Resumão-Imunologia-Natália-Bonfá

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CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
LEUCÓCITOS
1) FAGÓCITOS
- São células cuja função inicial é identifcar os micro-organismos nos locais de infecção, os quais irão ativar esses
fagócitos, induzindo a ingestão deses microorganismos através do processo de fagocitose e destrui-los. 
- Também podem secretar proteínas reguladoras da resposta imune
Fagócitos polinucleares:
1.A) NEUTRÓFILOS 
- Também chamados leucócitos polimorfonucleados. São a população mais abundante de leucócitos circulantes
- Possui grânulos preenchidos com lisozima, colagenase e elastase, e NÃO se coram com HE
- São produzidos na medula óssea com duração de 6 horas, independentemente de ter entrado em algum tecido
Fagócitos mononucleares:
1.B) MONÓCITO
- Sai da medula óssea, circula no sangue, sofre maturação e é ativado em vários tecidos
- Possui duas populações: uma infamatória, que é recrutada do sangue para os locais de infamação e o outro é
a fonte precursora de macrófagos e algumas células dendríticas.
→ Macrófagos: Fagócitos cujo nome muda de acordo com o tecido onde estão presentes (osteoclastos,
micróglia, Kupffer, etc), e atuam ingerindo e matando o micro-organismo ou fazendo uma 'limpeza' do tecido
após infecção ou lesão. 
- Quando ativados secretam citocinas, que se ligam a receptores de outras células a fm de regular a resposta.
- Atuam como Células Apresentadoras de Antígenos (APC), apresentando antígenos e ativando linfócitos T
- Podem estimular a formação de novos vasos (angiogênese) e sintese de matriz extracelular rica em colágeno
(fbrose).
- É ativado pela ligação do antígeno à suas proteínas de membrana (opsionina da superfície do organismo toca
receptores de opsionina do macrófago) ou internamente.
- Podem realizar funções diferentes devido a diferentes estímulos vindos de citocinas diversas, que ativam o
macrófago. Sobrevivem muito mais tempo nos pontos de infamação do que os neutróflos.
2) MASTÓCITOS
- Provenientes da medula óssea, presentes na pele e no epitélio da mucosa, contendo grânulos citoplasmáticos
contendo citocinas, histamina, etc. Quando maduros, estão espalhados pelos tecidos próximos a vasos e nervos.
- Possuem receptores para anticorpos IgE e IgG, e são usualmente revestidos por eles. Quando esses
anticorpos presos no mastócito tocam o antígeno, geram sinalização intracelular que provoca a liberação do
conteúdo dos grânulos (gera alterações nos vasos sanguíneos típicos de processos infamatórios, além da
alergia)
3) BASÓFILOS
Granulócitos do sangue muito parecidos com os mastócitos, e derivados da medula óssea. Não costumam estar
nos tecidos, mas podem ser recrutados para locais de infamação. Também possui receptores para IgE e IgG.
4) EOSINÓFILOS
Granulócitos do sangue, também proveniente da medula óssea, que expressam grânulos citoplasmáticos
contendo enzimas danosas às paredes celulares de parasitas, podendo também lesionar tecidos do hospedeiro.
Presentes normalmente nos tecidos periféricos, nos revestimentos das mucosas do trato respiratório,
gastrointestinal e genitourinário.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO (APC)
Células especializadas em capturar antígenos e apresenta-los aos linfócitos T e fornecer sinais que estimulem
a proliferação e diferenciação desses linfócitos. A principal APC é a célula dendrítica, embora macrófagos e
células B também atuem como tal em algumas respostas.
1) CÉLULAS DENDRÍTICAS
- São as APCS mais importantes para ativação de células T virgens, desempenhando grande papel na resposta
imune inata às infecções e na ligação entre imunidades inata e adquirida. 
- Possui longas projeções membranosas, com capacidade fagocítica e está presente em diversos locais (tecidos
linfoides, epitelio de mucosas e parênquima dos órgãos).
- Expressam receptores que reconhecem moléculas produzidas por micro-organismos e respondem com a
produção de citocinas.
2) CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS PARA LINFÓCITOS T EFETORES
- Macrófagos podem apresentar antígenos para os linfócitos T auxiliares nos sítios de infecção, conduzindo à
ativação dessas células. Isso é importante para eliminar agentes ingeridos pelos fagócitos mas que não morrem.
- Há interação entre células B e T nesse processo. Linfócitos T citotóxicos são células T CD8+ efetoras que
podem reconhecer antígenos em qualquer tipo de célula nucleada.
LINFÓCITOS
Principais células da imunidade adquirida, expressam receptores de antígenos distribuídos clonalmente.
Cada clone de linfócito corresponde a uma progênie derivada de uma célula expressa receptores de antígenos
Classes de Linfócitos:
→ Linfócitos B: produzem anticorpos
→ Linfócitos T: derivados do timo (por isso ''T''). Mediadores da imunidade celular. Possui dois subtipos
importantes – linfócitos T CD4 auxiliares e CD8 citotóxicos
→ Células Natural Killer (NK): participam tanto da imunidade inata quanto adaptativa
Proteínas de membrana são utilizadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos (por
exemplo, as proteínas CD4 e CD8) Obs.: CD – Cluster of differentiation ou grupamentos de diferenciação
São produzidos na medula ósse e são radiosenssíveis e destruidos por altas doses de radiação gama.
População de Linfócitos divididas pela História de Exposição ao Antígeno
Os linfócitos virgens migram para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelo antígeno, se proliferam
e crescem (expansão clonal) e diferenciam-se em: 
1) células efetoras (eliminam o antígeno) ou 
2) células de memória (possuem vida longa e medeiam respostas rápidas e potentes).
→ Linfócitos Virgens (Naive): células T ou B maduras que fcam nos órgãos linfoides periféricos ou circulação e
que nunca encontraram o antígeno. Morrem depois de 1 a 3 meses se não encontrar o antígeno. A ativação de
receptores para antígenos e citocinas são essenciais para a sobrevivência dessas células.
→ Linfócitos Efetores: linfócitos virgens ativados e diferenciados capazes de produzir moléculas que atuam para
eliminar o antígeno. 
- Células T auxiliares (CD4) e citotóxicas (CD8): Secretam citocinas que atuam nos macrófagos e linfócitos B
- Plasmócitos secretores de anticorpos: são linfócitos B. Se desenvolvem nos órgão linfoides e nos sítios de
resposta imune
→ Linfócitos de memória: podem sobreviver meses ou anos mesmo após a morte do antígeno
- Linfócitos B de memória: podem expressar IgG, IgE, IgA na membrana
- Células T de memória
IMUNIDADE INATA
O conjunto de processos e mecanismos de defesa responsáveis pelo combate imediato às infecções e pela
instrução das defesas seguintes, que são, na maioria, resultantes da IMUNIDADE ADQUIRIDA. Mecanismos de
imunidade inata, em geral, não requerem a participação de duas POPULAÇÕES LINFOCITÁRIAS, chamadas
células T e B. 
Os principais componentes da imunidade inata são o epitélio, os fagócitos, as células dendríticas, as células
NK, citocinas e proteínas plasmáticas, incluindo as proteínas do sistema complemento.
IMUNIDADE ADQUIRIDA
O conjunto dos processos e mecanismos de defesa que permite eliminar de forma seletiva uma infecção
primária e assegurar uma maior resistência num encontro futuro com o mesmo patógeno específco, ou seja, a
forma de imunidade que é dotada de MEMÓRIA e ESPECIFICIDADE. Todas as formas de imunidade específca
dependem, em diferentes graus, da participação de células T ou B, e, na maioria dos casos, de ambas. 
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
CARACTERÍSTICAS GERAIS
- Os anticorpos podem estar ligados a membranas dos linfócitos B atuando como receptores de antígenos ou
residindo na circulação, tecidos e mucosas neutralizando toxinas e impedindo a entrada de patógenos
- Os anticorpos são capazes de se ligar a antígenos, sinalizando para outras células que eles devem ser
destruídos
- Linfócitos B são as únicas células que sintetizam moléculas de anticorpos,atuando como seus receptores em
sua membrana. Após sua exposição a um antígeno, eles se diferenciam em plasmócitos e passam a secretar
anticorpos solúveis.
- Os anticorpos fcam no soro do sangue (por isso o estudo dos anticorpos e suas reações se chama sorologia)
ESTRUTURA DO ANTICORPO (Ig)
- Todas as moléculas de anticorpos compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam
enorme variabilidade na região de ligação aos antígenos, que possibilita diferentes anticorpos se ligarem a
diferentes antígenos.
- Uma molécula de anticorpo apresenta estrutura central simétrica composta por duas cadeias leves idênticas e
duas cadeias pesadas também idênticas
- As cadeias leves e pesadas se dobram independentemente em uma forma globular chamada domínio Ig. As
duas camadas são unidas por uma ponte dissulfeto.
- As cadeias pesadas e leves são compostas por regiões aminoterminais variáveis (V), que participam do
reconhecimento de antígenos, e regiões carboxiterminais constantes (C).
- A região C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras das moléculas de anticorpo.
Região V: composta por um domínio Ig
- Região V pesada e leve formam o sítio de ligação ao antígeno
- Cada imunoglobulina apresenta pelo menos dois sítios de ligação ao
antígeno
Região C: composta por 4 domínios Ig
- Interage com moléculas e células efetoras do sistema imune,
mediando as funções biológicas do anticorpo (apenas da cadeia
pesada. A cadeia leve não se relaciona com funções efetoras, nem se
ligando a membranas celulares)
- As cadeias leves e pesadas são covalentemente ligadas por pontes
dissulfeto formada entre resíduos de cisteína entre as cadeias leve e
pesada. As cadeias pesadas também são ligadas por pontes dissulfeto.
Os segmentos capazes de se ligarem a antígenos,
(VL e VH) são dominados Fab (Fração de ligação
ao antígeno).
O outro segmento é propenso à autoassociação e
a se cristalizar, sendo denominado Fc (Fragmento
cristalizável)
CARACTERÍSTICAS DAS REGIÕES VARIÁVEIS DOS
ANTICORPOS
As diferentes variabilidades entre diferentes
anticorpos é confnada à região V da cadeia
pesada e à região V da cadeia leve. Esses
segmentos são chamados hipervariáveis o u
regiões determinantes de complementariedade
(CDR). Em uma molécula de anticorpo, os três segmentos de cada região são unidas formando a superfície de
ligação ao antígeno, ou seja, essas regiões tem como principal função realizar a ligação com o antígeno.
CARACTERÍSTICAS DAS REGIÕES CONSTANTES DOS ANTICORPOS
Com base nas diferenças da região C, os anticorpos podem ser subdivididos em classes (isótipo) e subclasses,
sendo elas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. (IgA e IgG podem ser substituídos em subclasses)
Diferentes subtipos de anticorpos realizam diferentes funções efetoras, já que a região que as diferencia é a que
realiza função efetora (região C) da cadeia a receptores Fc em diferentes células como fagócitos, mastócitos,
células NK e proteínas plasmáticas como as do sistema complemento.
