Estratégias inovadoras de tratamento para acelerar a cicatrização de feridas_trajetória e avanços recentes

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Células. 6 de agosto de 2022;11(15):2439. doi: 10.3390/cells11152439
Estratégias inovadoras de tratamento para acelerar a cicatrização de
feridas: trajetória e avanços recentes
Praveen Kolimi
 1
 , Sagar Narala
 1
 , Dinesh Nyavanandi
 1
 , Ahmed Adel Ali Youssef
 1, 2
 , Narendar Dudhipala
1, *
Editores: Simona Martinotti , Elia Ranzato
Informações sobre o autor Notas do artigo Informações sobre direitos autorais e licença
PMCID: PMC9367945 PMID: 35954282
Resumo
A cicatrização de feridas é um processo dinâmico, multifásico e altamente especializado para o
reparo de tecidos danificados/lesionados por meio de um mecanismo complexo. Qualquer falha
no processo normal de cicatrização resulta na formação de cicatrizes anormais e em um estado
crônico, que torna a ferida mais suscetıv́el a infecções. Feridas crônicas afetam a qualidade de
vida dos pacientes, além de aumentarem a morbidade e a mortalidade, representando um
enorme ônus financeiro para os sistemas de saúde em todo o mundo. Portanto, é necessário um
tratamento biomédico intensivo e especializado para seu manejo. A avaliação clı́nica e o
manejo de feridas crônicas permanecem um desafio, apesar do desenvolvimento de diversos
regimes terapêuticos, devido à necessidade de um tratamento meticuloso e de longo prazo e ao
complexo mecanismo de cicatrização. Diversas abordagens convencionais, como terapia celular,
terapia gênica, administração de fatores de crescimento, curativos e enxertos de pele, são
utilizadas para promover a cicatrização em diferentes tipos de feridas. No entanto, todas essas
terapias mencionadas não são satisfatórias para todos os tipos de feridas; portanto, há uma
demanda urgente pelo desenvolvimento de terapias mais eficazes. Assim, existe uma
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https://doi.org/10.3390/cells11152439
https://doi.org/10.3390/cells11152439
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=%22Kolimi%20P%22%5BAuthor%5D
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=%22Narala%20S%22%5BAuthor%5D
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=%22Nyavanandi%20D%22%5BAuthor%5D
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=%22Youssef%20AAA%22%5BAuthor%5D
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=%22Dudhipala%20N%22%5BAuthor%5D
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35954282/
necessidade premente de desenvolver modalidades de tratamento inovadoras e multifacetadas
para o tratamento de feridas crônicas. Os recentes avanços em tecnologia para o tratamento de
feridas incluem nanoterapias, terapia com células-tronco, enxertos de pele bioengenheirados e
estratégias baseadas em bioimpressão 3D para melhorar os resultados terapêuticos, com foco
na regeneração da pele e minimizando os efeitos colaterais. O principal objetivo desta revisão é
fornecer uma visão geral atualizada dos avanços nas opções terapêuticas para a cicatrização e o
tratamento de feridas crônicas ao longo dos anos, utilizando abordagens inovadoras de última
geração. Aqui, discutimos a função e a anatomia da pele, as feridas e os processos de
cicatrização, seguidos pelas modalidades de tratamento convencionais para cicatrização e
regeneração da pele. Além disso, diversas estratégias emergentes e inovadoras para promover a
cicatrização de feridas de qualidade, como nanoterapias, terapia com células-tronco, pele
bioimpressa em 3D, abordagens baseadas em matriz extracelular, abordagens baseadas em
plasma rico em plaquetas e terapia com plasma frio, foram discutidas, juntamente com seus
benefı́cios e limitações. Por fim, os desafios dessas estratégias inovadoras são revisados, com
uma perspectiva sobre o futuro.
Palavras-chave: cicatrização de feridas, feridas crônicas, melhoria do tratamento de feridas,
células-tronco, nanoterapias, bioimpressão 3D
1. Introdução
A pele representa 16% do peso corporal total, cobrindo uma área média de 1,85 m² 
e
 constitui o
maior órgão do corpo humano. Além de desempenhar um papel fundamental na manutenção da
homeostase, a pele também atua como uma barreira protetora contra o ambiente externo,
prevenindo infecções e perda de fluidos [ 1 , 2 ]. Portanto, a preservação da integridade da pele é
essencial para a saúde. Lesões ou feridas na pele, resultantes de traumas, queimaduras, doenças
crônicas e cirurgias, podem levar à incapacidade e sofrimento, representando um grande
desafio para os sistemas de saúde em todo o mundo. As feridas na pele são classificadas como
agudas (em processo de cicatrização) e crônicas (que não cicatrizam), com base nas
consequências e causas subjacentes. Pequenas feridas agudas são reparáveis e geralmente
cicatrizam graças à capacidade de autorregeneração da pele. A cicatrização da pele é mediada
por diferentes respostas celulares dinamicamente coordenadas, remodelação da matriz
extracelular e fatores de crescimento [ 3 , 4 ]. O processo de cicatrização restaura a integridade
funcional e anatômica da pele. No entanto, grandes lesões cutâneas e feridas crônicas têm
cicatrização lenta, sendo difı́ceis de tratar devido à sua suscetibilidade a infecções e perda de
fluidos. Além disso, feridas crônicas e grandes lesões cutâneas comprometem a integridade
funcional e estrutural da pele, afetando milhões de pessoas (aproximadamente 8,2 milhões) e,
consequentemente, representando imensos desafios econômicos e sociais para os sistemas de
saúde em todo o mundo [ 5 , 6 ]. Por exemplo, a taxa de mortalidade por úlceras crônicas do pé
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diabético (UPD) é de 30,5%, comparável à taxa de mortalidade por câncer (31%), segundo
estatı́sticas de mortalidade em 5 anos [ 7 ]. De acordo com relatos anteriores, o tratamento de
feridas crônicas custa mais de US$ 12 bilhões anualmente, valor que deve chegar a US$ 35
bilhões até 2023 [ 8 , 9 , 10 ]. A prevalência de feridas crônicas, ou “epidemia silenciosa”, é ainda
agravada por diabetes, obesidade e envelhecimento da população. Além disso, diferentes tipos
de feridas crônicas, como úlceras de pressão, úlceras diabéticas e úlceras vasculares, levam
muito tempo para cicatrizar devido ao envelhecimento, diabetes ou tratamento inadequado e
geralmente estão associadas ao aumento da morbidade e mortalidade [ 11 ]. Apesar da intensa
investigação, inúmeras estratégias e avanços na cicatrização de feridas cutâneas, no manejo de
feridas extensas e feridas crônicas ainda representam uma área terapêutica não atendida devido
à dificuldade em sua avaliação e manejo [ 11 , 12 ]. Portanto, o desenvolvimento de estratégias
aprimoradas e inovadoras para a cicatrização de feridas cutâneas possui profunda importância
médica global na área da saúde.
Atualmente, a cicatrização eficaz e de qualidade de feridas representa um enorme desafio para
clı́nicos e pesquisadores, além de acarretar custos consideráveis. Isso pode ser comprovado
pelo crescente mercado global de produtos para tratamento de feridas, que movimentou cerca
de US$ 12 bilhões em 2020 e deverá atingir US$ 18,7 bilhões até 2027 [ 13 ]. De modo geral, as
terapias para feridas na pele são classificadas em “convencionais” ou “regenerativas”. Nas
terapias convencionais, a cicatrização inclui o controle da infecção por meio de trocas de
curativos (duas vezes ao dia) e o desbridamento dos tecidos danificados semanalmente.inovadoras de tratamento para acelerar a cicatrização de feridas: trajetória e avanços recentes - PMC
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Tabela 2.
Uma lista representativa de diferentes terapias baseadas em células-tronco para
cicatrização acelerada de feridas.
Fonte	de	células-
tronco
Tipos	de
Ferimentos
Resultados Referência
células-tronco
derivadas da medula
óssea
Ferida aguda (de
espessura total)
Administração: intradérmica
e intravenosa. Melhora
significativa na redução da
fase inflamatória,
superexpressão de
marcadores de proliferação
(Ki67, CD71 e CD90),
deposição de colágeno e
reorganização do tecido de
granulação.
[ 152 ]
Células-tronco
derivadas da medula
óssea e suas vesı́culas
extracelulares (VEs)
Ferida aguda (de
espessura total)
Administração: sistema de
liberação de arcabouço de
quitosana/colágeno.
Cicatrização acelerada de
feridas, aumento da
deposição de colágeno.
[ 153 ]
células-tronco
derivadas da medula
óssea
Crônica (ferida
diabética)
Administração: subcutânea.
Promove melhor deposição
de colágeno e cicatrização de
feridas.
[ 154 ]
Exossomos derivados
de células-tronco
adiposas
Crônica (ferida
diabética)
Regulação positiva e negativa
de microRNAs (miRNAs)
especı́ficos, inibição da
inflamação, modulação da via
de sinalização PI3K/AKT.
[ 155 ]
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Fonte	de	células-
tronco
Tipos	de
Ferimentos
Resultados Referência
Células-tronco
derivadas do tecido
adiposo
Queimaduras
crônicas (feridas
de espessura
total)
Administração: Sistema de
administração de andaimes
impressos em 3D. Acelera a
contração da ferida,
promovendo reepitelização e
cicatrização mais rápidas.
[ 156 ]
Células-tronco
derivadas do tecido
adiposo
Crônica (ferida
diabética)
Administração: sistema de
liberação de hidrogel.
Neovascularização
aprimorada e cicatrização
acelerada de feridas.
[ 157 ]
células-tronco dos
folı́culos capilares
Ferida aguda
(excisional de
espessura total)
Administração: injeção
intradérmica. Fase
inflamatória mais curta,
vascularização funcional,
reepitelização aprimorada.
[ 158 ]
células-tronco dos
folı́culos capilares
U� lceras crônicas
(venosas) nas
pernas
Administração: aplicação
direta - enxerto de pele com
folı́culo capilar. Redução
significativa da área da úlcera,
cicatrização aprimorada.
[ 159 ]
células-tronco dos
folı́culos capilares
Ferida aguda
(ferida de
espessura total da
pele)
Administração: aplicação
direta em enxerto de pele
com cabelo. A superexpressão
do RNA não codificante longo
1 (lncRNA-1) regulado
positivamente no câncer de
próstata acelerou a
regeneração epidérmica e a
cicatrização de feridas.
[ 160 ]
Células-tronco
pluripotentes induzidas
Feridas agudas
(feridas de
Administração: aplicação
tópica direta. Cicatrização
[ 161 ]
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Fonte	de	células-
tronco
Tipos	de
Ferimentos
Resultados Referência
espessura total da
pele
)
acelerada de feridas, aumento
da deposição de colágeno.
Exossomos derivados
de células-tronco
pluripotentes induzidas
Crômico (úlceras
diabéticas)
Administração: direta.
Promove a migração e
proliferação de fibroblastos,
acelerando a cicatrização de
feridas.
[ 162 ]
Microvesı́culas
derivadas de células-
tronco pluripotentes
induzidas
Crônica
(queimadura)
Administração: Transplante
local. Cicatrização acelerada
da ferida, promoção da
migração de queratinócitos,
aumento da reepitelização.
[ 163 ]
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Em um estudo recente, o transplante de CTMs relatou melhora na cicatrização de feridas
cutâneas por meio da sinalização parácrina do fator de crescimento endotelial vascular
liberado pelas CTMs [ 164 ]. Apesar do papel promissor das CTMs em abordagens de terapia
celular para o tratamento de feridas, ainda existem algumas limitações, como a segurança a
longo prazo e a baixa viabilidade após o implante. Para melhorar a sobrevivência das CTMs
transplantadas após o implante, várias estratégias têm sido empregadas [ 165 ]. Uma dessas
estratégias inclui estratégias terapêuticas baseadas em arcabouços, juntamente com células-
tronco. Nesse caso, as células-tronco a serem transplantadas foram primeiro semeadas em uma
matriz de arcabouço tridimensional derivada de polı́meros naturais ou sintéticos, seguida de
sua liberação no local da ferida após o transplante. Essa abordagem melhorou
significativamente a sobrevivência das células-tronco, a preservação das funções celulares e a
cicatrização de feridas usando células-tronco e um arcabouço de fibroı́na de seda
descelularizada [ 166 , 167 ]. Kamolz et al. Utilizou-se Matrigel com Matriderm para a
administração de CTMs no local da ferida [ 168 ]. Além disso, a expansão dessa abordagem
incorporou fatores de crescimento nos scaffolds para melhorar a vascularização e o reparo da
ferida [ 169 ]. Esses relatos demonstram o melhor efeito de cicatrização de feridas usando
células-tronco e sistemas de administração baseados em scaffolds com a adição de fatores de
crescimento. Além disso, vários estudos clı́nicos convincentes usando células-tronco foram
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conduzidos com sistemas de administração baseados em scaffolds para a aceleração da
cicatrização de feridas crônicas [ 141 , 170 ]. No entanto, apenas alguns estudos envolvendo
scaffolds biocompatıv́eis naturais e sintéticos e células-tronco são aprovados pelo FDA. Dos 90
ensaios clı́nicos registrados para avaliação do potencial de cicatrização de células-tronco,
apenas 23 utilizaram suportes de biomateriais para o transporte de células-tronco até o local
da ferida e para a cicatrização de feridas crônicas, conforme acessado em
www.clinicaltrials.gov (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) (acessado em 20 de
maio de 2022)). Outra estratégia para melhorar a taxa de sobrevivência das células-tronco no
local da ferida inclui a modificação genética dessas células. Em um estudo recente, células-
tronco mesenquimais da medula óssea (BM-MSCs) superexpressando TGF-β3 melhoraram o
processo de cicatrização de feridas com redução da formação de cicatrizes [ 21 ]. Em outro
estudo, células-tronco epidérmicas superexpressando Cd271 apresentaram aumento na
diferenciação, proliferação e migração celular em um modelo de queimadura [ 171].Além disso,
a orientação das CTMs desempenha um papel vital na melhoria da cicatrização de feridas e na
regeneração ideal do tecido. Utilizando essa estratégia, o ácido polilático (PLA) impresso em
3D, revestido com nanotubos de haloisita (mineral argiloso aluminossilicato), demonstrou
efeitos benéficos da orientação das CTMs na cicatrização de feridas [ 172 ]. Em outro estudo,
um arcabouço de policaprolactona impresso em 3D, revestido com nanocelulose e semeado
com CTMs, revelou a promoção do crescimento e diferenciação celular para o processo de
cicatrização de feridas [ 173 ]. Nos últimos anos, os exossomos derivados de CTMs, que são
fonte de vários fatores de crescimento e citocinas, provaram ser uma estratégia promissora
baseada em células-tronco para acelerar o processo de cicatrização de feridas, promovendo a
migração e proliferação celular, angiogênese, reepitelização e ativando diversas vias de
sinalização (como Wnt/β-catenina, AKT, ERK e STAT3) [ 169 , 174 ]. As MSCs derivadas do
tecidoadiposo também são muito utilizadas em aplicações de cicatrização de feridas devido à
sua alta acessibilidade, mı́nima invasividade e ausência de limitações éticas [ 156 , 175 ].
Recentemente, exossomos derivados de MSCs derivadas do tecido adiposo demonstraram
cicatrização acelerada de feridas com aumento significativo na taxa de fechamento da ferida,
atenuando a fase inflamatória [ 176 , 177 ]. Outra fonte de MSCs, as células-tronco do sangue do
cordão umbilical (UC-MSC), mostraram efeitos terapêuticos promissores no tratamento de
feridas crônicas diabéticas por meio de maior proliferação celular e deposição de colágeno [
178 ]. Embora os ensaios clı́nicos com terapia baseada em UC-MSC sejam menos numerosos,
essas células-tronco apresentam vantagens sobre as MSCs da medula óssea em termos de alto
número de células isoladas, alto rendimento celular e retardo da senescência [ 179 ]. Em um
estudo recente, a combinação de CTMs com substâncias naturais demonstrou propriedades de
cicatrização aprimoradas, utilizando uma combinação de CTMs derivadas do cordão umbilical
humano e criogéis de plasma rico em plaquetas em queimaduras de terceiro grau, com aumento
significativo da angiogênese, fechamento da ferida e reepitelização em comparação com os
controles [ 180 ]. O plasma rico em plaquetas é derivado do sangue e é rico em fatores de
crescimento e propriedades antimicrobianas, que são um pré-requisito para a melhora da
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http://www.clinicaltrials.gov/
http://www.clinicaltrials.gov/
cicatrização de feridas. Outra fonte de células-tronco, as células-tronco da geleia de Wharton
humana (HWJSC), também apresentou melhor cicatrização em queimaduras quando
transplantadas com matriz dérmica acelular [ 181 ].
Além dessas fontes de CTMs, existem várias outras células-tronco presentes na pele que
aceleram a cicatrização de feridas. A epiderme abriga diferentes células-tronco, como células-
tronco da região do bulbo, células-tronco interfoliculares e células-tronco das glândulas
sebáceas [ 182 ]. Por outro lado, a derme contém dois tipos de populações de células-tronco:
células-tronco do folı́culo piloso na papila dérmica e células-tronco perivasculares. Essas
células-tronco têm demonstrado acelerar o processo de cicatrização de feridas com mı́nimas
preocupações éticas e rejeição imunológica [ 158 ]. No entanto, para uma compreensão mais
substancial sobre sua utilidade na cicatrização de feridas, são necessários mais ensaios clı́nicos
em humanos para confirmar os efeitos.
