Problema 1- Insulina e pancreas

Prévia do material em texto

gabi_fran_ 
Gabrielle França, CESUPA 2022 
O pâncreas 
O pâncreas é não só um órgão acessório e 
glândula exócrina do sistema digestivo, como 
também uma glândula endócrina produtora de 
hormônios. 
Anatomia 
É um órgão achatado no sentido 
Anteroposterior, apresentando, uma Face 
Anterior e uma Face Posterior, é retroperitoneal 
e mede aproximadamente 12 a 15 cm de 
comprimento e 2,5 cm de espessura, encontra-se 
posteriormente à curvatura maior do estômago. 
 O pâncreas consiste em uma cabeça, um corpo 
e uma cauda e geralmente está ligado ao 
duodeno por dois ductos. A cabeça do pâncreas 
é a porção expandida do órgão, prox. ao 
duodeno; à esquerda da cabeça estão o corpo do 
pâncreas central e a cauda afilada. Ademais 
possui o processo uncinado abaixo da sua cabeça. 
 
Atravessando todo o parênquima pancreático, 
desde a cauda até à cabeça, encontra-se o ducto 
pancreático principal (de Wirsung). Ele junta-se 
ao ducto biliar na cabeça do pâncreas para 
formar o ducto hepatopancreático, também 
conhecido como ampola de Vater. 
Este ducto desemboca na parte descendente 
do duodeno através da papila duodenal maior. O 
fluxo através da ampola de Vater é controlado 
por um esfíncter muscular liso, chamado 
esfíncter de Oddi (hepatopancreático). Ele 
também previne o refluxo de conteúdo duodenal 
para o ducto hepatopancreático. Para além do 
ducto principal, o pâncreas também contém um 
ducto acessório (de Santorini). 
 
 
Histologia 
O pâncreas é composto por pequenos 
aglomerados de células epiteliais glandulares. 
Aproximadamente 99% dos aglomerados, 
chamado ácinos, constituem a porção exócrina 
do órgão. 
A função endócrina do pâncreas é 
desempenhada pelos 1% de ilhéus pancreáticos 
de Langerhans. Estas glândulas endócrinas 
secretam hormonas diretamente para a corrente 
sanguínea e possuem três tipos celulares 
principais: alfa, beta e delta. 
As Ilhotas de Langherans são constituídas por 
Células Poligonais, dispostas em Cordões 
Celulares irregulares e curtos, revestidos por 
vários Capilares Sanguíneos Fenestrados. 
Células Alfa: constituem cerca de 15% a 20% 
do total de células das Ilhotas, localizadas 
perifericamente. Elas secretam Glucagon, 
contêm Grânulos Secretores (armazenamento) 
que têm um tamanho uniforme e são mais 
densamente compactados no citoplasma que os 
grânulos de Células B. 
Células Betas: constituem 70% do total de 
células das Ilhotas, estão localizadas em sua 
porção central, secretam Insulina, contêm 
numerosos Grânulos Secretores de cerca de 300 
nm de diâmetro com um núcleo poliédrico denso 
(pode ser Insulina Cristaliza) e uma matriz pálida. 
Quando coradas, exibem coloração laranja-
acastanhada; 
Células Delta: constituem 5% a 10% do total de 
células das Ilhotas, estão localizadas 
perifericamente nas Ilhotas, secretam 
Somatostatina, que está contida em Grânulos 
Secretores que são maiores que os das outras e 
contêm material com eletrodensidade baixa. 
Quando coradas, mostram um citoplasma azul. 
 
No início do período fetal, os ácinos começam a 
se desenvolver de agregados celulares ao redor 
das extremidades desses túbulos (duetos 
primários). As ilhotas pancreáticas 
desenvolvemse de grupos de células que se 
separam dos túbulos e vão se localizar entre os 
ácinos. 
 
Inervação 
O Pâncreas é inervado pelo Sistema Nervoso 
Autônomo (SNA). O componente Parassimpático 
provém do Nervo Vago (Nervo Craniano X), 
enquanto que o componente Simpático é 
proveniente dos Nervos Esplâncnicos Maior e 
Menos (níveis T5-T12) 
As Fibras Autonômicas atingem, então, o 
Gânglio Celíaco e o Plexo Mesentérico Superior, 
projetando-se, no Pâncreas, onde agem nas 
células. As Fibras Parassimpáticas estimulam a 
secreção das Células Acinares, levando, portanto, 
à liberação de Suco Pancreático e dos Hormônios 
Insulina e Glucagon. 
Por outro lado, as Fibras Simpáticas promovem 
Vasoconstrição e inibição da secreção exócrina; 
além de atuar na secreção hormonal, 
estimulando a secreção de Glucagon e inibindo a 
de Insulina. 
Vascularização 
O pâncreas recebe o seu fornecimento 
sanguíneo de várias fontes. A apófise unciforme 
e a cabeça são vascularizadas pelas artérias 
pancreaticoduodenais superior e inferior, ramos 
das artérias gastroduodenal e mesentérica 
superior, respetivamente. 
O Corpo e a Cauda do Pâncreas são 
vascularizados pelas Artérias Pancreáticas, as 
que se ramificam a partir da Artéria Esplênica, 
Gastroduodenal e Mesentérica Superior. 
 