Existem duas classes de cadeias leves chamados (kappa e lambda), que são diferenciadas por sua porção
terminal constante (C), havendo uma proporção biológica correta de cada uma. Logo, uma alteração entre essa
relação pode estar associado a um linfoma de células B.
As moléculas de anticorpo são fexíveis, permitindo sua ligação a diferentes formas de antígenos. Todos
anticorpos possuem pelo menos dois sítios de ligação, cada um formado por um par Vh/Vl. Pode acontecer de
um só anticorpo reconhecer dois antígenos ao mesmo tempo, um em cada sítio. 
IgG e IgE são monoméricas em relação à unidade estrutural básica do anticorpo. Porém, IgM e IgA formam
complexos multiméricos em que duas ou mais unidades estruturais básicas do anticorpo são covalentemente
unidas. Assim, a IgM pode ser secretada como pentâmeros e hexâmeros formados pelas unidades básicas de
quatro cadeias enquanto IgA é secretada como dímero.
As moléculas multiméricas de IgA e IgM também apresentam polipeptídeos denominados cadeia de junção (J)
que forma pontes dissulfeto com as caudas e estabiliza os complexos multiméricos. As formas multiméricas se
ligam ao antígeno com mais avidez do que as formas monoméricas, mesmo quando só dois tipos de
imunoglobulinas contém fragmentos Fab que se unem ao antígeno igualmente bem.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Um tumor de plasmócitos (mieloma ou plasmocitoma) é monoclonal, logo, produz anticorpos de uma única
especifcidade. As linhagens das células com mieloma são utilizadas no cultivo de células, e os produtos dos
clones são anticorpos monoclonais específcos para um único epítopo de um antígeno
LIGAÇÃO ANTICORPOS x ANTÍGENOS
CARACTERÍSTICAS DOS ANTÍGENOS BIOLÓGICOS
U m antígeno é qualquer substância que pode ser especifcamente ligada a uma molécula de anticorpo ou
receptor de linfócitos T. Os anticorpos podem reconhecer como antígenos quase todos os tipos de moléculas
biológicas, incluindo metabólitos intermediários, açúcares, lipídios, hormônios, etc. Os linfócitos T reconhecem
principalmente peptídeos.
Todos os antígenos são reconhecidos por linfócitos ou anticorpos específcos,
mas apenas alguns antígenos são capazes de ativar os linfócitos. Essas
moléculas que estimulam a resposta imune são chamadas imunógenos. (Ex.:
dinitrofenol é reconhecido como antígeno, mas não ativa os linfócitos B, logo,
não é imunógeno)
Para gerar resposta a antígenos muito pequenos, imunologistas podem ligar
várias cópias desses pequenos químicos (haptenos) a uma proteína ou
polissacarídeo (carreador) antes da imunização. Um complexo hapteno-
carreador pode atuar como imunógeno.
EPÍTOPOS
- Qualquer anticorpo se liga apenas a uma porção da macromolécula do antígeno, determinada epítopo. 
- A presença de muitos epítopos em um antígeno é determinada poli/multivalência.
- A disposição espacial dos diferentes epítopos em uma única molécula proteica pode infuenciar a ligação dos
anticorpos de diversas formas.
- Quando os epítopos são separados, duas ou mais moléculas de anticorpo podem ser ligadas a um mesmo
antígeno proteico, sem infuenciar as demais.
- Os epítopos podem ser constituídos de duas formas: podem ser
→ Lineares: Epítopos formados por diversos resíduos de aminoácidos adjacentes
→ Conformacionais: Epítopos formados por resíduos de aminoácidos que não estão em sequência, mas fcam
juntos quando a proteína sofre dobras.
BASE ESTRUTURAL E QUÍMICA DA LIGAÇÃO DO ANTÍGENO
- Os sítios de ligação de muitos antígenos de vários anticorpos são superfícies planas que podem acomodar
epítopos conformacionais de macromoléculas, permitindo a ligação das imunoglobulinas a macromoléculas.
- O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve a formação de uma ligação não-covalente reversível
(pontes de hidrogênio, forças eletrostáticas, forças de van der waals e interações hidrofóbicas).
→ AFINIDADE: Força de ligação entre um único anticorpo e um epítopo
→ AVIDEZ: Quantidade de interações possíveis com anticorpos 
Ex.: IgM possui baixa afnidade (ligação fraca) ainda pode se ligar fortemente a um antígeno graças à sua grande
avidez (pode ralizar até 10 interações)
- Complexo imune: é como é chamada a associação entre antígeno e anticorpo. Complexos imunes grandes
podem fcar presos/se formam em tecidos gerando reação infamatória e doenças de complexos imunes.
RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E FUNÇÃO NAS MOLÉCULAS DE ANTICORPO 
1) Reconhecimento de antígenos (refetem as propriedades das regiões V das imunoglobulinas)
- Especifcidade: é a capacidade do anticorpo se ligar de forma específca a um antígeno. Porém, alguns
anticorpos produzidos contra um antígeno podem se ligar a antígenos diferentes (perda de especifcade). Isso é
a reatividade cruzada, que pode ser base de algumas doenças imunes.
- Diversidade: um indivíduo é capaz de sintetizar uma enomerme variedade de anticorpos estruturalmente
distintos, com diferentes especifcidades.
- Maturação de afnidade:A geração de anticorpos com alta afnidade envolve a ocorrência de alterações sutis
na estrutura das regiões V das imunoglobulinas durante as respostas imunológicas humorais dependentes de
linfócitos T a antígenos proteicos.
2) Características Relacionadas às funções efetoras (mediadas pelas porções Fc)
- Estão relacionadas à ativação do sistema complemento, que gera mediadores infamatórios e promove a
fagocitose e lise de micro-organismos. Seu início se dá com a ligação de proteínas do complemento à porções Fc
de IgG ou IgM complexadas ao antígeno.
- As funções efetoras dos anticorpos são disparadas apenas por moléculas que já se ligaram a antígenos, e não
por Ig livres, que desencadeiam respostas efetoras inefcientes e inadequadas.
- A região C da cadeia pesada dos anticorpos também determinam a distribuição tecidual das moléculas de
imunoglobulinas (Ex.: IgA pode ser secretada de forma efciente através de epitélios de mucosa)
CAPTURA E APRESENTAÇÃO DOS ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS (Capítulo 3)
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
Os liníócitos B e T diferem em relação aos antígenos que reconhecem:
- Os receptores de antígenos dos linfócitos B – ou seja, os anticorpos ligados à membrana – podem reconhecer
uma grande variedade de macromoléculas (proteínas, polissacaríclios, lipídios e ácidos nucleicos), assim como
pequenas substâncias químicas em solução ou associadas à superfície celular. 
- Logo, as respostas humorais mediadas pelas células B podem ser geradas contra vários tipos de antígenos da
membrana celular dos micro-organismos e antígenos solúveis. 
- Por sua vez, a maioria dos linfócitos T só pode identifcar fragmentos peptídicos de antígenos proteicos, e
assim mesmo apenas quando estes são apresentados por moléculas especializadas nas células do hospedeiro. 
- As células B são capazes de reconhecer muitos mais tipos diferentes de moléculas do que as células T, sem a
necessidade de processamento especializado.
- Como os poucos linfócitos específcos para qualquer antígeno microbiano encontram o patógeno,
especialmente levando-se em consideração que os micro-organismos podem entrar em qualquer lugar do corpo?
- Como as células do sistema imunológico produzem as células e moléculas efetoras mais indicadas para erradicar
um determinado tipo de infecção, como os anticorpos contra os micro-organismos extracelulares e os CTLs, para
destruir as células infectadas com patógenos em seu citoplasma?
ANTÍGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFÓCITOS T
- A maioria dos linfócitos T reconhece antígenos peptídicos que são apresentados pelas moléculas do
complexo maior de histocompatibilidade (MHC) das células apresentadoras de antígenos (APCs)
- Existem populações pequenas de células T que podem reconhecer lipídios e outros antígenos não peptídicos
apresentados por moléculas não polimórfcas semelhantes às moléculas do MHC de classe I.
- As células especializadas que capturam os antígenos microbianos e os apresentam para serem reconhecidos
pelos linfócitos T são chamadas de células apresentadoras de antígenos. Os linfócitos T virgens precisam ver os
antígenos proteicos apresentados pelas células dendríticas, as APCs "profssionais" mais efetivas, para iniciar a
expansão clonal e a diferenciação das células efetoras
CAPTURA DOS ANTÍGENOS PROTEICOS PELAS APCs
- Os antígenos proteicos dos patógenos são capturados, sobretudo, pelas células dendríticas e concentrados
nos órgãos linfoides periféricos, onde a resposta imunológica é iniciada
- Os epitélios e tecidos subepiteliais contêm uma rede de células dendríticas, que estão presentes nas áreas
ricas em células T dos órgãos linfoides periféricos e, em menor quantidade, na maioria dos outros órgãos. Na
pele, as células dendríticas epidérmicas são chamadas de células de Langerhans.
- Ao mesmo tempo, os micro-organismos estimulam as reações da
imunidade inata ligando-se aos receptores tipo Toll (TLRs) e
outros receptores de micro-organismos nas células dendríticas,
assim como nas células epiteliais e macrófagos residentes nos
tecidos. Isso resulta na produção de citocinas infamatórias,
como o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL- 1)
- Essas quimiocinas direcionam as células dendríticas que saíram
do epitélio para que migrem para os linfonodos através dos vasos
l in fát icos . Durante a migração, as células dendríticas
amadurecem, passando de células projetadas para capturar
antígenos para APCs capazes de estimular os linfócitos T.
- Tipos diferentes de APCs desempenham funções distintas nas
respostas imunológicas dependentes das células T. As células
dendríticas são as principais indutoras de tais respostas, porque
são as APCs mais potentes na ativação dos linfócitos T virgens
- Nas reações imunológicas mediadas pelas células, os macrófagos fagocitam os patógenos e apresentam seus
antígenos às células T efetoras que, por sua vez, ativam os macrófagos para que destruam os micro-organismos
- As células dendríticas também podem estar envolvidas no desencadeamento da resposta dos linfócitos T CD8
contra os antígenos dos patógenos intracelulares.
- Os vírus podem infectar qualquer tipo de célula, e não apenas as células dendríticas, e essas células infectadas
podem não produzir todos os sinais necessários para iniciar a ativação das células T. Como, então, os linfócitos T
CD8 virgens são capazes de responder aos antígenos intracelulares das células infectadas?
Um mecanismo provável é que as células dendríticas ingerem as células infectadas, apresentando os
antígenos presentes nessas células para que sejam reconhecidos pelos linfócitos T CD8+ . Esse processo é
chamado de apresentação cruzada, indicando que um tipo celular, as células dendríticas, pode apresentar os
antígenos de outras células, as células infectadas, e ativar os linfócitos T virgens específcos para aquele antígeno.
- Depois que as células T CD8 se diferenciam em CTLs, elas destroem as células infectadas sem a necessidade
das células dendríticas ou de outros sinais além do reconhecimento do antígeno
ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS CÉLULAS DO COMPLEXO MAIOR DE HISTOCOMPATIBILIDADE
As moléculas do MHC são proteínas presentes na membrana das APCs que apresentam antígenos
peptídicos para reconhecimento pelos linfócitos T.