Para superar as limitações das CTMs e das CTEs, uma nova fonte de células-tronco, as células-
tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), foi introduzida no domı́nio da medicina regenerativa [
125 , 141 , 183 ]. As iPSCs são notavelmente semelhantes em morfologia às CTEs, mas sem as
preocupações éticas e o potencial de rejeição imunológica associados às CTEs [ 184 ]. As iPSCs
são células reprogramadas derivadas de células somáticas por meio da combinação de fatores
de reprogramação (por exemplo, Sox2, Klf4, Oct3/4 e c-Myc) e são consideradas uma estrela em
ascensão na medicina regenerativa, abrindo oportunidades sem precedentes para a terapia de
transplante. Bilousova et al. demonstraram a diferenciação de iPSCs em epiderme, glândulas
sebáceas e folı́culos pilosos [ 185 ]. Em outro estudo, células-tronco epiteliais derivadas de
iPSCs (iPSC-EpSC) indicaram a reconstituição de folı́culos pilosos [ 186 ]. Além disso, diversos
estudos de pesquisa demonstraram que células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) ou
exossomos derivados de iPSCs facilitam a cicatrização de feridas, promovendo fechamento da
ferida, sı́ntese de colágeno e angiogênese [ 162 , 187 , 188 ]. Em estudos recentes, iPSCs
derivadas de diferentes células somáticas, como fibroblastos, queratinócitos e células-tronco
epiteliais foliculogênicas humanas, mostraram progresso significativo na bioengenharia de
substitutos de pele [ 146 ]. Além disso, Yan et al. utilizaram microvesı́culas derivadas de iPSCs
contendo microRNA (miR-16-5p) para promover reepitelização e deposição de colágeno em
queimaduras [ 163 ]. A estratégia baseada em células-tronco derivadas de iPSCs pode ser
combinada com ferramentas de edição genômica para terapia corretiva permanente de lesões
crônicas, utilizando CRISPR (clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats),
TALEN (transcriptation activator-like nuclease effector) e ZFN (zinc nuclease finger). De modo
geral, a terapia com células-tronco e diferentes estratégias demonstraram superioridade em
relação às abordagens convencionais para aprimorar a cicatrização de feridas. No entanto, a
exploração de fontes de células-tronco, métodos de processamento e vias de administração
deve ser mais aprofundada para que se possa compreender a situação clı́nica real na
cicatrização regenerativa de feridas.
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5.3. Estratégias baseadas em bioimpressão D
Nas últimas duas décadas, diversas modalidades terapêuticas têm sido amplamente utilizadas
para o tratamento de feridas agudas e crônicas. No entanto, a maioria das opções de tratamento
era manual e seu sucesso era limitado pela necessidade de um tempo relativamente longo para
cobrir grandes feridas ou queimaduras. Para superar essa limitação, a bioimpressão 3D emergiu
como uma tecnologia de automação rápida e de alto rendimento nas últimas décadas para
enfrentar esses desafios na medicina regenerativa, incluindo a cicatrização de feridas. A técnica
de bioimpressão tridimensional (3D) é uma técnica de manufatura aditiva que oferece uma
estratégia promissora para a fabricação de peles artificiais biocompatıv́eis por meio da
deposição precisa, camada por camada, de células vivas, biomateriais, biomoléculas e fatores de
crescimento. Essa tecnologia automatizada é uma ferramenta flexıv́el, superior para usos
clı́nicos em termos de precisão e funcionalidade. As vantagens das construções de pele
bioimpressas em 3D para cicatrização de feridas e regeneração da pele incluem: (1) automação
e fabricação mais rápida, com menor tempo e custo; (2) flexibilidade para introduzir diferentes
células e biomoléculas durante o processo para promover inervação, pigmentação e
vascularização; (3) a capacidade de depositar com precisão múltiplos biomateriais e células em
diferentes posições; e (4) fabricação em larga escala com boa plasticidade e extensibilidade [
189 , 190 , 191 ]. Os equivalentes de pele bioimpressos mimetizam de perto a arquitetura e a
heterogeneidade da pele nativa por meio da deposição precisa de múltiplas células e
biomateriais [ 192 ]. Os construtos de pele bioimpressos devem atender a vários requisitos em
termos de propriedades funcionais e composicionais. Em primeiro lugar, os substitutos de pele
bioimpressos devem ser capazes de transportar nutrientes e exsudatos de feridas. Em segundo
lugar, os equivalentes bioimpressos devem ser capazes de depositar com precisão diferentes
células da pele, como queratinócitos, fibroblastos, adipócitos, melanócitos, células de
Langerhans, etc., em camadas e locais especı́ficos. Em terceiro lugar, a porosidade, a degradação
e as propriedades mecânicas devem imitar de perto a estrutura da pele nativa e, finalmente, a
estrutura bioimpressa deve ser robusta, biocompatıv́el, biodegradável e capaz de suportar
forças e pressões externas presentes em condições in vivo [ 193 , 194 ]. Além disso, com os
recentes avanços nas tecnologias de bioimpressão 3D, esta pode ser utilizada para o
desenvolvimento de um modelo de doença 3D in vitroe uma plataforma de alto rendimento
para triagem de fármacos ( Figura 4 ). Ademais, uma abordagem multifacetada, utilizando
sistemas de bioimpressão especı́ficos para cada aplicação, é necessária para o desenvolvimento
de terapias personalizadas para diferentes tipos de feridas, utilizando células autólogas.
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Figura 4.
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Avanços recentes em tecnologias de bioimpressão 3D e desenvolvimento de biotintas
para melhorar a cicatrização de feridas, o desenvolvimento de modelos de doenças in
vitro e a fabricação de plataformas de alto rendimento para triagem de medicamentos.
Existem principalmente quatro tipos diferentes de tecnologias de bioimpressão que estão sendo
utilizadas para cicatrização de feridas cutâneas e regeneração de tecido da pele. Os diferentes
tipos de técnicas de bioimpressão, com base em seus protótipos nativos, incluem tecnologias de
bioimpressão baseadas em extrusão, em jato de tinta (gotı́culas sob demanda), em laser e em
estereolitografia [ 195 , 196 , 197 , 198 ]. Dentre todas essas tecnologias, as técnicas de
bioimpressão baseadas em extrusão (EBB) são as mais comuns para bioimpressão de pele
devido a diferentes caracterı́sticas vantajosas, como alta velocidade de impressão, custo-
benefı́cio, acessibilidade, capacidade de replicar tecidos complexos e a capacidade de imprimir
🔍
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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9367945/figure/cells-11-02439-f004/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=9367945_cells-11-02439-g004.jpg
uma ampla gama de biomateriais viscosos [ 199 ]. Na EBB, para depositar as estruturas
complexas 3D de pele pré-projetadas e geometricamente bem definidas, a extrusão de
filamentos contı́nuos de biotintas através de um bocal é geralmente alimentada por pressão
pneumática, mecanismos de parafuso, pistão ou microfluı́dicos [ 200 ]. No entanto, a técnica
EBB sofre de uma limitação: os frequentes problemas de entupimento com diferentes tipos de
bicos. Da mesma forma, outras técnicas de bioimpressão mencionadas anteriormente também
apresentam várias vantagens e desvantagens que precisam ser aprimoradas em termos de
design e metodologias dos dispositivos de bioimpressão. Para superar as limitações das
tecnologias de bioimpressão, novas tecnologias e/ou tecnologias aprimoradas, bem como a
utilização de sistemas hı́bridos que combinam dois sistemas de bioimpressão existentes, seriam
estratégias promissoras para a bioimpressão de pele. Exemplos de novas e aprimoradas formas
de tecnologias de bioimpressão existentes incluem a produção contı́nua de interface lı́quida
(CLIP) [ 201 ], a impressão 3D multimaterial com múltiplos bicos (MM3D) [ 202 ] e a litografia
axial computacional (CAL) [ 203 ]. A bioimpressão baseada em CLIP é superior aos métodos
convencionais de impressão por estereolitografia (SLA), pois apresenta velocidade de
impressão 100 vezes maior e cria uma "zona sem polimerização" utilizando uma janela
permeável ao oxigênio abaixo da projeção UV para garantir um processo SLA contı́nuo [ 201 ]. A
tecnologia CLIP pode ser expandida para impressão de estruturas de pele multicamadas em
maior escala, utilizando diferentes fotoiniciadores, técnicas baseadas em luz visıv́el e
fotopolı́meros biocompatıv́eis. A bioimpressão baseada em MM3D emprega uma abordagem
voxel a voxel em vez da abordagem convencional camada por camada, utilizando uma cabeça de
impressão especializada com alta frequência e capacidade de alternar entre até oito materiais
diferentes [ 202Essa abordagem de bioimpressão oferece benefı́cios para a impressão de tecido
cutâneo, pois permite a manutenção da diferença de rigidez, não apenas entre as diferentes
camadas, mas também ao longo do comprimento e da largura de qualquer camada individual.
Esse método de bioimpressão e CAL foi desenvolvido em 2019, muito depois do CLIP, em 2015,
para aplicações de bioimpressão de pele. Portanto, ainda é necessário explorar bastante o uso
dessa tecnologia de bioimpressão para regeneração de tecido cutâneo. Outro método
revolucionário de bioimpressão é o CAL, que utiliza construção volumétrica em vez da
construção convencional camada por camada para bioimpressão 3D [ 203 ]. As vantagens do
CAL incluem a utilização de luz visıv́el em vez de luz UV ou laser, e a flexibilidade de impressão
sobre um objeto sólido preexistente. Além das técnicas de bioimpressão novas ou aprimoradas,
outra abordagem para melhorar a bioimpressão de pele inclui a utilização de sistemas hı́bridos
de bioimpressão, que envolvem duas ou mais técnicas de bioimpressão existentes. Por exemplo,
Kim et al. demonstraram a construção de camadas epidérmicas e dérmicas da pele usando
técnicas de bioimpressão por jato de tinta e extrusão, respectivamente [ 204 ]. Além disso, as
abordagens hı́bridas baseadas em bioimpressão apresentam grande potencial para a
bioimpressão da pele e necessitam de maior exploração para que todo o seu potencial seja
alcançado.
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Outro critério importante para o sucesso da cicatrização de feridas e da engenharia de pele
utilizando técnicas de bioimpressão 3D inclui a tinta biomaterial ou biotinta [ 205 , 206 ]. As
biotintas são uma combinação de biomateriais, células e fatores de crescimento/biomoléculas,
enquanto a tinta biomaterial compreende tudo o que está presente na biotinta, exceto as
células. Uma ampla gama de hidrogéis biomateriais está sendo empregada para bioimpressão de
pele, como quitosana, gelatina, colágeno, fibroı́na da seda, alginato, celulose, ácido hialurônico,
etc., juntamente com biopolı́meros sintéticos para melhorar as propriedades mecânicas das
estruturas bioimpressas [ 207 , 208 ]. Independentemente de serem biopolı́meros naturais ou
sintéticos utilizados como biotintas, existem certas propriedades cruciais que todas as
biotintas devem possuir. Essas propriedades incluem biocompatibilidade, alta disponibilidade,
biodegradabilidade, boa capacidade de impressão, estabilidade mecânica e a capacidade de
manter alta fidelidade de forma após o processo de bioimpressão. Além disso, as biotintas
utilizam células vivas, o que pode impactar a resposta imune após o implante; portanto, a
seleção das células deve ser considerada levando em conta esse ponto crucial. Na bioimpressão
da pele, células primárias da pele, como fibroblastos, melanócitos, queratinócitos ou células-
tronco, são preferidas para a fabricação de estruturas de pele, mantendo todas as atividades
celulares após a bioimpressão [ 209 ]. Outra propriedade importante da biotinta inclui o
comportamento viscoelástico, que influencia a bioimpressão da pele e também afeta a migração
celular, a proliferação e a remodelação da matriz extracelular (MEC) [ 210 ].
Independentemente das biotintas ou técnicas de bioimpressão utilizadas, a bioimpressão da
pele para aplicações de cicatrização de feridas é realizada utilizando duas estratégias:
bioimpressão ex vivo e bioimpressão in situ. Na bioimpressão ex vivo, um método de
bioimpressão baseado em extrusão, jato de tinta ou laser é utilizado para imprimir as camadas
epidérmicas e dérmicas da pele, seguido de maturação in vitro, se necessário. Após a
maturação, as construções de pele bioimpressas são enxertadas nas feridas do paciente. Por
outro lado, as biotintas(contendo células da pele em hidrogel de biomaterial) são bioimpressas
diretamente no local lesionado em uma abordagem de bioimpressão in situ usando a
bioimpressora de extrusão manual mais comum para reproduzir a estrutura da pele, seguida de
reticulação das biotintas, se necessário [ 211 ].
Lee et al. relataram a primeira pele bioimpressa em 2009, utilizando hidrogel de colágeno e
biotinta à base de fibroblastos dérmicos humanos [ 212 ]. Além disso, Koch et al. fabricaram
equivalentes de pele utilizando uma biotinta à base de hidrogel de colágeno contendo
queratinócitos e fibroblastos [ 213 ]. Simultaneamente, Binder et al. empregaram uma
bioimpressora 3D a jato de tinta com fibroblastos e queratinócitos humanos para fabricar
substitutos de pele para cicatrização de feridas [ 214 ]. Posteriormente, progressos
significativos foram relatados na área de bioimpressão de pele, utilizando uma ampla gama de
biotintas e técnicas de bioimpressão. Os equivalentes de pele bioimpressos em 3D servem como
uma alternativa aos enxertos de pele tradicionais para a regeneração da estrutura do tecido
cutâneo com anexos e superam o problema da necessidade de doadores e cirurgias [ 189 , 215 ].
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Além disso, essa tecnologia emergente de bioimpressão de pele tem sido aplicada no
tratamento de diversas feridas crônicas e de difı́cil cicatrização, como queimaduras, úlceras de
pressão, úlceras venosas e úlceras do pé diabético. Em um estudo, um instrumento portátil de
bioimpressão 3D foi desenvolvido para o tratamento de queimaduras de espessura total em
modelos suı́nos com formação reduzida de cicatrizes [ 216 ]. Essa bioimpressora portátil
permite a bioimpressão in situ de lâminas de tecido cutâneo, mantendo a heterogeneidade
celular e as variações de composição em diferentes camadas da pele. Esse sistema utiliza
células epidérmicas e dérmicas e diferentes biopolı́meros, como colágeno, alginato e hidrogéis
de ácido hialurônico para a bioimpressão da pele. Em outro estudo, um equivalente de pele
humana de espessura total com similaridade estrutural e biomecânica à pele nativa foi
fabricado juntamente com um padrão ondulado da junção dermoepidérmica única [ 217 ]. Na
última década, observou-se um progresso extraordinário no campo da bioimpressão da pele [
217 , 218 , 219 ]. Utilizando tecnologias de bioimpressão 3D, inicialmente apenas a impressão da
derme [ 220 ] foi alcançada, seguida pela bioimpressão de camadas dérmicas e epidérmicas
bilaminares [ 217 , 221 , 222 ] e pela bioimpressão de pele trilaminar (epiderme, derme e
hipoderme) [ 223 , 224 ]. Tabela 3Este artigo resume alguns dos estudos mais importantes que
utilizam a tecnologia de bioimpressão 3D e estruturas para acelerar a cicatrização de feridas e a
regeneração da pele. O enorme progresso na bioimpressão da pele é atribuı́do à exploração de
formulações de biotinta mais recentes e aprimoradas, à disponibilidade de uma ampla gama de
bioimpressoras com diferentes capacidades e propriedades, ao enorme avanço nas tecnologias
de bioimpressão e ao crescente conhecimento sobre biologia celular e metabolismo antes,
durante e após o processo de bioimpressão.
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Tabela 3.
Uma lista representativa de biotintas e métodos de bioimpressão para aplicações em
cicatrização de feridas.
Biomaterial/Biotinta/Células
Método	de
bioimpressão
Tipo	de
ferida
Resultados Referên
Hidrogel de fibrina e colágeno
(fibroblastos e queratinócitos)
Bioimpressão
por extrusão
in situ
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Fechamento
rápido da ferida,
redução da
contração e
reepitelização
acelerada.
[ 215 
Hidrogel de fibrina com
gelatina, glicerol e ácido
hialurônico
(queratinócitos, melanócitos,
fibroblastos, células da papila
dérmica folicular e células
endoteliais microvasculares,
pré-adipócitos).
Bioimpressão
por extrusão
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Cicatrização
acelerada da
ferida, promoção
da
formação da
barreira
epidérmica,
redução da
contração da
ferida,
remodelação do
colágeno.
[ 223 
Hidrogel de gelatina/alginato
de sódio/metacrilato de
gelatina
(fibroblastos dérmicos e
queratinócitos epidérmicos)
Bioimpressão
por extrusão
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Redução da
contração e
cicatrizes da
ferida, melhora da
epitelização da
pele e aceleração
da cicatrização.
[ 225 
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Biomaterial/Biotinta/Células
Método	de
bioimpressão
Tipo	de
ferida
Resultados Referên
Fibrinogênio derivado do
plasma contendo fator XIII,
fibronectina, trombina e
macrófagos (biotinta FPM)
(fibroblastos primários,
células endoteliais humanas e
queratinócitos)
Bioimpressão
por extrusão
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Fechamento
rápido da ferida e
facilitação do
processo de
reepitelização
[ 226 
Hidrogel de
fibrinogênio/colágeno
(fibroblastos e queratinócitos)
Bioimpressão
a jato de tinta
in situ
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Melhoria no
processo de
cicatrização e
reepitelização de
feridas.
[ 214 
Hidrogel de fibrina-colágeno
(células-tronco derivadas do
lı́quido amniótico (AFS) e
células-tronco mesenquimais
derivadas da medula óssea
(MSCs))
Bioimpressão
por extrusão
in situ
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Aumento da
angiogênese e das
taxas de
fechamento de
feridas
[ 227 
Biotinta de matriz extracelular
derivada da pele (S-dECM)
(fibroblastos, queratinócitos,
células progenitoras endoteliais
e células-tronco derivadas do
tecido adiposo (ASCs))
Bioimpressão
por extrusão e
jato de tinta
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Fechamento
acelerado da
ferida,
reepitelização
aprimorada e
neovascularização.
