, a gente neutraliza para destruir. Na crônica, já que não teve o sucesso da destruição, a gente neutraliza para isolar.
	→ Causas: As causas endógenas são: o próprio organismo pode estar dando início a um processo inflamatório. Toda necrose atinge um grupo tecidual (necrose tissulares); deposito de imunocomplexos (que é composto por um antígeno e um anticorpo), ele opsonizou mas na hora de quebrar a bactéria ficou a macromolécula proteica de antígeno e de anticorpo. Características do anticorpo: tem duas frações. Fc, que é a fração constante, a sequência de aminoácidos que não muda, e a fração Fab, que é variada, ela muda a sequência de aminoácidos pra formar essa proteína de acordo com a confecção molecular do antígeno. Quando um anticorpo está ligado ao antígeno, é a fração Fab que está presa. A fração livre é a Fc. E a Fc por ser uma fração constante, precisa ser reconhecida por macrófagos, sistema complemento, etc. Então, se ele é uma macromolécula proteica, significa que é de alto peso molecular. Esse processo de ficar depositado em qualquer área tecidual, a fração Fc ficando exposta vai ser reconhecida por macrófago e sistema complemento, dando início ao processo inflamatório. Então, qualquer imunocomplexo vai funcionar como um mecanismo endógeno que vai estimular processo inflamatório. Assim como as respostas de autoimunidade. Na autoimunidade o sistema imune passa a reconhecer como não-próprio as células do próprio organismo, gerando reação inflamatória (psoríase, vitiligo, lúpus). Tem as causas exógenas, os agentes físicos (pressão, eletricidade), agentes químicos (toxinas, ácidos, pH) e os biológicos (bactérias, vírus, fungos, helmintos, protozoários). 
	Quando a inflamação finaliza? Quando se tem total eliminação do agente agressor. A resposta inflamatória é intimamente relacionada com o processo de reparo. Só se tem mecanismo de reparo, proliferação celular, deposito de colágeno, se tiver total eliminação do estimulo. A inflamação pode ser resposta benéfica no organismo, porém, a modulação é fundamental no processo inflamatório, pois ela tem que ter alta intensidade adaptativa especifica. Ela precisa se adaptar a quantidade de estimulo patológico, a capacidade de função do órgão que está sendo lesado, pois se destruir células demais você acaba com a função do órgão. Então, tem que se adaptar de uma forma especifica modulando o processo. Se tem a fração de estimulo patológico em grande concentração, justifica a liberação de citocinas pro-inflamatórias, que são as principais. Primeiro a liberação de TNF-alfa e depois a liberação de IL-1, que são as principais citocinas de processo inflamatório. A citocina é produzida e vai pra circulação sanguínea, além da área tecidual. E a circulação perfaz todo o organismo. Então elas também serão responsáveis pelo aumento do “set point”, o termorregulador hipotalâmico, gerando febre. Conforme a fração de estimulo patológico vai sendo reduzido, as concentrações das citocinas pro-inflamatórias começam a ser reduzidas e outras classes de citocinas que fazem a dobradiça pra IL-12, IL-13, que é o Th2, anti-inflamatório. Se esse processo de modulação conforme o tempo e a fração de estimulo patológico não acontecer, gera o processo inflamatório com resposta maléfica. Vai destruir mais células que o órgão consegue manter a sua função. Então, interfere na função do órgão, gera um excesso e esse excesso quando se torna sistêmico, é muito difícil de fazer o processo de retorno, chamado de choque. Se estabelece um padrão tipo de uma expansão imensa de perda no organismo. E a perda do controle homeostático. Ultrapassa a capacidade de reorganização corpórea. E com isso é altamente grave e compromete a sobrevivência. A intensidade pode ser leve (espinha), moderada, chegando a grave. Tudo isso vai depender da resposta adaptativa especifica.
