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Acesso público ao NIH
Manuscrito do autor
Curr Neurol Neurosci Rep. Manuscrito do autor; disponível no PMC em 18 de junho de 2013.
Publicado na forma final editada como:
Curr Neurol Neurosci Rep. Fevereiro de 2011; 11(1): 78–88. doi:10.1007/s11910-010-0158-7.
Atualização sobre a doença de Charcot-Marie-Tooth
Ágnes Patzkó e Michael E. Shy
Wayne State University, 421 East Canfield, Elliman Building 3209, Detroit, MI 48201, EUA
Resumo
A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) abrange um grupo geneticamente heterogêneo de neuropatias 
hereditárias, também conhecidas como neuropatias motoras e sensoriais hereditárias. A CMT resulta de mutações 
em mais de 40 genes expressos nas células de Schwann e nos neurônios, causando fenótipos sobrepostos. O 
fenótipo clássico da CMT reflete a degeneração axonal dependente do comprimento, caracterizada por perda 
sensorial distal e fraqueza, anormalidades nos reflexos tendinosos profundos e deformidades esqueléticas. Artigos 
recentes forneceram insights sobre a patogênese molecular da CMT, que, pela primeira vez, sugerem alvos 
terapêuticos potenciais. Embora atualmente não existam medicamentos eficazes para a CMT, vários ensaios 
clínicos estão em andamento ou sendo planejados. Esta revisão se concentrará nos mecanismos patológicos 
subjacentes e nas abordagens diagnósticas da CMT e discutirá as estratégias terapêuticas emergentes.
Palavras-chave
Charcot-Marie-Tooth; Hereditária; Neuropatia; Genética; Terapia; Mecanismo patogênico da doença
Introdução
A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é a doença neurológica hereditária mais comum, com uma 
prevalência estimada de 17 a 40/10.000. A CMT pode ser dividida em desmielinizante autossômica 
dominante (CMT1) e axonal (CMT2), ligada ao cromossomo X (CMT1X) e neuropatias autossômicas 
recessivas. Uma lista das doenças, juntamente com a mutação causadora e o fenótipo clínico, é fornecida na 
Tabela 1. O número rapidamente crescente de genes e loci identificados 
(http://www.molgen.ua.ac.be/CMTMutations/Mutations/MutByGene.cfm) representa um desafio para os 
médicos. Apesar da surpreendente variabilidade dos genes envolvidos na patogênese da CMT, foram 
identificadas vias moleculares comuns nas células de Schwann e nos axônios que causam essas neuropatias 
genéticas (Fig. 1). A classificação clínica histórica baseada na velocidade de condução nervosa (NCV) é 
importante e muito útil, especialmente quando combinada com dados da história natural, facilitando o 
diagnóstico genético (Tabela 2). A NCV uniformemente lenta, inferior a 38 m/s nos braços, é característica 
da CMT1 desmielinizante, e a NCV acima desse limite é típica da CMT2 axonal. Velocidades de condução 
intermediárias (25-45 m/s) são frequentemente encontradas em pacientes do sexo masculino com CMT1X e 
em indivíduos com outras formas intermediárias de CMT.
© Springer Science+Business Media, LLC 2010 apatzko@yahoo.com.
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As diferentes formas de CMT
CMT1: Neuropatia desmielinizante autossômica dominante
CMT tipo 1A — A CMT tipo 1A (CMT1A) é a forma mais comum de CMT e é causada por uma 
duplicação de 1,4 Mb no cromossomo 17p11.2 [1, 2]. A doença, de progressão lenta, geralmente começa nas 
pernas, nas duas primeiras décadas de vida. Os pacientes apresentam um “fenótipo clássico de CMT”, 
caracterizado por fraqueza e atrofia muscular distal, perda sensorial, hiporreflexia e deformidade esquelética. 
A expectativa de vida não é reduzida e os pacientes geralmente permanecem ambulatoriais ao longo da vida, 
embora muitas vezes precisem de órteses tornozelo-pé.
Velocidades de condução nervosa medianas ou ulnares uniformemente reduzidas abaixo de 38 m/s 
(geralmente em torno de 20 m/s) são altamente sugestivas de CMT1A [3••]. Embora não sejam necessárias 
para o diagnóstico, as biópsias nervosas revelam desmielinização e formação de bulbos cebola.
CMT1B — A CMT1B, responsável por 10% dos casos de CMT1, é causada por mutações na proteína zero 
da mielina (MPZ). A maioria dos pacientes pode ser dividida em dois fenótipos distintos: uma forma grave 
de início precoce, com atraso na marcha e NCV inferior a 10 m/s, ou uma neuropatia axonal leve de início 
tardio [4]. Causas raras de CMT1 (mutações EGR2 e LITAF/SIMPLE representam menos de 1% dos 
pacientes [5, 6] e são descritas na Tabela 1.
