Mutacao E Hereditariedade

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Mutação e Hereditariedade
Autorão e Ibreditoriadode
S
· Escala das doenças genéticas
As doencas cromossômicas envolvem grandes alteraçõe em um cromossoma, podendo a fetar maisde
100 genes e cursar com síndromas emúltiplasmalformações. As doenças monogênicas, foco3
desta aula
,
envolvem um unicogene
- frequentemente a troca de um único aminoácido na proteina. Não
sãomenos graves, mas ravamente se apresentam como síndromes. Oexemplo clássico éa anemia falciforme : troca
de um aminoácido na cadeia beta da hemoglobina,fazendo a proteina ganhar nova funçãe epolimerizar, distorcendo
a homácia. Nessas doenças, o carétipos normal,e diagnósticoexige exame molecular.
· Localização cromossômica e notação
5 SNa intórfaso, os cromossomos estão descondensados; na divisão celular, condensam-se e podem ser
analisados. Cada cromossomo tem brac curtolp) e brace lango(p) ,
divididos am regiões numeradas do contameture
até a extremidade. Cada região é dividida embandasa sub-bandas, conforma o padrão de coloração definido
porcitogeneticistas. A notação funciona como um andereço: cromossomo
, braço, região, banda, sub-banda.
& 23 : cromossomo &, braço longo, região2, bandas.
12p15.4 : cromossome&2, brage curto
, região l, banda 5
,
sub-banda4.
O locus gênico é o local do gene.. O
médico precisa saber
lara nocão do laudogenéticopara
identificar quais genes
estão na região alterada, mas nãoprecisa decorarpadrões de banda. Exemploid
síndrome do miado de gato envolve deleção om 5p.
· Gene e degma central
1
no DNA alteram proteinas e carsam doenças Apenas cerca de2% do DNA codifica proteinas, então a maioria das
mutaçõe aleatória cai fora de regiões codificantes - uma proteção.
·DOENgeneficVerbushereditariNA. Nemtodedoença genética ehereditária : apenas motações presentes na
linhagem germinativa (gametas) são transmitidas aos filhos. Mutações somáticas (ex.: câncer depelepor exposiçõe solar)na
S
são herdadas. As doenças estudadas na genéfica médica são hereditárias
,presentes desde o eigoto e
, amgeral, em
todas as
cólulas.
g
·
Classificacedasmutaee ssifica-se segundos DNA; se analisa aminoácido
, classifica-se segundo aproteina
- Segundo o DNA
Substituição : troca de um nucleotídeo. Pode ser transição (bases da mesma classe: preins- >purina o primidina-3 S
pirimidinal ou transversão (bases de classes diferentes). Purinasiadenins & granina;pirimidinas : citosina a timina (uracik
no RNA). Não confundircom translocação, pue éalteração cromossômich.
Dolecão : Perda de um nucleotidro
}
Inserção : acréscimo de um nucleotideo.
Segundo a proteina
Silenciosa : não troca o aminoácido Código genético édegenerado). Se carsar doença, geralmente o
porque alterer os sitios de splicing do RNAmensageire.
Missense : troca de um aminoácido pelo outro Imitação de troca de sentido.
Nonsense : surge um códonde paradalstopcóden)prematuro, encurtando a proteina.
Essas trê classificaçõe resultam apenas de substituições.
Silenciosa
· Quadro de leitura
^
>
em número não múltiplo de 3 deslocam o quadro de leitura (frameshift), alterande todosInsergoes or delecões
- rame: um aminoácido é deletado or inserido,os aminoácidos a partir do ponto da mutação. Se multiplas de 3, a mutaçãoé inf
mas o quadro épreservado. A alteração na sequência compromete o dobramento e a funçãodaproteina, levando
à doança celular orgânica.
·ExpansãeperrepetieApolimerase pode repetir trechos de nucleotides-mais
comumente trinucleotídeos. A doença clássica é a doença de Huntington: a pessoa nasce sem sintomas e,
por volta dos 40 anos, desenvolve pradreneurológico progressive (movimentos anormaiso demência).