	→ Participantes: Célula endotelial: libera receptores de adesão. Pode liberar NO, que é um vasodilatador, pra aumentar o fluxo sanguíneo na área; E-selectina, P-selectina, ICAM, etc, são receptores de adesão que tem capacidade aumentada de retenção dessa célula. Polimorfonuclear ou neutrófilo: resposta contra bactérias, ajuda a matar, liberação das enzimas lisossômicas, é um granulocito cheio de vesículas, ele degranula pra matar por digestão enzimática; produz citocinas, vários mediadores bioquímicos inflamatórios durante o processo inflamatório, e fagocitar. Então, ele mata por fagocitose, mata por degranulacao, e ele ajuda na produção de mediadores bioquímicos inflamatórios (leucotrieno, prostaglandina). Linfócito T auxiliar: reconhecer e entender o que está sendo apresentado pela célula apresentadora de antígeno. Ele tem receptor de reconhecimento (MHC-II), vai ficar ativado, vai realizar mitose (proliferação celular) pra liberação de grande concentração de citocinas. Ele reconhece o que está sendo apresentado, multiplica, se prepara e começa a liberar citocinas pra poder dar o start no processo inflamatório. Ele deflagra a resposta inflamatória com a liberação de citocinas. Linfócito T citotóxico: também ajuda no processo de eliminação de qualquer estrutura, célula, que ele não reconheça. Ele identifica MHC de classe I, que é identidade celular. Por isso ele mata células infectadas por vírus, ele vai matar por citotoxicidade. Ele identifica células neoplásicas (neo = novo; plasia = especialização celular), eliminando-as. O linfócito T citotóxico ajuda na eliminação do estimulo patológico. Linfócito B: o objetivo é opsonizar. Quando ocorre o processo de recrutamento a partir das citocinas dessas células, lembrar da seleção clonal a partir do acoplamento molecular. Então, aquela célula de linfócito B que tem um anticorpo e se encaixou certinho ao estimulo patológico, vai haver a multiplicação. O linfócito B quando vira plasmocito, ele ganha a cauda citoplasmática porque fica cheio de reticulo endoplasmático rugoso, pois ele vai produzir grande concentração do anticorpo que foi selecionado que estava na membrana do linfócito B e que fez o acoplamento molecular. O plasmocito vai produzir muita quantidade do anticorpo que agora são moléculas proteicas que vão opsonizar os antígenos pra deixar a fraçãoFc certa pra morte. Plaquetas: coagulação, ajudando no processo de contenção hemorrágico, pois tem destruição celular, e ajuda também na contenção do antígeno; PAFs, ativadores plaquetarios, COX, etc. A plaqueta participa do processo de coagulação pelo ácido aracdonico produzindo tromboxano, e a plaqueta participa da inflamação pelo ácido aracdonico produzindo prostaglandina. Logo, ela participa do processo de coagulação, processo inflamatório e cura. Geram fatores de crescimento. Ajuda a estimular migração de fibroblasto, produção de colágeno, etc. Monócito é no sangue e macrófago no tecido. Mesmas células com as mesmas funções. Ela tem diversas funções: fagocita, se reúne se formando um sincício pra isolar do processo crônico, ela se estica toda em um formato chamado de epitelioide, pra revestir um agente estranho (espinho, farpa, etc). Ao final do processo inflamatório, o antepenúltimo é a quebra total (fenômenos necrotizantes), ele que aumenta a migração pra área pra fagocitar e identificar se aconteceu a eliminação total do agente agressor, se ainda restou, ele vai estimular para o processo crônico. E enquanto ele fagocita, ele secreta fator de crescimento para estimular a cura do tecido. Proteínas do sistema complemento: a função do sistema complemento é formar o complexo de ataque a membrana que vai gerar a morte pra eliminar o agente agressor. Eosinófilos: tem vários grânulos. É também uma célula que mata, um granulocito. A diferença dele para o neutrófilo, é que o neutrófilo só tem enzimas lisossômicas, e o eosinófilo tem mais de 32 tipos de componentes em suas vesículas. Por isso que é uma célula capaz de ajudar na eliminação de parasitos ou alergenos. Basófilo no sangue, mastócito no tecido. Também é um granulocito, tem vesículas, e nessas vesículas tem histamina. A histamina vai estimular a contração das células endoteliais pra ter o aumento da permeabilidade vascular pra gerar uma saída do vaso sanguíneo para o tecido. Por isso que tem mastócito no tecido que vai liberar histamina que vai gerar contração dessas células endoteliais do tecido para o sangue. Fibroblasto: ele representa a cura, a reconstrução. Ele que produz, sintetiza as fibras de colágeno que fazem parte da matriz extracelular. 
 → Variações: Quanto a intensidade, pode ser uma superaguda, como por exemplo, picada de abelha, choque anafilático, hepatite fulminante. Tem a aguda, que vai de dias a semanas. Subaguda que está entre a aguda e a crônica, é quando a aguda não conseguiu eliminar totalmente o agente agressor e agora ela tem que estabelecer a crônica. É a interface. A gente encontra os componentes dos dois tipos de processo inflamatório. Ainda tem polimorfonuclear, mas já vemos mononuclear. E a crônica ativa, que é a reagudizacao, como na tuberculose. É o retorno com bastante intensidade. 