As Veias Pancreáticas são responsáveis pela 
Drenagem Venosa do Pâncreas. A Veia Pancre-
aticoduodenal Anterior Superior desemboca na 
Veia Mesentérica Superior; enquanto que a Veia 
Pancreaticoduodenal Posterior Superior 
desemboca na Veia Porta Hepática. 
 
 
Hormônios 
São mensageiros químicos secretados para o 
sangue por células epiteliais especializadas. Eles 
agem nas suas células-alvo por meio do controle 
de taxas de reação enzimáticas, pelo controle do 
transporte de íons ou moléculas através de 
membranas celulares e pelo controle da 
expressão gênica e da síntese proteica. 
O efeito é endócrino quando o hormônio é 
liberado na circulação e, em seguida, 
transportado pelo sangue para exercer um efeito 
biológico sobre células-alvo distantes. O efeito é 
parácrino quando o hormônio liberado de uma 
célula exerce um efeito biológico sobre uma 
célula vizinha, frequentemente localizada no 
mesmo órgão ou tecido. O efeito é autócrino 
quando o hormônio produz um efeito biológico 
sobre a mesma célula que o libera. 
Os hormônios podem ser classificados em 
tróficos, proteínas (ou peptídeos), esteroides e 
derivados de aminoácidos (aminas). 
A estrutura do hormônio é que determina, em 
grande parte, a localização do receptor hormonal; 
as aminas e os hormônios peptídicos ligam-se a 
receptores situados na superfície celular, 
enquanto os hormônios esteroides têm a 
capacidade de atravessar as membranas 
plasmáticas, ligando-se a receptores 
intracelulares. 
Hormônios Tróficos 
A adeno-hipófise produz e libera hormônios 
chamados de hormônios tróficos, ou seja, 
hormônios que controlam outras glândulas 
endócrinas. Os principais hormônios produzidos 
pela adeno-hipófise são o hormônio tireotrófico 
(TSH), que regula as atividades da glândula 
tireoide; o hormônio adrenocorticotrófico 
(ACTH), que regula o córtex das suprarrenais; o 
hormônio folículo estimulante (FSH), e o LH. 
Hormônios Peptídicos 
Os hormônios proteicos ou peptídicos 
constituem a maioria dos hormônios, são 
moléculas compostas de 3 a 200 resíduos de 
aminoácidos. Entre os exemplos de hormônios 
peptídicos, destacam-se a insulina, o glucagon e 
o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). 
Os hormônios peptídicos são solúveis em água 
e, portanto, geralmente se dissolvem com 
facilidade no líquido extracelular ao serem 
transportados por todo o corpo. A meia-vida dos 
hormônios peptídicos normalmente é bastante 
curta, na faixa de alguns minutos. 
Como os hormônios peptídicos são lipofóbicos, 
eles geralmente não conseguem entrar na célula-
alvo. Em vez disso, ligam-se a receptores 
presentes na superfície da membrana, o 
complexo hormônio-receptor inicia a resposta 
celular por meio de um sistema de transdução de 
sinal. Muitos hormônios peptídicos utilizam o 
sistema de segundo mensageiro do AMPc. 
Hormônios Esteroides 
Os hormônios esteroides derivam do colesterol 
e são sintetizados no córtex da suprarrenal, nas 
gônadas e na placenta. 
São lipossolúveis, circulam no plasma ligados às 
proteínas e atravessam a membrana plasmática 
para se ligarem a receptores intracelulares 
citosólicos ou nucleares. Essa propriedade 
também indica que as células que secretam 
esteroides não podem armazenar esses 
hormônios em vesículas secretoras, elas 
sintetizam seu hormônio quando ele é 
necessário. 
Hormônios derivados de 
aminoácidos 
Os hormônios derivadosde aminoácidos são 
sintetizados a partir do aminoácido tirosina e 
incluem as catecolaminas noradrenalina, 
adrenalina e dopamina, além dos hormônios 
tireoidianos, que derivam da combinação de dois 
resíduos do aminoácido tirosina que são iodados. 
Os hormônios tireóideos agem por meio de 
receptores nucleares e estimulam o 
metabolismo energético, especialmente no 
fígado e no músculo, aumentando a expressão 
de genes que codificam enzimas-chaves 
catabólicas. 
A Insulina 
Hormônio Peptídico sintetizado pelas Células β, 
que consiste em duas Cadeias Lineares: a Cadeia 
A, de 21 aminoácidos; e a Cadeia B, de 30 
aminoácidos. Constitui o principal Hormônio 
Anabólico responsável por manter o limite dos 
níveis sanguíneos de Glicose. 
Ela atinge este objetivo por promover a 
captação e utilização de Glicose pelo Tecido 
Muscular e Adiposo, aumentando o estoque de 
Glicogênio no fígado e no Músculo, e reduzindo a 
produção de glicose pelo Fígado. 
Além disso, ela promove a síntese de proteínas 
e inibe a degradação de proteína em Tecidos 
Periféricos, promove também a síntese de TG no 
Fígado e no Tecido Adiposo e reprime a lipólise 
dos estoques de TG adiposo. 
 