O MHC é o principal determinante de aceitação ou rejeição de enxertos de tecidos trocados entre indivíduos, ou
seja, os indivíduos que possuem loci do MHC idênticos (animais consanguíneos ou gêmeos idênticos ) aceitarão
enxertos uns dos outros, enquanto indivíduos divíduos com loci do MHC diferentes rejeitarão tais enxertos.
As moléculas do MHC das classes I e II são proteínas da membrana que contêm uma fenda que liga peptídios.
Apesar de a composição da subunidade das moléculas das classes I e II ser diferente, sua estrutura geral é muito
semelhante. 
Molécula do MHC classe I:
A ativação da célula T requer o reconhecimento do peptídio antigênico associado ao MHC pelo receptor da
célula T e o reconhecimento simultâneo da molécula MHC pelo correceptor. Assim, as células T CD8 só podem
responder aos peptídios apresentados pelas moléculas do MHC da classe I, as moléculas do MHC às quais o
correceptor CD8 se liga
Molécula do MHC classe II:
Como o CD4 se liga às moléculas do MHC da classe II, as células T CD4 só podem responder aos peptídios
apresentados pelas moléculas elo MHC da classe II
- Os genes do MHC se expressam de maneira co-dominante, ou seja, os alelos herdados do pai e da mãe se
expressam igualmente.
- As moléculas da classe I se expressam em todas as células nucleadas, mas as moléculas da classe II se
expressam principalmente nas células dendríticas, nos macrófagos e linfócitos B. As moléculas de classe II
também são expressas nas células epiteliais tímicas e nas células endoteliais, e podem ser induzidas em outros
tipos celulares pela citocina interferon-y.
- O MHC é capaz de apresentar diversos tipos de antígenos. Umdeterminado peptídio pode ser apresentado
pela molécula do MHC desde que as bolsas nas moléculas do MHC possam acomodar os resíduos de
ancoragem.
- As moléculas do MHC ligam apenas peptídios, e não outros tipos de antígenos. É por isso que as células T
CD4 e células T CD8 restritas pelo MHC só podem reconhecer e responder a antígenos proteicos.
- As moléculas do MHC adquirem sua carga peptídica durante sua biossíntese e montagem dentro das células. 
Logo, as moléculas do MHC apresentam peptídios provenientes de micro-organismos que estão dentro dessas
células, sendo por isso que as células T restritas pelo MHC reconhecem microorganismos associados às células e
são os mediadores da imunidade contra os patógenos intracelulares. 
- As moléculas do MHC da classe I adquirem peptídios provenientes de proteínas cilosólícas, e as moléculas
do MHC da classe II, peptídios provenientes de proteínas presentes nas vesículas intracelulares.
- As moléculas do MHC podem apresentar peptídios derivados de proteínas estranhas (microbianas) assim como
peptídios derivados do próprio indivíduo. Novas
moléculas do MHC são sintetizadas constantemente,
prontas para aceitar novos peptídios, sendo inclinadas a
capturar qualquer peptídio presente na célula.
- Se moléculas do MHC ligam constantemente peptídios
próprios, por que não desenvolvemos respostas
imunológicas a auto antígenos, a chamada resposta
imunológica autoimune?
A resposta a essa pergunta é que as células T específcas
para auto antígenos são destruídas ou desativadas.
- Apesar de parecer confuso o fato de que as moléculas do
MHC apresentem peptídios próprios, essa é, na realidade,
a chave para a função normal de fscalização das células.
Assim, as células T patrulham o corpo constantemente à
procura de peptídios associados ao MHC, sem reagir a
peptídios oriundos de proteínas próprias, mas capazes de
responder aos raros peptídios microbianos.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DOS ANTÍGENOS PROTEICOS
- As proteínas extracelulares que são internalizadas pelas APCs profssionais (células dendríticas, macrófagos e
células B) são processadas em vesículas e apresentadas por moléculas do MHC da classe II, enquanto as
proteínas no citosol são processadas no citoplasma e apresentadas por moléculas do MHC da classe l. 
O SIGNIFICADO FISIOLÓGICO DA APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS ASSOCIADOS AO MHC 
- Era de se esperar que um sistema de processamento e apresentação proteicos tão precisamente regulado
desempenhasse um papel muito importante na estimulação das respostas imunológicas.
A restrição do reconhecimento pelas células T a peptídios associados ao MHC garante que elas só
reconhecerão e responderão a antígenos associados a uma célula. As moléculas do MHC são proteínas da
membrana celular, e a ligação do peptídio e a expressão subsequente das moléculas do MHC dependem das
etapas da biossíntese e montagem intracelulares. Ou seja, as moléculas do MHC só podem se ligar aos peptídios
dentro das células, onde os antigenos de patógenos fagocitados ou intracelulares estão presentes.
Consequentemente, os linfócitos T só podem reconhecer os antígenos de micro-organismos fagocitados ou
intracelulares, que são os tipos de patógenos que devem ser combatidos pela imunidade celular.
Ao segregar as vias das classes l e II de processamento antigênico, o sistema imunológico é capaz de
responder a micro-organismos extracelulares e intracelulares da melhor forma para combatê-los. 
- Os patógenos extracelulares são capturados pelas APCs, incluindo os linfócitos B e macrófagos, sendo
apresentados pelas moléculas da classe II que se expressam principalmente nessas células (e nas células
dendríticas). Devido à especifcidade do CD4 para a classe II, os peptídios associados à classe II são
reconhecidos pelos linfócitos T CD4, que funcionam como células auxiliares.
- Essas células T auxiliares ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos, e as células fagocitárias a ingerir e destruir
os micro-organismos, ativando os dois mecanismos efetores mais indicados para eliminar patógenos
extracelulares ingeridos. Nenhum desses mecanismos é efcaz contra os vírus e outros patógenos que
sobrevivem e se replicam no citoplasma das células do hospedeiro. Antígenos citosólicos são processados
e apresentados pelas moléculas do MHC da classe 1, que se expressam em todas as células nucleadas – como
era de se esperar, porque todas as células nucleadas podem ser infectadas por alguns vírus. 
Os peptídios associados às moléculas da classe I são reconhecidos pelos linfócitos T CD8, que se
diferenciam em CTLs. As CTLs destroem as células infectadas e erradicam a infecção, sendo o mecanismo
mais efcaz para eliminar patógenos citoplasmáticos. 
- A natureza da resposta imunológica protetora aos diversos micro-organismos é otimizada ao conectar diversas
características da apresentação de antígenos e do reconhecimento pela célula T: as vias de processamento de
antígenos vesiculares e citosólicos - A expressão celular de moléculas do MHC da classe II e da classe I , a
especifcidade dos correceptores CD4 e CD8 para as moléculas da classe II e ela classe I e as funções das
células CD4+, como células auxiliares, e CD8+, como CTLs. Esta função de processamento de antígeno
associado ao MHC é importante porque as células T sozinhas não distinguem entre micro-organismos extra e
intra celulares. O mesmo vírus pode ser extracelular no início da infecção e se tornar intracelular.
- Durante sua vida extracelular o vírus é combatido pelos anticorpos e fagócitos ativados pelas células T
auxiliares, mas uma vez no citoplasma, ele só pode ser erradicado pela morte das células infectadas mediada
por CTL. 
FUNÇÕES DAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO ALÉM DA APRESENTAÇÃ DOS ANTÍGENOS
As APCs não apenas apresentam peptídios para que sejam reconhecidos pelas células T, mas também
expressam "segundos sinais" para a ativação das células T em resposta aos patógenos. O antígeno é o sinal 1
necessário, e o sinal 2 é fornecido pelos micro-organismos ou pelas APCs reagindo aos micro-organismos.
Diferentes tipos de produtos microbianos e de respostas imunológicas inatas podem ativar as APCs para que
expressem o segundo sinal para a ativação dos linfócitos. Por exemplo, muitas bactérias produzem uma
substância chamada de lipopolissacaríclio (LPS) conhecida, também, como endotoxina. Quando as bactérias
são capturadas pelas APCs para que seus antígenos proteicos sejam apresentados o LPS atua nessa célula, por
meio ele um TLR, estimulando a expressão de coestimuladoras e a secreção de citocinas. Os coestimuladores e
as citocinas atuam juntamente com o reconhecimemo de antígenos pela célula T para estimular a proliferação e a
diferenciação das células T.
RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR CÉLULAS (Capítulo 5)
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
A imunidade mediada por células é o braço da resposta imune adquirida cujo papel é combater as infecções
causadas por micro-organismos intracelulares.
Esse tipo de imunidade é mediada por linfócitos T. Dois tipos de infecção podem levar os micro-organismos a
encontrarem um refúgio no interior das células, de onde têm de ser eliminados por meio das respostas imunes
mediadas por células:
1) Os micro-organismos são englobados por fagócitos como parte
dos mecanismos de defesa iniciais da imunidade inata, mas alguns
desses micro-organismos desenvolveram uma resistência às
atividades microbicidas dos fagócitos. Muitas bactérias e
protozoários intracelulares patogênicos são capazes de
sobreviver, e até de duplicar-se, no interior das vesículas dos
fagócitos. Os micro-organismos citoplasmáticos estão protegidos
dos mecanismos microbícidas, pois esses mecanismos estão
confnados aos compartimentos vesiculares (onde não podem lesar as
céluas do hospedeiro). 
2) Os vírus podem se ligar a receptores situados na superfície de uma
grande variedade de células e são capazes de infectar o citoplasmadessas células e nele se duplicar. Essas células com frequência
não possuem mecanismos intrínsecos para destruir os vírus. 
A eliminação dos micro-organismos capazes de viver em vesículas fagocitárias ou no citoplasma das
células infectadas é a principal função dos linfócitos T na imunidade adaptativa. Os linfócitos T auxiliares
CD4 também auxiliam as células B a produzir anticorpos. P ara realizar as suas funções, os linfócitos T precisam
interagir com outras células, as quais podem ser fagócitos, células do hospedeiro infectadas ou linfócitos B.
- Que sinais são necessários para ativar os linfócitos T? Que receptores celulares são utilizados para captar esses
sinais e responder a eles?
- Como um pequeno número de células T virgens específcas para quaisquer micro-organismos é convertido em
um grande número ele células T efetoras dotadas da capacidade de eliminar diversos micro-organismos
- Que moléculas são produzidas pelos linfócitos T que medeiam suas comunicações com outras células, como
macrófagos e linfócitos B? 
ETAPAS DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T
- Resultam no aumento do número de células T
antígeno específcas e na conversão de células T
virgens em células efetoras. Os linfócitos T
virgens recirculam constantemente através dos
órgãos linfoides periféricos em busca de
antígenos proteicos, e expressam receptores
para antígenos que constituem um mecanismo
de reconhecimento de antígenos, porém são
incapazes de realizar as funções efetoras
necessárias para a eliminação dos micro-
organismos.
- Para realizar essas funções as células T virgens
precisam ser estimuladas a se diferenciar em
células efetoras, e esse processo é iniciado pelo
RECONHECIMENTO DE UM ANTÍGENO. 