 → Características: Na superaguda, arquitetura tecidual destruída, hiperemia ativa patológica e infiltrado leucocitário. Na aguda, nos vemos infiltrado leucocitário, hiperemia, exsudato inflamatório. Predominam fenômenos vasculares, que envolvem aumento de permeabilidade vascular, vasodilatação, etc. São eventos vasculares, exsudativos (pois tem migração). Tem hiperemia ativa patológica, edema, infiltrado de polimorfonucleares, principalmente os neutrófilos. Na crônica, tem infiltrado mononuclear. São eventos proliferativos que predominam proliferação de fibroblastos sintetizando colágeno e novos vasos sanguíneos. E o tipo celular são os mononucleares (linfócitos, macrófagos e plasmocitos). O tempo de duração é longo. Subaguda tem os dois lados. Neutrófilo e macrófagos. Tem evento vascular, exsudativo e proliferativo, tem colágeno e hiperemia. E a crônica ativa é a reagudizacao.
 → Febre: No processo inflamatório há a liberação das principais citocinas pro-inflamatórias (TNF e IL-1) que são liberadas no processo localizado, mas, dependendo da sua concentração de liberação, isso caindo na circulação vai passar pelo nosso centro termorregulador, que ai vai gerar um novo padrão térmico corpóreo, com aumento de metabolismo, aumento da liberação de adrenalina, por exemplo, entre outras substancias. Se o processo inflamatório exige a perda de células inflamatórias na área, isso também contribui para um aumento da produção das novas linhagens sanguíneas e dar continuidade ao fechamento do processo inflamatório. A febre vai ser justamente esse aumento da nossa temperatura corpórea, vai aumentar o padrão metabólico corpóreo, cada vez que se aumenta a quebra de molécula orgânica, aumenta a produção de calor. É uma síndrome cuja principal manifestação é o aumento da temperatura corpórea interna devido a um processo mediado pela ação das citocinas pirogenicas, que conseguem chegar ao hipotálamo anterior levando ao aumento do “set point”, de demanda corpórea. Os níveis de temperatura estão relacionados inicialmente com o aumento de taxa metabólica porque se essa temperatura começa a tomar uma proporção maior, além do gasto energético corpóreo, tem o risco de começar o processo de desnaturação proteica, por isso a temperatura precisa ser contida. Ou seja, enquanto tiver em 37,7 até 38 graus, está controlado. Logo, a febre é uma resposta do sistema imune contra um agente agressor. Todo esse mecanismo vai ficar otimizado. Se tomar o antitérmico logo no inicio você está reduzindo a temperatura corpórea, freando a atividade metabólica e favorece o agente agressor. A febre tem um padrão protetor até certo ponto. Quando começa a 38, 38,5 já começa a ter o risco de desnaturação. Por isso a pessoa fica com fraqueza, cansada, quando tem febre, pois requer um gasto energético bastante elevado e começa a ter o risco (hipertermia) da desnaturação das proteínas estruturais corpóreas. 
 Os pirógenos são tanto fracos bacterianas, drogas, interleucinas, complexo antígeno-anticorpo, toxinas, etc, unido ao processo de macrófagos, linfócitos, etc. Vai ser a união do padrão de estímulos patológicos com as nossas células inflamatórias. Que isso estimula essas células inflamatórias na produção das principais citocinas. Essas células se otimizam, e isso sobe pela circulação até a área antes do hipotálamo, ativando-a. São células que vão ativar o ácido aracdonico para a produção de prostaglandina e outros derivados do ácido aracdonico, que via AMPc, que são vias de fosforilação intracelular, vão ativar o hipotálamo. E o hipotálamo levando a comunicação ao córtex cerebral gerando todas as mudanças comportamentais de fadiga, etc, ativando a dor. Atingindo o hipotálamo, o set point da temperatura corpórea vai se elevar. O núcleo paraventricular por ativação simpática vai gerar produção de calor. Vai gerar efeitos periféricos com contração muscular esquelética, tanto que quando estamos com febre alta, nos trememos. Isso estimula a contração muscular com a intenção de aumentar a produção de calor. E o centro vaso-motor com a ativação simpática vai provocar vasoconstrição. Então, a partir dessa chegada, que é a ativação de processo inflamatório através de agentes agressores junto as nossas células com a ativação de citocinas via circulação sanguínea, estimula a produção de prostaglandina (PGE2), que ativa o hipotálamo e ele aumenta o padrão térmico corpóreo. E ai vai ajudar a termogênese (aumento do metabolismo corpóreo pra produzir mais calor a partir de quebra de molécula orgânica), os tremores (contração muscular) e vasoconstrição. Dependendo do nível vai ajudar no processo do mecanismo de defesa, pra eliminar o agente agressor, podendo chegar ao risco de desnaturação de proteínas. Então, nós temos o nosso padrão normal e a hipotermia, quando temos a perda do padrão corpóreo. Então, os pirógenos são identificados, caem na corrente sanguínea e tem a ativação de células teciduais (macrófagos), faz a liberação das citocinas pro-inflamatórias, chegam nos receptores na área hipotalâmica (via estimulo de produção de prostaglandina), gerando a produção de calor (vasoconstrição, aumento de taxa metabólica e tremores a partir de contração muscular). Algunsfármacos, como a dipirona, travam a produção de prostaglandina, então vai diminuir a febre, não gera o estimulo ao hipotálamo. O corticoide, pra segurar o padrão do processo inflamatório com a liberação de citocinas. 