Síntese 
A síntese de Insulina é orientada por um gene 
no Cromossomo 11 membro da família de genes 
que codificam Fatores de Crescimento 
relacionados. A Insulina resulta de dois 
precursores: a Pré-PróInsulina e a Pró-Insulina. 
1- O RNAm orienta a síntese ribossômica de 
Pré-Pró-Insulina, com quatro peptídeos: o 
Peptídeo de Sinalização, as Cadeias A e B de 
Insulina e o Peptídeo de Conexão 
(Polipeptídeo C). 
2-A Pré-Pró-Insulina é sintetizada nos 
Ribossomos das Células β sob a forma de uma 
Cadeia Polipeptídica de 23 resíduos de 
aminoácidos, os quais formam o Peptídeo de 
Sinalização, o qual facilita a adesão entre o 
Ribossomo com a membrana do Retículo 
Endoplasmático Rugoso. 
3- Ele é, então, clivado, produzindo a Pró-
Insulina. Esta, por sua vez, no Retículo 
Endoplasmático, apresenta duas cadeias: A e 
B, unidas pelo Peptídeo Conector 
4- 15 minutos após o início da síntese, a 
Pró-Insulina é transportada das Cisternas do 
Retículo Endoplasmático Rugoso ao Complexo 
de Golgi, onde os Grânulos Secretores dela 
são formados. Eles apresentam em sua 
membrana uma Bomba Protônica ATP-
Dependente que diminui o pH promove a 
ativação de enzimas, para hidrolisa a Pró- 
Insulina e o Peptídeo de Conexão. 
Secreção 
Os níveis séricos de Insulina normalmente 
começam a subir dentro de 10 minutos após a 
ingestão de alimento e atingem o pico em 30 a 
45 minutos. Desse modo, a secreção de Insulina 
consiste em duas fases: a Fase Precoce de 
liberação da Insulina com a liberação da Insulina 
Pré-Formada, e a Fase Tardia, liberando Insulina 
recém-formada. 
Existem três diferentes estímulos 
para a secreção de Insulina, sendo eles: 
Nutrientes, Nervosos, e Hormonais. No 
caso dos Nutrientes, o Receptor nas 
Células β é um produto intermediário 
do seu próprio metabolismo. No caso 
dos Neurotransmissores, temos a via da 
Fosfolipase C. Enquanto que nos 
Hormônios será o sistema AMPcíclico. 
Sendo o seu principal estímulo a Glicose: A 
Glicose entra nas células beta por um 
transportador GLUT, lá ela é fosforilada em G6P 
e posteriormente oxidada. O metabolismo de 
G6P pelas Células β aumenta a proporção de 
ATP/ADP e fecha o Canal de K+ Sensível à ATP. 
Dessa forma, promove-se uma Despolarização da 
Membrana Celular. 
A concentração intracelular de Ca+2 elevada, 
por sua vez, ativa a Exocitose mediada por 
Microtúbulos dos Grânulos Secretórios contendo 
Insulina/ Pró-Insulina. 5. A Insulina, por sua vez, 
é secretada para o Sangue Venoso do Pâncreas e, 
em seguida, distribuída para a Circulação. 
Regulação da liberação 
Sistema Nervoso Parassimpático: a Inervação 
Colinérgica Vagal (Parassimpática) estimula a 
secreção de Insulina pela elevação de Ca+2 
intracelular, Acetilcolina secretada pela 
Estimulação Parassimpática age em Receptor 
Acoplado à Proteína Gq nas células Beta. 
Sistema Nervoso Simpático: a secreção de 
Insulina é inibida pelos Receptores α2- 
Adrenérgicos, que são ativados por Adrenalina 
(da Medula Suprarrenal) e Noradrenalina (de 
Fibras Simpáticas Pós-Ganglionares). Os 
Receptores α2-Adrenérgicos atuam diminuindo o 
AMPc e possivelmente fechando os Canais de 
Ca+2. Também fazem ativação de Receptores β-
adrenérgicos, os quais se encontram Associados 
à Proteína Gi na membrana das Células β. 
 