HNPP: Neuropatia hereditária com predisposição a paralisia por pressão — A HNPP é 
caracterizada por episódios recorrentes de compressão focal de nervos individuais ou plexos, levando a 
fraqueza focal ou perda sensorial. As apresentações comuns, que geralmente ocorrem pela primeira vez na 
segunda ou terceira década, incluem síndrome do túnel do carpo e paralisia peroneal com pé caído. A HNPP 
representa cerca de 6% da população com CMT [3••]; no entanto, sua prevalência pode estar subestimada, 
pois pacientes levemente afetados podem não procurar atendimento médico. Uma deleção gênica contígua 
do cromossomo 17p11.2 que inclui PMP22 (mesma região que é duplicada na CMT1A) está presente em 
aproximadamente 80% dos indivíduos afetados [7], enquanto mutações nonsense ou frame shift do PMP22 
são causas raras de HNPP. Estudos de condução nervosa demonstram lentidão focal em locais comuns de 
aprisionamento [8] e a biópsia nervosa revela tomaculi (aumento focal do nervo em forma de salsicha).
CMT1X: CMT1 ligada ao cromossomo X — A CMT1X representa a segunda forma mais frequente de 
CMT e resulta de mutações no gene da proteína de junção comunicante beta 1 (GJB1) que codifica a 
conexina 32 (Cx32) no cromossomo X [9]. Portanto, não há transmissão de homem para homem nas árvores 
genealógicas e os homens geralmente são mais afetados do que as mulheres. Praticamente todas as mutações 
que alteram aminoácidos são patogênicas (até o momento, mais de 300 foram descritas), e a maioria dos 
pacientes do sexo masculino apresenta fenótipos semelhantes aos pacientes com deleções completas do gene. 
As mulheres também apresentam uma ampla gama de sintomas, provavelmente devido à inativação aleatória 
do cromossomo X. As VNCs estão na faixa intermediária (25-40 m/s) tanto em homens quanto em mulheres 
[10]. O Cx32 é expresso nas células de Schwann mielinizantes e também nos oligodendrócitos, mas não nos 
neurônios. O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) é raro (surdez leve, potenciais evocados do 
tronco cerebral anormais) [11], mas ocasionalmente pode ser debilitante de forma transitória e é 
caracterizado por ataxia e disartria [12, 13].
CMT2: Neuropatias axonais autossômicas dominantes
A maioria dos pacientes com CMT2 apresenta o “fenótipo clássico”, mas tem uma faixa etária de início 
mais ampla do que os pacientes com CMT1A. As VCN nas extremidades superiores são superiores a 38 m/s 
e as amplitudes do potencial de ação muscular composto são reduzidas, às vezes até mesmo impossíveis de 
serem obtidas em pacientes gravemente afetados. Até o momento, mutações causadoras foram identificadas 
em 25% a 35% dos casos de CMT2.
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Mutações no gene mitofusina 2 (MFN2), localizado no cromossomo 1p36, causam a CMT2A, a forma mais 
comum de CMT2, responsável por cerca de 20% dos casos de CMT2. Os pacientes com CMT2A 
frequentemente desenvolvem neuropatia axonal grave de início precoce; um artigo recente mostrou que essa 
mutação no MFN2 foi responsável por 91% de todos os pacientes com CMT2 gravemente comprometidos 
[14•]. Pacientes com neuropatia, atrofiado autor; disponível em PMC 18 de junho de 2013.
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testes diagnósticos comerciais para muitas neuropatias hereditárias. Todos os testes genéticos clínicos, mas 
não os de pesquisa, realizados em seres humanos nos Estados Unidos estão sujeitos à regulamentação das 
Emendas para Melhoria dos Laboratórios Clínicos, cujo objetivo é garantir a qualidade dos testes 
laboratoriais. Para neuropatias hereditárias em que o gene ainda não é conhecido ou foi identificado apenas 
recentemente, os laboratórios de pesquisa podem ser a única opção para a realização de testes. Para algumas 
doenças, mesmo quando os laboratórios clínicos oferecem testes, os laboratórios de pesquisa podem realizar 
testes semelhantes para tentar identificar mutações raras ou incomuns que não são detectadas pelo 
laboratório clínico. Normalmente, não há custo para o paciente pelos testes de pesquisa. No entanto, os 
laboratórios de pesquisa podem recusar a realização de testes em alguns pacientes se eles não se 
enquadrarem nos critérios estabelecidos e não garantem um prazo para os resultados.
Aconselhamento genético
O aconselhamento genético competente é um elemento extremamente importante no tratamento de 
pacientes com neuropatia hereditária e suas famílias. Muitos médicos podem não estar familiarizados com a 
abordagem preferencial a ser adotada com um paciente que tem uma condição hereditária.
Embora os neurologistas sejam bem treinados para dar conselhos sobre prognóstico e terapia, uma abordagem 
de aconselhamento não diretiva é a melhor para lidar com as questões complexas que podem surgir quando é 
feito o diagnóstico de uma doença hereditária. Ela se baseia no princípio da autonomia e na crença de que o 
indivíduo é a pessoa que sabe quais decisões são melhores para sua vida. Pacientes com doenças hereditárias 
muitas vezes buscam mais informações sobre várias decisões, incluindo aquelas relacionadas ao planejamento 
familiar. Todas as opções disponíveis para o paciente, incluindo testes pré-natais, diagnóstico genético pré-
implantacional, doação de esperma e óvulos, adoção, ter filhos sem qualquer teste e não ter filhos, devem ser 
exploradas para encontrar o que melhor se adapta às crenças, valores, cultura e estilo de vida do paciente. 