 → Manifestações clinicas: Se manifesta em 4 fases: a primeira fase, a partir da liberação da PGE2 aumentando a redefinição do set point, só padrão térmico corpóreo, é o chamado de fase prodromica. É a fase inespecífica. É a fase onde os sinais, sintomas da doença ainda não estão plenamente estabelecidos. É o primeiro estimulo pra aumento de temperatura corpórea ainda no processo inespecífico. Ainda está reprogramando o hipotálamo. Depois, as respostas da elevação de temperatura com vasoconstrição, tremores, ereção de pelos e aumento de metabolismo, que é a fase de produção de calor, a partir de calafrios com elevação de temperatura. Depois, esse processo já foi estabelecido. Tanto que quem tem febre alta fica vermelho, chamada fase de rubor, que é o auge do aumento de temperatura. E depois vem a fase de sudorese. Depois de uma febre alta vem uma sudorese intensa, que é a fase de perda de calor. A resposta a redução de temperatura com vasodilatação, sudorese e aumento de ventilação. Então, são 4 fases: a reprogramação hipotalâmica, o aumento de taxa metabólica com aumento de produção de calor (vasoconstrição, tremores, ereção dos pelos pela atividade do folículo piloso) e aumento de metabolismo. Depois o hipotálamo já tem a cura estabelecida, só que essa temperatura não pode aumentar muito pelo risco de desnaturação de proteínas, ai vem uma fase de perda de calor, que ele começa o processo de sudorese pra expelir a partir da evaporação e aumento de ventilação respiratória, pra reduzir a temperatura, chamado de desfervecencia. 
 → Tipos de febre: Tem a febre continua, ela não passa enquanto o processo ainda está estabelecido (febre tifoide, pneumonia). Por esse padrão agudo, a liberação das citocinas pro-inflamatórias se faz constante, e esse padrão de temperatura não abaixa, é uma variação muito curta. Tem a febre intermitente, que são ciclos de aumento de temperatura com a redução (pirexia). É muito comum em linfomas. Linfomas são células secretoras (linfócitos). Pode acontecer nesse padrão de elevação e redução de temperatura intermitente. Na tuberculose também. Vai ter sempre um padrão de aumento de metabolismo e depois uma redução, quando diminui esse agente agressor ou a célula esta alterada, para de secretar conteúdo. Tem a febre recorrente, que tem períodos de temperatura normal e depois novamente retorna a um padrão de febre. Isso pode acontecer também nos tumores secretores ou em doenças cardiovasculares. Quando o paciente tem uma insuficiência cardíaca e se esforça, o aumento do esforço corpóreo também aumenta a temperatura corpórea. Tem a febre remitente que é a hipertermia diária com variações bem pequenas, mas não passa. Tem a febre irregular, que em eventos cíclicos, também aparece na septicemia, mas totalmente inesperada. Mostra a dificuldade de contenção do processo inflamatório. 
