Aula 6 Autacoides

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Universidade da Amazônia
Curso de Medicina Veterinária
Disciplina Farmacologia
Autacoides e
Agentes de Ação Tecidual
Prof. Brenda Ventura
2023.1
AUTACOIDES E AGENTES DE AÇÃO TECIDUAL
SUBSTÂNCIAS PRODUZIDAS PELO ORGANISMO
Aminas: histamina, serotonina
Derivados lipídicos: prostaglandinas, leucotrienos, interleucinas
Peptídeos: bradicinina, angiotensinogênio
Citocinas
HISTAMINA
Síntese: Complexo de Golgi / SNC - hipotálamo
Armazenamento: grânulos no citoplasma de
mastócitos, basófilos e eosinófilos.
Células imunes: renovação lenta
Demais tecidos: produção e liberação contínuas
Mediadora de processos inflamatórios
Moduladora de processos fisiológicos
Sem uso farmacológico: biotransformação hepática e degradação pela flora intestinal
Receptores de histamina: H1, H2, H3 e H4
Presentes na membrana celular de diversos 
tecidos no organismo, acoplados à proteína G
RECEPTORES DA HISTAMINA
Receptor H1 (acoplados à proteína G – sistema fosfolipase C)
Locais: cérebro, músculo liso pulmonar e vascular, músculo cardíaco,
TGI, TGU, células sistema imune
Atividade: estado de alerta, contração da musculatura lisa (pulmão,
TGI), aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação arteriolar,
liberação de mediadores inflamatórios e alérgicos
RECEPTORES DA HISTAMINA
Receptor H2 (acoplados à proteína G – sistema adenilatociclase)
Locais: estômago, endotélio vascular, pele
Atividade: aumento da secreção e motilidade gástricas,
liberação de mediadores inflamatórios e alérgicos
RECEPTORES DA HISTAMINA
Receptor H3 (acoplados à proteína Gi – inibição da adenilatociclase)
Locais: SN pré-sinapse, auto receptores inibitórios
Atividade: regulação do apetite, processos relacionados à memoria
Receptor H4 (acoplados à proteína G – sistema adenilatociclase)
Locais: mastócitos e eosinófilos (e outros leucócitos), TGI, baço, timo
Atividade: estímulo às reações alérgicas e anafiláticas
EFEITOS DA HISTAMINA
Estímulo da inflamação e hipersensibilidade: dor,
prurido, vasodilatação, quimiotaxia
Liberação lenta: reação local controlada pela degradação
da histamina
Liberação rápida: reação sistêmica generalizada
Estímulo das secreções: gástrica, salivar,
pancreática, lacrimal e brônquica
Cardiovascular: aumento da permeabilidade
capilar, vasoconstrição central (espécie-
específico), vasodilatação capilar
Pulmões: broncoconstrição
SNC: regulação do estado de vigília, controle
do apetite
HISTAMINA
ANTI-HISTAMÍNICOS
ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
Antagonismo competitivo reversível
Sintetizados por modificação química de moléculas de histamina
Classificados de acordo com a afinidade pelos tipos de receptores H
Cinética e dinâmica gerais: ↑ absorção VO, biotransformação hepática, excreção renal
ANTI-HISTAMÍNICOS
Antagonistas de H1: primeira* e segunda geração
Dimenidrinato, clorfeniramina, hidroxizina, prometazina
Cinética e dinâmica: ↑ lipossolubilidade podendo penetrar na BHE*
Indicações: controle de reações alérgicas, rinites, urticárias,
picadas de insetos
Efeitos adversos: redução dos reflexos, sonolência
Contraindicação: podem potencializar o efeito de fármacos
depressores do SNC*
ANTI-HISTAMÍNICOS
Antagonistas de H2: primeira e segunda geração
Cimetidina, ranitidina (10x↑)
Cinética e dinâmica: ↑ especificidade H2
Indicações: redução da secreção gástrica, pró-cinético
Efeitos adversos: náusea, diarreia, sobrecarga hepática
Contraindicação: não usar em conjunto com fármacos que dependem
da acidez estomacal para absorção
EICOSANOIDES
Prostaglandinas, Tromboxanos, Prostaciclinas
Derivados de ácidos graxos poli-insaturados essenciais não sintetizáveis
Ácidos: eicosatrienoico, eicosatetranoico (ácido araquidônico), eicosapentanoico)
RECEPTORES DE EICOSANOIDES
Receptores de membrana
Acoplados à proteína G – sistema adenilciclase: DP, EP2, EP4, IP
Acoplados à proteína G – sistema fosfolipase: EP1, FP, TP
Acoplados à proteína Gi – inibição da adenilciclase: EP3
Classificados de acordo com afinidade e potência
PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas (PG)
Classes: A, B, C, D, E, F
Números: de acordo com a quantidade de ligações duplas
Alfa: isomeria da hidroxila com o anel da cadeia
Atuam em praticamente todos os tecidos, em diversos processos fisiológicos
Não são armazenadas e dependem da disponibilidade dos ácidos
ANÁLOGOS DAS PROSTAGLANDINAS
Análogos sintéticos da PGF2Alfa
Sincronização do ciclo estral por promoção da luteólise
Associados aos corticosteroides para indução de parto
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
O processo inflamatório