Estados de Alerta: na Resposta de Luta ou Fuga, 
no medo e nos Exercícios Físicos, a Descarga 
Adrenérgica promovida pela Estimulação 
Simpática libera Adrenalina na circulação e 
Noradrenalina pelas Terminações Adrenérgicas. 
Assim, o S.N.A. Simpático promove tanto a 
inibição da secreção de insulina como o aumento 
da Glicose Sanguínea. 
GLP-1 e GIP: a liberação de Insulina 
dependente de nutrientes é aumentada pelos 
Hormônios Peptídeo 1 Semelhante ao Glucagon 
(GLP-1) e Polipeptídeo Inibitório Gástrico (GIP) e 
possivelmente por outros Hormônios 
Gastrointestinais. Estes hormônios atuam 
principalmente na elevação do AMPc intracelular, 
que amplifica os efeitos intracelulares do Ca+2 
sobre a Glicose; 
Glucagon: o Glucagon ativa uma Proteína Gq 
acoplada à Fosfolipase C, que leva a aumento do 
Ca+2 intrace-lular (IP3/Ca+2), causando 
Exocitose da Insulina. A Somatostatina inibe o 
mecanismo que o Glucagon estimula, efeito 
parácrino. 
Metabolismo 
A Insulina possui uma Meia-Vida de 5 a 8 
minutos e é depurada rapidamente da circulação. 
Ela é degradada pela Insulinase no Fígado, Rim e 
outros tecidos. 
Mecanismo de ação 
A Insulina age sobre uma grande gama de 
tecidos, sendo eles: Tecido Muscular, Tecido 
Miocárdico, Fígado, Leucócitos, Tecido Adiposo, 
Glândula Mamária, Vesículas Seminais, Tecido 
Ósseo e Cartilaginoso, Tegumento, Fibroblastos, 
Nervos Periféricos, Timo, Cérebro, entre outros. 
Em geral, a Insulina atua como um fator 
estimulante. A Insulina estimula o Transporte de 
Glicose através da membrana, facilita a 
passagem de Aminoácidos, de alguns Ácidos 
Graxos, K+ e Na+ . Ademais, estimula a atividade 
da Na+K+ATPase; aumenta a oxidação da Glicose, 
a Glicogênese e a Lipogênese. Atua, também, 
aumentando a síntese proteica. 
1 -A Insulina se liga ao seu Receptor nas 
Células-Alvo, presente na membrana dessas 
células. O Receptor de Insulina é um tetrâmero 
composto por duas subunidades α e duas 
subunidades β. As subunidades α ficam no 
Domínio Extracelular, e as subunidades β 
atravessam a membrana. 
2 -Após a ligação e formação do Complexo 
Hormônio-Receptor, produz-se alteração 
conformacional nesse Receptor de Insulina. A 
alteração conformacional ativa a 
Tirosinoquinase na subunidade β, que fosforila 
três resíduos de Tirosina. 
3 -Estes resíduos de fosfotirosina recrutam 
três classes de Proteínas Adaptadoras: 
Substratos de Receptor de Insulina (IRSs), 
Proteína Shc e Proteína APS. As Proteínas IRS 
são fosforiladas, e a 3-Fosfoinositol-Cinase 
(PI3K) é então recrutada para a membrana, 
onde ela fosforila seus substratos e ativa a via 
dependente de PKB. 
3.1 - A Insulina induz a inserção do 
Transportador de Glicose 4 (GLUT4) Nas 
Membranas Celulares do Tecido Muscular e 
Adiposo. Esta ação requer tanto a sinalização 
dependente de IRS/PI3K quanto uma via 
adicional dependente da Proteína Adaptadora 
APS que ativam uma pequena via GTPase. A 
Proteína Shc é ligada à via da Proteinocinase 
Ativada por Mitógeno (MAPK). 
4 - A Tirosinoquinase ativada fosforila 
diversas outras proteínas ou enzimas, 
envolvidas nas ações fisiológicas da Insulina. 
5 - O Complexo Insulina-Receptor é 
internalizado pela Célula-Alvo por Endocitose. 
O Receptor de Insulina é, então, degradado 
pelas Proteases Intracelulares, 
Ações da insulina 
Quando a disponibilidade de nutrientes excede 
as demandas do organismo, a Insulina asseguraque o excesso de nutrientes seja armazenado 
como Glicogênio no Fígado, como gordura no 
Tecido Adiposo, e como Proteína No Músculo. 
Esses nutrientes armazenados ficam, então, 
disponíveis durante os períodos subsequentes de 
jejum para manter a distribuição da Glicose. 
Efeitos precoces 
Glicose (Ação Hipoglicêmica): pode ser descrita 
de duas maneiras: (1) a Insulina provoca 
diminuição da Glicemia e (2) a Insulina limita o 
aumento da Glicemia após a ingestão de 
Carboidratos. Desse modo, a Ação 
Hipoglicemiante é resultado de respostas 
coordenadas que, simultaneamente, estimulam 
a Oxidação da Glicose e inibem a Gliconeogênese. 
Assim ela induz o transporte de glicose as 
células alvo pela inserção de GLUT4, inibe a 
gliconeogênese e a glicogenólise, bem como 
induz a formação de glicogênio no Fígado. 
Diminui a concentração de Ácidos Graxos e 
Cetoácidos no sangue: o efeito global de Insulina, 
no metabolismo de gordura, é o de inibir a 
mobilização e a oxidação dos Ácidos Graxos e, 
simultaneamente, aumentar seu 
armazenamento. Como resultado, a Insulina 
diminui os níveis circulantes de Ácidos Graxos e 
Cetoácidos. 
Diminui a concentração de Aminoácidos no 
sangue: o efeito global da Insulina, no 
metabolismo da proteína, é Anabólico. A Insulina 
aumenta a captação de Aminoácidos e Proteínas 
pelos tecidos, diminuindo, assim, os Níveis 
Sanguíneos de Aminoácidos. 
Balanço de Potássio (K+ ): esse Hormônio 
estimula a captação de K+ pelas Células através 
do aumento da atividade da Enzima 
Na+K+ATPase. 
Efeitos Intermediários 
Fígado: no Fígado, a Insulina exerce suas ações 
de duas maneiras: (1) promoção do Anabolismo e 
(2) inibição do Catabolismo. Ela promove a síntese 
e o armazenamento de Glicogênio enquanto inibe 
a quebra do Glicogênio. Esses efeitos são 
mediados por alterações na atividade das enzimas 
na via da síntese do Glicogênio. 
 