Contribuindo para uma abordagem multidisciplinar, a presença de um médico geneticista ou conselheiro 
genético pode aumentar significativamente a capacidade de uma clínica neuromuscular de fornecer cuidados 
de qualidade a pacientes com doenças hereditárias.
Mecanismos patológicos e terapias potenciais
O número crescente de genes CMT serve como um “microarray” vivo de moléculas envolvidas na 
manutenção da função normal dos nervos periféricos. Determinar as vias moleculares através das quais 
essas moléculas atuam e interagem ajuda a identificar sua função nas células de Schwann ou nos neurônios 
(Fig. 1). Esse conhecimento deve, eventualmente, contribuir para o desenvolvimento de uma terapia 
racional para muitas formas de CMT. Entre as vias já identificadas como tendo um papel na CMT estão a 
regulação transcricional, a renovação proteica, as interações axonais das células de Schwann, o transporte 
axonal e a fusão e fissão mitocondrial. Algumas mutações causais são encontradas em proteínas específicas 
do SNP (PMP22, MPZ, periaxina), enquanto outros genes codificam proteínas amplamente expressas que 
não eram conhecidas por terem um papel específico no SNP antes da identificação das mutações, que 
resultam em neuropatia periférica (GARS, HSP27, Cx32). Algumas formas de CMT causam 
predominantemente neuropatia motora: elas perturbam a síntese de proteínas (GARS, YARS), a resposta ao 
estresse (HSP22, HSP27), a apoptose (HSP27) e o transporte axonal (HSP27) [30]; em contraste, outras 
mutações levam principalmente a sintomas sensoriais (SPTLC1, RAB7). Em conjunto, vários mecanismos 
da CMT podem até mesmo fornecer insights sobre a patogênese das doenças neurodegenerativas em geral.
Alteração na dosagem do gene PMP22: terapia potencial para CMT1A
Alterações na dosagem do gene PMP22 resultam em duas entidades patológicas diferentes. 
Aproximadamente 50% dos casos de CMT são atribuídos à CMT1A, que é causada por uma duplicação de 
1,4 Mb no cromossomo 17 contendo o gene PMP22; por outro lado, a deleção da mesma região causa 
HNPP. Vários estudos demonstraram que é a dosagem do PMP22 que determina
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o tipo e a extensão da neuropatia nessas doenças. Consequentemente, as estratégias de tratamento estão 
atualmente voltadas para a regulação da dosagem do gene PMP22.
Dois compostos que demonstraram alterar os níveis de mRNA da PMP22 em roedores são a progesterona e o 
ácido ascórbico. Tanto os neurônios quanto as células de Schwann produzem progesterona [31]. Ratos com 
superexpressão de DNA complementar PMP22, apresentando características clínicas, neurofisiológicas e 
patológicas de CMT1A [32], ficaram mais gravemente afetados ao receber uma dose diária de progesterona. 
Em contrapartida, a administração de um antagonista seletivo do receptor de progesterona, a onapristona, 
melhorou o fenótipo e reduziu os níveis de mRNA PMP22.
Infelizmente, a onapristona não é segura em humanos; pesquisas adicionais estão em andamento para 
desenvolver antagonistas da progesterona menos tóxicos, adequados para futuros ensaios clínicos. O ácido 
ascórbico é necessário para a mielinização do SNP em células de Schwann e coculturas de gânglios da raiz 
dorsal, tendo um papel essencial na formação da lâmina basal das células de Schwann [33]. Portanto, os 
pesquisadores trataram um modelo murino de CMT1A com ácido ascórbico e demonstraram uma melhora 
na mielinização e u m a redução do Pmp22 para níveis abaixo dos necessários para induzir o fenótipo da 
doença [34]. Os estudos acima mencionados fornecem prova de princípio de que os medicamentos podem 
alterar a dosagem do gene PMP22 em modelos celulares e animais. Vários ensaios clínicos internacionais 
estão avaliando o potencial de várias doses de ácido ascórbico para tratar pacientes com CMT1A.
As triagens de alto rendimento são novas ferramentas viáveis para selecionar rapidamente medicamentos 
candidatos a partir de um grande número de compostos existentes. Centenas de milhares de compostos estão 
sendo triados de forma automatizada em linhas celulares que expressam construções repórteres PMP22, em 
um projeto apoiado pela Charcot Marie Tooth Association. Os candidatos que reduzirem efetivamente os 
níveis de PMP22 na triagem serão então investigados mais a fundo em modelos animais e, 
esperançosamente, em ensaios clínicos.