lesão tecidual → dano à membrana → liberação ác. araquidônico → ação de COX e LOX → eicosanoides → estímulo inflamatório
COX-1 COX-2 COX-3 (SNC*)
AÇÕES FISIOLÓGICAS, ex:
TGI – citoproteção e tamponamento
Atividade plaquetária
Perfusão renal e hepática
AÇÕES PATOLÓGICAS
Inflamação
Dor*
Febre*
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
CARACTERÍSTICAS GERAIS: ácidos fracos apresentados em sais sódicos
Cinética e dinâmica: absorção intestinal, biotransformação hepática, excreção renal e biliar (cães, ciclo
enterohepático), ↑ ligado às PP ↓ distribuição, afinidade por locais inflamados
Ação periférica: anti-inflamatória, analgésica, antitrombótica, antiendotóxica
Ação central: analgésica, antipirética (não produzem sedação, ataxia, tolerância ou dependência)
Importante: desvio do processo inflamatório para as vias LOX (vascular)
Efeitos adversos: gastrite, úlceras, lesão renal, inibição de mecanismos de reparação tecidual,
comprometimento da agregação plaquetária
Obs: podem ter doses diferentes para efeitos analgésicos e anti-inflamatórios
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Derivados do ácido carboxílico – Salicilatos
Ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio
Efeitos: inibidor da agregação plaquetária
Recomendações: processos inflamatórios leves, prevenção de
distúrbios de ↑ coagulação
Contraindicações: hemorragias, distúrbios de ↓ coagulação,
felinos não conjugam fenóis
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Derivados do ácido carboxílico – Ácidos acéticos
Diclofenaco
Efeitos: anti-inflamatório, analgésico
Recomendações: processos inflamatórios leves a
moderados, principalmente musculoesqueléticos
Contraindicações: sensibilidade da mucosa gástrica
nos cães
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Derivados do ácido carboxílico – Ácidos propiônicos
Ibuprofeno, naproxeno, carprofeno, cetoprofeno*
Efeitos: anti-inflamatório, analgésico, antipirético, dupla-ação*
Recomendações: processos inflamatórios moderados e
graves*, principalmente musculoesqueléticos
Contraindicações: ulcerogênico em cães (ciclo entero-hepático)
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Derivados do ácido carboxílico – Ácidos aminonicotínico
Flunixina meglumina
Efeitos: anti-inflamatório, analgésico, antipirético, antiendotoxêmico
Recomendações: processos inflamatórios moderados e graves,
principalmente visceral
Contraindicações: cães nefropatas
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Derivados do ácido enólico – Pirazolonas
Fenilbutazona (exclusivo IV)
Obs: metabólitos ativo com 25% de atividade – oxifembutazona e hidroxifenilbutazona
Efeitos: anti-inflamatório, analgésico, antipirético, antioxidante
Recomendações: processos inflamatórios graves,
principalmente musculoesqueléticos
Contraindicações: gastrites, ulcerações no ID, nefropatas,
hepatopatas
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Derivados do ácido enólico – Oxicans
Piroxicam, meloxicam (preferencial cox-2)
Efeitos: anti-inflamatório, analgésico, antipirético,
antitrombótico
Recomendações: processos inflamatórios
moderados, musculoesqueléticos e/ou viscerais
Contraindicações: uso prolongado em felinos
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Derivados do ácido enólico – Sulfonanilida
Nimesulida (preferencial cox-2)
Efeitos: anti-inflamatório, analgésico, antipirético
Recomendações: processos inflamatórios moderados
Contraindicações: hepatopatas
ANTI-INFLAMATÓRIOSNÃO ESTEROIDAIS – AINE
Coxibes (SELETIVOS cox-2)
Firocoxibe, celecoxibe
Efeitos: anti-inflamatório, analgésico, antipirético
Recomendações: processos inflamatórios em todas as
intensidades, quando necessário uso prolongado em
pacientes com (ou propensos à) lesão gástrica
Contraindicações: nefropatas graves, neonatos
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Inibidores da COX com fraca ação anti-inflamatória
Paracetamol*, dipironaº (preferencial cox-2 e cox-3 no SNC)
Efeitos: analgésico, antipirético
Recomendações: dores leves a moderadas, controle da febre
Contraindicações: felino é deficiente em glicuronidação*,
hepatopatas*, hipersensíveisº
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINE
Anti-inflamatórios que não atuam pela inibição de eicosanoides
Dimetil sulfóxido
Efeitos: carreador molecular, remoção de radicais livres, analgésico,
antitrombótico, inibidor quimiotático
Recomendações: SIRS, edema
Contraindicações: animais de POA
CORTICOIDES
Produzidos nas glândulas adrenais
Produção e liberação mediante estímulo, sem armazenagem
Colesterol é molécula obrigatória para síntese, 80% dele é obtido de fontes exógenas
Glicocorticoides: hidrocortisona (cortisol), produzida pela zona fasciculata, reguladores do metabolismo de