 
 
 
 
 
Tecido Muscular: a Insulina promove a síntese 
proteica no músculo pelo aumento do 
Transporte de Aminoáci-dos, bem como estimula 
a síntese Proteica Ribossomal por meio da 
Fosforilação de uma Serina/Treonina 
Proteinaquinase, conhecida como mTOR. 
Adicionalmente, a Insulina promove a síntese 
de Glicogênio para repor os depósitos de 
Glicogênio gastos na Atividade Muscular. 
Tecido Adiposo: a gordura, na forma de 
triglicerídeos, é o meio mais eficiente de 
armazenar energia. A Insulina age para promover 
o armazenamento de triglicerídeos nos 
Adipócitos por inúmeros mecanismos, sendo: 
(1) indução da Enzima Lipase Lipoproteica no 
Tecido Adiposo, a qual leva à hidrólise de 
Triglicerídeos. 
(2) pelo aumento do transporte de Glicose 
para dentro dos Adipócitos. 
(3) inibe a Lipólise e a Cetogênese ao 
desencadear a desfosforilação da Lipase 
Hormônio-Sensível. 
Efeitos em longo prazo 
Os efeitos da Insulina na promoção do 
crescimento e os Efeitos Mitogênicos são 
respostas a longo prazo mediadas pela via da 
MAPK, que induz um excessivo crescimento 
celular e uma ligação exagerada ao receptor. 
A Hiperinsulinemia Crônica tem sido ligada a 
um risco aumentado de câncer, incluindo 
Cânceres de Endométrio, de Mama Pós-
Menopausa, de Colo de Útero e de Rim. 
Interações Hormonais 
Insulina e Cortisol: o Cortisol é capaz de 
promover Resistência Insulínica devido ao 
estímulo à Gliconeogênese, o que provoca 
Hiperglicemia, estimulando a secreção de 
Insulina pelo Pâncreas. Outro fato seria a própria 
mobilização de Ácidos Graxos no sangue a partir 
dos depósitos de Triglicerídeos nos Adipócitos, 
que podem prejudicar a ação da Insulina nos 
tecidos. 
Insulina, GH e IGF-1: mesmo que tais 
hormônios exerçam Efeitos Antagônicos, a 
Insulina e o GH necessitam um do outro para que 
a produção de IGFs seja adequada, pois o GH não 
consegue estimular sua síntese de forma 
eficiente na ausência de insulina e vice-versa. 
OBS.: Quadro de Jejum Prolongado: nessa 
situação, onde temos um quadro de 
Hipoglicemia Generalizada, os níveis de GH 
aumentam e esse hormônio consegue realizar 
sua mobilização calórica de forma adequada, 
como por exemplo, a mobilização de Ácidos 
Graxos Livres (AGL) para serem utilizados como 
fonte de energia. torna a condição desfavorável 
para o crescimento. 
 
OBS. 2: Oferta abundante de Nutrientes: os 
níveis séricos altos de Aminoácidos estimulam a 
secreção de GH e insulina, e os níveis séricos 
altos de Glicose estimulam a secreção de Insulina 
(o efeito estimulador dos Aminoácidos em 
estimular o GH se sobrepõe ao efeito inibidor da 
Hiperglicemia em inibir o GH). Níveis séricos 
elevados de GH, insulina e nutrientes estimulam 
a produção de IGFs, e essas condições são 
adequadas para que o crescimento ocorra 
adequadamente. 
 
O Glucagon 
Hormônio Polipeptídico de 29 aminoácidos 
secretado pelas Células α das Ilhotas 
Pancreáticas. Assim, enquanto a Insulina é o 
hormônio da “abundância”, o Glucagon é o 
hormônio da “fome”. 
Ao contrário da Insulina, que promove o 
armazenamento de combustíveis metabólicos, o 
Glucagon promove sua mobilização e utilização. 
Síntese 
O Glucagon Pancreático juntamente com vários 
outros peptídeos biologicamente ativos, deriva-
se do Pró-Hormônio Pró-Glucagon (61 
aminoácidos), codificado pelo Gene Pré-Pró-
Glucagon localizado no Cromossomo 2. 
Os dois principais produtos do processamento 
do Pró-Glucagon são o Glucagon nas Células α do 
Pâncreas e o GLP-1 nas Células Intestinais. O 
GLP-1 é produzido em resposta a uma 
concentração elevada de Glicose no Lúmen 
Intestinal, sendo conhecido como Incretina, um 
mediador que amplifica a liberação de Insulina 
das Células β em resposta a uma sobrecarga de 
Glicose. 
Secreção 
Os mecanismos envolvidos na regulação e no 
acoplamento de Estímulo-Secreção da liberação 
do Glucagon não foram tão bem elucidados 
quanto os da Insulina. A liberação de Glucagon é 
inibida pela Hiperglicemia e estimulada pela 
Hipoglicemia. 
Curiosidade! Na ausência de Insulina, como no 
quadro de Diabetes Mellitus Tipo I, contudo, a 
resposta do Glucagon à Hipoglicemia está 
reduzida e pode levar à perpetuação da 
Hipoglicemia Grave. 
Regulação 
Células β: liberam Ácido Gama-Aminobutírico 
(GABA) e as células a expressam Receptores 
Inibitórios GABA, o GABA também pode 
participar na inibição das células a durante a 
estimulação da Célula α; 
Aminoácidos: muitos Aminoácidos estimulam a 
liberação do Glucagon, embora eles distingam 
em seu mecanismo de ação. 
Somatostatina: produzida pelas Células Delta 
do Pâncreas, inibe a liberação de Glucagon; 
Sistema Nervoso Simpático: a Adrenalina 
também estimula a liberação de Glucagon por 
um mecanismo β2-Adrenérgico (enquanto 
suprime a liberação de insulina das Células β por 
um mecanismo α2-Adrenérgico). 
Sistema Nervoso Parassimpático: A 
Estimulação Vagal aumenta a liberação de 
Glucagon; 
 