[ 221 
andaimes vivos de microalgas
fotossintéticas
Bioimpressão
in situ
Crônica
(ferida
diabética)
A redução
significativa da
hipóxia local, a
aceleração do
fechamento de
feridas crônicas, o
[ 228 
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Biomaterial/Biotinta/Células
Método	de
bioimpressão
Tipo	de
ferida
Resultados Referên
aumento da
angiogênese e a
intensificação da
sı́ntese da matriz
extracelular (MEC)
foram
acompanhados
por esse estı́mulo.
Hidrogel de alginato de
sódio/gelatina/colágeno
(Fibroblastos e queratinócitos)
Bioimpressão
por extrusão
Ferida
aguda
(ferida de
espessura
total da
pele)
Reepitelização
aprimorada,
redução da
contração da
ferida na pele e
cicatrização
acelerada da
ferida.
[ 229 
Microcilindros de silicato de
estrôncio (SS)
(Fibroblastos e queratinócitos)
Bioimpressão
por extrusão
Feridas
agudas e
crônicas
Angiogênese e
cicatrização de
feridas
excepcionais
[ 230 
Abrir em uma nova aba
Em uma nova estratégia para bioimpressão de pele, peptı́deos pró-angiogênicos foram
incorporados em patches de hidrogel para a fabricação de construções de pele bioimpressas em
3D. Essas biotintas aprimoradas exibiram excelente imprimibilidade e propriedades de
vascularização, além de desempenharem papéis benéficos na cicatrização de feridas na pele [
231 , 232 ]. Em um estudo recente, um patch peptı́dico bioimpresso em 3D com peptı́deo
angiogênico foi desenvolvido para melhorar a cicatrizaçãode feridas na pele. Nesse estudo,
biopolı́meros biocompatıv́eis, como gelatina metacrilato (GelMA) e ácido hialurônico
metacrilato (HAMA), conjugados covalentemente com o peptı́deo QHREDGS, foram utilizados
para bioimpressão. O patch contendo o peptı́deo bioimpresso demonstrou angiogênese,
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biocompatibilidade e reparo de feridas aprimorados, tanto em condições in vitro quanto in vivo
[ 233 ]. Em outro estudo, uma plataforma de cocultura de tecido bioimpressa usando uma
mistura de fibrinogênio derivado de plasma contendo fator XIII, fibronectina, trombina e
macrófagos (uma “biotinta” FPM) foi utilizada para estimular o fechamento e a reepitelização
de feridas em um modelo de ferida dérmica murina por meio de bioimpressão por extrusão [
226 ]. Até o momento, um equivalente de pele bioimpresso contendo todos os elementos da pele
não está disponıv́el, mas este campo emergente ainda está em fase de desenvolvimento e requer
mais exploração em tecnologias de bioimpressão e biotintas para regeneração da pele e
cicatrização de feridas.
5.4. Estratégias baseadas na matriz extracelular (MEC)
Durante a cicatrização de feridas, a matriz da camada dérmica geralmente direciona todas as
fases do processo de cicatrização após lesão cutânea. No entanto, no caso de feridas crônicas, a
cicatrização é prejudicada devido à falta de MEC funcional na matriz dérmica, responsável por
estimular a cicatrização com o auxı́lio de fatores externos [ 234 ]. A presença de
metaloproteinases da matriz altamente ativadas, o aumento da abundância de fibroblastos
senescentes e uma fase inflamatória persistente em feridas crônicas degradam a MEC, o que
causa má cicatrização [ 235 ]. A restauração da MEC funcional em feridas crônicas estimula,
direciona e sistematiza o processo de cicatrização, facilitando o fechamento da ferida. Portanto,
para melhorar o processo de cicatrização em feridas crônicas, é fundamental compreender os
componentes da MEC e suas interações com as células. A MEC é uma extensa rede molecular
tridimensional que fornece integridade estrutural e suporte mecânico a diferentes tecidos,
incluindo a pele. A estrutura da MEC compreende uma variedade de macromoléculas, como
proteı́nas fibrosas (colágeno, fibronectina, vitronectina, elastina e laminina),
glicosaminoglicanos e proteoglicanos [ 236 ]. A MEC desempenha um papel crucial na condução
do processo de cicatrização de feridas, regulando o comportamento celular (adesão, migração,
proliferação e diferenciação) e as atividades celulares na pele lesada para reparo e regeneração
tecidual [ 237 , 238 , 239 ]. Além disso, a estrutura dinâmica da MEC atua como um reservatório
para o armazenamento e liberação de diferentes fatores de crescimento e citocinas, fornecendo
sinais biológicos. A composição da MEC sofre alterações durante as fases de cicatrização de
feridas e facilita as interações ativas das células e a biodisponibilidade dos fatores de
crescimento para acelerar o processo de cicatrização [ 240 ]. Na fase de hemostasia, forma-se
uma MEC provisória composta por fibrina e fibronectina para suportar a adesão e migração
celular. Além disso, a MEC fornece uma estrutura tridimensional durante a fase inflamatória
para a eliminação de microrganismos. Em seguida, a MEC provisória formada durante a fase de
hemostasia é interrompida e substituı́da pela formação de tecido de granulação (fibronectina)
para suportar a deposição de colágeno. Finalmente, o colágeno tipo I é substituı́do pela sı́ntese
de colágeno tipo III durante a remodelação para fornecer suporte mecânico. No tecido cutâneo,
os componentes da MEC comunicam-se com as células precursoras e células-tronco presentes
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no tecido cutâneo por meio de receptores de integrina e não integrina durante o processo de
reparo [ 240 ]. As interações entre a MEC e as integrinas das células-tronco desempenham
papéis cruciais no processo de cicatrização de feridas, modulando vários eventos celulares-
chave ( Figura 5) .Os principais eventos da cicatrização de feridas, como migração, proliferação,
diferenciação e morte celular, são mediados pela sinalização de fora para dentro das integrinas.
Consequentemente, se os componentes e a rigidez da matriz extracelular (MEC) estiverem
desregulados, as interações recı́procas entre as células e a MEC, bem como a regeneração
tecidual, são comprometidas, levando a condições patológicas. Portanto, uma melhor
compreensão dos componentes da MEC e seus papéis no processo de cicatrização de feridas
pode aprimorar as estratégias relacionadas ao tratamento de feridas.
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Figura 5.
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Interações das fibras da MEC e integrinas de células-tronco por meio de sinalização de
dentro para fora e de fora para dentro para a modulação da migração, proliferação e
diferenciação celular durante o processo de cicatrização de feridas. A sinalização de
dentro para fora permite que as integrinas interajam com as fibras da MEC para a
ativação da integrina, enquanto a sinalização de fora para dentro produz as alterações
desejadas nas células-tronco. Reproduzido da ref. [ 240 ] com permissão da Elsevier.
Embora a abordagem baseada na MEC para a estimulação da cicatrização de feridas não seja
muito recente, a forma como os diferentes componentes da MEC proporcionam um "impulso
inicial" ao processo de cicatrização ainda não foi muito explorada. Nas últimas décadas, várias
estratégias baseadas na MEC têm sido empregadas para o tratamento de feridas crônicas. A
estratégia mais proeminente inclui a utilização de arcabouços de MEC bioengenheirados,
🔍
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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9367945/figure/cells-11-02439-f005/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=9367945_cells-11-02439-g005.jpg
derivados de tecido ou sintéticos, para promover a cicatrização de feridas. Os arcabouços
baseados na MEC mediam o recrutamento de células, fornecem fatores de crescimento ao local
da ferida lesionada e oferecem suporte mecânico. Existem diferentes tipos de arcabouços
baseados na MEC, como MEC derivada de células [ 237 ], arcabouços/hidrogéis sintéticos
baseados em biomateriais [ 241 , 242 ] e arcabouços de MEC descelularizada (dECM) [ 243 , 244
]. Dentre todas as abordagens baseadas em MEC, a abordagem baseada em MEC desmineralizada
(dECM) apresenta-se como a mais promissora nos últimos anos, representando uma estratégia
alternativa emergente para superar os obstáculos associados ao transplante de órgãos/tecidos,
como a escassez de doadores e o risco de transmissão de doenças. A dECM, derivada de tecidos
ou células, é desprovida de componentes celulares e serve como reservatório para interações
célula-matriz e componentes bioativos especı́ficos do local, oferecendo diversas vantagens para
a regeneração de tecidos. A MEC preservada e não imunogênica mimetiza a arquitetura
tridimensional nativa e o ambiente não imune para o reparo e a regeneração de tecidos
cutâneos [ 234 ]. O reparo da pele é mediado pela utilização de scaffoldsde dECM, uma vez que
estes retêm a arquitetura estrutural porosa de bicamada da pele, juntamente com moléculas
bioativas, elasticidade e adesividade da pele e da estrutura vascular [ 245 , 246 ]. Além disso, os
produtos de degradação da dECM não apresentam toxicidade durante a regeneração da pele e,
na verdade, promovem a formação de estruturas tubulares para a regeneração cutânea [ 247 ].
Em um estudo, os andaimes baseados em dECM facilitaram a adesão de queratinócitos devido à
manutenção da membrana basal. Além disso, o dECM com estrutura dérmica preservada
(derme papilar e reticular) demonstrou promover o crescimento de células vasculares [ 248 ,
249 ]. Em outro estudo, Choi et al. demonstraram uma redução na contração da ferida e menor
formação de cicatriz devido à liberação de fatores de crescimento de fibroblastos básicos do
dECM [ 250 ]. Além disso, Brouki Milan et al. demonstraram cicatrização cutânea aprimorada,
revelada pela redução da deposição de colágeno, reepitelização mais rápida e taxa de
fechamento da ferida acelerada, utilizando um andaime de matriz dérmica descelularizada
(DDM) repovoado com células perivasculares do cordão umbilical humano (HUCPVCs) [ 251
].Em outro estudo, Groeber et al. relataram a fabricação de uma alternativa de pele bicamada
adequada para enxerto de pele usando jejuno suı́no descelularizado, repovoado com
fibroblastos dérmicos, queratinócitos epidérmicos humanos e células endoteliais
microvasculares dérmicas humanas [ 252 ]. Devido à capacidade da MEC de preservar o fator
angiogênico endógeno e a vascularização, os scaffolds de MEC têm sido empregados no
tratamento de úlceras de pressão diabéticas (UPD), onde alta vascularização é necessária para
promover a cicatrização [ 253 ]. Em outro estudo, a cicatrização acelerada de feridas em UPDs
foi relatada pela redução do perı́odo inflamatório, regulação da formação de tecido de
granulação, atividade pró-angiogênica e regeneração epitelial usando scaffolds de MEC [ 251 ].
Essas atividades regulatórias mediadas pelos scaffolds de MEC podem reduzir a formação de
cicatrizes. Nos últimos anos, muitos produtos acelulares, como a matriz de tecido regenerativo
AlloDerm® e a matriz para feridas Oasis® 
, foram
 comercializados para aplicações clı́nicas e
demonstraram resultados promissores [ 254 ]. No entanto, para se tornarem alternativas à pele,
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os produtos acelulares baseados em MEC (matriz extracelular) necessitam de otimização
rigorosa dos procedimentos de fabricação e caracterização. Nesse sentido, scaffolds de MEC
descelularizados derivados de placenta humana modularam com sucesso a cicatrização de
feridas de espessura total, juntamente com a formação de folı́culos pilosos [ 250 , 255 ]. A
reconstituição de folı́culos pilosos e glândulas sudorı́paras é o principal critério para a
regeneração da pele nativa, o que não foi observado em produtos clı́nicos anteriores. De modo
geral, scaffolds de MEC descelularizados e diferentes tipos de mimetizadores de MEC
apresentam grande potencial para o tratamento de feridas crônicas e podem acelerar a
cicatrização de feridas em muitas vezes, incorporando fatores de crescimento e antibióticos.
5.5. Estratégias baseadas em plasma rico em plaquetas (PRP)
A tecnologia terapêutica endógena baseada em plasma rico em plaquetas (PRP) tem o potencial
de estimular e acelerar a cicatrização de tecidos, incluindo a cicatrização de feridas, e tem
recebido muita atenção nos últimos anos na medicina regenerativa [ 256 , 257 ]. O PRP é um
produto biológico autólogo que contém quantidades maiores de plaquetas em comparação com
o sangue circulante e, portanto, representa uma concentração aumentada de fatores de
crescimento, o que é um pré-requisito para a cicatrização de feridas [ 258 ]. O PRP também é
chamado de concentrado de plaquetas autólogo, gel de plaquetas autólogo ou plasma rico em
fatores de crescimento e desempenha um papel fundamental na cicatrização de feridas, pois as
plaquetas têm função hemostática e promovem a proliferação de células da pele e a expansão
do tecido [ 259 ]. O conjunto de fatores de crescimento no PRP inclui o fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento epidérmico (EGF), o fator de crescimento
de fibroblastos (FGF), o fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β1), o fator de
crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimento de queratinócitos (KGF), o
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), etc., que promovem a migração, proliferação e
diferenciação celular, para o inı́cio da cicatrização de feridas. Os fatores de crescimento
desempenham papéis fundamentais nos complexos processos de cicatrização de feridas e na
regeneração do tecido cutâneo, pois atuam como moléculas sinalizadoras que influenciam o
metabolismo celular [ 260 ]. Quase todos os tipos de células presentes na pele estão envolvidos
na produção de fatores de crescimento, e diferentes células produzem diferentes tipos de
fatores de crescimento durante as fases de cicatrização de feridas. Cada fator de crescimento
demonstra mais de um efeito e controla processos celulares como migração e proliferação
celular, remodelação da matriz extracelular (MEC) e angiogênese, o que proporciona um
ambiente ideal e promove o processo de cicatrização de feridas. A importância fundamental dos
fatores de crescimento na cicatrização de feridas reside no fato de que um único fator de
crescimento não é suficiente para o tratamento de feridas crônicas de difı́cil cicatrização,
especialmente úlceras do pé diabético [ 261 ]. As vantagens do uso da tecnologia PRP na
cicatrização de feridas incluem metodologia simples, segurança e custo-benefı́cio [ 262 ]. O PRP
é obtido a partir do sangue do paciente por meio de um processo simples de centrifugação para
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seu preparo. Portanto, controlando os parâmetros de centrifugação e o protocolo utilizado para
a ativação, é possıv́el controlar a dose de fatores de crescimento fornecidos pelo PRP. A
tecnologia PRP apresenta efeitos mais duradouros do que as terapias convencionais e é mais
segura, pois é obtida do próprio paciente (autóloga). Além disso, possui potencial atividade
antibacteriana, bem como o impacto potencial na redução dos custos econômicos dos
tratamentos convencionais. Ademais, a terapia baseada em PRP não substitui as terapias
convencionais, mas serve como uma alternativa terapêutica.
Nos últimos anos, o uso da tecnologia PRP na cicatrização de feridas tem aumentado
constantemente em diversos estudos pré-clı́nicos e clı́nicos. O papel benéfico do tratamento
com PRP na cicatrização de feridas tem sido amplamente relatado em humanos [ 263 , 264 ],
cavalos [ 265 ], cães [ 266 ] e outras espécies [ 267 , 268 ]. A primeira aplicação clı́nica de PRP
foi realizada em úlceras crônicas de perna usando proteı́nas plaquetárias incorporadas em
colágeno com a indução de tecido conjuntivo vascularizado nas feridas [ 269 ]. Posteriormente,
diferentes formas de PRP, como gel, solução ou injeção, têm sido empregadas em diferentes
feridas com etiologias variadas. As diferentes feridas em que o tratamento com PRP foi relatado
em vários ensaios com animais e humanos incluem feridas cutâneas agudas [ 270 ], úlceras
cutâneas crônicas [ 271 ], queimaduras [ 272 ] e cirurgia plástica e estética [ 273 ]. Além disso,
o tratamento com PRP não apresentou reações adversas em termos de risco de infecção ou
reações de hipersensibilidade durante os ensaios clı́nicos [ 274 ]. Entreos ensaios clı́nicos em
humanos, o principal uso do tratamento com PRP está relacionado a feridas crônicas de difı́cil
cicatrização, nas quais há comprometimento da cicatrização devido à baixa concentração de
fatores de crescimento, inflamação persistente, desequilı́brio entre citocinas pró-inflamatórias
e anti-inflamatórias e excesso de espécies reativas de oxigênio [ 275 ]. O PRP, por ser rico em
diferentes fatores de crescimento, possui forte capacidade regenerativa, o que reduz o tempo de
recuperação das feridas [ 262 ]. Em um estudo, o tratamento com curativo à base de PRP
acelerou a cicatrização de úlceras de pele e promoveu a proliferação e migração de fibroblastos
e células-tronco mesenquimais (MSC), com neovascularização mais rápida em pacientes
clı́nicos [ 276 ]. Em outro estudo clı́nico com 150 pacientes, a aplicação tópica de PRP em
úlceras do pé diabético resultou no fechamento completo precoce das feridas com a formação
de tecido de granulação saudável [ 277 ]. Em outro estudo, a combinação da aplicação tópica de
gel de PRP e injeções subcutâneas de PRP autólogo em feridas de difı́cil cicatrização
demonstrou uma redução significativa no tamanho da ferida, redução da dor e da inflamação, e
potencial segurança em todos os pacientes tratados, sem quaisquer efeitos colaterais [ 263 ].
Além disso, o tratamento com PRP demonstrou cicatrização mais rápida em diferentes feridas
agudas e crônicas com diferentes etiologias. No entanto, para desenvolver um produto
terapêutico final à base de PRP, seria necessária maior padronização e caracterização dos
diferentes métodos de preparação do PRP [ 278 ].Além disso, o tratamento adjuvante com PRP
tem sido combinado com terapia celular ou enxertos de pele em diversos ensaios clı́nicos, o que
não permite avaliar o potencial real do tratamento com PRP isoladamente. Contudo, estudos
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clı́nicos recentes demonstraram melhora na cicatrização de feridas, sugerindo seu potencial
terapêutico no tratamento de diferentes tipos de feridas crônicas.