Interações entre células de Schwann e axônios
A degeneração axonal ocorre em todas as formas desmielinizantes da CMT e tem se mostrado 
frequentemente mais responsável pelo comprometimento neurológico do que a própria desmielinização [35–
37]. Além disso, mutações em alguns genes (por exemplo, PO, GJB1 e GDAP1) podem resultar em formas 
desmielinizantes e axonais de CMT. Esse fenômeno sugere que a patologia das células de Schwann danifica 
a delicada interação mielina-axônio e pode levar à degeneração axonal [35].
Uma estratégia terapêutica focada na preservação dessa conexão íntima é fornecer suporte de fatores tróficos 
aos axônios em degeneração. Várias famílias de fatores tróficos foram exaustivamente investigadas para o 
tratamento de doenças neurodegenerativas, incluindo a CMT. Infelizmente, nenhum estudo teve sucesso em 
humanos, apesar dos estudos promissores em animais. A má administração e a meia-vida curta dos fatores de 
crescimento podem contribuir para alguns desses problemas. Pode ser necessário direcionar a combinação 
correta de fatores tróficos para neurônios ou células de Schwann no momento ideal para obter resultados 
significativos.
A manipulação dos canais iônicos também está sendoinvestigada como um meio de melhorar a função 
axonal em neuropatias desmielinizantes. Foi levantada a hipótese de que a desmielinização aumenta a 
demanda de energia dos neurônios e reduz sua capacidade de manter a separação de cargas. 
Consequentemente, os íons de potássio vazam ao longo de seu gradiente, tornando menos provável a 
despolarização no nó de Ranvier. Portanto, os pesquisadores consideraram o uso de bloqueadores dos canais 
de potássio para amenizar as neuropatias desmielinizantes. Apesar das expectativas, o tratamento com 3,4-
diaminopiridina não resultou em melhora significativa em uma população de pacientes com CMT, a maioria 
dos quais tinha CMT1 [38]. No entanto, bloqueadores mais específicos dos canais de potássio estão sendo 
desenvolvidos e podem se mostrar mais eficazes.
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Outra abordagem potencialmente interessante envolve a manipulação das vias de transdução de sinal das 
células de Schwann-axonais. Os axônios expressam neuregulina-1 tipo III em sua superfície, que se liga aos 
receptores ErbB nas células de Schwann como parte de um processo que inicia a mielinização. A 
superexpressão transgênica da neuregulina-1 tipo III induz a hipermielinização das células de Schwann [39]. 
Até o momento, não foram descritas mutações da neuregulina que causem neuropatia periférica. No entanto, 
alterar a espessura da mielina por meio dessa via pode ser uma abordagem promissora. Um estudo atual está 
investigando se a hipomielinização na CMT1B grave de início precoce poderia ser devida a uma resposta 
prejudicada ou inadequada à neuregulina-1 tipo III e se sua superexpressão poderia melhorar a neuropatia 
[40].
Desdobramento incorreto de proteínas e comprometimento do transporte de proteínas ou membranas
As mutações missense Leu16Pro [41] e Leu147Arg [42] do PMP22 causam uma neuropatia 
desmielinizante em humanos e nos mutantes naturais de camundongos trembler J (TrJ) [43] e trembler (Tr) 
[44]. Como ambas as mutações causam neuropatia muito mais grave do que a HNPP, onde há uma redução 
de 50% nos níveis da proteína PMP22, a PMP22 mutante deve estar causando funções anormais dentro da 
célula, em vez de apenas levar à redução da PMP22 funcional. Quando Tr, TrJ e Pmp22 selvagem marcados 
com epítopo foram microinjetados nos nervos ciáticos de ratos e analisados por imuno-histoquímica, o 
Pmp22 selvagem foi transportado para a mielina compacta, mas tanto o Tr e o TrJ quanto o Pmp22 foram 
retidos em um compartimento citoplasmático que se co-localizou com o retículo endoplasmático (ER) [45].
Estudos recentes baseados em células mostraram que o MPZ mutante poderia se acumular no ER e induzir 
apoptose. Essa apoptose induzida por agregação foi anulada pelo pré-tratamento com curcumina. A 
curcumina, um componente da cúrcuma, atua como um inibidor da ATPase sarcoplasmática/ER Ca2+ e 
(SERCA) que pode mitigar a retenção do ER. Além disso, a administração oral de curcumina
mitigou parcialmente o fenótipo do camundongo TrJ [46]. Atualmente, um modelo de camundongo mutante 
knock-in MPZ com CMT1B está sendo tratado com curcumina oral para investigar se a curcumina poderia 
ser um medicamento candidato em outras formas de CMT causadas pela retenção de proteínas mal dobradas 
no RE [47]. Um artigo recente relatou que a resposta da proteína desdobrada (UPR) ativada pela sobrecarga 
de proteínas mal dobradas no ER foi responsável pela desmielinização em um modelo de camundongo 
CMT1B [48•]. A deleção do fator de transcrição mediador da UPR CHOP resgatou completamente o déficit 
motor e amenizou o fenótipo da neuropatia [48•].
As áreas ativas de pesquisa incluem a atividade proteossômica interrompida, a regulação do tráfego de membranas 
intracelulares e a função lisossomal.