· Causa das mutacões
"
Podem ser espontâneas (erros naturais da replicação) or induzidas por agentes físicos (radiação), prímicos (alcool
, cigarro, farmacos,
dro
gas) e biológicos (HPV). Quanto ao efeito: benéficas, neutras (polimorfismos) er deletérias. Dranto a localização: somáticas
, germinativas or ambas.
· Genótipofonótipo e aleles
Genótipo = combinação de aldos no DNA;
Fenótipo = tudo o que se expressa epodesermedido latura
, glicemia, pressãoarterial), podendo sermoldado porfatores
ambientais e epigenéticos;
Alelos = Variaçõesdo mesmo gene :
S
Homozigotodois alelos igrais;
Hoterozigoto=dois alelos diferentes.
Papel do heterozigoto
Só de olhar os alelos não se sabe se a doença édominante ou recessiva. Quam defineéo fenótipo de hetarozigoto:
- Heterozigoto Saudável-> doença recessiva (ad éafetado).
- Heterozigoto afetado ->doença dominante (Aa é afotado).
· Haplossuficiência e haploinsuficiência
- Doença necessiva: haplossuficiência - um alelo saudável é suficienta para o fenótipo normal.
- Doença dominante : haplo insuficiência - umalelo saudável não basta; o alelo mutado sobrepõe. Há também o mecanismo
de dominante negative.
· Autossômica dominante versus recessiva
~ Dominante: expressa-se em heterozigose; não exista portador assintomáticoLexcatopenetrância incompleta;aparece em todas asgerações.
- Recessiva : expressa-se apenasom homozigose; o haterozigotoéportador saudável(ex: trage
falciforma; émenos comum na população:
orArespostdeveespecificar: herança monogênic autossomic (dominanteou recessia
ornecessiva. Doencas recessivas ligadas ao Xsão mais prevalentes em homens
Chemizigose). Heranças ligadas ao Y são holândricas e praticamente som doenças .
· Sistom ABD
Exemplo do co-dominância :A cB são co-dominantes ; ambos dominam sobre O.
· Exceçãos e moduladores
- Pene frância
É o conceito deTudo ou nada": fer ou não a doena .
Completa (200%) : todas como alelomutado têm a doença.
^
αIncompleta algumas pessoas tem o gene , mas não expressam a doença-mais perceptivel em doençasdominantes(e.
Dependente de idade: a doença se manifesta com o tempo - exemplo : Huntington.
Expressividade variável
Refere-se à gravidade :
pessoas com a mesma mutação apresentam formas leves a
graves. Exemplo:polidactilia (deumpeprenout-
quinho" a um dedo complete).
Mutacão do nove
}
Doença aparece em Familia som história provis :acondroplasia (nanismo desproporcional), autossômica dominante
Com panetrância 201%, geralmente resulta de mutacão nova. Pais de estatura tipica podem ter
filho afetado; a partir do individuo
,
a doença é transmissivel
.
"
· Heterogeneidadeeploiotropia
Anterogeneidade alélic : diferentes mutações no mesmo gene causama mesma
doença. Quando a pessoa possui duas mitações diferentes no mesme generéchamada de hetero-
zigota composta. Exemplo : fibrose cistica.
Heterogeneidade de loius : mutações em genes diferentes podem causar a masma doença ,pois parti-
siparam da mesma via metabólica.
Pleiotropia : uma única mutação causaefeitos em vários órgãos. Exemplo : na fibrose cística
,pode haven
svor salgado, infecções pulmonares eproblemas gastrointestinais.
· Distúrbiosda diferenciação sexual (DDS)5
- Ovotestículo:
presença de tecidos ovariano e testicular.
- Homem 46
,XX : geralmente ocorre quando o gene SRY ótransferido do cromossomoYpara o X
- Hiperplasiz advenal congênita :
o excesso de andrógenos pode masculinizar a genitália externa em individues
com órgãos internos femininos.