5.6. Estratégias baseadas na terapia com plasma atmosférico frio
Estratégias de tratamento baseadas em plasma têm sido empregadas na engenharia biomédica
nos últimos 20 anos em terapias para ulceração e câncer. O plasma representa um quarto estado
da matéria e é classificado em plasma térmico e não térmico (frio). No plasma térmico, todas as
partı́culas (elétrons e partı́culas pesadas) estão em equilı́brio térmico, enquanto o plasma não
térmico ou frio contém partı́culas que não estão em equilı́brio térmico. Nos últimos anos, a
terapia baseada em plasma para cicatrização de feridas tem recebido muita atenção devido às
suas propriedades benéficas. Os plasmas frios, também denominados plasma não térmico,
plasma gasoso ou plasma fı́sico, são mais comuns em pesquisas biomédicas, pois utilizam uma
temperatura mais baixa (O efeito do tratamento com plasma atmosférico frio na cicatrização de feridas foi avaliado em
diversos estudos clı́nicos e relatos de casos. Os resultados incluem a redução da carga
bacteriana, cicatrização rápida e migração celular mais veloz, indicando os benefı́cios do
tratamento com plasma frio no cuidado de feridas. A capacidade de gerar espécies reativas,
como ROS e RNS, para a indução da regeneração tecidual proporciona benefı́cios adicionais.
Diversos estudos pré-clı́nicos e clı́nicos em humanos foram conduzidos para o tratamento de
feridas crônicas sem induzir efeitos colaterais substanciais no tecido normal [ 286 , 289 , 290 ,
291 , 292 ]. O tratamento com plasma atmosférico frio facilitou a transformação de feridas
crônicas, impedindo sua estagnação, por meio da modulação da inflamação, das interações
entre o tecido e as espécies reativas e da estimulação de diferentes fatores de crescimento [ 285
, 293 , 294 ]. Fathollah et al. demonstraram cicatrização acelerada de feridas com aumento da
liberação do fator de crescimento transformador (TGF)-β1 em feridas diabéticas [ 290 ]. Os
pesquisadores observaram estimulação da proliferação celular, neovascularização e formação
da camada epidérmica após o tratamento com plasma frio. Uma lista representativa dos efeitos
do tratamento com plasma frio atmosférico (CAP) na cicatrização de feridas agudas e crônicas
é apresentada na Tabela 4, juntamente com o dispositivo utilizado, o tempo de exposição e os
resultados. O tratamento com plasma frio para a prevenção de doenças infecciosas da pele e
para a cicatrização acelerada de feridas apresenta um enorme potencial para o futuro. Nesse
contexto, a terapia com plasma expandiu nosso conhecimento no domı́nio das opções de
tratamento aprimoradas para a cicatrização de feridas.
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Tabela 4.
Lista representativa de aplicações do tratamento com plasma atmosférico frio na
cicatrização de feridas crônicas e agudas.
Tipos	de
Ferimentos
Número
de
pacientes
Tipo	de	tratamento	com
plasma/Dispositivo/Gás
injetado/Tempo	de
exposição
Resultados Referência
Crônico n = 36
Dispositivo MicroPlaSter de
plasma frio alfa com argônio
(tratamento diário de 5
minutos)
Redução
significativa da
carga bacteriana
(34%)
[ 295 ]
Crônico n = 24
Dispositivo MicroPlaSter de
plasma frio alfa, dispositivo
MicroPlaSter de plasma frio
beta com argônio
(tratamento diário de 2
minutos)
Redução
significativa da
carga bacteriana
(40%)
[ 296 ]
Crônico n = 70
Dispositivo MicroPlaSter de
plasma frio alfa (tratamento
de 3 a 7 minutos)
Cicatrização
acelerada de
feridas
[ 289 ]
Agudo
(feridas
presentes no
local do
enxerto de
pele doador)
n = 40
Plasma de argônio
atmosférico frio, jato de
plasma com argônio
(2 minutos por dia durante
1 semana)
Melhora na
reepitelização das
áreas doadoras.
[ 297 ]
Agudo
(trauma)
n = 2
Dispositivo de jato de
plasma com eletrodos
(tratamento de 20 minutos)
Interrupção do
sangramento da
ferida, melhora da
cicatrização.
[ 298 ]
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Tipos	de
Ferimentos
Número
de
pacientes
Tipo	de	tratamento	com
plasma/Dispositivo/Gás
injetado/Tempo	de
exposição
Resultados Referência
U� lceras
crônicas
(venosas) nas
pernas
n = 14
Aparelho PlasmaDerm®
VU-2010 (45 s/cm² 
por no
máximo 11 minutos , três vezes
por semana, durante 8
semanas)
Fortes efeitos
antibacterianos,
redução
significativa no
tamanho da úlcera
crônica.
[ 299 ]
U� lceras
crônicas
(venosas) nas
pernas
n = 16
Efeitos antissépticos do
plasma frio à pressão
atmosférica (APP) ou da
octenidina (OCT) com
argônio
Redução
microbiana
significativa
(64%) sem
citotoxicidade.
[ 300 ]
Crônico n = 34
Plasma tolerável pelos
tecidos (TTP) e
antissépticos lı́quidos
convencionais modernos
A estratégia mais
eficiente,
utilizando
tratamento
antisséptico,
apresentou a
maior eficácia
antimicrobiana.
[ 301 ]
Crônicas
(úlceras de
pressão)
n = 50
Jato de plasma de baixa
temperatura e pressão
atmosférica (LTAPP) com
argônio
(1 minuto/cm² 
uma
 vez por
semana durante 8 semanas)
Redução da carga
bacteriana e
melhora
significativa na
pontuação PUSH
(Escala de
Cicatrização de
U� lceras por
Pressão).
[ 292 ]
Crônico (pé
diabético)
n = 65 Jato de plasma de argônio
(8 tratamentos em 14 dias)
Redução da área
da superfı́cie da
[ 302 ]
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Tipos	de
Ferimentos
Número
de
pacientes
Tipo	de	tratamento	com
plasma/Dispositivo/Gás
injetado/Tempo	de
exposição
Resultados Referência
ferida, alteração
na carga
microbiana
Feridas
crônicas
(diabéticas)
n = 14 plasma atmosférico frio
Promoção da
vascularização,
formação de
tecido de
granulação e
reepitelização.
[ 286 ]
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5.7. Estratégia baseada em microRNA (miR) para cicatrização de feridas
O manejo e o tratamento de feridas crônicas são geralmente influenciados por muitos
elementos multifatoriais. Para tentar isso, diversas abordagens terapêuticas têm sido
empregadas para a cicatrização de feridas crônicas. No entanto, as modalidades de tratamento
atualmente utilizadas são, em grande parte, inadequadas para feridas crônicas. Nos últimos
anos, uma abordagem terapêutica baseada em microRNA (miR), envolvendo terapia de
reposição ou inibição de miR, tem atraı́do muita atenção para a cicatrização de feridas crônicas
como um modo alternativo emergente de tratamento [ 303 ]. Os miRs são moléculas curtas de
RNA não codificantes (com cerca de 18 a 25 nucleotı́deos de comprimento) que estão
envolvidas em vários processos patológicos e fisiológicos, como diferenciação, metabolismo e
desenvolvimento, incluindo o processo de cicatrização de feridas, pois regulam a expressão de
mRNAs [ 304 ]. Relatórios anteriores demonstram o papel fundamental dos miRs no
metabolismo da pele, pois regulam a autorrenovação e a diferenciação de células-tronco
epidérmicas [ 305 ]. Alguns dos miRNAs altamente expressos na epiderme da pele incluem miR-
16, miR-152, miR-143, miR-205, miR-27b, miR-34a, miR-30b, miR-21, miR-27a, miR-125b, miR-
125a, miR-126, miR-191, famı́lia miR-200 (-200a, -200b, -200c, -141, -429), miR-214 e miR-203
[ 306 ]. Relatórios anteriores demonstraram a regulação positiva e negativa da expressão de
miRNAs durante as fases sobrepostas da cicatrização de feridas [ 303 ]. Além disso, durante a
cicatrização de feridas crônicas, a expressão de miRNAs é desregulada, o que ocorre
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normalmente durante o processo de cicatrização. Em um estudo anterior, observou-se a
regulação positiva de 18 miRNAs e a regulação negativa de 65 miRNAs em feridas diabéticas
em comparação com roedores não diabéticos (grupo controle de cicatrização de feridas),
sugerindo que os miRNAs são um alvo terapêutico para a cicatrização de feridas crônicas [ 307
]. A terapia baseada em miRNAs representa uma terapia avançada revolucionária para feridas
crônicas devido à capacidade dos miRNAs de regular um grupo de genes usando um único
miRNA. A terapia baseada em miRNAs para o tratamento de feridas depende da capacidade dos
miRNAs terapêuticos de aumentar os nıv́eis de miRNAs benéficos e diminuir os nıv́eis de
miRNAs prejudiciaispor meio de diferentes métodos. O aumento dos miRNAs benéficos pode
ser alcançado usando mimetizadores de miRNA (oligonucleotı́deos sintéticos de fita dupla). Por
outro lado, a diminuição dos miRNAs prejudiciais pode ser realizada usando inibidores
competitivos, os antagomiRs (oligonucleotı́deos complementares). O sucesso da entrega de
mı́micos ou antagomiRs ao miRNA alvo depende da afinidade de ligação e da resistência à
destruição em diferentes tecidos [ 308Além disso, a identificação e a exploração de microRNAs
(miRNAs) apropriados envolvidos em diferentes fases da cicatrização de feridas podem
fornecer uma terapia genética de terceira geração eficaz para o tratamento de feridas crônicas,
por meio da regulação de múltiplas vias de sinalização. No entanto, para superar as barreiras
intracelulares e extracelulares, um sistema de administração adequado é fundamental para
garantir o sucesso dos miRNAs como terapia gênica.
O papel dos miRs como moléculas reguladoras é observado em todas as fases do processo de
cicatrização de feridas, incluindo a fase inflamatória e a fase de proliferação envolvendo
angiogênese, reepitelização e formação de tecido de granulação para acelerar o processo de
cicatrização de feridas [ 309 , 310 ]. Uma lista de miRs e seu papel em diferentes fases da
cicatrização de feridas está listada na Tabela 5 .
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Tabela 5.
Lista representativa de microRNAs (miRs) envolvidos em diferentes fases da cicatrização
de feridas.
Fase	de
cicatrização	da
ferida
microRNAs
(miRs)
Função
Efeito	na
cicatrização
de	feridas
Referência
Inflamação
miR-142-
3p/5p
Promoção da migração de
neutrófilos
Promover a
cicatrização de
feridas
[ 311 ]
Inflamação miR-203
Alıv́io da inflamação da
pele
Promover a
cicatrização de
feridas
[ 312 ]
Inflamação miR-23b
Aumento das citocinas
anti-inflamatórias e
redução das citocinas
pró-inflamatórias.
Promover a
cicatrização de
feridas
[ 313 ]
Inflamação miR-27b
Reduzir a produção de
ROS
Promover a
cicatrização de
feridas
[ 314 ]
Inflamação miR-34
Aumento da atividade da
via de sinalização NF-κB
Impedir a
cicatrização de
feridas
[ 315 ]
Angiogênese miR-615-5p
Inibição da angiogênese
por meio do
direcionamento da via de
sinalização da proteı́na
quinase B/óxido nı́trico
sintase endotelial.
Impedir a
cicatrização de
feridas
[ 316 ]
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Fase	de
cicatrização	da
ferida
microRNAs
(miRs)
Função
Efeito	na
cicatrização
de	feridas
Referência
Angiogênese miR-21
Supressão da
angiogênese por meio da
regulação negativa da
expressão dos genes
homólogo da tensina
(PTEN) e SMAD7.
Impedir a
cicatrização de
feridas
[ 317 ]
Angiogênese miR-126
Aumenta a migração e o
reparo das células
endoteliais.
Promover a
cicatrização de
feridas
[ 318 ]
Angiogênese
miR-221 e
miR-222
A expressão
do NO endotelial
Impedir a
cicatrização de
feridas
[ 319 ]
Reepitelização miR-31
Aumenta a proliferação e
migração de
queratinócitos.
Promover a
cicatrização de
feridas
[ 320 ]
Reepitelização miR-21
Promove a diferenciação
de fibroblastos, a sı́ntese
de colágeno e a
reepitelização.
Promover a
cicatrização de
feridas
[ 321 ]
Formação de
tecido de
granulação
miR-29b
Inibe a expressão da
proteı́na de choque
térmico 47 (HSP47)
e a sı́ntese de colágeno.
Impedir a
cicatrização de
feridas
[ 322 ]
Formação de
tecido de
granulação
miR-185
Inibe o crescimento e a
função dos fibroblastos.
Impedir a
cicatrização de
feridas
[ 323 ]
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Além disso, a importância dos miRNAs na regulação das fases de cicatrização de feridas foi
confirmada pelo atraso na cicatrização de feridas com a perda de um regulador crı́tico
responsável pela maturação do miRNA (enzima Dicer) [ 324 ]. Nos últimos anos, vários miRNAs
emergiram como reguladores da cicatrização de feridas por meio do reconhecimento e ligação
a genes-alvo para promover a cicatrização em feridas crônicas. O miR-132 promoveu o
aumento da inflamação para a transição da fase de proliferação [ 325 ]. O miR-31 promove a
cicatrização de feridas por meio do aumento da proliferação e migração de queratinócitos [ 320
]. Em um estudo anterior, o miR-27b acelerou a cicatrização de feridas diabéticas [ 314 ]. Em
outro estudo, a regulação da contração da ferida e da deposição de colágeno foi mediada pelo
miR-21 para a melhoria do processo de cicatrização [ 326 ]. Posteriormente, exossomos
derivados de sangue do cordão umbilical carregados com miR-21-3p promoveram a função dos
fibroblastos e a angiogênese para a melhoria da cicatrização de feridas [ 327 ]. Em outro estudo,
miR-129 e -335 promoveram a cicatrização de feridas diabéticas ao inibir a expressão de MMP-
9 mediada por Sp1 [ 328 ]. Além disso, miR-497 acelerou a cicatrização de feridas diabéticas ao
diminuir as citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α) e aumentar o fechamento da
ferida [ 329 ]. Em outro estudo, a inibição de miR-133b resultou em cicatrização acelerada de
feridas com cicatrização prejudicada pelo diabetes por meio da restauração da expressão do
receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e da angiogênese [ 330 ]. Em um estudo
recente, os miRNAs transportados por exossomos demonstraram um papel fundamental na
modulação da angiogênese na cicatrização de feridas diabéticas, regulando a expressão do VEGF
e a transdução de sinal subsequente [ 303 ]. Embora a terapia baseada em miRNAs tenha
demonstrado resultados promissores em estudos in vivo para a melhoria da cicatrização de
feridas crônicas, ela ainda está em fase inicial de aplicação. A modulação de processos
intrincados e complexos envolvendo uma rede de fatores interativos usando um único miRNA
representa um desafio considerável. Portanto, uma melhor compreensão e uma maior
exploração das funções e processos dos miRNAs são necessárias para desenvolver essa
abordagem como uma terapia eficaz para o tratamento de diferentes tipos de feridas crônicas.
6. Desafios e Perspectivas Futuras
Nas últimas décadas, a melhoria na cicatrização de feridas cutâneas permanece um tema de
grande interesse e tem estimulado pesquisadores a explorar ainda mais os mecanismos
subjacentes à cicatrização e o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para uma
cicatrização de qualidade. Embora os mecanismos básicos da cicatrização tenham sido
elucidados em diversos estudos, certos mecanismos especı́ficos relacionados à cicatrização
ainda permanecem obscuros. Nesse contexto, diversas estratégias emergentes e inovadoras para
melhorar e acelerar a cicatrização de feridas têm sido desenvolvidas devido aos enormes
avanços da ciência e da tecnologia. Atualmente, a abordagem baseada em nanoterapias tem
atraı́do muita atenção para promover a cicatrização de feridas e prevenir a formação de
cicatrizes. As nanoterapias empregam uma ampla gama de nanomateriais, como nanopartı́culas,
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nanoemulsões, nanofibras, nanogéis, micelas poliméricas, etc., seja como dispositivo terapêutico
ou veı́culo de administração de fármacos, oferecendo efeitos estimulantes durante cada fase da
cicatrização.Além disso, diferentes estratégias baseadas em nanomateriais apresentam grande
potencial para o tratamento de diferentes tipos de feridas crônicas devido às suas propriedades
benéficas. No entanto, ainda existem alguns desafios associados à utilização de nanoterapias
para aplicações de cicatrização de feridas, que precisam ser abordados previamente. Em
primeiro lugar, o desafio associado às nanoterapias inclui a segurança biológica de produtos à
base de nanomateriais, uma vez que estes interagem diretamente com os tecidos presentes no
interior da ferida. Portanto, o risco de toxicidade transdérmica está associado a nanomateriais
que podem causar alergias e irritação cutânea, sugerindo a necessidade de se considerar a
segurança biológica dos nanomateriais antes da aplicação na cicatrização de feridas [ 97 ]. A
toxicidade associada aos nanomateriais geralmente depende do tamanho, da estabilidade, da
forma e da concentração das partı́culas [ 331 ]. Nesse contexto, o ajuste das propriedades fı́sicas
e quı́micas dos nanomateriais deve ser realizado para reduzir a toxicidade cutânea associada
durante o desenvolvimento de novos nanomateriais para cicatrização de feridas. Além disso,
diversos estabilizadores, como surfactantes, revestimento metálico, polı́meros, adsorção
covalente, estratégia de sı́ntese eletroquı́mica e tecnologia de controle do tamanho das
partı́culas, devem ser aplicados para reduzir a irritação cutânea [ 332 , 333] .Outro desafio
inclui a natureza heterogênea de diferentes feridas crônicas, o que limita o potencial de
regeneração e os mecanismos de autocura dos nanomateriais. Para superar essa limitação, seria
necessário um melhor entendimento das cascatas celulares e dos mecanismos subjacentes para
o desenvolvimento de nanomateriais personalizados para tipos especı́ficos de feridas. Além
disso, novas estratégias para o tratamento de feridas crônicas com nanoterapias empregam
tecnologias emergentes sem o uso de produtos biológicos ou medicamentos, a fim de reduzir o
custo de fabricação e o tempo necessário para que o produto chegue ao mercado para uso
clı́nico. Além desses desafios, o custo das nanoformulações representa outro fator limitante
para a utilização de nanomateriais em ambientes clı́nicos para a cicatrização de feridas. Para
superar essa limitação, várias estratégias estão sendo empregadas e exploradas, como a redução
da dosagem de nanomateriais, a adição de adjuvantes de baixo custo para a fabricação de
nanomateriais compósitos [ 334 ] e a utilização de microagulhas e automontagem em camadas
de nanomateriais para a liberação controlada e sustentada dos fármacos incorporados [ 335 ,
336 ]. Além disso, a otimização dos processos de fabricação e das nanoformulações seria uma
ferramenta eficaz para a redução dos custos de produção. Outro grande desafio com as
abordagens baseadas em nanoterapias inclui as diferenças entre os sistemas animais e humanos
em termos de propriedades metabólicas e funcionais. A maioria dos estudos envolvendo
nanomateriais inclui animais como camundongos, ratos e coelhos, que diferem muito na
morfologia da pele e nos processos de cicatrização de feridas. Embora animais de grande porte,
como porcos e humanos, tenham muita semelhança em termos de morfologia e propriedades da
pele, eles ainda não são amplamente utilizados para aplicações de cicatrização de feridas. Os
nanomateriais têm sido utilizados em diferentes formulações com diferentes fármacos e
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métodos nos últimos anos; no entanto, os mecanismos pelos quais os nanomateriais promovem
a cicatrização de feridas são estudados superficialmente. As vias de sinalização mais comuns
que foram estudadas para a cicatrização de feridas incluem a via de sinalização TGF-β1/SMAD
(fase de proliferação) e a polarização de macrófagos (fase inflamatória) em relação aos
nanomateriais para a reconstrução da pele e a melhoria da cicatrização de feridas [ 337Outros
mecanismos relacionados ao uso de nanomateriais para cicatrização de feridas têm sido
raramente relatados. Como utilizamos diferentes tipos de nanomateriais com propriedades
variadas, devem existir mecanismos multifacetados associados à promoção da cicatrização.