- Os antígenos proteicos dos micro-organismos são transportados dos portais de entrada para os mesmos
órgãos linfoides periféricos onde circulam as células T virgens. Nesses órgãos, os antígenos são processados
e apresentados pelas moléculas do MHC situadas nas células dendríticas , as células apresentadoras de
antígenos (APCs) que são os estimuladores mais efciemes das células T virgens. 
- Em resposta a essa ATIVAÇÃO por antígenos e outros estímulos, as células T antígeno-específcas começam a
secretar citocinas, que desempenham várias funções na imunidade mediada por células. Algumas citocinas
estimulam a proliferação de células T antígeno-específcas.
O resultado dessa proliferação é um rápido aumento do número de linfócitos antígeno-específcos, um
processo denominado EXPANSÃO CLONAL. Uma parte desses linfócitos ativados sofre um processo de
diferenciação que resulta na conversão de células T virgens (reconhecem os antígenos microbianos) em
células T efetoras (eliminam os micro-organismos). 
Destino das células T efetoras:
- Podem permanecer no linfonodo, eliminando as células infectadas presentes no órgão ou fornecendo sinais
para as células B que promovem as respostas humorais contra os microorganismos.
- Deixar os órgãos linfoides de onde surgiram por meio da diferenciação de células T virgens, penetram na
circulação e migram para qualquer local de infecção, onde são capazes ele erradicar a infecção. 
Algumas das progênies das células
- Se desenvolver em células T de memória, as quais têm vida longa, são funcionalmete inativas e circulam
durante meses ou anos prontas para responder com rapidez a repetidas exposições ao mesmo microorganismo. 
- Quando as células T efetoras eliminam o agente infeccioso, os estímulos que desencadearam a expansão e a
diferenciação das células T também são eliminados. O clone expandido de linfócitos antígeno-específcos morre,
e o sistema retoma a seu estado basal de repouso.
Essa sequência de eventos ocorre tanto com os linfócitos T CD4 quanto com os linfócitos T CD8, embora existam
diferenças importantes entre as propriedades e as funções causadoras dessas duas populações de células T.
RECONHECIMENTO DE UM ANTÍGENO E COESTIMULAÇÃO 
- Vários receptores localizados nessas células reconhecem os ligantes situados nas APCs: o TCR reconhece os
antígenos peptídicos associados ao MHC, o correceptor CD4 ou o CD8 reconhece as moléculas do MHC.
- Além dos receptores para antígenos, as moléculas envolvidas nas respostas das células T aos antígenos são
com frequência chamadas de moléculas acessórias dos linfócitos 
Reconhecimento dos peptídios associados ao Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC): 
- O receptor das células T para antígenos (TCR) e o correceptor CD4 ou o CD8 reconhecem juntos o complexo
formado por antígenos peptídicos e moléculas do MHC nas APCs. Esse reconhecimento produz o sinal para a
ativação das células T. 
- Antígenos proteicos englobados por APCs e confnados em vesículas citoplasmáticas são apresentados pelas
moléculas do MHC de classe II. Já os antígenos proteicos presentes no citoplasma são apresentados pelas
moléculas de classe l. 
- O TCR reconhece o peptídio apresentado e simultaneamente reconhece os resíduos da molécula do MHC
localizados ao redor da fenda de ligação do peptídio. Cada célula T restrita ao MHC que atingiu a fase madura
expressa a molécula CD4 ou CD8, que se denomina correceptor porque se liga à molécula do MHC junto com o
TCR. 
- Ao mesmo tempo em que o TCR está reconhecendo o complexo peptídio-MHC, a CD4 reconhece a molécula
do MHC de classe II ou a CD8 reconhece a molécula de classe I. 
- Assim, as células T CD4 - que agem como células auxiliares produtoras de citocinas - reconhecem os
antígenos microbianos extracelulares que foram englobados e são apresentados pelas moléculas do MHC da
classe II, e as células T CD8 – que atuam como linfócitos T citolíticos (CTLs) – reconhecem os peptídios
provenientes de micro-organismos citoplasmáticos que são exibidos pelas moléculas do MHC de classe I. 
Os sinais bioquímicos que ativam as células T são gerados por várias
proteínas que se ligam ao TCR para formar o complexo TCR e também
pelo correceptor CD4 ou CD8 (Fig. 5-4):
- Nos linfócitos, esses dois tipos de função - o reconhecimento de um
antígeno e a sinalização - são separados em diferentes grupos de moléculas. 
O TCR reconhece os antígenos, mas não é capaz de transmitir sinais
bioquímicos para o interior da célula. No complexo TCR, o reconhecimento
de um antígeno é feito pelas cadeias variáveis alfa e beta do TCR, enquanto a
sinalização conservada é realizada pelas proteínas CD3 fxas. 
Algumas moléculas se ligam aos TCRs de muitos ou de todos os clones de
células T, independentemente da especifcidade do TCR ao complexo
peptídio-MHC. Esses ativadores policlonais de células T incluem proteínas
microbianas denomina das superantígenos. Os superantígenos microbianos
podem causar doenças graves por meio da ativação e da liberação excessiva
de citocinas de muitas células T.
Papel das moléculas de adesão na ativação das células T:
As moléculas de adesão localizadas na superfície das células T
reconhecem seus ligantes na superfície das APCs e estabilizam a ligação
das células T com as APCs. A maioria dos TCRs liga-se com baixa afnidade
aos complexos peptídio-MHC para os quais são específcos.
- Para induzir uma resposta efcaz, a ligação das células T com as APCs precisa permanecer estável durante um
período de tempo sufcientemente longo para que o limiar de sinalização necessário seja alcançado. Essa
estabilização é realizada pelas moléculas de adesão situadas na superfície das células T (integrinas).
As integrinas desempenham um papel importante
na intensifcação das respostas das células T a
antígenos microbianos. Quando uma célula T virgem
é exposta às quimiocinas produzidas pela resposta
imune inata a uma infecção, as células T ligam-se
fortemente às APCs nos locais de infecção. 
Papel da coestimulação na ativação das células T: 
- A ativação total das células T depende do
reconhecimento de coestimuladores presentes na
superfície das APCs. Os coestimuladores são como "sinais secundários" para a ativação das células T, e
produzemestímulos para as células T, os quais agem em conjunto com a estimulação proveniente do antígeno.
- Eles são expressos na superfície das APCs cuja expressão aumenta quando as APCs encontram micro-
organismos. 
- A coestimulação assegura que os linfócitos T virgens sejam totalmente ativados pelos antígenos
microbianos e não por substâncias estranhas danosas.
- Os antígenos proteicos, como aqueles utilizados na forma de vacinas, não conseguem provocar respostas
imunes dependentes de células T, a menos que sejam administrados juntamente com substâncias que ativam
APCs, incluindo células dendríticas e macrófagos (e possivelmente células B). Essas substâncias são os
ADJUVANTES, e sua principal função é induzir a expressão de coestimuladores na superfície das APCs e
estimular as APCs a secretarem citocinas que ativam as células T. A maioria dos adjuvantes é composta de
produtos microbianos (ex.: micobactérias que foram mortas) ou de substâncias que imitam os microorganismos. 
-nA intensifcação da expressão dos coestimuladores pode ser útil na estimulação das respostas das células T (p .
ex., contra tumores), e o bloqueio dos coestimuladores pode ser um estratagema para inibir as respostas
indesejadas. Os agentes que bloqueiam as interações de coestimuladores são usados no tratamento de artrite
reumatoide e outras doenças infamatórias. 
Estímulos para a ativação das células T CD8:
A ativação das células T CD8 é estimulada pelo reconhecimento dos peptídios associados ao MHC de
classe I e requer coestimulação e/ou células T auxiliares (Fig . 5-7). 
- Uma característica incomum das células T CD8 é que seu início com frequência requer que antígenos
citoplasmáticos devem ser apresentados de maneira cruzada pelas células dendríticas (Fig. 3-5, Capítulo3).
- Outra característica das células T CD8 é que sua diferenciação em CTLs pode precisar da ativação concomitante
das células T auxiliares CD4. 
- Quando as células infectadas por vírus são englobadas pelas células dendriticas do hospedeiro e os antígenos
virais são apresentados de maneira cruzada pelas APCs, a mesma APC pode apresentar os antígenos virais do
citosol em complexos formados por moléculas do MHC de classe I e aqueles do interior de vesículas em
complexos formados por moléculas do MHC de classe II. Assim, tanto as células T CD8 quanto as células T CD4
específcas para os antígenos virais são ativadas umas próximas às outras. 
- As células T CD4 podem produzir citocinas ou moléculas de membrana que auxiliam na ativação das
células T CD8. Esta necessidade de células T auxiliares nas respostas das células T CD8 é uma possível
explicação para as respostas incompletas dos CTLs a muitos vírus observadas em pacientes infectados com
o vírus da imunodefciência humana (HIV), o qual mata as células T CD4+, mas não as células T CD8 . Por
motivos desconhecidos, os CTLs não precisam do auxílio das células T CD4 para responder a alguns vírus.
VIAS BIOQÚIMICAS DA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T 
Ao reconhecer os antígenos e os coestimuladores, as células T expressam proteínas que estão envolvidas
na proliferação, na diferenciação e nas funções efetoras das células. As células T virgens que não tiveram
contato com um antígeno (as chamadas células em repouso) têm um baixo nível de síntese proteica. Alguns
minutos após o reconhecimento de um antígeno as células T ativadas apresentam nova transcrição de genes e
síntese proteica. 
As vias bioquímicas que ligam o reconhecimento de um antígeno às respostas das células T consistem na
ativação de enzimas, no recrutamento de proteínas adaptadoras e na produção de fatores de transcrição
ativos 
A região de contato entre a APC e a célula T, que engloba as proteínas de membrana redistribuídas, é chamada
de sinapse imunológica. Muitas moléculas efetoras e citocinas podem ser secretadas através dessa região,
garantindo que elas não irão se difundir para longe, mas serão alvo para a APC. Enzimas que degradam ou
inibem as moléculas de sinalização também são recrutadas para a sinapse, assim elas podem ser envolvidas no
término da ativação dos linfócitos.
Dentre os genes ativados estão os que codifcam o fator de crescimento de células T, a interleucina -2 (IL-2), e
componentes do receptor para a IL-2 . Um fármaco chamado de ciclosporina (impede a produção de citocinas
pelas células T). Esse agente é amplamente utilizado como um fármaco imunossupressor para impedir a
rejeição de enxertos; 
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T AOS ANTÍGENOS E À COESTIMULAÇÃO: Como as células T
respondem aos antígenos e se diferenciam em células efetoras capazes de combater micro-organismos 
O reconhecimento de um antígeno e dos coestimuladores pelas células T dá início a um conjunto de
respostas que culmina na expansão de clones de linfócitos específcos para antígeno e na diferenciação
das células T virgens em células efetoras e células de memória. Muitas das respostas das células T são
mediadas por citocinas que são secretadas pelas células T e atuam sobre elas mesmas e sobre outras células
envolvidas nas defesas imunológicas.
Secreção de Citocinas e expressão dos Receptores para Citocina:
Os linfócitos T, sobretudo as células T CD4, secretam rapidamente várias citocinas diferentes que têm diversas
atividades. 
