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IMUNOLOGIA
EDIÇÃO: VIAS DE ATIVAÇÃO
DO SISTEMA COMPLEMENTO
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O sistema complemento é uma parte importante do sistema imunológico que
corresponde a um conjunto de proteínas séricas e de membrana que participam da
defesa contra microrganismos, bem como na modulação de respostas imunológicas.
O termo complemento refere-se à capacidade de estas proteínas auxiliarem ou
complementarem a atividade dos anticorpos. 
As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas
são ativadas apenas frente à estímulos (microrganismos ou anticorpos). A ativação
das proteínas do complemento envolve a clivagem sequencial dessas proteínas,
gerando moléculas efetoras capazes de se ligar a superfícies celulares. 
Essa cascata de ativação de proteínas do complemento, como todas as cascatas
enzimáticas, é capaz de obter uma amplificação enorme, porque cada molécula de
enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas moléculas de enzima ativada na
etapa seguinte.
O complemento pode então ser ativado de três maneiras distintas: a via clássica, a via
alternativa e a via da lectina. Cada uma dessas vias possui suas próprias características
e mecanismos de ativação. No entanto, todas as vias de ativação resultam na clivagem
da proteína C3. A forma como inicia-se as vias e como esse C3 é clivado é o que vai
diferir. Após certo ponto, todas as vias convergem para uma via comum que
corresponde a formação do complexo de ataque a membrana (MAC), uma estrutura
responsável por levar à lise da célula.
Vias de ativação do sistema complemento 
Via Clássica:
A via clássica é uma das principais formas de ativação do sistema complemento e é
iniciada por complexos antígeno-anticorpo. 
A ativação da via clássica começa quando os anticorpos (IgG ou IgM) se ligam a
antígenos presentes na superfície de um microrganismo invasor, como uma bactéria.
Esse complexo antígeno-anticorpo serve como um sinal de ativação para o sistema
complemento. Os anticorpos mais eficientes em ativar o complemento são IgG1 e
IgG3. Um outro detalhe é que, anticorpos livres circulantes não são capazes de ativar
o complemento, somente anticorpos ligados a antígenos.
A partir daí, a proteína C1 entra em ação. C1 corresponde à um complexo formando
pelas subunidades C1q, C1r e C1s. A subunidade C1q tem o formado por 6 cadeias e com
formato semelhante a um guarda-chuva. Ela é responsável por reconhecer e se ligar
as regiões Fc do complexo antígeno-anticorpo. Após essa ligação, tem-se a ativação
das subunidades C1r e C1s que tem funções enzimáticas. Isso desencadeia uma cascata de
reações enzimáticas, levando à clivagem das proteínas C4 e C2 do complemento. Essas
clivagens geram 2 fragmentos cada: C4a e C4b, C2a e C2b. C2a e C4b são os
fragmentos maiores e ativos que se ligam na superfície da célula alvo e formam um
complexo enzimático chamado de C3 convertase. Os fragmentos C4a e C2b terão a
função de promover inflamação e opsonização.
A C3 convertase tem a função de clivar a proteína C3 em dois fragmentos também:
C3a e C3b. C3b irá se ligar a membrana da célula alvo e C3a terá as mesmas funções
dos fragmentos C4a e C2b. A ligação de C3b à membrana resulta na formação de um
novo complexo enzimático juntamente com C2a e C4b, formando, portanto, a C5
convertase (C2aC4bC3b). A C5 convertase irá então clivar a proteína C5 em C5a e
C5b. Novamente, C5a funcionará como opsonina ou mediador inflamatório e C5b se
liga à membrana da célula alvo. 
A partir desse ponto, inicia-se a via comum do sistema complemento. 
Montagem do Complexo de Ataque à Membrana (MAC): O fragmento C2a se liga ao
fragmento C4b na superfície celular, formando um complexo conhecido como C3
A convertase. Isso permite a clivagem de C3 em C3a e C3b. O fragmento C3b se liga à
célula-alvo ou à superfície bacteriana.