Portanto, a exploração de estratégias inovadoras para um conhecimento mais profundo dos
mecanismos e aprimoramento das modalidades de tratamento é necessária em estudos futuros.
Além disso, métodos de modelagem padronizados e controláveis são necessários para refletir
os mecanismos de cicatrização em diferentes tipos de feridas. Apesar dos benefı́cios da terapia
baseada em nanomateriais em todas as fases da cicatrização, o mesmo nanomaterial não é
suficiente para todas as fases, pois as necessidades variam muito conforme a evolução da ferida.
Para mitigar esse problema, a necessidade de indicadores em tempo real é fundamental para a
avaliação das condições da ferida. Para tentar isso, peles eletrônicas implantáveis 
autossuficientes foram desenvolvidas usando nanofios de ZnO modificados por enzimas (urease
e uricase) para a detecção transcutânea da saúde humana, monitorando diversos parâmetros
como temperatura, pressão arterial, metabólitos eletrolı́ticos e umidade, etc. [ 338 ]. Além
disso, a pele eletrônica poderá monitorar valores de pH, proteı́nas de vias de sinalização e
fatores inflamatórios no futuro, com estratégias de padronização e otimização mais eficazes.
Em conjunto, a combinação de nanotecnologia e pele eletrônica abriu diversas novas
perspectivas para o controle do tratamento de cicatrização de feridas em tempo real, utilizando
nanomateriais apropriados.
Outra estratégia promissora para melhorar a cicatrização de feridas inclui a tecnologia
emergente e muito promissora de bioimpressão 3D. As técnicas de bioimpressão 3D permitem a
deposição precisa da estrutura e composição funcional da pele, camada por camada,
diretamente sobre a ferida, por meio de uma técnica de bioimpressão in situ, sem a necessidade
de incubação a longo prazo. Além disso, a combinação de bioimpressão 3D, sensores e técnicas
de imagem pode melhorar os resultados da cicatrização de feridas e, gradualmente, levar à
medicina de precisão. Por exemplo, um curativo à base de hidrogel bioimpresso em 3D,
integrado com componentes eletrônicos, permite o monitoramento em tempo real das
condições da ferida [ 339 ]. Até o momento, observou-se um enorme sucesso no campo da
bioimpressão de pele; no entanto, ainda existem algumas limitações. A principal limitação
relacionada à bioimpressão de pele para cicatrização de feridas é o tempo necessário para obter
células autólogas para fabricar os construtos de pele, que ainda não foi suficientemente
reduzido. Pacientes com queimaduras extensas necessitam de tratamento em um tempo mais
curto. Portanto, o foco atual da bioimpressão de pele reside na aceleração da recuperação de
feridas com redução do tecido cicatricial hipertrófico.
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Dentre as terapias celulares, as terapias baseadas em células-tronco são as mais comuns e
eficazes para a promoção da cicatrização de feridas, utilizando diferentes estratégias, como a
exploração de novas fontes de células-tronco (células-tronco pluripotentes induzidas), a
utilização de exossomos derivados de células-tronco, modificações genéticas de células-tronco,
etc. Apesar dos resultados promissores das células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) e dos
exossomos derivados de iPSCs para a cicatrização de feridas, ainda existem alguns desafios
relacionados à fonte de células-tronco, como instabilidadeOs
métodos de tratamento convencionais para grandes defeitos cutâneos ou lesões de espessura
total incluem autoenxertos de pele de espessura parcial. Embora os autoenxertos sejam
importantes para a recuperação de vidas, a necessidade de múltiplas intervenções cirúrgicas, a
disponibilidade limitada de áreas doadoras, as cicatrizes hipertróficas e as possıv́eis alterações
funcionais são desvantagens associadas. Por outro lado, a cicatrização regenerativa de feridas
emprega tecnologias emergentes de pesquisa biomédica, como curativos inteligentes, matrizes
de biomateriais bioativos, terapia com células-tronco, terapia gênica, administração
direcionada de fármacos/fatores de crescimento e enxertos de pele bioengenheirados para
restaurar a função original da pele após a cicatrização e o restabelecimento dos tecidos
cutâneos danificados [ 1 , 14 ]. Essa abordagem terapêutica regenerativa permite uma
cicatrização de feridas melhor e de qualidade, sem cicatrizes. Uma abordagem anterior de
reparo de feridas focava na regeneração da estrutura da pele camada por camada em dois
compartimentos principais, epiderme e derme, utilizando substitutos de pele que envolvem
arcabouços bioengenheirados ou hidrogéis encapsulados com células. Matrizes carregadas de
células encapsuladas com queratinócitos, fibroblastos ou diferentes tipos de células-tronco têm
apresentado resultados promissores na aceleração da cicatrização de feridas com redução da
formação de cicatrizes [ 15 , 16 ]. Embora essa abordagem seja promissora, pois imita as
caracterı́sticas biológicas e morfológicas da pele, ainda há amplo espaço para aprimorar os
substitutos de pele em termos de composição celular e distribuição espacial, de modo a
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recapitular a microarquitetura complexa dos tecidos cutâneos nativos [ 17 ]. Portanto, o foco
atual está principalmente no desenvolvimento de várias estratégias emergentes e inovadoras
para acelerar a cicatrização de feridas sem comprometer as propriedades funcionais. Dentre
todas essas modalidades de tratamento emergentes, as terapias baseadas em células-tronco,
utilizando diferentes tipos de células-tronco, como células-tronco mesenquimais e células-
tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), têm despertado grande interesse como parte da
medicina regenerativa baseada em células-tronco e foram testadas em ensaios pré-clı́nicos e
clı́nicos [ 18 ]. No entanto, a baixa viabilidade das células-tronco na região da ferida após o
implante/enxerto, devido a um ambiente inflamatório adverso, limita o potencial terapêutico
da terapia baseada em células-tronco [ 19 ].Para superar esse problema, a melhoria na
sobrevivência das células-tronco e suas funções biológicas, a engenharia celular por meio da
edição do genoma e a reprogramação das células-tronco por meio de modificações genéticas
apresentam estratégias interessantes para a terapia de feridas especı́ficas para pacientes com
feridas crônicas [ 20 , 21 ].
As estratégias terapêuticas empregadas nos últimos anos para a cicatrização de feridas,
baseadas nos tipos de feridas e na capacidade regenerativa intrı́nseca, incluem curativos
modernos (curativos de hidrogel) [ 22 ], administração tópica de medicamentos e fatores de
crescimento [ 23 ], oxigenoterapia hiperbárica [ 24 ], autoenxerto/aloenxerto e xenoenxerto [ 14
, 25 ], terapia celular e enxerto de pele bioengenheirado [ 26 , 27 ], fechamento assistido por
vácuo [ 28 ], eletroterapia [ 29 ], terapia de pressão negativa [ 30 ], ultrassom [ 31 ] e abordagem
baseada em exossomos [ 32 ]. Embora essas modalidades de tratamento sejam fáceis de usar e
bem estudadas, ainda apresentam diversas limitações e desvantagens. Portanto, o
desenvolvimento de terapias de tratamento de feridas não invasivas e com boa relação custo-
benefı́cio é pertinente para a qualidade da cicatrização. Além disso, o objetivo final do
tratamento de feridas é fornecer melhores ferramentas e tecnologias para diagnóstico e
prognóstico, visando um plano de tratamento personalizado. Na busca por terapias
aprimoradas para feridas, diversas novas estratégias e abordagens de tratamento foram
exploradas na última década, como nanoterapias, terapia com células-tronco, bioimpressão 3D,
organoides de pele e tecnologias em chip [ 33 , 34 , 35 , 36 ]. Este artigo de revisão fornece uma
visão abrangente dos avanços recentes em terapias de cicatrização de feridas utilizando
diversas abordagens emergentes e inovadoras. Aqui, discutimos brevemente a anatomia da pele
e o processo de cicatrização de feridas, seguidos pelos métodos convencionais utilizados, com
suas vantagens e desvantagens. Além disso, revisamos extensivamente as novas estratégias
emergentes e inovadoras baseadas em novas tecnologias para cicatrização de feridas, com seus
benefı́cios e avanços recentes. As diferentes estratégias emergentes revisadas incluem
abordagens nanoterápicas utilizando diferentes nanomateriais, bioimpressão 3D, terapia com
células-tronco, terapia baseada em matriz extracelular (MEC), terapia com plasma frio e terapia
com plasma rico em plaquetas (PRP). Finalmente, apresentamos os desafios e as perspectivas
futuras das terapias modernas de cicatrização de feridas.
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2. Arquitetura e funções da pele
A pele representa o maior órgão do corpo humano e é composta por três camadas distintas: a
epiderme, a derme e a hipoderme, juntamente com mais de 50 tipos celulares diferentes
dispersos em uma matriz extracelular colagenosa anisotrópica [ 37 ]. As principais funções da
pele incluem a proteção adequada contra fatores extremos (luz ultravioleta, micróbios, agentes
quı́micos, térmicos, etc.), a prevenção da perda de água pelo corpo, a regulação da temperatura
corporal e a facilitação de funções metabólicas (sı́ntese de vitamina D). A epiderme e a derme
constituem as duas principais camadas estruturais da pele, que estão conectadas pela
membrana basal. A terceira camada, a hipoderme, é uma camada subcutânea que se encontra
abaixo dessas camadas, juntamente com o tecido adiposo ( Figura 1 ). A epiderme, um epitélio
escamoso estratificado queratinizado avascular, forma a camada impermeável mais externa da
pele, que desempenha um papel fundamental no controle da umidade no corpo [ 38 ]. A camada
epidérmica é geralmente nutrida pela difusão de fluidos intercelulares derivados da vasculatura
dérmica [ 39 ]. A camada epidérmica é composta por diversas células especializadas, como
queratinócitos, células de Merkel, melanócitos e células dendrı́ticas de Langerhans
apresentadoras de antı́genos [ 40 ]. Os queratinócitos são as células epidérmicas predominantes,
presentes na camada epidérmica, representando aproximadamente 90% da população celular.
Dentre os tipos celulares presentes na camada epidérmica, os queratinócitos, sendo as células
primárias, estão principalmente envolvidos na função de cicatrização epidérmica e no
transporte de água. Uma variedade de fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas,
atualmente identificados, são secretados pelos queratinócitos para a regulação das respostas
inflamatórias e imunológicas em condições patológicas da pele [ 41 ]. As células não epiteliais,
células de Merkel, transmitem informações táteis em termos de textura e pressão para o
cérebro. Os melanócitos secretam o pigmento da pele, a melanina, que é recebida pelos
queratinócitos. As células de Langerhans secretam peptı́deos antimicrobianos que apoiam a
imunidade inata e adaptativa [ 26 ].
12/01/2026, 22:20 Estratégias inovadoras de tratamento para acelerargenética, potencial imunogenicidade,
risco de infecção, risco de carcinogênese e altos custos de processamento [ 340 ]. Para superar a
imunogenicidade e o risco de câncer, iPSCs autólogas produzidas a partir de vetores não virais
estão sendo utilizadas. Em suma, análises extensivas para melhor compreender a segurança e a
confiabilidade da tecnologia de reprogramação de iPSCs são necessárias para expandir as
terapias baseadas em iPSCs para a cicatrização de feridas. Além disso, os exossomos derivados
de células-tronco com efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios promovem a
cicatrização de feridas por meio da estimulação de células da pele (fibroblastos, queratinócitos,
células endoteliais), rejuvenescimento de células senescentes, inibição da apoptose, redução da
formação de cicatrizes e aumento da angiogênese [ 32 ]. No entanto, as aplicações clı́nicas de
exossomos derivados de células-tronco para terapia de feridas ainda são limitadas devido à
disponibilidade inadequada de exossomos de grau clı́nico para o tratamento de feridas. Nesse
sentido, os avanços na tecnologia de escalonamento em conformidade com as Boas Práticas de
Fabricação (BPF) no futuro aumentarão a utilidade clı́nica das células-tronco derivadas de
células-tronco para a cicatrização de feridas. Outras estratégias inovadoras empregadas para
melhorar a cicatrização de feridas incluem estratégias baseadas em matriz extracelular (MEC),
tratamento com plasma atmosférico frio e terapia com plasma rico em plaquetas. Apesar dos
efeitos promissores das estratégias baseadas em MEC descelularizada (dMEC) usando
diferentes formatos de matriz, os resultados clı́nicos são variáveis e dependem principalmente
de diferentes fatores, como métodos de fabricação, eficácia da descelularização e
processamento pós-descelularização [ 243 ]. Além disso, a variação nos resultados clı́nicos
pode ser atribuı́da às fontes celulares, que variam muito em sua composição para recriar nichos
celulares. Por exemplo, as MECs derivadas de células estromais contêm grandes quantidades de
colágenos, enquanto estruturas de membrana basal (laminina) estão presentes de forma
proeminente na MEC derivada de células endoteliais [ 237Atualmente, as abordagens
regenerativas baseadas em MEC (matriz extracelular) encontram-se principalmente em ensaios
pré-clı́nicos e frequentemente combinadas com outras terapias cutâneas, como terapia celular
ou administração de fármacos baseada em hidrogéis. Portanto, é necessário um maior
conhecimento e compreensão dos diferentes procedimentos de fabricação, fontes celulares e
descelularização para explorar o potencial das estratégias baseadas em MEC para a cicatrização
de feridas crônicas e regeneração da pele. A terapia com plasma atmosférico frio (PAC)
representa uma abordagem terapêutica segura, rápida, não invasiva e indolor para acelerar a
cicatrização de feridas. Os benefı́cios do tratamento com PAC para o cuidado de feridas incluem
a geração de ROS (espécies reativas de oxigênio) e RNS (espécies reativas de nitrogênio) para
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reduzir a carga bacteriana, a estimulação da migração celular mais rápida e a cicatrização
acelerada com encurtamento da fase inflamatória em casos de feridas crônicas [ 341 ]. O
tratamento com plasma frio apresenta grande potencial futuro para o controle e prevenção de
doenças infecciosas da pele, além da promoção da cicatrização de feridas. Como o tratamento
com plasma atmosférico frio é uma abordagem relativamente nova na promoção da
cicatrização de feridas, um estudo aprofundado para a avaliação de cada componente do plasma
e o desenvolvimento de dispositivos de plasma aprimorados devem ser explorados em estudos
futuros para pavimentar o caminho para um cuidado eficaz de feridas. Além disso, uma
abordagem terapêutica baseada em PRP para cicatrização de feridas é mediada pela secreção
de fatores de crescimento e citocinas derivados de plaquetas, desencadeando processos
regenerativos celulares e modulando o sistema imunológico. A abordagem terapêutica baseada
em PRP é uma medicina personalizada e não padronizada devido às diferenças nos fatores
endógenos e exógenos do paciente. A qualidade do PRP varia com fatores exógenos
(composição celular, anticoagulantes) e endógenos (idade, sexo, nutrição, fatores sistêmicos
associados à doença) [ 342 ]. Portanto, para compreender o verdadeiro impacto do tratamento
baseado em PRP na cicatrização de feridas, uma visão mais holı́stica, considerando os impactos
de fatores endógenos e exógenos, seria necessária em estudos futuros. Essa abordagem
permitiria o desenvolvimento de uma terapia mais eficiente e personalizada, mediada por PRP,
para cicatrização de feridas e regeneração da pele.
7. Conclusões
Apesar da extensa pesquisa e do conhecimento aprimorado sobre estratégias de tratamento de
feridas para uma cicatrização de qualidade, o tratamento de feridas crônicas de difı́cil
cicatrização e feridas extensas ainda representa um grande desafio na área de regeneração da
pele e cuidados com feridas. Como múltiplos mecanismos celulares e moleculares estão
associados à cicatrização, nenhum tratamento isolado é suficiente para a cicatrização completa.