- As citocinas são um grupo de proteínas que atuam como mediadoras da imunidade e da infamação.
- Nas respostas imunes inatas, são produzidas principalmente pelos macrófagos.
- Na imunidade adquirida as citocinas são secretadas pelas células T. 
A primeira citocina a ser produzida pelas células T CD4 é lL-2.
(O termo inlerleucina refere-se ao fato de que muitas dessas
proteínas são produzidas por leucócitos e atuam sobre
eles.) A ativação também aumenta rapidamente a
capacidade das células T de se ligar e ele responder à IL-2,
por meio da regulação da expressão do receptor para a IL-2
(Fig. 5-11). 
Assim, a IL-2 produzida por uma célula T que foi estimulada
por um antígeno se liga preferencialmente à mesma célula T
que a produziu e atua sobre ela. A principal ação da IL-2 é
estimular a sobrevivência e a proliferação de células T;
por essa razão, ela também é chamada de fator de
crescimento das células, estimulando as células T a entrarem
no ciclo celular e começarem a se dividir, o que leva a um
aumento do número de células T antígeno específcas. 
Expansão Clonal: 
Um ou 2 dias após sua ativação, os linfócitos T começam a
proliferar, resultando na expansão de clones antígeno-
específcos. Essa expansão fornece rapidamente uma grande
população de linfócitos antígeno-específcos da qual podem
ser geradas células efetoras para combater a infecção. A
magnitude da expansão clonal é notável, principalmente em
relação às células T CD8. 
Características da expansão clonal: 
- Mesmo nas infecções causadas por micro-organismos complexos que contêm muitos antígenos proteicos, a
maioria dos clones expandidos é específca para apenas alguns peptídios desses micro-organismos.
- Os CTLs CD8 são células efetoras que exterminam as células infectadas, e muitos CTLs podem ser
necessários para destruir grandes quantidades de células infectadas. Por sua vez, as células efetoras CD4
secretam citocinas que ativam outras células efetoras, conforme descrito, assim talvez só haja necessidade de
um pequeno número de produtores de citocinas.
1) Diferenciação de Células T Virgens em Células Efetoras: 
- A progênie das células T que proliferaram após terem sido estimuladas por um antígeno começa a se
diferenciar em células efetoras cuja função é erradicar as infecções. A diferenciação começa junto com a
expansão clonal. As células efetoras deixam os órgãos linfoides periféricos e migram para o local da infecção. Lá,
as células efetoras encontram-se novamente com os antígenos
microbianos que estimularam o seu desenvolvimento. 
Ao reconhecer o antígeno, as células efetoras respondem
erradicando a infecção. As células efetoras das populações CD4 eCD8
realizam funções diferentes. As células T auxiliares CD4 diferenciam se
em células efetoras que respondem ao antígeno por meio da produção
de moléculas de superfície e citocinas cuja principal função é ativar
fagócitos e linfócitos B (Fig. 5- 12). 
A s células T auxiliares CD4 podem se diferenciar em subgrupos de
células efetoras que produzem grupos distintos de citocinas, os quais
realizam funções diferentes. Os subgrupos que foram defnidos
primeiro foram denominados células TH1 e células TH2 (relativas a
células T auxiliares de tipo 1 e células T auxiliares de tipo 2); mais
recentememe uma terceira população foi identifcada e chamada de
TH17 porque a sua citocina principal é a lL -17. 
As células TH1 e TH2 podem ser distinguidas
não somente pelas citocinas que produzem,
mas também pelos receptores de citocinas e
pelas moléculas de adesão que expressam. 
→ Células TH1: 
- Estimulam o englobamento mediado por
fagócitos e o extermínio de micro-
organismos, o c o m po ne n te - c h ave da
imunidade mediada por células (Fig. 5- 14). 
- A citocina mais importante produzida é o interferon-gama (IF-y) - potente ativador
de macrófagos. 
- Ele também estimula a produção de anticorpos que promovem a fagocitose dos
micro-organismos, pois tais anticorpos ligam-se diretamente aos receptores para Fc
da superfície dos fagócitos e ativam o complemento, gerando produtos que se ligam
aos receptores para complemento dos fagócitos. 
→ Células TH2: 
- Estimulam a imunidade independente de fagócitos mediada por eosinóflos, a qual é
efcaz sobretudo contra parasitas helmínticos (Fig. 5- 15). 
- Produzem IL-4, que estimula a produção de anticorpos IgE, e IL-5, que ativa
eosinóflos. A IgE ativa os mastócitos e se liga aos eosinóflos.
- Essas reações mediadas por mastócitos e eosinóflos lgE-
dependentes são importantes contra parasitas helmínticos.
- IL-4 e lL-13, promovem a expulsão dos parasitas dos
órgãos mucosos e inibem a entrada ele micro-organismos
através da estimulação na secreção de muco. Muitas vezes
esse tipo de defesa do hospedeiro é chamado de "barreira
imunitária"
- As citocinas das células TH2 também ativam os
macrófagos.
- Aumenta outras funções, tais como a síntese de proteínas
da matriz extracelular envolvidas no reparo tissular.
Algumas das citocinas produzidas pelas células TH2, como as IL-4, IL-10 e IL-13,
inibem a ativação de macrófagos e suprimem a imunidade mediada pelas células TH1.
Por essa razão, a efcácia das respostas imunes pode ser determina da pelo equilíbrio
entre a ativação elas células TH1 e TH2 em resposta a esse micro-organismo. 
→ Células TH 17: secretam as citocinas IL-17 e IL-22 e são os principais mediadores
da infamação em numerosas reações imunológicas. Esta subclasse foi descoberta
devido a sua participação em modelos animais de doenças como esclerose múltipla,
doença intestinal infamatória e artrite reumatoide, e está sendo cada vez mais
implicada nessas doenças em humanos. 
O desenvolvimento das células TH1 e TH2 não é um processo aleatório, e sim um
processo regulado pelos estímulos que as células T CD4 virgens recebem quando
encontram antígenos microbianos. 
- A diferenciação de TH1 é guiada pela combinação das citocinas IL-12 e lFN-y. Em
resposta a muitas bactérias e vírus, as células dendríticas e os macrófagos produzem
uma citocina chamada de IL-12 e as células NK produzem o IFN-y. Quando as células T virgens reconhecem os
antígenos desses micro-organismos as células T também são expostas à lL-12 e ao IFN-y, promovendo a
diferenciação das células T no subgrupo TH1. As células TH1 produzem o IFN-y que não somente mata os micro-
organismos mas também promove mais desenvolvimento de TH1.
- O desenvolvimento das células TH2 é estimulado pela citocina lL-4. Esse fato é intrigante, porque a maior fonte
de IL-4 são as células TH2 - então, como poderia a citocina induzir as células que a produzem? Parece que se um
micro-organismo infeccioso não elicitar a produção de IL-12 pelas APCs, as próprias células T produzem IL-4. 
Uma vez que essas populações se desenvolvem de células T auxiliares estimuladas por antígenos, cada uma
produz citocinas que intensifcam a diferenciação de células T em células de seu próprio subgrupo e inibem o
desenvolvimento da outra população. Essa "regulação cruzada" pode levar à polarização crescente da resposta
em uma direção ou em outra.
→ Os linfócitos T CD8 ativados por um antígeno e por coestimuladores diferenciam-se em CTLs que são
capazes de destruir as células infectadas que expressam o antígeno por meio da secreção de proteínas, que
criam poros nas membranas das células infectadas e provocam a fragmentação do DNA e a morte apoptótica
dessas células. 
2) Desenvolvimento de linfócitos de memória: 
- Uma parte dos linfócitos T ativados por antígenos diferencia-se em células T de memória de vida longa, e
sobrevivem mesmo após a infecção ter sido erradicada.
- Podem ser encontradas nos tecidos linfoides, nas barreiras mucosas e na circulação. As células de memória
precisam de sinais enviados por certas citocinas, incluindo IL-7, a fm de permanecerem vivas. 
- Não se sabe que fatores determinam se as células-flhas dos linfócitos estimulados por antígenos se
diferenciarão em células efetoras ou em células de memória.
- As células T de memória não continuam a produzir citocinas nem a destruir as células infectadas, mas podem
fazê-lo rapidamente ao encontrar um antígeno que reconheçam. Elas constituem uma população de linfócitos
que espera a infecção retornar.
- Um subgrupo de células T de memória, chamado de células de memória central, povoa os tecidos linfoides e é
responsável pela rápida expansão clonal após a reexposição ao antígeno. 
- Outro subgrupo, chamado de células de memória efetoras, se localiza na mucosa e medeia as funções efetoras
rápidas após a reintrodução do antígeno a esses locais.
Declínio da Resposta Imune:
- Durante a resposta, a sobrevivência e a proliferação das células T são mantidas pelo antígeno, por sinais
coestimuladores e por citocinas tais como IL-12. Uma vez que a infecção e o estímulo para a ativação dos
linfócitos tenham desaparecido, muitas das células que tinham proliferado em resposta aos antígenos são
privadas desses sinais sobreviventes. Essas células morrem por um processo de apoptose.
A resposta é reduzida em 1 ou 2 semanas após a infecção ser erradicada, e o único sinal de que a resposta
imunológica mediada por célula T ocorreu é um conjunto de linfócitos ele memória sobreviventes.
Difculdades da resposta mediada por células T efcaz x Soluções: RESUMO!!
- As células T virgens precisam encontrar o antígeno: Esse problema é resolvido pelas APCs capturam o
antígeno e concentram-no nos órgãos linfoides especializados, por meio dos quais as células T virgens
recirculam. 
- O tipo correto de linfócito T (i. e., células T auxiliares CD4 ou CTLs CD8) precisa responder aos antígenos
presentes nos compartimentos extracelular e intracelular: Essa seletividade é determinada pela
especifcidade dos correceptores CD4 e CD8 pelas moléculas do MHC das classes II e I, respectivamente, e pela
separação dos antígenos proteicos em extracelulares (vesiculares) e intracelulares (citoplasmáticos) para a
apresentação dos primeiros por moléculas do MHC da classe II e dos últimos por moléculas da classe I. 
- As células T precisam interagir com as APCs que carregam os antígenos por um período longo o
sufciente para serem ativadas: Isso ocorre por meio das moléculas de adesão, que estabilizam a ligação das
células T com as APCs. 
- As células T devem responder aos antígenos microbianos, mas não às proteínas inofensivas : Essa
preferência por micro-organismos é mantida porque a ativação das células T requer a presença de
coestimuladores cuja expressão na superfície das APCs é induzida por micro-organismos. 
- O reconhecimento de um antígeno por um pequeno número de células T precisa ser convertidoem uma
resposta grande o sufciente para ser efcaz: lsso ocorre por meio de vários mecanismos ele amplifcação, que
são induzidos pelos micro-organismos e pelas próprias células T ativadas e leva a uma intensifcação da ativação
das células T.
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS (Capítulo 6)
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ
A imunidade mediada por células é constituída pelos mecanismos imunes especializados que funcionam para a
erradicação dos microorganismos intracelulares. A fase efetora da imunidade mediada por células é realizada
pelos linfócitos T, e os anticorpos não desempenham papel na erradicação dos patógenos que vivem fora das
células do hospedeiro. As fases da imunidade mediada por células consistem na ativação de células T
virgens que proliferam e se diferenciam em células efetoras e na eliminação dos micro-organismos
associados às células pela ação destas células T efetoras. 