carboidratos e proteínas, atividade anti-inflamatória e imunossupressora
Mineralocorticoides: aldosterona, produzida pela zona glomerulosa, reguladores do equilíbrio hidroeletrolítico
CORTICOIDES
CRH – Hormônio liberador de corticotropina
ACTH – Hormônio adrenocorticotrófico
CORTICOIDES
Regulação da produção e liberação 
de corticoides
Importante: feedback negativo
GLICOCORTICOIDES
Transportados no plasma ligados à “globulina ligadora de
colesterol” (CBG) e à albumina
Somente ativos em fração livre
Receptores glicocorticoides (GR): receptores citoplasmáticos
de função nuclear
Gatos tem 50% menos receptores glicocorticoides do que cães
GRE negativo: transrepressão (inibição do fator NF-kB)
EFEITOS DOS GLICOCORTICOIDES
Efeitos metabólicos: hiperglicemiantes (impedindo ação da insulina e estimulando a gliconeogênese),
estímulo ao catabolismo proteico, pequenos efeitos mineralocorticoides (retenção de Na+,
excreção de Ca+ e K+), redução da absorção de Ca+ no TGI
Efeitos nos sistemas:
TGI: aumento da secreção de ácido gástrico, redução da produção de muco
Tegumentar: inibição da produção de material conjuntivo, hiperpigmentação
ME: atrofia e fraqueza muscular, reabsorção óssea
Renal e cardio: aumento do débito cardíaco e do tônus vascular por ativação do SRAA,
consequente HAS
Endócrino: supressão do EHHA, supressão do TSH (consequente redução de T4)
EFEITOS DOS GLICOCORTICOIDES
Efeitos sobre os processos inflamatórios:
• Inibe reações inflamatórias originadas por patógenos, estímulos
físicos e químicos, reações imunológicas inapropriadas (alergias)
• Reduz a migração e adesão dos leucócitos aos sítios de lesão
• Inibem a ativação e proliferação dos linfócitos, estimula sua
migração para os tecidos linfoides (baço, timo, medula)
• Inibição da transcrição de genes de citocinas, quimiocinas,
fatores de crescimento, moléculas de adesão celular, fatores de
complemento, imunorreceptores, COX, fosfolipase
“Os efeitos anti-inflamatórios e 
imunossupressores dos esteroides 
adrenais se estendam ao nível 
fisiológico, mantendo a resposta 
orgânica aos agentes de agressão 
dentro de limites aceitáveis. As 
reações do organismo às situações de 
estresse do dia a dia são impedidas de 
se tornarem exacerbadas”
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS – COSTICOSTEROIDES
Análogos do cortisol, classificado conforme intensidade e duração dos efeitos
Ésteres e acetonidos (acetato, benzoato, butirato, diacetato, dipropionato, valerato)
Sais (fosfato sódico, succinato sódico) – possibilidade de uso IV
A potência é sempre medida em comparação com a hidrocortisona
Mais potentes: ↓ excreção, ↓ ligação às PP, ↑ afinidade com receptores
Biotransformação hepática e renal
Excreção renal e biliar
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS – COSTICOSTEROIDES
Cortisona* (hidrocortisona), prednisona* (prednisolona),
triancinolona, betametasona, dexametasona
Pró-fármacos*
Potência intensa: dexametasona, betametasona
Potência intermediária: prednisolona, triancinolona
VO: longo prazo, efeito intermediário controlável pela dose
SC: para segurança na adm., efeito prolongado
IV: adm. em terapias agudas supra farmacológicas de efeito rápido (anafilaxia)
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS – COSTICOSTEROIDES
Princípios que não podem ser deixados de lado:
• Doses únicas, mesmo supra, podem não apresentar efeitos colaterais
• Para fins anti-inflamatórios, nunca é a primeira escolha
• Ajuste periódico da dose com base na observação do paciente
• A corticoterapia é tratamento sintomático, à exceção dos casos de
insuficiência adrenal
• A interrupção abrupta pode levar à sintomatologia de
hipoadrenocorticismo
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS – COSTICOSTEROIDES
Indicações terapêuticas
• Doenças autoimunes (doses altas): anemia hemolítica, lúpus eritematoso, isoeritrólise neonatal
Uso sistêmico prolongado
• Reações alérgicas (doses moderadas): atopia, dermatite de contato, hipersensibilidade alimentar
Uso sistêmico e tópico durante a investigação, retirar a causa e desmamar
• Reações alérgicas que levam à doenças inflamatórias crônicas (doses baixas): bronquite, asma
Uso sistêmico prolongado
• Reações inflamatórias intra-articulares
Uso local em dose única ou poucas vezes
• Choque
Uso sistêmico em dose única, supra
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS – COSTICOSTEROIDES
Contraindicações:
• Processos infecciosos (imunossupressor)
• Gastrites e úlceras (redução da produção de muco)
• Diabetes (hiperglicemiante)
• Doenças renais (catabolismo proteico)
Efeitos adversos:
• Insuficiência adrenal