Aula 1

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1 gerais relacionados a 1. câncer Rb libera E2F Conceito conjunto de mais de 200 doenças com E2F live = ativa genes da fase S = inicia a duplicaçõe de crescimento celular INIBIDORES DE FATORES DE CRESCIMENTO CRESCIMENTO (EGF, PDGF) tecidual e potencial de Estimula Em 2022, 20 milhões de Inibidores CDK casos e 9,7 milhões de mortes. se que Ativa p16 (INK4a) até 2050 esta estimativa em 76,6% Inativa Dentre os mais de 200 se come Ciclinas D/CDK4,6 Ciclinas D/CDK4,6 Ciclina E/CDK2 Ciclina E/CDK2 as áreas mais ocometidos pulmão, mama, colo de colorretal, e estômage RB RB Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2023 por Hipofosforilado Hiperfosforilado sexo, exceto pele não melanoma* Localização Primária Casos % Localização Primária Casos % E2F Próstata 71.730 Homens Mulheres Mama feminina 73.610 30,1% Cólon reto 9,2% Cólon reto 23.660 9,7% P Traqueia, brônquio pulmão 18.020 7,5% Colo útero 17.010 7,0% Estômago 13.340 5,6% Traqueia, brônquio pulmão 14.540 6,0% Cavidade oral 10.900 Glândula tireoide 14.160 5,8% E2F Esôfago 8.200 3,4% Estômago 8.140 3,3% Bexiga 7.870 3,3% Corpo do útero 7.840 3,2% Metil- Deacetilase Laringe 6.570 2,7% Ovário 7.310 3,0% Linfoma não Hodgkin 6.420 2,7% Pâncreas 5.690 2,3% transferase de histona 6.390 2,7% Linfoma não Hodgkin 5.620 2,3% de histona Ciclo celular em duas etopas Local Genes Local Genes de de E2F de fase S de E2F fase S interfase G1, S e G2) e mitose. Bloqueio Ativação transcricional transcricional Fase periodo inicial apos a a recupera energia, em tamanho e sintetiza P53 = Se detecta dane DNA, ativa p21, proteínas para suas funções metabólicas. qual inibe ciclina E e D que bloqueia a fosforila- # Ocorre a decisão de seguir para a divisão ou per- çõe de Rb. Carcinogênicos manecer em Mutagênicos de restriçõe controlado pelo Rb E2F Rb proteína supressora de tumor que inibe fater Célula normal de transcrição E2F freio do Quando Rb esta (p53 normal) se liga E2F e mantem "preso", assim ele consegue ativar os genes necessários para a Estímulo oncogênico Hipóxia Dano ao DNA entrar em ma fase S. p53 acumula-se E2F fater de é uma que e prende-se ao DNA abre os genes que a precisa para replicar Efeitos dependentes e independentes de transcrição dos alvos DNA. Quando live, ativa genes como DNA polimerase, timidina quinase e ciclina E (atua ma transição de p21 GADD45 Senescência (inibidor CDK) (reparoreparo do DNA) BAX G1 para S). (gene de apoptose) Parada em G1 . Fatores de ativam receptores tirosina Falha no Reparo bem-sucedido quinase ma membrana, que desencadeia a via reparo Ras e como resposta a cilula produz cicli ma D. se ligam às proteínas CDK e fosforila Rb. Células normais ApoptoseFase S: em que ocorre a replicação do 1. cromossomes am a passa de 2n para 4n. Cada migram para os pelos. gera uma cromatide ligadas pelo centrômero, 2. plane onde cada molicula de DNA uma fita equatorial. original e sintetiza uma 3. irmãs se separam e mantem a em migram para os pelos andamento. 4. Telofase da carioteca e desconden Fase G2: preparação para a mitose. Sintese de 5. Citocinese: do citoplasma, formando duas tubulinas, condensinas e histonas. filhas de checkpoint para a célula ser liberada para mitose. Verifica se todo DNA foi duplicado corretamente e se mão ha quebras ou Metáfase Pró-metáfase Anáfase mutações. Durante G2, a célula possui sensores mo- leculares de Prófase Telófase ATM = responde a quebras de fita dupla de DNA Etapas da Mitose ATR = responde a estresse replicativo e fitas sim- Interfase Citocinese ples Se ATM/ATR ativam Chk de restrição entre a e ana Chk bloqueia fase, a faz um check point, conferindo Chk ativa P53 se cromossomos estão alinhados equador P53 ativa P21 que inibe ciclinas E eD e se estão conectados corretamente Rb mõe é = bloqueio de DNA dsbs as proteínas que Jazem isso APC = complexo promoter da anáfase, só é quando os estão ATM ATR tamente APC degrada segurina, libe- Chk2 rando a separase, que quebra as coesinas Chk1 Ser15 cromatides se separam. ? MAB e BUB = detectam mal conec- MDM2 p53 bloqueiam APC impede anáfase até a correção. P P APC/C Ser15 Ser20 APC/C p53 Accumulation segurina Transactivating function agrega una protosoma Apoptosis segurina (reciclaje) separasa G₁ phase arrest separasa jactiva! inactiva fase onde a efetivamente se divide. Dividida em cohesina mantiene jruptura! cohesina partida, unidas las cromátidas cromátidas se separanEm suma, principais pontos de checagem que se ligam complexo 1. enrolve Rb e Ciclina D + CDK4/6 CDK e bloqueiam sua 2. G2/M ATM, ATR e que inibe CDK1 principal é P21. 