Para superar essas limitações e avançar ainda mais o conhecimento relacionado à cicatrização
de feridas, diversas estratégias de tratamento emergentes e inovadoras têm sido exploradas nos
últimos anos, como nanoterapias, pesquisa com células-tronco, estratégias baseadas em
bioimpressão 3D, terapia com plasma frio e terapia com plasma rico em plaquetas, entre outras.
Neste artigo, apresentamos uma visão geral das diferentes estratégias inovadoras atualmente
empregadas para melhorar a cicatrização de feridas, juntamente com suas vantagens e
desvantagens. Essas abordagens são utilizadas isoladamente ou combinadas para proporcionar
uma cicatrização mais rápida. Essas estratégias e abordagens emergentes para a aceleração da
cicatrização abriram diversas perspectivas e esperanças para o tratamento de feridas em
pacientes que sofrem de feridas complexas de difı́cil cicatrização. Além disso, os desafios
associados a essas abordagens inovadoras e as perspectivas futuras foram discutidos para
aprimorar o cuidado e o manejo de feridas. Em conjunto, os avanços de diversas tecnologias e a
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exploração de abordagens novas e inovadoras têm um grande potencial para a cicatrização de
feridas de qualidade.
Contribuições dos autores
PK—Conceitualização, coleta de literatura, redação do rascunho original; SN—Coleta de
literatura, revisão do manuscrito; AAAY—Revisão da literatura, elaboração de figuras; DN—
Coleta de literatura, revisão do manuscrito; ND—Conceitualização, coleta de literatura, revisão
e edição do manuscrito, supervisão. Todos os autores leram e aprovaram a versão final do
manuscrito.
Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Declaração de Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Notas de rodapé
Nota do editor: A MDPI mantém-se neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas
publicados e afiliações institucionais.
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Figura 1.
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Representação esquemática da anatomia básica da pele humana, mostrando as
diferentes camadas da pele e seus componentes.
A epiderme é composta pelas camadas córnea, granulosa, espinhosa, lúcida e basal.
Basicamente, os queratinócitos são gerados a partir de células-tronco presentes na camada
basal da pele, que se diferenciam em até 3 a 6 semanas, transformando-se em corneócitos e,
finalmente, formando a camada córnea [ 42 ]. Os queratinócitos sintetizam diversas proteı́nas,
incluindo a queratina, que desempenha um papel estrutural fundamental na camada córnea.
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Além das proteı́nas, as membranas celulares e os lipı́dios complexos presentes na camada
córnea fornecem uma importante barreira protetora contra microrganismos e desidratação.
Aproximadamente a cada 28 dias, inicia-se a migração de queratinócitos basais cuboides
totalmente diferenciados, contendo núcleos grandes, membrana fosfolipı́dica e organelas, a
partir da camada basal [ 43 ]. Durante esse processo de renovação, ocorre um acúmulo
acentuado de queratina e lipı́dios, que sofrem diferenciação terminal para se tornarem a
camada córnea. A camada epidérmica e a camada dérmica são separadas uma da outra por uma
membrana basal denominada junção dermoepidérmica, na qual as moléculas de adesão celular
hemidesmossomas estão fixadas. A complexa estrutura da junção dermoepidérmica é composta
por queratinócitos da camada basal, componentes da MEC, lâmina basal, filamentos e fibrilas de
ancoragem [ 44 ]. Durante o processo de cicatrização de feridas, a restauração da junção
dermoepidérmica também é necessária para evitar o risco de separação da epiderme da derme
[ 45 ].
A derme, camada interna da pele, está presente abaixo da epiderme e acima da hipoderme,
constituindo aproximadamente 90% do peso da pele [ 46 ]. A camada dérmica é um tecido
conjuntivo composto por abundante matriz extracelular (MEC), células endoteliais vasculares,
fibroblastos, células de Schwann, mastócitos, glândulas sudorı́paras, vasos sanguı́neos, folı́culos
pilosos e terminações nervosas livres e encapsuladas [ 47 , 48 ]. A derme é composta por duas
camadas: a superficial (derme papilar) e a profunda (derme reticular), que é povoada por
fibroblastos e fibras colágenas espessas, respectivamente [ 49 ]. Os fibroblastos são as principais
células dérmicas, responsáveis pela secreção de glicosaminoglicanos, colágeno e elastina,
conferindo elasticidade e resistência mecânica à pele [ 49 ]. A derme, que abriga os sistemas
neural, vascular e linfático da pele, fornece suporte mecânico e metabólico à epiderme devido
às suas caracterı́sticas estruturais. Abaixo da derme, a camada de tecido subcutâneo é a
hipoderme, que conecta a camada dérmica da pele com outras estruturas, como músculos ou
ossos [ 50 ]. A camada da hipoderme é composta por tecido conjuntivo frouxo, adipócitos,
fluido absorvente de proteoglicanos e glicosaminoglicanos, vasos sanguı́neos e nervos [ 51 ]. As
principais funções da camada hipodérmica incluem o armazenamento de gordura e a regulação
da temperatura corporal.
3. Feridas e Processo de Cicatrização de Feridas
Feridas são definidas como lesões ou quaisquer distúrbios que comprometam a integridade da
pele e sua estrutura, causados por fatores extrı́nsecos (cortes, queimaduras, pressão), cirurgias
ou condições patológicas como diabetes ou doenças vasculares [ 4 ]. As feridas são classificadas
em dois tipos: feridas agudas ou crônicas, com base na duração e no processo de cicatrização.
Feridas agudas são lesões variadas causadas por diversos mecanismos, como radiação,
mudanças extremas de temperatura, produtos quı́micos, etc. As feridas agudas são ainda
classificadas em vários tipos de acordo com seu tamanho e profundidade, como feridas
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superficiais, dérmicas profundas ou de espessura total [ 52 ]. As feridas agudas geralmente
cicatrizam em 4 a 12 semanas, com a restauração da integridade funcional e anatômica da pele
por meio de um processo tradicional e organizado de cicatrização de feridas [ 53 ]. Em
contraste, as feridas crônicas são de difı́cil cicatrização devido a condições patológicas prévias,
como diabetes, doenças autoimunes ou estase venosa. Além disso, infecções prévias,
inflamações, tumores ou diferentes agentes fı́sicos também podem levar ao desenvolvimento de
feridas crônicas. As caracterı́sticas das feridas crônicas incluem baixa atividade mitogênica,
nıv́eis elevados de citocinas e proteases, baixa secreção de fatores de crescimento,
superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e metaloproteinases da matriz (MMPs),
supressão da angiogênese, fibrose e destruição da MEC [ 54 , 55 ]. Ao contrário das feridas
agudas, o processo de cicatrização é retardado (mais de 12 semanas) no caso de feridas
crônicas, o que facilita ainda mais as infecções [ 56 ]. O retardo na cicatrização de feridas
crônicas impede a restauração ideal e funcional da integridade da pele. Portanto, o
desenvolvimento de novas abordagens e estratégias é extremamente necessário para acelerar o
processo de cicatrização, principalmente no caso de feridas crônicas.
A cicatrização de feridas é um processo fisiológico complexo e dinâmico, dividido em quatro
fases inter-relacionadas e sobrepostas: homeostase, inflamação, proliferação e remodelação
tecidual, conforme ilustrado na Figura 2 [ 57 ]. Após uma lesão aguda, uma cascata de eventos
altamente coordenada inicia o processo de cicatrização, coordenando a progressão da
cicatrização através das fases sobrepostas, porém distintas, mencionadas anteriormente [ 58 ].
Uma série de eventos rigorosamente regulados, envolvendo a liberação celular de diversos
fatores de crescimento (FCs) e citocinas, quimiotaxia, fagocitose, remodelação do colágeno com
sı́ntese de neocolágeno e degradação do colágeno, ocorre dentro das distintas fases de
cicatrização [ 59 ]. O processo de cicatrização em adultos é comparativamente mais lento do
que em bebês e frequentemente resulta em cicatrizes (cicatrização fibrótica) em vez de
regeneração, o que reforça a necessidade de estratégias inovadoras para uma cicatrização de
feridas sem cicatrizes. O processo de cicatrização geralmente para e não consegue reparar
adequadamente o tecido cutâneo em casos de feridas crônicas ou de difı́cil cicatrização, devido
ao grande tamanho ou profundidade da ferida, o que leva à formação de queloides com
cicatrizes indesejáveis [ 60 ]. A fase inicial da cicatrização, imediatamente após a lesão, é a
hemostasia, na qual o corpo tenta estancar o sangramento por meio da vasoconstrição e
formação de crosta, envolvendo a agregação plaquetária [ 61 ]. As plaquetas chegam ao local da
ferida e promovem a coagulação sanguı́nea sem interromper o fluxo sanguı́neo normal. Essa
coagulação sanguı́nea proporciona um selamento temporário da ferida e, assim, evita a perda
desnecessária de sangue. Esse processo também limita a disseminação de microrganismos após
a lesão [ 37 , 62 ]. As células epiteliais e endoteliais danificadas e a coagulação sanguı́nea
liberam uma variedade de fatores quimiotáticos que atraem as células inflamatóriashttps://doi.org/10.3389/fcell.2020.00528
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iniciar a próxima fase da cicatrização. A hemostasia é seguida pela fase inflamatória, na qual
células imunes como neutrófilos, micrófilos, monócitos e linfócitos migram para o local da
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ferida em resposta a fatores de sinalização de danos para prevenir infecção microbiana. Nessa
fase, a liberação de diversos fatores de crescimento e citocinas, como o fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento de fibroblastos (FGF), o fator de
crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento transformador (TGF); interleucina
(IL)-1, IL-6 e IL-17; fator de necrose tumoral (TNF); juntamente com espécies reativas de
oxigênio (ROS), é evidente, além do recrutamento de diferentes células imunes [ 63 ]. Durante a
fase inflamatória, ocorre a migração de diferentes leucócitos pela corrente sanguı́nea para
alcançar o local da ferida para posterior fagocitose e digestão de contaminantes microbianos [
64 ].O aumento da permeabilidade e a dilatação dos capilares facilitam a migração dos
leucócitos em direção ao local da ferida. Os neutrófilos, que desempenham um papel
antimicrobiano, chegam primeiro ao local da ferida e permanecem lá por 24 horas após o inı́cio
do processo de cicatrização. Isso é seguido pelo recrutamento de outras células imunes, como
macrófagos e linfócitos, mediado por fatores de crescimento secretados (fator de crescimento
endotelial vascular) e citocinas dos neutrófilos (interleucina-17), para a digestão contı́nua de
bactérias e detritos remanescentes, visando a reconstrução da pele [ 63 , 65 ]. A duração da fase
inflamatória na cicatrização de feridas é geralmente de 1 a 4 dias após a lesão, preparando a
ferida para a regeneração por meio de processos essenciais de fagocitose e remoção de detritos
[ 61 , 66 ]. Na fase tardia da inflamação, ocorre uma mudança no fenótipo dos macrófagos, de
um pró-inflamatório (M1 fagocı́tico) para um anti-inflamatório (M2 pró-regenerativo),
juntamente com a apoptose dos neutrófilos [ 67 , 68 ]. Os fatores de crescimento e as citocinas
produzidos pelas células imunes durante a fase inflamatória recrutam várias células, como
células-tronco/progenitoras, fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais, para iniciar a
fase de proliferação [ 69 ]. Durante essa fase, a reconstrução do tecido cutâneo começa por meio
dos fibroblastos (produção de MEC para formar tecido de granulação), proliferação e migração
de células endoteliais (vascularização) e restauração da barreira epidérmica por meio da
reepitelização da ferida [ 37 , 70 ].
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Figura 2.
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Diferentes estágios da cicatrização de feridas. Todas as quatro fases, com os principais
eventos destacados, desempenham um papel fundamental na cicatrização de feridas
cutâneas.
Os fibroblastos proliferam e formam tecido de granulação produzindo componentes da matriz
extracelular (MEC), como proteoglicanos, ácido hialurônico, pró-colágeno e elastina, que atuam
como substrato adequado para o crescimento de novos vasos sanguı́neos. O crescimento de
novos vasos sanguı́neos através das células endoteliais fornece oxigênio e nutrientes às células.
As substâncias quı́micas produzidas pelo tecido de granulação tendem a degradar o coágulo
sanguı́neo existente, e a sı́ntese de colágeno pelos fibroblastos confere resistência mecânica à
ferida. A diferenciação e proliferação dos queratinócitos levam à reepitelização,
proporcionando uma cobertura epidérmica superficial à ferida [ 71 ]. Além disso, a
comunicação celular entre as diferentes células da pele promove a deposição de matriz
extracelular (MEC), angiogênese/revascularização, queratinização e reepitelização [ 61 ]. Esta
fase é seguida pela fase de remodelação ou maturação, na qual o tecido de granulação é
substituı́do pela sı́ntese de colágeno tipo I e pela geração de vários anexos cutâneos (glândulas
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sudorı́paras, glândulas sebáceas, folı́culos pilosos) para restaurar a função da área lesionada ao
seu estado original pré-lesão [ 37 ]. Nesta fase, os fibroblastos se diferenciam em
miofibroblastos e o colágeno tipo III é substituı́do por colágeno tipo I, conferindo maior
resistência à tração da pele [ 72 ]. A remodelação da MEC é importante, pois o excesso de
deposição de colágeno e a modulação da atividade das metaloproteinases da matriz (MMPs)
levam à cicatrização desregulada de feridas, com a formação de cicatrizes hipertróficas [ 73 , 74
]. A cicatrização de feridas é alcançada após a conclusão de todas essas fases no caso de feridas
agudas. No entanto, feridas crônicas não conseguem completar todas essas fases, o que
prejudica o processo de cicatrização. A hipóxia e os fenótipos celulares alterados são
caracterı́sticas de feridas crônicas, e nem todas as áreas da ferida estão nas mesmas fases do
processo de cicatrização [ 18 , 75 ]. A principal caracterı́stica das feridas crônicas é a
inflamação persistente, que geralmente não progride para outras fases do processo de
cicatrização devido a diferenças em sua etiologia em nıv́el molecular, em comparação com
feridas agudas. Isso leva ao recrutamento excessivo de células inflamatórias e à liberação de
vários fatores de crescimento no leito da ferida, resultando em uma longa fase inflamatória na
cicatrização de feridas crônicas [ 59 ].Além disso, fatores de crescimento e insuficiência
vascular contribuem ainda mais para o retardo na cicatrização de feridas crônicas.
Consequentemente, as lesões em feridas crônicas apresentam nıv́eis elevados de proteases
devido à ativação prolongada da cascata de citocinas pró-inflamatórias, que, em condições
normais, é rigorosamente regulada na cicatrização de feridas agudas. Em suma, uma abordagem
sistemática é um pré-requisito para a avaliação e o tratamento de feridas crônicas.
4. Abordagens convencionais empregadas para a cicatrização de feridas
O custo do tratamento de feridas atualmente representa US$ 12 bilhões anualmente e espera-se
que atinja US$ 35 bilhões em 2023 [ 10 ]. Portanto, as modalidades de tratamento para feridas
devem ser eficientes e custo-efetivas, a fim de reduzir a mortalidade e o ônus financeiro. Feridas
agudas geralmente seguem o processo normal de cicatrização e resultam na reparação esperada
e organizada do tecido cutâneo após a conclusão de todas as fases da cicatrização [ 76 ]. No
entanto, o tratamento de feridas de difı́cil cicatrização ou crônicas segue as diretrizes do
método TIME, em que essa sigla significa avaliação tecidual (T) e desbridamento de tecidos não
viáveis, controle da infecção/inflamação (I) e avaliação da etiologia, equilı́brio da umidade (M)
e avanço da borda epitelial (E), visto que a cicatrização leva um tempo extremamente longo e
acarreta custos de tratamento imensos [ 77 ]. Atualmente, a nova abordagem do triângulo de
avaliação da ferida (TWA) considera a pele perilesional como parte integrante do regime de
tratamento, juntamente com o leito e a borda da ferida [ 78 ]. Além disso, uma abordagem
sistemática é necessária para a avaliação e o tratamento de feridas crônicas,[DOI ] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar ]
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incluem diversos procedimentos cirúrgicos, terapias não cirúrgicas e regimes de tratamento
farmacológico para reparo de feridas cutâneas [ 79 ]. O procedimento cirúrgico para
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cicatrização de feridas inclui desbridamento, enxertos de pele e retalhos cutâneos, enquanto as
terapias não cirúrgicas incluem formulações tópicas, curativos e substitutos de pele. Após a
avaliação inicial do volume da ferida e a limpeza da mesma, inicia-se o processo de
desbridamento [ 80 ]. O desbridamento cirúrgico do tecido desvitalizado prepara o leito da
ferida para acelerar a remodelação da matriz extracelular (MEC) e evitar o comprometimento
da cicatrização [ 81 ]. Portanto, o desbridamento cirúrgico permanece o padrão ouro no
tratamento de feridas devido à sua eficácia [ 82 ]. Este procedimento cirúrgico é rápido e eficaz
e é realizado sob anestesia; no entanto, os riscos aumentados da anestesia geral e os danos aos
tecidos circundantes são riscos associados a este processo.
Outros procedimentos cirúrgicos para o tratamento de feridas incluem enxertos de pele, cuja
escolha depende do tipo e da etiologia da ferida. Os enxertos de pele são utilizados em casos de
feridas com grande perda de tecido e feridas crônicas, representando a alternativa cirúrgica
mais comum para o tratamento de feridas. De acordo com a espessura dos enxertos, eles são
classificados em enxertos de pele de espessura parcial e enxertos de pele de espessura total. Os
enxertos de pele de espessura parcial são considerados o padrão cirúrgico para cobrir pequenas
feridas com danos apenas na epiderme. Nesse tipo de enxerto, principalmente a epiderme e
parte da derme são retiradas da pele saudável e utilizadas para cobrir a área danificada. No
entanto, esse método de enxerto não é útil para pacientes em que a área da ferida coberta
representa mais de 30% da superfı́cie corporal total. Outras desvantagens incluem dor, coceira
e aumento da contração durante o processo de cicatrização, o que pode levar à formação de
cicatrizes. Em contrapartida, os enxertos de pele de espessura total são úteis para feridas
maiores e mais profundas, pois abrangem a cicatrização tanto da epiderme quanto da derme.