 Então, na febre tem os pirógenos tanto exógenos quanto exógenos, ativando células do sistema imune produzindo citocinas principais (IL-1 e TNF), caindo na corrente sanguínea, chegando na região cerebral, ativando a liberação, a produção e a secreção de PGE2, que vai estimular o hipotálamo no centro térmico corpóreo ao aumento do set point. Uma redefinição da temperatura corpórea. Nesse período de redefinição é o chamado de fase prodromica. Depois, com essa redefinição, há um aumento de contração muscular gerando tremores, aumento de taxa metabólica, vasoconstrição e arrepio, que também fecha os poros do folículo piloso pra evitar a perda de calor. Essa é a fase que já está reprogramado, e depois para evitar a desnaturação das proteínas tem a desfervecencia, que é expelir todo esse calor que foi produzido. Esse é o mecanismo da febre.
 A hipertermia não vai estar vinculada a citocina inflamatória. Por exemplo uma insolação. É quando a concentração de calor corpóreo vai acontecer não vinculado a citocina pro-inflamatória. Tem um estimulo externo, um fator não-perturbador, que vai aumentar a temperatura corpórea, que vai ser identificado pelo centro termorregulador e o mecanismo vai ser tentar eliminar esse calor que está sendo identificado. Ai vai acontecer aumento de dilatação vascular e sudorese. A dilatação vascular vai favorecer a circulação sanguínea, pra dissipar o calor, e aumentar a sudorese, aumentando a secreção de suor. É um mecanismo que vai acontecer por um estimulo perturbador que vai ser identificado pelo centro termorregulador e que vai ativar mecanismos de eliminação.
 A redução da temperatura corpórea é a hipotermia. Essa baixa temperatura vai ser identificada pelo centro termorregulador e vai deflagrar respostas pra aumentar a produção e contenção do calor pra manter a temperatura corpórea. Ocorre vasoconstrição e vai ocorrer a contração dos músculos, tremores e arrepio. Ou seja, a febre vai ocorrer por liberação de mediadores bioquímicos inflamatórios, hipertermia por um estimulo externo que vai mexer com o centro termorregulador mas vai disparar mecanismos pra dissipar esse calor que está sendo identificado. E a hipotermia vai ser justamente pela identificação da baixa temperatura, vai deflagrar mecanismos que aumente a produção de calor, que são os tremores, a contração muscular e o arrepio.
 Relacionando febre com inflamação, os grandes pirógenos são: o fígado aumenta a produção de proteína C reativa (pro-inflamatória), substancia amiloide sérico A e a glicoproteína acida. Essas são as principais proteínas de fase aguda com a participação hepática. Eles otimizam o processo inflamatório com o objetivo de identificar, neutralizar e destruir o agente patológico. A proteína C reativa, que é um marcador inflamatório que se pode dosar no sangue do paciente, já mostrando a correlação com o aumento da temperatura corpórea. As citocinas que são liberadas em atividade inflamatória intensa são produzidos pelo Th1 e o Th2, que vão liberar as citocinas inibitórias, que vão promover o processo de redução, a modulação do processo inflamatório. Além da febre, existem alguns padrões que os pirógenos vão favorecer, como a neutrofilia (que é o aumento da ativação de medula óssea e aumento de neutrófilos na área do processo inflamatório), proliferação de linfócitos, oxidação periférica de aminoácidos, proteólise muscular e aumento da neoglicogenese. Processo inflamatório junto com febre tem padrões benéficos. As consequências benéficas da fase aguda são aumento da quebra de glicose, estimulo de defesas inespecíficas do organismo, aumento de produção de interferon, um pH mais ácido pra eliminar as bactérias sensíveis, aumento de atividade dos polimorfonucleares com um processo de eliminação por fagocitose ou por degranulacao, e redução da virulência e do crescimento bacteriano. Tem as consequências maléficas da fase aguda quando intensa e prolongada, que atua diminuindo a filtração glomerular, começa a prejudicar a atividade renal; dificulta o armazenamento de glicogênio pra reserva de glicose, ficando debilitado; a mobilização rápida de ácidos graxos, acaba gerando dificuldade na produção de hormônios, de células, o emagrecimento; acetonemia e cetonuria, o alto consumo de glicose deixa resíduos que são tóxicos, ampliando o processo inflamatório; aumento da eliminação urinaria de nitrogênio, que dificulta a produção de aminoácidos; retenção de cloretos, que começa a gerar reação danosa pra célula, podendo estimular a formação das espécies reativas de oxigênio, e a redução de potássio e de fosforo que vai prejudicar a atividade celular, visto que potássio está em maior concentração dentro da célula, e o potássio contribui com a mitocôndria pra produção de ATP, ou seja, começa a destruir, alterar, todo o padrão de homeostase e a dificuldade do retorno.