As seguintes questões são discutidas:
- Como os linfócitos T efetores fazem para localizar patógenos intracelulares em qualquer local do corpo?
- Como os linfócitos T efetores fazem para erradicar infecções por esses patógenos?
TIPOS DE IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS 
Existem dois tipos de reações imunes mediadas por células destinados a eliminar diferentes tipos de patógenos
intracelulares: células T auxiliares CD4 ativam fagócitos para destruir os patógenos residentes nas vesículas
desses fagócitos, e células T citotóxicas CD8 (CTLs, do inglês cytot oxic T lymphocytes) destroem qualquer
célula que contenha patógenos ou proteínas microbianas no citoplasma (há excessão para ambos) (Fig). 
- Alguns patógenos infecciosos são capazes de infectar e viver dentro de células hospedeiras. As células T
efetoras originam-se de células T virgens que estimuladas por antígenos microbianos nos lifonodos e no baço.
- As células T efetoras diferenciadas migram para o local da infecção. Os fagócitos desses locais que tenham
ingerido os microorganismos em suas vesículas intracelulares apresentam fragmentos de peptídios de
proteínas microbianas ligadas às moléculas de MHC de classe
II para o reconhecimento pelas células T efetoras da
subpopulação de células CD4. 
- Antígenos peptídicos dos patógenos no citoplasma de
células infectadas são apresentados pelas moléculas de MHC
de classe I para o reconhecimento pelas células T CD8
efetoras. O reconhecimento antigênico pelas células T efetoras
ativa essas células para realizar sua função de eliminar os
patógenos infecciosos. Assim, na imunidade mediada por
células as células T reconhecem antígenos proteicos em dois
estágios: células T virgens reconhecem antígenos nos tecidos
linfoides e respondem pela proliferação e pela diferenciação
em células efetoras; e as células T efetoras reconhecem o
mesmo antígeno em qualquer local do corpo e respondem
pela eliminação desses microorganismos.
MIGRAÇÃO DOS LINFÓCITOS T EFETORES PARA OS LOCAIS DE INFECÇÃO 
- As células T ativadas diminuem a expressão de receptores para quimiocinas (presentes no linfonodo) e
aumentam a expressão de receptor para um fosfolipídio, a esfngosina 1-fosfatase, que está presente em altas
concentrações no sangue. Com o resultado, os linfócitos T ativados são induzidos a migrar para fora dos
linfonodos. 
- O endotélio, no local de infecção, é exposto a citocinas como o fator de necrose tumoral (TNF) e a IL- l, que
estimulam as células endoteliais a aumentar a expressão das selectinas. Células T efetoras que passam pelos
vasos sanguíneos no local da infecção ligam-se às selectinas e rolam ao longo do endotelio. As células T em
rolamentoreconhecem essas quimiocinas, levando a um aumento na afnidade de ligação das integrinas para
esses ligantes e à adesão frme das células T ao endotélio. 
- As quimiocinas que são produzidas pelos macrófagos nos tecidos adjacentes estimulam a migração das células
T para fora dos vasos sanguíneos em direção ao sítio de infecção.
- Após a ativação, as células T diminuem a expressão de L-selectina. Portanto, as células T ativadas tendem a sair
dos linfonodos normais. Muitos microorganismos, requentemente infectam os fagócitos ao longo dos
linfonodos. A resposta infamatória aos microorganismos nos linfonodos leva à expressão de moléculas de
adesão e quimiocinas em qualquer sítio de infamação, atraindo células T efetoras para dentro dos linfonodos.
- A volta das células T efetoras para o local de infecção independe do reconhecimento antigênico
(depende de moléculas de adesão e quimiocinas), mas os linfócitos que reconhecem os antígenos
microbianos são preferencialmente retidos no local.
- Presumivelmente, essa migração não seletiva maximiza a capacidade dos linfócitos T efetores de procurar os
microorganismos que eles reconhecem especifcamente e eliminá-los. Entretanto, a mesma falta de seletividade
cria um problema: como os linfócitos específcos para o micro-organismo focam aquele microorganismo por
tempo sufciente para realizar sua função? A resposta provável é que um linfócito T efetor que tenha deixado a
circulação e entrado no tecido reconhece especifcamente o antígeno microbiano , e essa célula é
novamente ativada. 
- Os linfócitos que entram no tecido mas não reconhecem o antígeno não são ativados para aderir. Eles entram
nos vasos linfáticos drenantes do tecido e retornam à circulação, preparando-se para a procura de antígenos
microbianos para os quais eles são específcos.
- O resultado dessa sequência de migração e retenção celulares é que os linfócitos T efetores, que são
produzidos nos órgãos linfoides periféricos em resposta a uma infecção, são capazes de localizar esses
microorganismos infectantes em qualquer local do corpo. 
FUNÇÕES EFETORAS DOS LINFÓCITOS T AUXILIARES CD4+
- Os linfócitos T CD4 do subgrupo TH1 ativam os macrófagos que tenham fagocitado microorganismos,
resultando no aumento da atividade microbicida dos fagócitos e na morte dos microorganismos ingeridos.
A capacidade das células T de ativar os macrófagos é dependente do reconhecimento do antígeno. Essa reação
é chamada de reação de hipersensibilidade tardia (DTH). Reações de DTH são manifestadas por infltrados de
células T e monócitos nos tecidos, edema e deposição de fbrina causada pela permeabilidade vascular
aumentada em resposta às citocinas produzidas pelas células T CD4, e o dano tecidual é induzido pelo produto
dos macrófagos ativados pelas células T. Reações de DTH são frequentemente utilizadas para determinar se
indivíduos foram expostos previamente ao antígeno e responderam a ele (ex.: teste de tuberculina!).
Ativação de macrófago mediada pelas células T:
- Linfócitos T efetores do subgrupo TH1 que
reconhecem antígenos associados aos
macrófagos ativam os macrófagos pela
interação CD40 CD40-ligante e pela secreção
de interferon-y (IFN-y), que é a citocina
ativadora de macrófagos. As proteínas
m i c r o b i a n a s d o s f a g o l i s o s s o m o s s ã o
processadas, e apresentadas pelas moléculas de
MHC de classe II na superfície dos macrófagos.
Células T CD4 efetoras específcas para esses peptídios reconhecem os peptídios
associados ao MHC de classe II. Ao mesmo tempo, as células T efetoras, do
subgrupo TH1 secretam IFN-y, que ativa os macrófagos, ativando a síntese de
intermediários reativos do oxigênio microbicidas e óxido nítrico. 
- Os macrófagos que interagem com os linfócitos T são também os
macrófagos que estão apresentando antígenos dos microorganismos
fagocitados, e estes são os fagócitos que precisam ser ativados. O resultado
da ativação mediada por CD40L e IFN-y é que os macrófagos se tornam
fortemente microbicidas e podem destruir a maior parte dos microorganismos
ingeridos.
- Os macrófagos que fagocitaram microorganismos produzem a citocina IL-12,
que estimula a diferenciação das células T CD4 virgens para o subgrupo TH1 ,
q u e produz IFN-y ao encontrar antígenos microbianos associados ao
macrófago; a IL-12 também aumentaa quantidade de IFN-y produzida por essas
células T. O IFN-y então ativa os fagócitos para destruir os micro-organismos
ingeridos.
Células T CD4:
- Ajudam os macrófagos na erradicação dos microorganismos fagocitados
- Auxiliam na diferenciação das células T CD8 em CTLs ativas
- Auxiliam a diferenciação dos linfócitos B para células produtoras de anticorpos.
Os linfócitos T CD8 que reconhecem os peptídios microbianos associados ao MHC de classe I dos macrófagos
também são capazes de ativar os macrófagos para destruir os micro-organismos intracelulares. 
A ativação dos macrófagos não é efcaz na defesa contra patógenos como os vírus, que vivem e replicam-
se apenas no citoplasma, porque os mecanismos microbicidas dos macrófagos são amplamente limitados
às vesículas.
Eliminação de micro-organismos pelos macrófagos ativados:
- A ativação de macrófagos leva à expressão de enzimas que catalisam a produção de substâncias microbicidas
(NO, EROs, etc.) nos fagossomas e fagolisossomas. 
- Esses mecanismos são ativados na imunidade inata quando os macrófagos encontram os microorganismos. As
células efetoras TH1 são ativadoras potentes dos mesmos mecanismos microbicidas na imunidade mediada por
células, importante em duas situações: quando os macrófagos não são ativados pelos próprios micro-
organismos (i.e.,imunidade inata inefetiva) e quando os microorganismos patogênicos evoluíram para resistir aos
mecanismos de defesa da imunidade inata. 
- As substâncias que são tóxicas para os micro-organismos podem causar lesão nos tecidos normais se foram
liberadas no meio extracelular. Esta é a razão para a lesão tecidual (uma refexão da "hipersensibilidade") nas
reações de DTH que frequentemente acompanham a imunidade protetora mediada por células.
Papéis dos macrófagos ativados: 
- Destruição de microorganismos
- Estimulam o recrutamento de neutróflos, monócitos e linfócitos T efetores para o local da infecção pela
secreção de citocinas, incluindo TNF, IL-1 e quimiocinas. 
- Produzem citocinas, como o fator de crescimento derivado de plaquetas, que estimulam a atividade dos
fbroblastos, auxiliando no reparo tecidual após a infecção ter sido removida. 
- Aumento da expressão das moléculas de MHC de classe II e coestimuladoras nessas células, aumentando assim
sua função apresernadora de antígenos, que promove a ativação das células T e amplifca a reação imune
mediada por células.
Papel das Células TH2 na imunidade mediada por células: 
- O subgrupo TH2 de linfócitos T CD4 estimula a infamação rica em eosinóflos e também funciona
limitando a lesão consequente da ativação dos macrófagos. Quando as células TH2 diferenciadas
reconhecem os antígenos elas produzem IL-4, que estimula a produção do anticorpo lgE, e lL-5, que ativa os
eosinóflos. Os helmintos são mortos pelas proteínas dos grânulos dos eosinóflos ativados e por ativação de
mastócitos mediada por lgE.
- A ativação alternativa de macrófagos mediada por citocinas TH2 pode participar no reparo tecidual e contribuir
para o dano tecidual nos cenários de infecções parasíticas crônicas e em doenças alérgicas.
- A resolução da infecção pode ser determinada pelo equilíbrio entre a ativação relativa das células TH1 e TH2
em resposta a uma infecção microbiana
- Macrófagos ativados são melhores na destruição de
microorganismos que estão confnados nas vesículas. Porém,
os microorganismos presentes no citoplasma (ex: vírus) ou que
escapam dos fagossomas e vão para o citoplasma (ex: algumas
bactérias) são resistentes aos mecanismos microbianos dos
fagócitos. A erradicação desses patógenos requer o segundo
principal mecanismo da imunidade mediada por células,
chamado de linfócitos T citotóxicos (CTLs).