A renovação de proteínas da superfície celular para o lisossoma também parece desempenhar um papel 
importante em algumas formas de CMT. Para citar alguns exemplos, a CMT1C (mutação LITAF/SIMLE) 
[6] e a CMT2B (mutação Rab7) [17] resultam do comprometimento do transporte ou da degradação 
lisossomal. Além disso, as proteínas relacionadas à miotubularina (MTMR) 2 e 13, bem como as mutações 
FIG4, causam CMT4B1, CMT4B2 e CMT4J ao interromper o tráfego de vesículas mediado por 
fosfoinositol dentro da célula [49, 50].
Função mitocondrial
O transporte mitocondrial fornece suporte energético essencial aos axônios distais que estão longe do corpo 
celular. As mitocôndrias passam por ciclos dinâmicos de fissão e fusão que são regulados, em parte, pelas 
mitofusinas (mitofusina 1 e mitofusina 2). Essas proteínas da membrana mitocondrial externa codificadas 
pelo núcleo são altamente conservadas e estão envolvidas no desenvolvimento embrionário. As 
mitocôndrias que não possuem MFN1 e MFN2 não podem se fundir [51]. Foi relatado que a mitofusina 2 se 
acumula em locais de ligação entre as mitocôndrias e o RE, facilitando a intercomunicação durante a 
sinalização [52•]. Esta via envolve a absorção de cálcio e, consequentemente, a regulação da apoptose. A 
neurodegeneração na CMT2A pode ser uma consequência da atividade prejudicada da MFN2 em qualquer 
uma destas funções, todas elas atualmente sob investigação. Além disso, mutações noutra membrana 
mitocondrial externa
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proteína de membrana, proteína associada à diferenciação induzida por gangliosídeo (GDAP)-1, leva à 
CMT4A recessiva desmielinizante ou axonal de início precoce [53]. Os inúmeros exemplos de disfunção 
mitocondrial sugerem que visar a função mitocondrial pode ser terapeuticamente importante para muitos 
tipos de CMT.
Terapia genética
Estudos de terapia genética têm sido realizados há mais de duas décadas na CMT e, apesar dos desafios 
futuros, eles representam uma promessa terapêutica para neuropatias hereditárias. A terapia genética pode 
ser definida como uma estratégia para transferir material genético biologicamente relevante (geralmente 
genes ou proteínas) para as células afetadas no corpo para tratar doenças. As abordagens têm se concentrado 
na identificação de moléculas terapêuticas apropriadas e na concepção de sistemas de entrega, ou vetores, 
para direcioná-las aos neurônios ou células de Schwann doentes. Vetores virais e DNA plasmídico são as 
formas mais comuns de sistemas de entrega de terapia genética. Os vetores virais foram modificados para 
que não causem doenças, mas transportam com eficiência o gene terapêutico para as células que o vírus 
infecta. Infelizmente, eles frequentemente causam reações imunológicas, o que atualmente limita seu uso. 
Em contrapartida, o DNA plasmídico não é imunogênico, mas é caracterizado por uma baixa eficiência de 
entrega, e as proteínas produzidas a partir dele só foram produzidas nos órgãos-alvo por um curto período de 
tempo.
A substituição e o silenciamento de genes também são opções emergentes para regular a expressão gênica e 
tratar a CMT. Mutações únicas com perda de função, como a deleção de um dos alelos PMP22 na HNPP, 
podem ser alvos para a substituição gênica. Além disso, mutações sem sentido que causam a terminação 
prematura de uma proteína ou mesmo mutações GJB1 podem se mostrar suscetíveis a essa técnica.
Como abordagem contrastante, o silenciamento gênico poderia ser adotado na CMT1A para reduzir a 
quantidade de PMP22 ou em casos de mutações missense que causam anormalidades de ganho de função. 
Pequenos RNAs de fita dupla ou oligonucleotídeos antisense — que são sequências curtas de RNA ou DNA 
de fita simples que se ligam ao mRNA — inibem a tradução e levam à degradação do mRNA alvo. Pequenos 
RNAs inibidores semelhantes que ocorrem naturalmente podem ser geneticamente modificados parareduzir 
a expressão dos mRNAs alvo. Moléculas de RNA catalíticas conhecidas como ribozimas também têm o 
potencial de regular negativamente os níveis de mRNAs de maneira específica para cada sequência [54]. De 
fato, um oligonucleotídeo antisense para o mRNA Pmp22 foi combinado com um promotor induzível para 
gerar camundongos transgênicos nos quais os níveis de mRNA Pmp22 e a neuropatia periférica podem ser 
modulados pela alimentação dos animais com tetraciclina [55].
O uso de células-tronco é uma nova opção empolgante; no entanto, os pesquisadores precisam superar 
sérias dificuldades antes que as células-tronco possam realmente ser usadas para o tratamento de 
neuropatias hereditárias. Será um desafio formidável para as células-tronco se diferenciarem em neurônios 
e, em seguida, gerarem axônios que precisam percorrer mais de um metro de comprimento nos membros 
para alcançar sua junção neuromuscular apropriada ou alvo sensorial. Da mesma forma, será um desafio 
para as células-tronco se diferenciarem em células de Schwann que entram em contato e envolvem todos os 
axônios desmielinizados em pacientes com CMT desmielinizante. No entanto, as células-tronco poderiam 
ser modificadas para secretar fatores tróficos que poderiam fornecer suporte aos nervos danificados.