Esses enxertos proporcionam melhor cicatrização, pois há menos contração, resultando em
tecido reparado sem cicatrizes. No entanto, a disponibilidade limitada de pele doadora e a
necessidade de um leito vascularizado restringem o uso de enxertos de espessura total. Além
disso, os enxertos de pele são classificados em três tipos: autoenxertos, aloenxertos e
xenoenxertos, com base na origem do doador [ 83 ]. Os autoenxertos continuam sendo o padrão
ouro cirúrgico para o reparo da pele, pois a pele saudável é retirada do próprio paciente e
transplantada para a área lesionada para restaurar a integridade da pele [ 84 ]. As vantagens do
uso de tecido autólogo em autoenxertos incluem a ausência de rejeição imunológica e a
restauração da vascularização local e da função epidérmica. Contudo, um processo de
cicatrização doloroso, a insuficiência de áreas de pele normal e as cicatrizes consequentes são
algumas das limitações associadas à utilização de autoenxertos.
Os aloenxertos representam uma alternativa aos autoenxertos, nos quais a pele do doador
provém de uma pessoa diferente. As vantagens dos aloenxertos incluem a disponibilidade
imediata da pele do doador e o armazenamento prolongado para uso futuro. Por outro lado, os
xenoenxertos são enxertos de pele obtidos de espécies diferentes e transplantados em humanos.
Por exemplo, enxertos de pele suı́na têm sido utilizados na cicatrização de queimaduras com
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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9367945/ 12/100
menos de 30% de superfı́cie corporal. Tanto os aloenxertos quanto os xenoenxertos apresentam
limitações como rejeição imunológica, risco de transmissão de doenças, cicatrização dolorosa e
formação de cicatrizes.
As terapias convencionais não cirúrgicas para feridas incluem diferentes tipos de curativos,
formulações tópicas, enxertos de pele à base de hidrogéis/estruturas e substitutos de pele. Essas
terapias não cirúrgicas realizam o desbridamento do leito da ferida, equilibram a umidade,
controlam a infecção e a inflamação e regulam a reepitelização e a contração. A administração
tópica é a via mais comum de administração de medicamentos na pele e inclui géis, emulsões,
pastas, cremes, espumas, loções e sprays, entre outros. Antibióticos tópicos na forma de cremes
e pomadas contendo neomicina, iodopovidona, sulfadiazina de prata e outros são eficazes na
prevenção de uma ampla gama de infecções bacterianas. Os antibióticos tópicos são mais
eficazes na fase inflamatória da cicatrização, quando o risco de infecções é maior. A aplicação
tópica de antibióticos deve ser interrompida após o uso, caso contrário, pode levar a reações de
hipersensibilidade e alérgicas. Outras formulações de pomadas contendo colagenase e
dexpantenol têm sido utilizadas para melhorar o processo de cicatrização, pois controlam a
proliferação de fibroblastos, aceleram a reepitelização e a remodelação da MEC [ 85 ]. Nos
últimos anos, formulações tópicas à base de fatores de crescimento têm sido testadas na
cicatrização de feridas devido aos seus efeitos benéficos. No entanto, a baixa biodisponibilidade
dos fatores de crescimento, devido à sua rápida eliminação do local da ferida, restringe sua
utilização. Para atenuar essa limitação, novas abordagens que utilizam fatores de crescimento
encapsulados em nanopartı́culas, com maior estabilidade e biodisponibilidade, são aplicadas
topicamente na área da ferida. Em um estudo recente, a aplicação tópica de microesferas
contendo fator de crescimento de fibroblastos (FGF-10) demonstrou sı́ntese de colágeno e
angiogênese aprimoradas [ 86 ].
Outras terapias não cirúrgicas incluem curativos para melhorar a cicatrização de feridas. Os
curativos mantêm um ambiente úmido e proporcionam alta permeabilidade ao oxigênio, o que é
um pré-requisito para uma cicatrização de qualidade. Os curativos mais comuns incluem
aqueles que incorporam diversos agentes antimicrobianos para o tratamento de feridas agudas.
Atualmente, existem mais de 3.000 tipos de curativos disponıv́eis no mercado, classificados em
biológicos, artificiais e tradicionais, com base na causa e no tipo da ferida [ 87 ]. Os curativos
tradicionais e modernos mais comuns utilizados na cicatrização de feridas incluem curativos
de gaze de algodão, membrana amniótica humana, curativos de filme polimérico transparente,
curativos à base de espuma/esponja, curativos hidrocoloides, curativos poliméricos, curativos à
base de alginato, curativos à base de ácido hialurônico, curativos à base de quitosana e quitina,
curativos à base de hidrogel, curativos à base de nanofibras, curativos à base de celulose
microbiana, curativos antimicrobianos, curativos à base de células, etc. [ 88 ]. Dentre todos
esses curativos, os curativos à base de filme, hidrogéis e polı́meros são os mais utilizados para
cicatrização de feridas. Os curativos à base de filme polimérico têm sido utilizados nas últimas
12/01/2026, 22:20 Estratégias inovadoras de tratamento para acelerar a cicatrização de feridas: trajetória e avanços recentes - PMC
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três décadas, com melhorias graduais em seu design e aplicação. Esses curativos são
transparentes e semipermeáveis, adaptando-se facilmente à superfı́cie da ferida. As vantagens
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bactérias e capacidade de remoção automática da crosta. Filmes poliméricos derivados de
diversos polı́meros naturais e sintéticos têm sido utilizados como curativos para abrasões,
feridas superficiais, feridas infectadas, feridas cirúrgicas e queimaduras. No entanto, a
adesividade, a incapacidade de absorver um grande volume de exsudato e a necessidade de
trocas frequentes exigem melhorias adicionais nos curativos à base de filme. Atualmente, vários
curativos em pelı́cula aprovados pela FDA estão disponıv́eis comercialmente, como
Biooclusive™, Tegaderm™, Hydrofilm/Hydrofilm™, Opsite™ etc., variando em permeabilidade,
adesividade e conformabilidade [ 89 ].Na última década, os curativos úmidos à base de
hidrogéis têm recebido muita atenção para aplicações em cicatrização de feridas devido a
várias vantagens inerentes, como alta capacidade de absorção do exsudato, capacidade de
retenção de umidade e capacidade de promover a migração e proliferação de queratinócitos e
fibroblastos. Esses curativos à base de hidrogel reduzem a dor e fornecem a umidade necessária
por meio de alta capacidade de absorção e efeito refrescante. Além disso, os curativos à base de
hidrogel são adequados para o tratamento de feridas secas, feridas superficiais, feridas
necróticas, queimaduras, feridas profundas, etc. Com o avanço dos biomateriais e das
estratégias de design, os curativos à base de hidrogel agora estão disponıv́eis como hidrogéis
injetáveis, hidrogéis autorreparadores e hidrogéis com propriedades de liberação de
fármacos/fatores de crescimento/agentes antimicrobianos para melhorar a cicatrização de
feridas [ 90 , 91 , 92 ].
Os curativos são geralmente derivados de biomateriais naturais e sintéticos, incorporando
também fatores de crescimento, fármacos e outras moléculas bioativas. Curativos derivados de
biomateriais naturais, como fibroı́na da seda, alginato, ácido hialurônico e outros, mimetizam o
ambiente da matriz extracelular (MEC) da pele e aceleram o processo de cicatrização. Além
disso, curativos compostos, derivados de biomoléculas naturais, sintéticas, orgânicas ou
inorgânicas, também têm sido utilizados no tratamento de uma ampla gama de feridas. Com o
avanço da nanotecnologia, curativos que incorporam nanopartı́culas, antibióticos, fatores de
crescimento e agentes bioativos têm apresentado bioatividade aprimorada. Atualmente, uma
abordagem mais eficaz, com curativos responsivos a estı́mulos (pH, temperatura, oxigênio) e
curativos impressos em 3D/bioimpressos, está sendo amplamente utilizada para fins de
cicatrização de feridas.
Outras abordagens convencionais aprimoradas e comuns para a cicatrização de feridas incluem
substitutos de pele bioengenheirados. Os substitutos de pele bioengenheirados são compostos
por três componentes: biomateriais, células e fatores de crescimento, que mimetizam a pele
normal e proporcionam regeneração cutânea aprimorada, criando uma barreira protetora
semipermeável ao redor da área da ferida. Diversos biomateriais naturais, fatores de
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crescimento e células estão sendo explorados para o desenvolvimento de substitutos de pele. Os
substitutos de pele reduzem a mortalidade e a morbidade associadas a feridas crônicas sem a
necessidade de um segundo procedimento cirúrgico, ao contrário dos métodos cirúrgicos
convencionais anteriores. Outras vantagens dos substitutos de pele incluem sua eficácia e
segurança. Existem três tipos de substitutos de pele: substitutos epidérmicos, substitutos
dérmicos e substitutos epidérmico-dérmicos, classificados de acordo com a extensão do dano à
pele. Os substitutos de pele epidérmicos e dérmicos mais comuns disponıv́eis no mercado
incluem Integra, Dermagraft, Alloderm, Transcyte, Matriderm, etc. Esses substitutos de pele
comerciais são amplamente utilizados para o tratamento de feridas de espessura parcial e total,
úlceras crônicas ou queimaduras [ 93 ]. Os substitutos de pele epidérmicos são compostos por
queratinócitos, fatores de crescimento e um arcabouço de biomaterial para suporte. Em
contraste, os substitutos de pele dérmicos são compostos por fibroblastos, fatores de
crescimento e uma matriz de biomaterial para suporte da cicatrização de feridas. No entanto,
os substitutos de pele epidérmicos e dérmicos isoladamente não são suficientes para algumas
lesões de pele em que ambas as camadas estão danificadas. Consequentemente, há uma
necessidade de substitutos de pele celulares mais sofisticados que imitem as camadas
epidérmica e dérmica e forneçam componentes da matriz extracelular, fatores de crescimento e
citocinas para a cicatrização de feridas. Apligraf e OrCel indicam dois substitutos celulares
dermoepidérmicos comerciais que estão sendo usados para o tratamento de queimaduras de
espessura parcial e total, úlceras do pé diabético e feridas crônicas [ 94Entretanto, ainda
existem algumas limitações, como o risco de rejeição tecidual e o alto custo associado aos
substitutos celulares epidérmico-dérmicos da pele, o que torna ainda mais necessárias novas
pesquisas e avanços tecnológicos para atenuar esses problemas. Além disso, os curativos e
enxertos convencionais mais comuns para o tratamento de feridas, combinados com novas
tecnologias, como substitutos de pele bioengenheirados, têm sido amplamente utilizados para
melhorar a cicatrização. Outra estratégia para melhorar a cicatrização inclui a combinação de
gaze de algodão tradicional com nanopartı́culas antibacterianas. Ademais, formulações tópicas
combinadas com nanopartı́culas e carreadores nanoestruturados têm aprimorado as
modalidades de tratamento para cicatrização de feridas. Nos últimos anos, vários métodos
emergentes, como substitutos de pele bioengenheirados, fechamento de feridas assistido por
vácuo, terapia com células-tronco e terapia com fatores de crescimento/citocinas, representam
alternativas aos métodos tradicionais [ 88 ]. Contudo, a maioria dos métodos mencionados
ainda carece de avaliação e comprovação de eficácia em estudos de larga escala. Portanto, o
aprimoramento do tratamento convencional de feridas por meio da exploração de abordagens
emergentes e inovadoras é fundamental para a cicatrização de feridas cutâneas, visando atender
às necessidades dos pacientes em termos de eficácia, custo-benefı́cio e aparência estética. Com
os recentes avanços da ciência, da tecnologia e da medicina de precisão, diversos métodos
emergentes e inovadores, como a bioimpressão 3D, o tratamento com plasma frio, o tratamento
com plasma rico em plaquetas e as abordagens baseadas em matriz extracelular, oferecem um
enorme potencial para a melhoria da qualidade da cicatrização de feridas.
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5. Estratégias inovadoras para a cicatrização de feridas
Atualmente, nenhuma abordagem de tratamento isolada é suficiente para a cicatrização
completa de feridas, devido às diferenças nos mecanismos moleculares e celulares dos diversos
tipos de lesões. Os recentes avanços tecnológicos expandiram substancialmente o
conhecimento sobre as estratégias de avaliação e tratamento na área de pesquisa de
cicatrização de feridas. A mudança de paradigma, de curativos secos para curativos úmidos,
curativos responsivos a estı́mulos, terapia baseada em fatores de crescimento, pele
bioengenheirada, substitutos de pele humana bioengenheirados, terapia gênica, nanoterapias e
terapia com células-tronco, revolucionou o desenvolvimento nesse campo. Além disso, os
avanços em tecnologias emergentes,como a bioimpressão 3D, a terapia com plasma rico em
plaquetas (PRP) e as abordagens baseadas na matriz extracelular (MEC), abriram caminho para
a cicatrização personalizada de feridas. Contudo, a avaliação e o tratamento de feridas crônicas
ainda representam um desafio. Portanto, são necessárias estratégias de tratamento inovadoras
para a cicatrização de feridas, que considerem a eficácia, a relação benefı́cio-risco e a relação
custo-benefı́cio. Nesta seção, listaremos e discutiremos algumas estratégias de tratamento
emergentes e inovadoras que estão sendo empregadas e exploradas para a cicatrização de
feridas, juntamente com suas vantagens e desafios.
5.1. Estratégias baseadas em nanoterapias
Devido à sua fisiopatologia complexa e às complicações locais e generalizadas associadas, o
tratamento de feridas crônicas é muito mais desafiador do que o de feridas agudas. Abordagens
anteriores utilizavam a administração sistêmica de agentes antimicrobianos, antibióticos e
outras aplicações locais de medicamentos para melhorar a cicatrização de feridas de difı́cil
cicatrização. No entanto, essas abordagens estão associadas a várias desvantagens, como a baixa
ou subótima penetração de medicamentos em tecidos cutâneos mais profundos e o
desenvolvimento de resistência bacteriana com o uso prolongado de antibióticos [ 95 , 96 ].
Portanto, a adoção de novas modalidades terapêuticas que possam erradicar os riscos de
infecção microbiana sistêmica, bem como aumentar a administração de medicamentos aos
tecidos mais profundos em feridas crônicas, é um pré-requisito para uma cicatrização de feridas
de qualidade. As opções terapêuticas emergentes incluem nanoterapias, terapia com células-
tronco, fototerapia e diferentes terapias biológicas, como terapia do microbioma, espécies
reativas de oxigênio (ROS) e geradores de NO. Entre essas abordagens terapêuticas emergentes,
as estratégias baseadas em nanoterapias demonstraram eficácia excepcional no tratamento para
a cicatrização de feridas, utilizando diferentes tipos de nanomateriais [ 97 , 98 ]. Na abordagem
nanoterapêutica, diferentes formas de nanomateriais (nanopartı́culas, nanofibras, nanogéis,
nanoemulsões) carregadas com agentes antimicrobianos, peptı́deos antimicrobianos, fatores de
crescimento, interferons e outros, administradas diretamente no local da ferida, têm sido
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empregadas para o tratamento de diferentes tipos de feridas. Além disso, as abordagens
baseadas em nanotecnologia demonstraram potencial para superar os diversos obstáculos
associados às modalidades convencionais de cicatrização de feridas, como sepse, penetração
subótima em tecidos cutâneos mais profundos e cicatrização tardia. O rápido desenvolvimento
da nanotecnologia nas últimas duas décadas abriu novas avenidas para a administração de
fármacos, agentes antimicrobianos, antibióticos, diferentes biomacromoléculas (proteı́nas,
peptı́deos), fatores de crescimento, DNA/RNA e diferentes componentes terapêuticos para a
cicatrização de feridas crônicas, desempenhando um papel vital no controle da infecção
microbiana, inflamação, hemostasia e promoção da proliferação celular [ 99 , 100 ]. Além disso,
os sistemas de administração de fármacos nanoparticulados que utilizam diferentes
nanocarreadores proporcionam a administração sustentada e controlada de uma ampla gama
de fármacos/agentes terapêuticos em uma concentração ideal, com meia-vida prolongada,
biodisponibilidade aprimorada, perfis farmacocinéticos aprimorados e frequência de
administração de fármacos reduzida [ 101 , 102 ].O papel terapêutico dos nanocarreadores em
feridas é atribuı́do ao seu pequeno tamanho (variando de 10 a 100 nm) e às suas propriedades
fı́sico-quı́micas, que permitem a administração intracelular de fármacos, a manutenção de um
ambiente úmido com penetração aprimorada e a estabilidade à degradação [ 33 , 103 ]. Além
disso, a alta eficiência de encapsulação de diferentes fármacos e biomoléculas pelos
nanocarreadores aumenta a eficácia da administração para aplicações de cicatrização de feridas
e regeneração da pele [ 104 ]. As estratégias baseadas em nanoterapias oferecem diversas
vantagens para o controle de infecções microbianas em feridas crônicas. Essas vantagens
incluem a melhoria da meia-vida e da biodisponibilidade dos fármacos, a melhor penetração
dos fármacos em biofilmes bacterianos e barreiras teciduais, o aumento das interações entre
fármacos e microrganismos e a capacidade de aumentar a concentração de fármacos nos locais
de infecção [ 105 ]. Existem duas categorias principais de nanomateriais que estão sendo
utilizadas com propriedades e eficácia distintas para o tratamento de feridas crônicas [ 98 , 102
]. A primeira categoria inclui nanomateriais orgânicos, que compreendem nanopartı́culas
poliméricas, nanogéis, nanofibras, nanoemulsões, micelas, lipossomas, nanofolhas, etossomas e
nanopartı́culas lipı́dicas sólidas. A segunda categoria principal de nanomateriais inclui
nanomateriais inorgânicos, como nanopartı́culas metálicas, pontos quânticos, nanotubos de
carbono e nanopartı́culas magnéticas [ 106 ]. Uma lista de diferentes nanomateriais que estão
sendo utilizados para aplicações de cicatrização de feridas está apresentada na Figura 3 .