FUNÇÕES EFETORAS DOS LINFÓCITOS T CD8 CITOLÍTICOS 
- As CTLs CD8 reconhecem os peptídios associados ao MHC de classe I nas células infectadas e destroem
essas células, eliminando assim o reservatório da infecção. 
- As CTLs são ativadas pelo reconhecimento antigênico e pela forte adesão, e nesse estágio das suas vidas as
CTLs não requerem a coestimulação das células T auxiliares para a sua ativação.
- Por isso, as CTLs diferenciadas são capazes de destruir qualquer célula infectada em qualquer tecido.
- O reconhecimento antigênico pelas CTLs efetoras resulta na ativação das vias de transdução de sinal que levam
à exocitose do conteúdo granular das CTLs na região de contato com a célula-alvo.
- As CTLs ativadas também expressam uma proteína de membrana chamada Fas ligante, que se liga ao receptor
indutor de morte chamado Fas, nas células-alvo. O resultado é a morte das células infectadas. As células passam
pela apoptose são rapidamente fagocitaclas e eliminadas. 
- Os mecanismos que induzem a fragmentaçã o do DNA da célula-alvo, que é a característica típica da apoptose,
podem também quebrar o DNA dos micro-organismos que vivem dentro das células infectadas.
- Cada CTL pode destruir uma célula-alvo, desprender-se e continuar destruindo alvos adicionais.
Os linfócitos T CD8 também secretam a citocina IFN-y, q u e ativa os macrófagos para destruir os
microorganismos fagocitados e aumentar o recrutamento de leucócitos adicionais. Assim, CTLs CD8, como as
células auxiliares CD4, contribuem para a eliminação dos micro-organismos ingeridos pelos fagócitos.
Resumindo:
- Se os micro-organismos são fagocitados e permanecem sequestrados nas
vesículas dos macrófagos, as células T CD4 podem ser sufcientes para
erradicar essas infecções pela secreção de IFN-y e pela ativação dos
mecanismos microbicidas dos macrófagos. 
- Se os microorganismos forem capazes de escapar das vesículas para o
citoplasma eles deixam de ser suscetíveis à ativação dos macrófagos mediada
pelas células T, e sua eliminação requer a morte das células infectadas pelas
CTLs CD8.
RESISTÊNCIA DOS MICROORGANISMOS PATOGÊNICOS À IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS
Diferentes microorganismos possuem diversos mecanismos para resistir à defesa do hospedeiro mediada pelos
linfócitos T:
- Muitas bactérias intracelulares criam poros na membrana do fagossoma, escapando para o citoplasma. 
- Muitos vírus inibem o processamento dos antígenos associados ao MHC de classe I pela inibição da
produção ou expressão das moléculas de classe I, pelo bloqueio do transporte dos peptídios antigênicos do
citosol para o retículo endoplasmático (ER) 
- Todos esses mecanismos virais reduzem a quantidade de peptídios virais apresentados pelas moléculas de
MHC de classe I. O resultado é a redução da expressão de moléculas de classe I na superfície da membrana,
pois as moléculas de MHC de classe I são instáveis e não são expressas na superfície celular. Isso é interessante,
pois as células natural killer (NK) são ativadas pelas células defcientes da classe I. 
- Assim, a defesa do hospedeiro envolve o combate aos mecanismos de evasão dos microorganismos: as CTLs
reconhecem os peptídios virais associados ao MHC da classe 1, os vírus inibem a expressão do MHC de classe l,
e as células NK estão envolvidas no reconhecimemo da ausência das moléculas de MHC de classe l.
- Outros vírus produzem citocinas inibitórias, que se ligam e absorvem citocinas como o IFN-y, reduzindo assim
a quantidade de citocinas disponíveis para estimular as reações imunes mediadas por células. Outros vírus
infectam diretamente e destroem os linfócitos T; o melhor exemplo é o vírus da imunodefciência humana. 
RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS (Capítulo 7)
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
- A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é o ramo da resposta imune adquirida que funciona para
neutralizar e eliminar microorganismos extracelulares e toxinas microbianas.
- A imunidade humoral é mais importante do que a imunida de celular na defesa contra microorganismos com
cápsulas ricas em polissacarídios e lipídios. 
- A razão disso é que as células B respondem e produzem anticorpos específcos para diversos tipos de
moléculas, mas as célulasT, mediadoras da imunidade celular, reconhecem e respondem apenas aos
antígenos proteicos. 
- Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B e sua progênie. Os linfócitos B virgens identifcam os antígenos
mas não produzem anticorpos, e a ativação dessas células estimula a sua diferenciação em células plasmáticas
produtoras de anticorpos
- Como os linfócitos B que expressam receptores são ativados e transformados em células secretoras de
anticorpos?
- Como ocorre o processo de ativação regulada das células B de modo que os tipos mais úteis de anticorpos
sejam produzidos em resposta a tipos diferentes de micro-organismos?
FASES E TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS
- Os linfócitos B virgens expressam duas classes de
anticorpos ligados a membranas, IgM e lgD, que
funcionam como receptores para os antígenos. 
- As células B virgens são ativadas por antígenos e
por outros sinais. A ativação dos linfócitos B resulta
na proliferação de células antígeno-específcas,
também chamadas de expansão clonal, e em sua
diferenciação em células efetoras, conhecidas como
plasmócitos, que secretam ativamente anticorpos.
- Os anticorpos secretados apresentam a mesma
especifcidade que os receptores de membrana nas
células B virgens que identifcaram a presença de
antígenos para iniciar a resposta. 
- A imunidade humoral pode acompanhar a rápida proliferação dos microorganismos. Durante a sua
diferenciação, algumas células B podem começar a produzir anticorpos de diferentes classes de cadeias
pesadas (ou isotipos), que medeiam diferentes funções efetoras e são especializadas no combate de diferentes
tipos de micro-organismos. Esse processo é chamado de troca de classe de cadeia pesada (isotípica). 
- A exposição repetida a um antígeno proteico resulta na produção de anticorpos com afnidade crescente ao
antígeno, processo chamado de maturação da afnidade e que leva à produção de anticorpos com maior
capacidade de se ligar e de neutralizar microorganismos e suas toxinas.
- As respostas dos anticorpos a diferentes antígenos são classifcadas como dependentes de T ou
independentes de T, segundo a necessidade de células T auxiliares. Os antígenos proteicos são processados
nas células apresentadoras de antígenos (APCs) e identifcados pelos linfócitos T auxiliares, que ativam as células
B e são potentes indutores da troca de classe de cadeia pesada e da maturação da afnidade. 
- Na ausência de células T auxiliares, os antígenos proteicos desencadeiam uma resposta fraca ou inexistente dos
anticorpos. Consequentemente, os antígenos proteicos e as respostas dos anticorpos a estes antígenos são
chamados de "dependentes de T". Os antígenos não proteicos estimulam a produção de anticorpos sem o
comprometimento de células T auxiliares ("independentes de T").
- Diferentes subgrupos de células B respondem preferencialmente a proteínas e antígenos não proteicos. (Ex.: as
células B B-1 respondem a antígenos não proteicos nos tecidos mucosos e no peritônio).
- A s respostas dos anticorpos às primeiras e
subsequentes exposições a um antígeno, chamadas
de respostas primárias e secundárias, diferem de
maneira quantitativa e qualitativa:
Resposta Primária:
- As quantidades de anticorpos produzidas depois
do primeiro contato com um antígeno são menores
Resposta Secundária:
- Quantidades de anticorpos maior
- Aumento da troca de classe de cadeia pesada e
maturação da afnidade, pois os estímulos repetidos
por um antígeno levam ao aumento no número de
linfócitos T auxiliares.
ESTIMULAÇÃO DOS LINFÓCITOS B PELOS
ANTÍGENOS 
- As respostas imunes humorais têm início quando
o s linfócitos B antígeno-específcos no baço,
linfonodos e nos tecidos mucosos linfoides
reconhecem os antígenos. O s l i n f ó c i t o s B
específcos para um antígeno usam seus receptores
de imunoglobulina (Ig) ligados à membrana para reconhecer um antígeno na sua conformação nativa (sem
necessidade de processamento). A identifcação do antígeno dá origem às vias de sinalização que desencadeiam
a ativação da célula B. 
Sinalização das células induzida por antígenos:
- O agrupamento dos receptores de membrana Ig induzido
pelos antígenos dá origem a sinais bioquímicos que são
transduzidos pelas moléculas de sinalização associadas ao receptor.
- A transdução do sinal mediada pelo receptor de lg requer a união
(ligação cruzada) de duas ou mais moléculas receptoras. A ligação
cruzada do receptor ocorre quando duas ou mais moléculas de
antígeno num agregado, ou a repetição de epítopos de uma
molécula de antígeno, se ligam às moléculas de lg adjacentes
na membrana de uma célula B.
- O resultado líquido da sinalização induzida por receptores nas
células B é a ativação dos fatores de transcrição que ligam os genes
cujos produtos proteicos estão envolvidos na proliferação e na
diferenciação das células B. 
O papel das proteínas do complemento na ativação das células:
- Os linfócitos B expressam um receptor para uma proteína do sistema de complemento que fornece sinais
para a ativação das células (Fig.7-5). O sistema de complemento é um conjunto
de proteínas plasmáticas ativadas por microorganismos e por anticorpos ligados
aos micro-organismos. Quando o sistema de complememo é ativado por um
microorganismo este é revestido pelos produtos de ruptura da proteína mais
abundante, C3. Um desses produtos de ruptura é um fragmento chamado C3d. Os
linfócitos B expressam um receptor, chamado receptor de complemento tipo 2
(CR2 ou CD21), que se liga a C3d.
- Assim, as proteínas do complemento fornecem sinais secundários para a
ativação das células B, funcionando junto com antígenos (que são o "sinal 1") para
iniciar a proliferação e a diferenciação das células B. 
- Na imunidade humoral, a ativação do complemento é a resposta imune inata
importante e C3d é o sinal secundário para os linfócitos B, do mesmo modo
que são os coestimuladores das APCs para linfócitos T.
- As respostas das células B podem ser aumentadas não somente pelo complemento, mas também por produtos
microbianos ligados a receptores do tipo Toll (TLRs) nas células B. Os linfócitos B, assim como as células
dendriticas e outros leucócitos, expressam numerosos TLRs. O reconhecimento de produtos microbianos por
esses TLRs estimula a proliferação das células B e a secreção de lg.
Consequências funcionais da ativação das células mediadas por antígenos: 
- As consequências da ativação das células B pelo antígeno consistem no início
da proliferação e da diferenciação das células B e em sua preparação para
interagir com os linfócitos T auxiliares (se o antígeno for uma proteína). Os
linfócitos B começam a se proliferar, o que resulta na expansão dos clones
antígeno-específcos. As células também podem começar a sintetizar mais lgM
e a produzir uma pane dessa lgM numa forma secretada. Assim, o estímulo do
antígeno induz a fase inicial da resposta imune humoral. A resposta é maior
quando o antígeno é multivalente, apresenta ligação cruzada com diversos
receptores antigênicos e ativa fortemente o complememo. 