3. / APC e Ciclina B+ APC's marca proteínas para degradação pelo cadeias de Controla a transição da Máquinas do ciclo celular: para a CDK's que adicionam a proteínas. alvo. Estão sempre presentes ma célula em forma inati- 4. Câncer Para serem precisam ligar- a uma Benigno X Quando fosforilam proteinas que Neoplasia benigna lento e progres- impulsionam a célula para a fase do bem tecidos rizi- ciclo. mõe faz bem Ciclinas: proteínas regulatórias que variam cicli- ciadas. camente em concentração longo do ciclo Neoplasia maligna crescimento e lar. as CDK's, ativando as e determina mal delimitado; membra- quando e em qual fase CDK ma basal e outros tecidos; mal diferenciodas. cyclin Cdk-activating kinase cyclin Neoplasia benigna Neoplasia maligna ATP ATP ATP Formato Esférico e bem definido Irregular Bordas Bem delimitadas Irregulares T-loop Cdk active site activating phosphate Padrão de Lento podendo se Pode ser rápido e acontece (A) INACTIVE (B) PARTLY ACTIVE (C) FULLY ACTIVE crescimento estabilizar de forma infiltrativa Metástase Não ocorre Pode acontecer M PONTO DE VERIFICAÇÃO G2 PONTO DE VERIFICAÇÃO mitosis Gradação Células bem Células pode ser bem ou (nuclear Ciclina B/A division) cytokinesis histológica diferenciadas pouco diferenciadas PHASE (cytoplasmic MITÓGENOS M division) Função do Mantida podendo ser Pode haver perda, tecido exacerbada exacerbação ou ganho de CDK1 função ESTÁGIO INTERPHASE Diferenciação celular X grau de S PONTO Ciclina DE RESTRIÇÃO (R) S PHASE G₁ PHASE (DNA replication) Ciclina de tumoral representa CDK2 G1 PONTO DE VERIFICAÇÃO CDK4/6 anermais as comparadas tecido em que CDK2 Ciclina DI GJ fosforila Rb = bem can- Ciclina CDK2 de consolida cerigenas se parecem com as a entrada para S. = mal Ciclina A/CDK2 fase S mantem a rosas parecem muito diferentes das Tendem çõe em andamento. a crescer mais Ciclina A /CDK1 fase G2- prepara a célula Ciclina mitose motor da mitosede risco idode, hereditariedade, Microambiente tumoral conjunto de história familiar, fatores reprodutivos e ambi- las tumorais + MEC + vases que circundam entais. e interagem com as canceresas, permi- tindo um ambiente com suporte mutricional Carcinogênese passam 1° Mutaçõe celular induzida, espontânea ou a proteger), da MEC (abre caminho para metóstase) e sinalização 2° aumento de número de Displasia celular desordenada, Vaso sanguíneo com alterações tamanho, forma e organização Membrana basal 4° Câncer in situ estágio precoce da neoplasia Macrofagos maligna em que as fa opresentam todas Linfócito T as características de malignidade, mas ainda a membrana basal. Célula tumoral 5: cilulas neoplasicas rompem a Células supressoras membrana basal e penetram estroma. derivadas de mieloides perdem a Fibroblastos entre e degrodam a ba- sal e a matriz tu merais Proto oncogene X gene supressor mais e migram para os a fim de Proto = genes que estimu- aderirem a outro local do corpo. lam crescimento e proliferação celular ace. Induzidos Invasive Espontâneos Hereditários In situ cancer Desenvolvimento celular fora do ex RAS e Cell with normal, que pode gerar má- formação de um tecido cancer mutation Dysplasia Genes supressores tumerais = genes que normal- mente freiam ciclo celular, repare Produção de células em tecidos órgãos, Hyperplasia fazendo-os aumentar volume. Ex P53 e Rb Normal Cell Cycle Metástase Proto-oncogene (gas) Tumor Suppressor Gene (brakes) Responsável por 90% Infiltração através da MEC das mortes Motilidade para intra e extravasamento Sinalização EMT Migração através dos vasos Mutations Proto-oncogene Oncogene Too much gas! Quasi- Quasi- epithelial Colonização em outros leading to Epithelial cell Cancer Menos de 0,1% das células disseminadas promovem distais N 2013; Célula EMT Célula epitelial mesenquimal Tumor Suppressor Gene Inactivated = No brake!Diagnóstico Fatores de crescimento start para Ecames de rotina PSA, mamegrafia) ciclo Estimulam transcrição de Ecames retal, USG, colposcopia) genes e regulam a entrada das células Biópria ciclo celular. Ex EGF, TGF, HGF, VEGF Estadiamento indicará melhor tratamen- Em se ligam receptores T. to para coda caso. cinase para obter celulares. Clínico sistema TNM tumor, e FC molécula sinalizadora cirurgico. Determina a octensão Receptores da doença com maior precisão. de baseads da Carocterísticas moleculares orienta com mais Ras PI3K RESPOSTAS CELULARES certeza © marcoder de proli- Raf AKT mTOR celular, > 15 é MAPK Migração Adesão Proliferação Tratamento radio eu quimioteropico. Sobrevivência Angiogênese de substâncias químicas de diferentes mecanismos que visa redu- Fator de crescimento epidérmico (FCE) zir as Se tumor for de Receptor do FCE terística heterogenica tratamento membrana é mais dificil, de mais de um tipo de Raf quinase quinase plasmática MEK MEK quinase tratamento a cirurgia tratamento antes da cirurgia ERK ERK MAP quinase Fosforilação dos alvos Resistência tratamento ocorre devide a no hialoplasma que promovem crescimento e a divisão núcleo tumoral. Resistência primária desde inicio do tra- tamento Fosforilação de outros Resistência secundária me inicio, toda a fatores de Transcrição de genes que promovem transcrição crescimento e a divisão celular pepulação celular responde, porem adop. ta e a Selective Pressure Homogeneous Tumour cells Tumour are eliminated Selective Pressure Heterogeneous Survival of Repopulation Tumour resistant clone of the tumour