Conclusões
O estudo da biologia da CMT revelou uma variedade impressionante de mecanismos envolvidos na 
patologia do sistema nervoso periférico e forneceu insights sobre o processo de neurodegeneração em geral. 
Essas descobertas revolucionaram nossa compreensão e levaram à identificação de vias comuns, que podem 
fornecer uma base racional para estratégias terapêuticas. O diagnóstico genético da CMT está se tornando 
cada vez mais disponível.
No entanto, a avaliação fenotípica precisa é de grande importância para estudos de história natural.
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e a elaboração de medidas de resultados confiáveis para futuros ensaios clínicos. Encontrar opções 
terapêuticas adequadas para pacientes com CMT continua sendo um desafio; no entanto, os ensaios clínicos 
em andamento representam os recentes avanços rápidos que dominam o campo.
Agradecimentos
Divulgação Conflitos de interesse A. Patzko: nenhum; M.E. Shy: recebe apoio à pesquisa do National Institutes of Health (R01 
NS41319A e U54NS065712), da Muscular Dystrophy Association (MDA) e da Charcot Marie Tooth Association (CMTA), e 
também atua no bureau de palestrantes da Athena Diagnostics.
Referências
Artigos de particular interesse, publicados recentemente, foram destacados como:
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•• De grande importância
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14 •. Feely SME, Laura M, Siskind CC, et al. As mutações MFN2 causam fenótipos graves na maioria dos 
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15. Zuchner S, Vance JM. Genética molecular da doença de Charcot-Marie-Tooth axonal autossômica dominante. 
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Curr Neurol Neurosci Rep. Manuscrito do autor; disponível em PMC 18 de junho de 2013.
Patzkó e Shy Página 10
11:48. [PubMed: 20350294] O artigo documenta a frequência das mutações MFN2 em uma 
copopulação de pacientes com CMT na Noruega
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causam neuropatia de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B. Am J Hum Genet. 2003; 72:722–727. [PubMed: 
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19 ••. Landoure G, Zdebik AA, Martinez TL, et al. Mutações no TRPV4 causam a doença de Charcot-Marie-
Tooth tipo 2 C. Nat Genet. 2010; 42:170–174. [PubMed: 20037586] Este artigo recente demonstra que 
mutações neste canal de cátions causam CMT
20 •. Zimon M, Baets J, Auer-Grumbach M, et al. Mutações dominantes no gene do canal de cátions receptor 
potencial transitório vanilóide 4 causam um espectro incomum de neuropatias. Brain. 2010; 133:1798–
1809. [PubMed: 20460441] Este artigo recente demonstra os diferentes fenótipos, além da neuropatia, que 
são causados por mutações neste gene
21 ••. Arnaud E, Zenker J, de Preux Charles AS, et al. A proteína SH3TC2/KIAA1985 é necessária para a 
mielinização adequada e a integridade do nó de Ranvier no sistema nervoso periférico. Proc Natl Acad Sci 
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se revelando a forma mais comum de ARCMT em muitas populações
22. Gabreels-Festen A, van Beersum S, Eshuis L, et al. Estudo sobre o gene e a caracterização fenotípica da 
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com um locus gênico no cromossomo 5q23–q33.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 66:569–574. 
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mutante na neuropatia de Charcot-Marie-Tooth intermediária dominante. Nat Genet. 2006; 38:197–202. 
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papel dos testes laboratoriais e genéticos (uma revisão baseada em evidências). Relatório da Academia 
Americana de Neurologia, Associação Americana de Medicina Neuromuscular e Eletrodiagnóstica e 
Academia Americana de Medicina Física e Reabilitação. Neurology. 2009; 72:185–192. Esta é uma boa 
revisão dos dados de prevalência de muitas formas de CMT de vários laboratórios de diagnóstico. Também 
inclui algoritmos para testes genéticos.
27 • Shy ME, Chen L, Swan ER, et al. Progressão da neuropatia na doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A. 
Neurologia. 2008; 70:378–383. [PubMed: 18227419] Este artigo utiliza a Pontuação de Neuropatia CMT 
para acompanhar a progressão da CMT1A ao longo de um período de 8 anos
28. Shy ME, Siskind C, Swan ER, et al. Os fenótipos da CMT1X representam a perda da função do gene 
GJB1. Neurologia. 2007; 68:849–855. [PubMed: 17353473]
29. Conselho de Administração da Sociedade Americana de Genética Humana. Diretores ACoMGBo: 
RELATÓRIO ASHG/ACMG Pontos a considerar: implicações éticas, legais e psicossociais dos testes 
genéticos em crianças e adolescentes. Am J Hum Genet. 1995; 57:1233–1241. [PubMed: 7485175]
30. Irobi J, Dierick I, Jordanova A, et al. Desvendando a genética das neuronopatias motoras 
hereditárias distais. Neuromolecular Med. 2006; 8:131–146. [PubMed: 16775372]
31. Meyer zu Horste G, Prukop T, Liebetanz D, et al. A terapia com antiprogesterona desacopla a perda axonal da 
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Curr Neurol Neurosci Rep. Manuscrito do autor; disponível em PMC 18 de junho de 2013.