 
Mecanismo de ação 
Ele medeia seus efeitos por sua ligação ao 
Receptor de Glucagon Acoplado à Proteína Gs, 
levando a ativação da AdenilatoCiclase, elevação 
do AMPcíclico, que, por sua vez, aumenta a 
mobilização de Ca+2 intracelular, o que induz ao 
aumento da atividade da Proteínaquinase A 
(PKA). 
Resultando em fosforilação das enzimas 
responsáveis pelo controle do metabolismo da 
Glicose, o Complexo Glucagon-Receptor sofre 
Endocitose em Vesículas Intracelulares, onde o 
Glucagon é degradado. 
O Glucagon fornece um Mecanismo Humoral 
para o fornecimento de energia a partir do 
Fígado aos outros tecidos entre as refeições. 
Desse modo, o Fígado constitui o principal 
Órgão-Alvo do Glucagon, com apenas pequenos 
efeitos nos Tecidos Periféricos. 
Assim, ele estimula o Débito Hepático de 
Glicose ao estimular a degradação do Glicogênio 
e a Gliconeogênese e diminuir a Glicólise. 
Efeitos Metabólicos 
Aumenta a Glicemia: o Glucagon aumenta a 
concentração de Glicose no sangue, por meio 
das seguintes ações coordenadas:(1) estimula a 
Glicogenólise e, simultaneamente, inibe a 
formação de Glicogênio, a partir da glicose; (2) 
aumenta a Gliconeogênese. 
Aumenta a concentração de Ácidos Graxos e 
dos Cetoácidos no sangue: o Glucagon aumenta 
a Lipólise e inibe a síntese dos Ácidos Graxos, o 
que também desvia substratos para a 
Gliconeogênese. 
Os efeitos do Glucagon sobre o Tecido Adiposo 
são relevantes principalmente durante os 
períodos de estresse ou de privação de alimento: 
no Adipócito estimula a fosforilação (ativação) 
mediada pela Proteinaquinase da Lipase 
Hormônio-Sensível, a enzima envolvida na 
degradação dos Triglicerídeos. 
Contrarregulador vs 
Antagonista 
Hormônios Antagonistas possuem efeitos 
opostos. Em determinadas situações, duas 
moléculas trabalham uma contra a outra, uma 
diminuindo a eficácia da outra. O Antagonismo 
pode ocorrer quando duas moléculas competem 
por um mesmo receptor. Por exemplo, o 
Glucagon e o Hormônio do Crescimento (GH) 
aumentam a concentração de Glicose no sangue 
e ambos são Antagonistas da Insulina. 
Hormônios Contrarreguladores à insulina como 
a adrenalina, o glucagon, o hormônio do 
crescimento (GH) e o cortisol estimulam a 
glicogenólise e a gliconeogênese apresentando 
ação hiperglicemiante e também lipolítica, 
liberando ácidos graxos livres para a circulação. 
Metabolismo dos carboidratos 
Enterócitos que revestem as Vilosidades do 
Intestino Delgado contêm 4 Enzimas (Lactase, 
Sacarase, Maltase e alfa-Dextrinase), as quais são 
capazes de clivar os dissacarídeos Lactose, 
Sacarose e Maltose, em monossacarídeos. 
Assim, a Lactose gera Galactose + Glicose; a 
Sacarose se divide em Frutose + Glicose; e a 
Maltose gera múltiplas moléculas de Glicose. 
Transporte de Glicose através da Membrana 
Celular: a Glicose não é capaz de se difundir 
pelos Poros da Membrana Plasmática, pois seu 
peso molecular é de 180, e o limite para a 
Difusão Simples é de 100. 
Para atingir o interior das células, a Glicose 
utiliza o Mecanismo de Difusão Facilitada, 
mediada por Transportadores de Glicose: GLUT1, 
2, 3, 4 e 5. 
Glicogênese (Formando glicogênio) a Glicose 
pode ser usada imediatamente, para liberar 
energia, ou pode ser armazenada sob a forma de 
Glicogênio, um grande polímero da Glicose. Esse 
processo é ativado pela Insulina!! mediante à 
Hiperglicemia. 
Glicogenólise consiste na ruptura do Glicogênio 
armazenado em Glicose nas células e não ocorre 
pela reversão das mesmas reações químicas que 
formam o Glicogênio; ao contrário, cada 
molécula de Glicose sucessiva, em cada ramo do 
polímero de Glicogênio, divide-se por meio de 
Fosforilação, reação catalisada pela Enzima 
Fosforilase. Induzida pelo glucagon!! 
Glicólise: (quebra [lise] da molécula de Glicose. 
 