Via Alternativa
A via alternativa é ativada de forma independente de anticorpos e é mais rápida que a
via clássica. Ela é constantemente ativada a baixos níveis, mas existem mecanismos
regulatórios para evitar a ativação indiscriminada. 
A ativação inicial ocorre quando as proteínas do complemento interagem com
superfícies celulares, incluindo aquelas de microrganismos. Uma das principais
proteínas envolvidas é o fator B que se liga a superfícies celulares. Isso permite que
o fator D clive o fator B, gerando dois fragmentos, o Bb e o Ba. O fragmento Ba
tem as mesmas funções que os fragmentos C2b, C3a, C4a e C5a, e o framento Bb irá se
ligar ao fragmento C3b. 
E de onde vai vir esse fragmento C3b aqui na via alternativa? A proteína C3 é clivada
constantemente no plasma, em baixa quantidade, em C3a e C3b. Além disso, algumas
das moléculas de C3b geradas na via clássica podem ser utilizadas para ativar a via
alternativa, ligando-se ao Fator B. Ou seja, apesar de dividirmos as 3 vias de ativação
para ficar mais didático, elas podem acontecer todas as mesmo tempo. 
Após a ligação da proteína C3b à superfície celular, tem-se a formação de um
complexo, chamado de C3 convertase da via alternativa, formado por C3bBb. Além
disso, uma outra proteína liberada por neutrófilos ativados, denominada
properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb. 
Se o complexo C3bBb for formado acidentalmente na superfície das nossas células,
ele é rapidamente degradado e a reação finalizada pela ação de diversas proteínas
reguladoras.
A C3 convertase irá clivar mais proteínas C3, gerando mais fragmentos C3b. Esses
fragmentos C3b irão se unir a esse complexo enzimático, formando a C5 convertase
da via alternativa: C3bBbC3b. C5 convertase por sua vez, cliva a proteína C5,
formando os fragmentos C5a e C5b, dando seguimento à via comum do sistema
complemento. 
Via das Lectinas
A via das lectinas é ativada quando proteínas chamadas lectinas ligam-se a
carboidratos específicos na superfície de microrganismos. A lectina ligante de
manose (MBL) é a principal lectina envolvida nessa via e assemelha-se
estruturalmente à molécula de C1q. Quando a MBL se liga a microrganismos, ela
forma complexos que ativam as enzimas associadas, chamadas de MASP-1 e MASP-2. As
MASPs são estruturalmente e funcionalmente semelhantes as enzimas C1r e C1s da via
clássica. Portanto, elas irã clivar as proteínas C4 e C2, seguindo a mesma cascata de
eventos descritas na via clássica.
As etapas posteriores da ativação do complemento são iniciadas pela ligação dos
fragmentos C5b, gerados nas 3 vias, à superfície celular. Essa ligação tem como
resultado o recrutamento de outras proteínas do complemento: C6, C7, C8 e C9. 
Primeiramente, liga-se a proteína C6, formando um complexo C5bC6. Depois, o C7 é
recrutado, formando o complexo C5bC6C7. Nesse ponto, o C7 já tem a capacidade de
formar pequenos poros na membrana da célula, liberando alguns fosfolipídeos e
desestabilizando a membrana. Porém, poros completos ainda não foram formados.
Para isso, recruta-se então a proteína C8, formando o complexo C5bC6C7C8, que já é
capaz de se inserir na membrana e formar poros instáveis. Para uma maior
estabilidade, a proteína final da via, C9, polimeriza-se para formar um poro na
membrana celular, chamado de complexo de ataque a membrana(MAC). O MAC
permite a passagem de água e íons, o que causa a morte do microrganismo por lise
celular. 
Referência Bibliográfica: 
ABBAS, Abul K.; PILLAI, Shiv; LICHTMAN, Andrew H.. Imunologia celular e molecular. 9
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2019, 565 p.