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heterozigótico de CMT1B não responde à superexpressão da neuregulina I tipo III. Reunião Satélite PNS 
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modelo de camundongo R98C Knock-In de CMT1B. Neurology. 2010; 74:A490. resumo.
48 •. Pennuto M, Tinelli E, Malaguti M, et al. A ablação do mediador UPR CHOP restaura a função motora e reduz 
a desmielinização em camundongos Charcot-Marie-Tooth 1B. Neuron. 2008; 57:393–
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ativam a UPR, o que contribui para a patogênese da neuropatia.
49. Senderek J, Bergmann C, Weber S, et al. Mutação do gene SBF2, que codifica um novo membro da família 
miotubularina, na neuropatia de Charcot-Marie-Tooth tipo 4B2/11p15. Hum Mol Genet. 2003; 12:349–356. 
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tremor pálido e pacientes com CMT4J. Nature. 2007; 448:68–72. [PubMed: 17572665]
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52 •. de Brito OM, Scorrano L. A mitofusina 2 liga o retículo endoplasmático às mitocôndrias. Nature.
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mitocôndrias e o RE, mediadas pela MFN2
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Fig. 1.
Mostra proteínas que sofrem mutação na doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT). As proteínas foram 
atribuídas às organelas das células de Schwann e/ou neurônios, e as vias intracelulares envolvidas na CMT 
são representadas. ER — retículo endoplasmático
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Tabela 1
Classificação da doença CMT
Tipo Gene/locus Fenótipo específico
CMT1 AD:
CMT1A Dup 17p (PMP22) CMT1 clássica
CMT1B PMP22 (mutação pontual) CMT1 clássica/DSD/CHN/HNPP
MPZ CMT1/DSD/CHN/intermediária/CMT2
CMT1C LITAF CMT1 clássico
CMT1D EGR2 CMT1 clássica/DSD/CHN
CMT1 NEFL CMT2, mas pode apresentar MCVs lentas na faixa da CMT1± do de doença grave de início precoce
HNPP:
HNPP Del 17p (PMP22) HNPP típico
PMP22 (mutação pontual) HNPP típico
CMT1X:
CMT1X GJB1 ± intermediária MCVs irregulares/MCVs masculinasde 2013.
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Fig. 1.
Mostra proteínas que sofrem mutação na doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT). As proteínas foram 
atribuídas às organelas das células de Schwann e/ou neurônios, e as vias intracelulares envolvidas na CMT 
são representadas. ER — retículo endoplasmático
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Tabela 1
Classificação da doença CMT
Tipo Gene/locus Fenótipo específico
CMT1 AD:
CMT1A Dup 17p (PMP22) CMT1 clássica
CMT1B PMP22 (mutação pontual) CMT1 clássica/DSD/CHN/HNPP
MPZ CMT1/DSD/CHN/intermediária/CMT2
CMT1C LITAF CMT1 clássico
CMT1D EGR2 CMT1 clássica/DSD/CHN
CMT1 NEFL CMT2, mas pode apresentar MCVs lentas na faixa da CMT1± do de doença grave de início precoce
HNPP:
HNPP Del 17p (PMP22) HNPP típico
PMP22 (mutação pontual) HNPP típico
CMT1X:
CMT1X GJB1 ± intermediária MCVs irregulares/MCVs masculinas< MCVs femininas
AR CMT4:
CMT4A GDAP1 Desmielinização ou axonal, geralmente de início precoce e grave/paralisia das cordas vocais e do 
diafragma descrita/famílias raras com CMT2 descritas
CMT4B1 MTMR2 CMT1 grave/facial/bulbar/mielina dobradiça focalmente
CMT4B2 MTMR13 CMT1 grave/glaucoma/mielina com dobras focais
CMT4C KIAA1985 (SH3TC2) CMT1 grave/escoliose/expansões citoplasmáticas
CMT4D (HMSNL) NDRG1 CMT1 grave/cigano/surdez/atrofia da língua
CMT4E EGR2 CMT1 clássica/DSD/CHN
CMT4F Periaxina CMT1/mais sensorial/mielina dobradiça focalmente
CMT4H FGD4 CMT1
CMT4J FIG4 CMT1
CCFDN CTDP1 CMT1/cigano/catarata/características dismórficas
HMSN Russe 10q22–q23 CMT1
CMT1 PMP22 (mutação pontual) CMT1 clássica/DSD/CHN/HNPP
CMT1 MPZ CMT1/DSD/CHN/intermediária/CMT2
CMT2 autossômica 
dominante:
CMT2A MFN2 CMT2/geralmente grave/atrofia óptica
CMT2B RAB7 CMT2 com envolvimento sensorial predominante e complicações sensoriais
CMT2C TRPV4 CMT2 com envolvimento das cordas vocais e respiratório