Gliconeogênese: é a produção de Glicose a 
partir de outros substratos que não sejam 
Carboidratos (Proteínas); 
Lipólise: representa o processo em que se tem 
a degradação de Lipídeos em Ácidos Graxos e 
Glicerol, ocorre no Tecido Adiposo; 
Lipogênese Quando ingerimos carboidratos, 
estes são transformados em glicose, e esta, entra 
na corrente sanguínea. Quando a concentração 
de glicose depositada no sangue ultrapassa o seu 
limite máximo, seu excesso é removido pelo 
fígado, e este, o armazena em seu interior sob a 
forma de glicogênio. 
Por sua vez, quando em excesso, o glicogênio é 
quebrado pelo fígado tendo seu excedente 
eliminado no sangue e, consequentemente, a 
concentração de ácidos graxos na corrente 
sanguínea será aumentada. 
Liponeogênese: é a produção de gordura 
através de substâncias que não são gorduras, 
sobretudo os Carboidratos, e muitas vezes 
podem ser armazenados em forma de Glicogênio; 
Diabetes Mellitus 
É uma síndrome metabólica crônica, de 
variadas manifestações clínicas e que afeta 
inúmeras as pessoas ao redor do mundo. O 
diabetes constitui um fator de risco significativo 
de coronariopatia e acidente vascular encefálico 
e representa a principal causa de cegueira e 
doença renal crônica, bem como é um 
importante fator contribuinte nas amputações 
dos membros inferiores. 
Pode consistir em deficiência absoluta de 
insulina, comprometimento da liberação de 
insulina pelas células beta do pâncreas, presença 
de receptores de insulina inadequados ou 
defeituosos, regulação pós-receptor de insulina 
inadequada ou deficiente ou produção de 
insulina inativa ou de insulina que é destruída 
antes que possa exercer a sua ação. 
Classificação 
DM tipo 1A: O diabetes tipo IA, que em geral é 
simplesmente designado diabetes tipo I, 
caracteriza-se pela destruição 
imunologicamente mediada das células beta. 
Esse tipo de diabetes, outrora denominado 
diabetes juvenil, ocorre mais comumente em 
indivíduos jovens, mas pode ser observado em 
qualquer idade. 
A forma lentamente progressiva ocorre 
habitualmente em adultos e, algumas vezes, é 
designada diabetes autoimune latente em 
adultos (DALA). O DALA/LADA pode responder 
por até 10% dos adultos atualmente classificados 
como portadores de diabetes tipo 2. 
Na ausência de insulina, verifica-se o 
desenvolvimento de cetose quando esses ácidos 
graxos são liberados pelas células adiposas e 
convertidos em cetonas no fígado. Devido à 
perda de resposta da insulina, todos os 
indivíduos com diabetes tipo IA necessitam de 
reposição com insulina exógena para reverter o 
estado catabólico. 
 
DM tipo 1B: Utilizado para descrever os casos 
de destruição das células beta em que não há 
evidências de autoimunidade. Apenas um 
pequeno número de indivíduos com diabetes 
tipo 1 está incluído nessa categoria, e a maioria é 
de origem africana ou asiática. 
Os indivíduos com o distúrbio apresentam 
cetoacidose episódica, devido a graus variáveis 
de deficiência de insulina, a deficiência absoluta 
de insulina pode surgir e desaparecer. 
 
DM tipo 2: Condição heterogênea que descreve 
a presença de hiperglicemia em associação a 
deficiência relativa de insulina. Os indivíduos 
com diabetes tipo 2 são, em sua maioria, de 
idade mais avançada e estão acima do peso. 
Uma história familiar positiva confere um 
aumento de duas a quatro vezes no risco de 
diabetes tipo 2, e 15 a 25% dos parentes de 
primeiro grau de indivíduos com diabetes tipo 2 
desenvolvem comprometimento da tolerância à 
glicose ou diabetes. 
Em contraste com o diabetes tipo 1, em que 
ocorre deficiência absoluta de insulina, os 
indivíduos com diabetes tipo 2 podem 
apresentar níveis altos, normais ou baixos de 
insulina. 
A resistência à insulina estimula inicialmente 
um aumento na secreção de insulina, 
frequentemente para um nível de 
hiperinsulinemia modesta, visto que as células 
beta procuram manter um nível de glicemia 
normal. 
Como não apresentam uma deficiência 
absoluta de insulina, os indivíduos com diabetes 
tipo 2 têm menos tendência ao desenvolvimento 
de cetoacidose do que os indivíduos com 
diabetes tipo 1. 
No estado basal, a resistência hepática à 
insulina manifesta-se pela produção excessiva de 
glicose, a despeito da hiperinsulinemia em jejum, 
e é a taxa de produção de glicose o determinante 
primário da GPJ elevada em indivíduos com 
diabetes tipo 2. 
As causas específicas de disfunção das células 
beta consistem em diminuição inicial da massa 
de células beta relacionada a fatores genéticos 
ou pré-natais (p.ex., retardo do crescimento 
intrauterino;); aumento da apoptose ou 
diminuição da regeneração das células beta; 
exaustão das células beta devido a uma 
resistência à insulina de longa duração; 
toxicidade da glicose; lipotoxicidade. 
 