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Figura 3.
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Representação esquemática de abordagens nanoterápicas utilizando uma ampla gama
de nanomateriais para a cicatrização de feridas crônicas.
Além disso, as nanopartı́culas em aplicações de cicatrização de feridas são classificadas em
duas categorias: (1) nanopartı́culas com propriedades intrı́nsecas para aceleração da
cicatrização de feridas e (2) nanopartı́culas como sistemas de liberação de fármacos. Ademais,
as nanopartı́culas podem ser bioengenheiradas de forma a serem utilizadas tanto como
dispositivos terapêuticos quanto como veı́culos de liberação de fármacos para a administração
sustentada e controlada de diversas moléculas terapêuticas, visando aprimorar os processos de
cicatrização de feridas. Devido à presença de diversas vantagens, nanopartı́culas metálicas,
nanopartı́culas de óxido metálico, nanomateriais poliméricos (nanopartı́culas, nanofibras,
nanoemulsões) e outras nanoterapias têm sido amplamente empregadas no tratamento de
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feridas crônicas. Nanopartı́culas à base de metais e óxidos metálicos, como prata, ouro, zinco,
óxido de zinco (ZnO), óxido de alumı́nio, dióxido de titânio, óxido de ferro, óxido de cobre e
gálio, possuem propriedades antibacterianas excepcionais que auxiliam na estimulação da
cicatrização de feridas [ 107 , 108 , 109 ]. As atividades antibacterianas são atribuı́das à
produção de ROS, enzimas inibidoras, efeitos danosos no DNA bacteriano e capacidade de
quebrar biofilmes para inibir o crescimento bacteriano [ 110 ]. Além disso, outros materiais,
como cério, nanopartı́culas de óxido nı́trico (NO), vidro bioativo e nanopartı́culas à base de
carbono com bioatividade intrı́nseca, têm sido utilizados para o tratamento de feridas crônicas
[ 111 ]. No entanto, a toxicidade induzida por nanoterapias à base de metaisdeve ser
considerada previamente, caso contrário, suas aplicações in vivo seriam limitadas. Para superar
esse problema, a otimização do tamanho e das propriedades das nanoterapias metálicas
proporcionaria benefı́cios em termos de redução da toxicidade. Além das nanoterapias à base
de metais, nanomateriais poliméricos com biocompatibilidade e biodegradabilidade inerentes
estão na vanguarda das aplicações em cicatrização de feridas. As nanoterapias poliméricas
incluem polı́meros à base de polissacarı́deos, polı́meros à base de proteı́nas, polı́meros à base
de poliéster, polı́meros à base de poliamida, polı́meros catiônicos (quitosana), etc. Os diferentes
tipos de nanomateriais poliméricos incluem nanopartı́culas, nanofibras, nanoemulsões,
nanofolhas, nanogéis, micelas poliméricas, lipossomas e outros para cicatrização de feridas e
regeneração da pele [ 112 ]. Outra estratégia crucial que utiliza nanoterapias poliméricas inclui
o encapsulamento de antibióticos/fatores de crescimento dentro de nanomateriais poliméricos
para prevenir infecções em feridas e, assim, reduzir o tempo de cicatrização [ 113 ]. Uma lista
abrangente de estratégias baseadas em nanoterapias que utilizam diferentes nanomateriais
orgânicos e inorgânicos para o tratamento de feridas agudas e crônicas está resumida na Tabela
1 .
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Tabela 1.
Uma lista de abordagens nanoterápicas recentes para aplicações em cicatrização de
feridas, juntamente com o tipo de ferida tratada, os fármacos/fatores de crescimento
incorporados e as conclusões obtidas.
Tipos	de
nanomateriais
Tipo	de
ferida
Medicamentos/Agentes
Terapêuticos/Fatores
de	Crescimento
Resultados Referê
nanofibras de
poli(tereftalato de
etileno) (PET)
Agudo (ferida
na pele)
Antibióticos aniônicos
piperacilina/tazobactam
(PT)
Alta eficiência de
carregamento e
liberação
sustentada para
PT, carga
bacteriana
reduzida
[ 11
Nanofibras de
poli(ácido lático-
co-
glicólico)/gelatina
(PLGA)/gelatina
Crônica
(ferida
diabética)
Liraglutida (Lira)
Tempo de
cicatrização de
feridas mais
curto, maior
deposição e
alinhamento de
colágeno,
aumento da
densidade de
vasos sanguı́neos
[ 11
Nanopartı́culas de
poli(ácido lático-
co-glicólico)-
polietilenimina
Agudo (ferida
na pele)
O� xido nı́trico (NO) Forte	efeito
bactericida	contra
a	bactéria
Staphylococcus
aureus resistente
à meticilina
(MRSA),
acelerando a
[ 11
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Tipos	de
nanomateriais
Tipo	de
ferida
Medicamentos/Agentes
Terapêuticos/Fatores
de	Crescimento
Resultados Referê
cicatrização de
feridas.
nanopartı́culas de
α-gal
Crônica
(ferida
diabética)
-----------------------
Aumento da
vascularização,
reepitelização,
formação de
tecido de
granulação,
cicatrização
acelerada de
feridas.
[ 11
nanopartı́culas
lipı́dicas sólidas
ferida crônica
Serpin A1 (A1) e
peptı́deo de defesa do
hospedeiro LL37
Promoção da
cicatrização de
feridas, redução
da contaminação
bacteriana e
aumento da
atividade anti-
inflamatória.
[ 12
Lipossoma com
hidrogéis de
fibroı́na de seda
Queimadura
crônica
(queimadura
profunda de
segundo
grau)
Fator de crescimento
básico de fibroblastos
(bFGF)
Acelerou o
fechamento da
ferida e induziu a
regeneração do
vaso sanguı́neo.
[ 12
Nanopartı́culas de
ouro
fotoluminescentes
Agudo (ferida
na pele)
Peptı́deo antimicrobiano
(surfactina; SFT) e 1-
dodecanotiol (DT)
Propriedades
antimicrobianas
aprimoradas e
deposição de
colágeno
[ 12
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Tipos	de
nanomateriais
Tipo	de
ferida
Medicamentos/Agentes
Terapêuticos/Fatores
de	Crescimento
Resultados Referê
Dendrı́meros
peptı́dicos
Crônica
(ferida
diabética)
-----------------------
Menor
percentagem de
área da ferida,
melhor
cicatrização da
ferida
[ 12
nanoemulsão de
ácido fusı́dico
Crônica
(queimadura)
-----------------------
Redução da carga
bacteriana,
contração da
ferida e
reepitelização
mais rápida.
[ 12
Nanopartı́culas de
queratina
recombinante de
cabelo humano
Agudo (ferida
dérmica)
-----------------------
Melhora da
epitelização e
vascularização,
juntamente com a
deposição e
remodelação do
colágeno.
[ 12
Nanopartı́culas de
quitosana
Crônica
(ferida
prostática)
Rebamipida
Melhora a
reepitelização e
acelera a
cicatrização de
feridas.
[ 12
Nanofibras de
lipossomas de
PLGA
Agudo (ferida
na pele)
MicroRNA 145 (miR-145)
e fator de crescimento
derivado de plaquetas
(PDGF)
Promoção da
cicatrização de
feridas com
aumento da
vascularização e
redução do
[ 12
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Tipos	de
nanomateriais
Tipo	de
ferida
Medicamentos/Agentes
Terapêuticos/Fatores
de	Crescimento
Resultados Referê
tamanho da
ferida.
Nanofibras de
gelatina
Crônica
(queimadura)
droga aniônica e
hidrotalcita
Cicatrização
acelerada de
feridas com forte
atividade
antimicrobiana
[ 12
nanopartı́culas de
fibroı́na de seda
Crônica
(colite
ulcerativa)
Resveratrol
Redução dos
nıv́eis de ROS
intracelular,
polarização de
macrófagos para o
tipo M2,
restauração das
barreiras
epiteliais
colônicas
danificadas,
redução das
reações
inflamatórias e
dos nıv́eis de ROS
intracelular.
[ 12
Nanofibras de
poli(ácido l-láctico)
(PLLA)
Crônica
(ferida
diabética)
Nanopartı́culas de sı́lica
e dimetiloxalilglicina
Melhora da
neovascularização
e reepitelização
com aumento da
deposição de
colágeno.
[ 13
Poli-(1,4-
fenilenoacetona
Lesão aguda
(defeito
Fator derivado de células
estromais-1α (SDF-1α)
Indução da
vascularização da
[ 13
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Tipos	de
nanomateriais
Tipo	de
ferida
Medicamentos/Agentes
Terapêuticos/Fatores
de	Crescimento
Resultados Referê
dimetileno tiocetal) cutâneo de
espessura
total)
ferida,
cicatrização
acelerada da
ferida
Lipossomas
elásticos com ácido
hialurônico
Crônica
(ferida
diabética)
Fator de crescimento
epidérmico (EGF), fator
de crescimento derivado
de plaquetas-A (PDGF-A)
e fator de crescimento
semelhante à insulina-I
(IGF-I)
Redução do
tamanho da
ferida, melhoria
da
permeabilidade
da pele e
cicatrização.
[ 13
nanopartı́culas de
prata revestidas
com quitosana
Crônica
(queimadura)
-----------------------
Redução da
duração das fases
de reparo,
reepitelização
acelerada
[ 13
Nanogéis de álcool
polivinı́lico
Agudo (ferida
na pele)
Nanopartı́culas de óxido
de cério
Atividade
antimicrobiana e
cicatrização
rápida
[ 11
Nanopartı́culas de
cobre
ferida crônica -----------------------
Aumento da
vascularização,
processo de
cicatrização
acelerado
[ 13
Hidrogéis de
quitosana
Crônica
(ferida
diabética)
Nanopartı́culas de prata
Promoção da
atividade
antibacteriana,
cicatrização
acelerada
[ 13
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Tipos	de
nanomateriais
Tipo	de
ferida
Medicamentos/Agentes
Terapêuticos/Fatores
de	Crescimento
Resultados Referê
Curativos
compostos
poliméricos
Crônica
(ferida
diabética)
Cálcio
Angiogênese
estimulada,
sı́ntesede
colágeno,
cicatrização de
feridas acelerada
[ 13
nanopartı́culas de
fibrina
Agudo (ferida
dérmica)
fator de crescimento de
queratinócitos
Melhor
proliferação e
migração celular,
juntamente com
cicatrização de
feridas
aprimorada.
[ 13
Nanofibras mistas
de
quitosana/colágeno
Ferida aguda
(ferida de
espessura
total da pele)
Curcumina
Redução da área
afetada pela
ferida,
cicatrização
aprimorada.
[ 13
Tapetes de
colágeno
ferida crônica
Polifosfato inorgânico
(poliP)
Redução da área
da ferida,
aceleração da
reepitelização e
cicatrização.
[ 13
Abrir em uma nova aba
Outra estratégia viável de nanoterapia para o tratamento de feridas crônicas envolve a
regulação do estado inflamatório utilizando diferentes nanomateriais. No caso de queimaduras,
principalmente TNF-α, IL-1β e IL-6 são superexpressos como fatores inflamatórios, enquanto a
IL-18 é altamente expressa no caso de feridas diabéticas. Portanto, a regulação cuidadosa da
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fase inflamatória seria necessária, visto que os marcadores inflamatórios variam em diferentes
tipos de feridas crônicas. Nanopartı́culas de prata e nanofibras poliméricas demonstraram
redução nos nıv́eis dos marcadores inflamatórios IL-1β e IL-6, mas não de IL-18, sugerindo seus
fracos efeitos anti-inflamatórios contra feridas diabéticas [ 114 , 115 ]. Outra limitação inclui a
dificuldade na identificação da fase inflamatória, uma vez que esta se sobrepõe às fases de
proliferação. Portanto, há necessidade de desenvolver diferentes nanomateriais com
propriedades anti-inflamatórias excepcionais para a imunorregulação de diferentes tipos de
feridas crônicas e seu tratamento. Nesse contexto, a identificação de marcadores que
especifiquem a transição da fase inflamatória para a fase proliferativa, utilizando nanomateriais
imunomoduladores, seria uma estratégia viável. De modo geral, as estratégias baseadas em
nanoterapias apresentam abordagens promissoras para o tratamento clı́nico de feridas crônicas,
proporcionando excelentes efeitos antibacterianos, redução da resistência bacteriana a
medicamentos, diminuição da fase inflamatória e encurtamento do tempo de cicatrização,
promovendo assim a cicatrização da ferida.
5.2. Estratégias baseadas em terapia com células-tronco
Nos últimos anos, a medicina regenerativa emergiu como um campo revolucionário para
fornecer estratégias terapêuticas alternativas para restaurar a arquitetura normal da pele e
melhorar a cicatrização de feridas [ 140 , 141 ]. A terapia com células-tronco para cicatrização
de feridas e regeneração da pele tem despertado grande interesse devido às suas propriedades,
como a capacidade de autorrenovação a longo prazo e o potencial de diferenciação em
múltiplos tipos celulares [ 142 ]. Entre as terapias celulares para cicatrização de feridas, as
células-tronco e as células progenitoras têm recebido muita atenção, e as células-tronco
remanescentes próximas ao local da ferida promovem a cicatrização devido à plasticidade
celular. Além disso, a terapia com células-tronco tem demonstrado grande potencial para a
cicatrização de feridas crônicas que, de outra forma, não seriam tratadas com terapias
convencionais. A terapia com células-tronco para cicatrização de feridas crônicas utiliza
diversos processos, como interações e ações de fatores de crescimento, regulação de processos
inflamatórios e estimulação de processos imunológicos para acelerar a vascularização e a
reepitelização [ 143 ]. Diversos ensaios clı́nicos e pré-clı́nicos utilizando células-tronco nas
últimas décadas demonstraram impactos profundos na qualidade da cicatrização de feridas [ 18
, 144 ]. O potencial terapêutico da terapia de feridas baseada em células-tronco é amplamente
atribuı́do à sua capacidade de secretar citocinas pró-regenerativas e fatores de crescimento
para a promoção da regeneração da pele durante o tratamento de feridas crônicas [ 141 ]. Além
disso, as células-tronco autólogas possuem excelente potencial de diferenciação, promovem a
angiogênese e são bem toleradas pelo paciente, com mı́nimas reações adversas. A enorme
capacidade das células-tronco de se transformarem em qualquer outro tipo de célula as torna
uma escolha perfeita para apoiar o processo natural de cicatrização, promovendo a proliferação
celular e acelerando o fechamento da ferida. Relatórios anteriores demonstraram o papel
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benéfico das células-tronco na cicatrização de feridas, uma vez que elas estimulam direta e
indiretamente as células residentes no tecido cutâneo, liberam biomoléculas ativas, modulam a
inflamação e remodelam a MEC [ 145 ]. Devido à presença desses efeitos benéficos, pode-se
antecipar uma cicatrização acelerada com prevenção da contração da ferida e formação de
cicatrizes, fechamento rápido da ferida e regeneração com a administração de células-tronco.
Contudo, o principal foco clı́nico da terapia baseada em células-tronco é melhorar a qualidade
da cicatrização de feridas.
Entre os diferentes tipos de células-tronco, as células-tronco mesenquimais adultas (MSCs), as
células-tronco embrionárias (ESCs) e as células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs),
exploradas mais recentemente, representam as principais fontes de células-tronco utilizadas
para cicatrização de feridas e regeneração da pele [ 146 ]. As ESCs, como fonte de células-
tronco, foram minimamente utilizadas para cicatrização de feridas devido a preocupações
éticas associadas. Uma lista representativa das diferentes fontes de células-tronco utilizadas na
cicatrização de feridas é apresentada na Tabela 2. As MSCs permanecem a fonte mais
convincente de células-tronco para cicatrização de feridas devido à sua capacidade de modular
a inflamação, promover angiogênese e formação de tecido de granulação, apresentar efeitos
antimicrobianos, reduzir cicatrizes e promover fibroblastos [ 147 , 148 ]. As MSCs são obtidas
de diversas fontes, como medula óssea, tecido adiposo, sangue do cordão umbilical, células-
tronco da gelatina de Wharton e lı́quido amniótico. As células-tronco mesenquimais (MSCs)
estão envolvidas em todas as quatro fases da cicatrização de feridas, promovendo-a ao facilitar
a migração para o local da lesão e estimular a angiogênese, a liberação de fatores de
crescimento/citocinas e a reepitelização. Células-tronco mesenquimais derivadas da medula
óssea foram utilizadas no primeiro estudo em humanos para o tratamento de queimaduras
graves na pele, seguido de enxerto cutâneo, e relataram melhora na neovascularização e alıv́io
da dor [ 149 ]. Em outro estudo semelhante com queimaduras, células-tronco da medula óssea
(BMSCs) do próprio paciente foram transplantadas para a superfı́cie da ferida, tratando
pacientes com queimaduras que afetavam 80% da superfı́cie corporal total (SCT) e cicatrizes
hipertróficas, seguido de cobertura com matriz dérmica acelular [ 150 ]. O transplante de
células-tronco resultou em redução da contração da ferida, modulação da matriz extracelular
(MEC) e aumento da angiogênese. Além disso, outro estudo clı́nico foi realizado utilizando
membrana de colágeno biodegradável (Coladerm) e MSCs derivadas da medula óssea autólogas
e fibroblastos da pele para o tratamento de feridas crônicas de difı́cil cicatrização (úlcera
diabética). Os resultados revelaram uma diminuição no tamanho da ferida e aumento da
vascularização após 29 dias de tratamento combinado [ 151 ].
12/01/2026, 22:20 Estratégias