CMT2D GARS CMT2 com atrofia/fraqueza predominante nas mãos ou dHMN-V
CMT2E NEFL CMT2, mas pode apresentar MCVs lentas na faixa da CMT1± do, doença grave de início precoce
CMT2F HSP27 (HSPB1) CMT2 clássica ou dHMN-II
CMT2G 12q12–q13.3 CMT2 clássica
CMT2L HSP22 (HSPB8) CMT2 clássica ou dHMN-II
CMT2 MPZ CMT1/DSD/CHN/intermediária/CMT2
CMT2 (HMSNP) 3q13.1 CMT2 com envolvimento proximal
AR CMT2a:
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Tipo Gene/locus Fenótipo específico
AR CMT2A LMNA Envolvimento proximal da CMT2 e progressão rápida descrita/também causa distrofia 
muscular/cardiomiopatia/lipodistrofia
AR CMT2B 19q13.1–13.3 CMT2 típica
AR CMT2 GDAP1 CMT1 ou CMT2 geralmente de início precoce e grave/paralisia das cordas vocais e do diafragma 
descrita/raras famílias com CMT2 AD descritas
DI-CMT:
DI-CMTA 10q24.1–25.1 CMT típica
DI-CMTB DNM2 CMT típica
DI-CMTC YARS CMT típico
HNA:
HNA SEPT9 Amiotrofia neuralgica recorrente
AD autossômico dominante; AR autossômico recessivo; CHN neuropatia hipomielinizante congênita; CMT Charcot-Marie-Tooth; CMT1X CMT1 ligado ao cromossomo 
X; Del deleção; dHMN neuropatia motora hereditária distal; DI dominante intermediário; DSD doença de Dejerine-Sottas; Dup duplicação; HMSN neuropatia motora e 
sensorial hereditária; HMSNL neuropatia motora e sensorial hereditária-Lom; HMSNP neuropatia motora e sensorial hereditária e neuronopatia; HNA amiotrofia 
neuralgica hereditária; HNPP neuropatia hereditária com predisposição a paralisia por pressão; MCV velocidade de condução motora
a
Também chamado AR CMT4
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Tabela 2
Distribuição dos cinco subtipos mais comuns da doença CMT com base na idade de início e fisiologia observada na Clínica 
CMT da Wayne State University
MNCV ulnar, m/s Início da doença e idade de início da 
marcha
Subtipos de CMT %
Muito lento: ≤15 1. Início na infância CMT1A 68
Início na idade de andar ≥15 meses CMT1B 32
2. Início na infância CMT1A 100
Início na idade de começar a andar <15 
meses
3. Início na idade adulta CMT1A 100
Lento: 15 e ≤25 1. Início na infância CMT1A 88
Início na idade de andar ≥15 meses CMT1B 6
CMT1X homens 6
2. Início na infância CMT1A 98
Início na idade de começar a andar <15 
meses
Homens com 
CMT1X
2
3. Início na idade adulta CMT1A 94
CMT1B 3
CMT1X homens 3
Lenta: 25&lt; e ≤35 1. Início na infância CMT1A 67
Início na idade de andar ≥15 meses CMT1X homens 33
2. Início na infância CMT1A 55
Início na idade de começar a andar <15 
meses
CMT1B 3
CMT1X homens 42
3. Início na idade adulta CMT1A 88
CMT1B 6
CMT1X homens 6
Intermediário: 35&lt; e ≤45 1. Início na infância Homens com 
CMT1X
100
Início na idade de começar a andar ≥15 
meses
2. Início na infância CMT1B 17
Início da idade de caminhada <15 meses CMT1X homens 41
CMT1X mulheres 17
HNPP 25
3. Início na idade adulta CMT1B 55
CMT1X homens 18
CMT1X mulheres 18
HNPP 9
Normal: &gt;45 1. Início na infância Mulheres com 
CMT1X
33
Início na idade de começar a andar ≥15 
meses
CMT2A 33
HNPP 33
2. Início na infância CMT1B 3
Início na idade de começar a andar <15 
meses
CMT1X homens 9
CMT1X mulheres 15
CMT2A 15
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MNCV ulnar, m/s Início da doença e início da dificuldade para andar Subtipos de CMT %
HNPP 58
3. Início na idade adulta CMT1B 28
CMT1X homens 7
CMT1X mulheres 26
CMT2A 2 b
HNPP 37
CMT Charcot-Marie-Tooth; HNPP neuropatia hereditária com predisposição a paralisia por pressão; MNCV velocidade de condução nervosa motora 
Pacientes com amplitudes de potencial de ação muscular composto não obtidas nas extremidades superiores não foram incluídos nesta tabela 
a
 Início na 
idade adulta: se o início dos sintomas foi ≥ terceira década de vida
b
 Todos os pacientes com CMT2A têm fenótipos mais graves em comparação com os outros pacientes com início na infância que começaram a andar antes dos 15 meses 
de idade
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