 
Fisiopatologia 
DM tipo 1: Causado por destruição de células 
beta, como resultado de processo autoimune, o 
metabolismo das gorduras e do carb. é 
perturbado. 
Aumento da concentração de glicose no sangue, 
decorrente de diminuição da absorção de glicose 
nas células e diminuição da utilização de glicose 
e aumentoda gliconeogênese. 
Ocorre perda de massa magra e perda de 
tecido adiposo. Aumento dos cetoácidos → 
acidose metabólica ( cetoacidose diabética ). 
O aumento da concentração de glicose, no 
sangue, resulta em aumento da carga filtrada de 
glicose, que excede a capacidade de reabsorção 
do túbulo proximal. 
Glicose não reabsorvida → age como soluto 
osmótico na urina → diurese osmótica, poliúria e 
sede. Poliúria produz contração do volume do 
LEC e hipotensão. 
 
DM tipo 2: Associa-se a 
obesidade e exibe algumas 
alterações metabólicas observadas 
no DM I. 
É causado pela down regulation 
dos receptores de insulina, nos 
tecidos alvo e resistência à insulina. 
A insulina será produzida 
normalmente por células beta mas 
não pode ativar seus receptores no 
músculo, no fígado e tecido adiposo, 
assim, é incapaz de produzir seus 
efeitos. 
A concentração de glicose no 
sangue está elevada no jejum e nos 
estágios pós-prandiais. 
A clínica 
Polifagia → falta de estimulo do centro da 
saciedade hipotalâmico, decorrente do 
deprimido consumo de glicose. 
Polidipsia, poliúria produzida pela glicosúria → 
glicose aumenta no sangue, exercendo pressão 
osmótica, arrastando a água e aumentando a 
diurese. 
Ocorre menor utilização periférica de glicose, 
ocorrendo menor disponibilidade para os tecidos, 
ocasionando inúmeras perturbações funcionais 
→ retina, vasos sanguíneos, fibroblastos, tecido 
renal. 
O tecido adiposo pode diminuir, pois a 
lipogênese falha. Pode ocorrer acidose devido a 
maior produção de corpos cetônicos que se 
acumulam no meio extracelular, diminuindo o 
excesso de base e o pH. 
Síntese de proteínas → diminuída e 
catabolismo aumentado. Ocorre alterações do 
processo de crescimento, regeneração e 
reparação, fibroblastos podem estar deprimidos. 
 
OBS: Pessoas obesas apresentam resistência 
aumentada à ação da insulina e supressão 
diminuída da produção de glicose pelo fígado, 
resultando em hiperglicemia e hiperinsulinemia. 
Obesidade central → correm maior risco. O 
aumento da resistência a insulina tem sido 
atribuído devido ao aumento da gordura visceral. 
Aumento de ácidos graxo s livres → lipotoxicidade. 
Acúmulo de ácidos graxos livres e triglicerídeos 
aumenta produção hepática de glicose e causa 
hiperglicemia contudo em jejum. O adipócito 
inflamado promove a expressão, síntese e 
secreção de fatores inflamatórios, as adipocinas, 
as quais contribuem para a resistência à insulina. 
 
Tratamento 
DM I: terapia de reposição insulínica, que 
restaura capacidade do organismo de armazenar 
carboidratos e lipídios e proteínas, retornando 
valores sanguíneos de nutrientes e eletrólitos ao 
normal. 
DM II: restrição calórica, redulão de peso, 
fármacos sulfoureias ( tolbutamia ), que 
estimulam secreção de insulina e tratamento 
com fármacos biguanida como metformina, que 
fazem up regulation nos receptores de insulina 
em tecidos alvo. 
GLP1: O peptídeo glucagon-like 1-(7-36)-
amide (GLP-1) é um hormônio com potente ação 
hipoglicemiante. Ele possui um espectro de 
atividades que se opõem aos sintomas da DM. 
O GLP-1 se liga a receptores de proteína G com 
alta afinidade (GPCRs) localizadas nas células 
pancreáticas beta, e exerce ação insulinotrópica 
que inclui estimulação da transcrição do gene da 
insulina, biosíntese e secreção da insulina. 
 Estas atividades são glicose-dependente. 
Algumas ações benéficas, como fator de 
crescimento, também foram descritas, como o 
estímulo à formação de novas ilhotas 
pancreáticas e retardamento do processo de 
apoptose de células beta.