- A maioria dos antígenos proteicos solúveis não contém múltiplos epítopos e
não é capaz de fazer ligação cruzada com diversos receptores nas células B. No
entanto, os antígenos proteicos induzem sinais nos linfócitos B que levam a
mudanças importantes nas células que aumentam a capacidade dessas células
B de interagir com os linfócitos T auxiliares.
A FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS T AUXILIARES NAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS AOS ANTÍGENOS PROTEICOS 
- Um antígeno proteico precisa, para estimular uma resposta de anticorpos, que os linfócitos B e os linfócitos T
auxiliares se reúnam nos órgãos linfoides e interajam de modo a estimular a proliferação e a diferenciação de
células B. Os antígenos proteicos desencadeiam excelentes respostas de anticorpos num intervalo entre 3 e 7
dias após a exposição aos antígenos. 
- Como as células B e T específcas para epítopos do mesmo antígeno se encontram, considerandoque ambos os
tipos de linfócitos específcos para qualquer antígeno são raros?
- Como as células T auxiliares específcas para um antígeno interagem com células B específcas para o mesmo
antígeno, e não com células B irrelevantes?
- Quais são os sinais emitidos pelas células T auxiliares que estimulam não apenas a secreção de anticorpos, mas
também as características especiais da resposta dos anticorpos às proteínas, a saber, a
troca de cadeias pesadas e a maturação da afnidade? 
Ativação e migração das células T auxiliares: 
- As células T auxiliares que foram ativadas de modo a se diferenciar em células
efetoras interagem com linfócitos B estimulados por antígenos nos órgãos linfoides
periféricos. 
- Os linfócitos T auxiliares CD4 virgens são estimulados a se proliferar e diferenciar
em células efetoras produtoras de citocinas, como resultado da identifcação de
antígenos nas APCs, sobretudo nas células dendríticas, nos órgãos linfoides.
- A ativação inicial das células T requer a identifcação e a coestimulação dos antígenos.
Os antígenos que estimulam as células T auxiliares CD4 derivam de micro-organismos
extracelulares e de proteínas que são processados e apresentados em ligação com
moléculas do MHC de classe II das APC. As células T CD4 que identifcam os antígenos
podem se diferenciar em células efetoras (TH1, TH2, etc.) capazes de produzir citocinas.
As células T efetoras diferenciadas começam a migrar de seus locais normais de
residência. 
Apresentação de antígenos pelos linfócitos B às células T auxiliares:
- Os linfócitos B que se ligam aos antígenos proteicos por meio de seus receptores
específcos para antígeno realizam a endocitose desses antígenos, processam-nos
em vesículas endossômicas e exibem peptídios associados do MHC da classe II para
sua identifcação pelas células T auxilia res CD4 (Fig. 7-8).
- O antígeno ligado pela membrana lg sofre uma endocitose muito efciente e é enviado para as vesículas
endossômicas, nas quais as proteínas são processadas em peptídios que se ligam às moléculas do MHC de
classe Il: os linfócitos B são APCs muito efcientes para os antígenos que eles identifcam especifcamente. 
- As células B e T identifcam epítopos diferentes do mesmo antígeno proteico. As células B são capazes de ativar
previamente células T efetoras diferenciadas, mas são inefcientes para iniciar as respos tas das células T virgens.
Mecanismos da ativação dos linfócitos B mediada pelas células T auxiliares: 
Os linfócitos T auxiliares que identifcam os antígenos apresentados pelas células B ativam as células B por
meio da expressão do ligante CD40 (CD40L) e da secreção de citocinas (Fig. 7-9). O processo de ativação
dos linfócitos B mediado pelas células T auxiliares é análogo ao processo da ativação dos macrófagos mediados
por células T na imunidade mediada por células. O CD40L nas células T auxiliares se liga ao CD40 expresso nos
linfócitos B. A ligação fornece sinais para as células B que estimulam a proliferação (expansão clonal) e para
a síntese e a secreção de anticorpos. Ao mesmo tempo, as citocinas produzidas pelas células T auxiliares se
ligam aos seus receptores nos linfócitos B e estimulam uma maior proliferação de células B e produção de Ig.
Troca de Classe de Cadeia Pesada (Isotipo): 
- As células T auxiliares estimulam a progênie de lgM e IgD quando
expressam linfócitos B para produzir anticorpos de classes de
cadeias pesadas diferentes (isotipos) (Fig. 7-10). - Diferentes
classes de anticorpos realizam diferentes funções, portanto o
processo da troca de classe aumenta as capacidades funcionais
das respostas imunes humorais. A defesa efetiva do hospedeiro
requer que o sistema imune produza diferentes isotipos para
responder a microorganismos diferentes.
- As citocinas produzidas pelas células T auxiliares infuenciam quais são as classes de cadeias pesadas que
uma célula B individual e sua progênie vão trocar. As células B começam a produzir uma nova classe de
cadeia pesada com a mesma especifcidade que a célula B original. As ações do IFN-y sobre os componentes das
células B complementam as ações desta citocina sobre os fagócitos. 
- Diversas bactérias e vírus podem estimular respostas TH1 que ativam os mecanismos causadores que são
melhores na eliminação desses microorganismos. Em comparação, a troca para a classe IgE é estimulada pela
interleucina (IL4), a citocina característica elas células TH2. 
- A IgE funciona para eliminar helmimos, agindo em conjunto com os eosinóflos, que são ativados pela segunda
citocina TH2, IL-5. Os helmintos induzem fortes respostas de TH2.
A natureza das classes de anticorpos produzidas é também infuenciada pelo local das respostas imunes. 
(Ex.: IgA é o principal isotipo produzido nos tecidos linfoides mucosos)
Maturação da Afnidade: 
- Processo pelo qual a afnidade dos anticorpos produzidos em resposta a
um antígeno proteico aumenta com uma exposição prolongada ou
repetida ao antígeno. Devido à maturação da afnidade, a capacidade de
os anticorpos se ligarem a um microorganismo ou a um antígeno
microbiano aumenta se a infecção for persistente ou recorrente.
- A maturação da afnidade só é encontrada nas respostas às células T
dependentes de antígenos proteicos, o que sugere que as células auxiliares
são fundamentais para o processo.
- A maturação da afnidade ocorre nos centros germinativos dos folículos
linfoides. 
- Por esse motivo, a mutação Ig é chamada de hipermutação somática. Essa
mutação extensiva resulta na geração de diferentes clones de células B cujas
moléculas de Ig podem se ligar com afnidades muito diversas ao antígeno
que iniciou a resposta.
- As células B do centro germinativo morrem por apoptose se não forem
resgatadas por meio de identifcação antigênica ou célula T auxiliar.
- Os complexos antígeno-anticorpos formados são capazes de ativar o complemento. 
- As células B também podem ligar antígenos livres, processá-los e apresentar peptídios para as células T
auxiliares nos centros germinativos, que então irão prover sinais de sobrevivência. À medida que a resposta
imune se desenvolve, e especialmente com imunização repetida, a produção de anticorpos aumenta. Como
consequência, a quantidade de antígenos disponível diminui. As células B selecionadas para sobreviver
devem ser capazes de se ligar a antígenos em concentrações cada vez menores, e, portanto, estas são células
cujos receptores de antígenos apresentam afnidade cada vez maior. 
Os linfócitos B virgens e maduros identifcam antígenos nos folículos linfoides e migram para encontrar células T
auxiliares nas bordas dos folículos. Os plasmócitos que se desenvolvem
nessa interação residem nos órgãos linfoides, em geral fora dos folículos ricos em células B, e os anticorpos
secretados penetram no sangue. A muda nça nos isotipos de cadeia pesada se inicia fora dos folículos. Os
plasmócitos que surgem dos centros germinativos migram para a medula óssea, onde podem viver durante
meses ou anos, continuando a produzir anticorpos mesmo depois que o antígeno tiver sido eliminado. 
Calcula-se que mais da metade dos anticorpos no sangue de um adulto normal seja produzida por essas células
de longa duração, e assim os anticorpos circulantes refetem cada história individual de exposição a
antígenos. Esses anticorpos fornecem um nível de proteção imediato se o antígeno (microorganismo ou toxina)
retornar ao organismo. Uma fração das células B ativadas, que com frequência são a progênie da troca de classe
das células B de alta afnidade, não se diferencia em células secretoras de anticorpos ativas, mas se torna células
de memória. As células de
memória não secretam anticorpos, mas circulam
no sangue e residem em vários tecidos. 
RESPOSTAS DOS ANTICORPOS AOS ANTÍGENOS INDEPENDENTES DE T 
O s polissacarídios, lipídios e outros antígenos não proteicos provocam respostas de anticorpos sem a
participação das células T auxiliares. Devemos lembrar queesses antígenos não proteicos não são capazes de
ligação com as moléculas do MHC, portanto, não podem ser vistos pelas células T. Diversas bactérias contêm
cápsulas ricas em polissacarídios, e a defesa contra estas bactérias é mediada sobretudo por anticorpos que se
ligam a polissacarídios capsulares e visam à bactéria para fagocitose. 
Acredita-se que como os antigenos polissacarídios e lipídios frequentemente contêm variedades multivalentes
do mesmo epítopo, esses antígenos são capazes de realizar uma ligação cruzada com diversos receptores ele
antígenos numa célula B específca. Esta ampla ligação cruzada pode ativar as células B com intensidade
sufciente para eslimular sua proliferação e diferenciaçâo sem necessidade das células T auxiliares.
Antígenos proteicos naturais em geral não são multivalentes, e esse pode ser o motivo pelo qual não induzem
respostas completas das células B por si sós, mas dependem das células T para estimular a produção ele
anticorpos.
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS: FEEDBACK E ANTICORPOS
- Depois que os linfócitos B se diferenciam em células secretoras de anticorpos e em células de memória,
uma fração dessas células sobrevive durante longos períodos, mas a maioria das células B ativadas
provavelmente mane devido a um processo de morte celular programada. 
- Esta perda gradual das células B ativadas contribui com o declínio fsiológico da resposta imune humoral. 
- As células B também utilizam um mecanismo especial para suspender a produção de anticorpos. À medida que
o anticorpo IgG é produzido e circula pelo corpo, o anticorpo se liga ao antígeno que ainda está disponível
no sangue e nos tecidos, formando imunocomplexos. Esse processo em que os anticorpos ligados aos
antígenos inibem ainda mais a produção de anticorpos é chamado de retroalimentação de anticorpo. Serve
para terminar as respostas imunes humorais assim que quantidades sufcientes de anticorpos de IgG tiverem sido
produzidas. 
- Uma terapia efetiva para algumas doenças infamatórias é a admimistração de um conjunto de lgG, chamado de
imunoglobulina intravenosa (IVIG). Este tratamento foi desenvolvido empiricamente. Atualmeme acredita-se que
a IVG trabalha para ocupar os receptores inibitórios Fc nas células B (e talvez nas células dendríticas), suprimindo
desse modo respostas imunológicas patológicas.
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL (Capítulo 8)
A eliminação das toxinas e micro-organismos extracelulares
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
A imunidade humoral é o tipo de defesa do hospedeiro mediada pelos anticorpos secretados, e é
importante na proteção contra micro-organismos extracelulares e suas toxinas. A prevenção de uma
infecção é uma função importante do sistema imuno lógico adquirido, e apenas os anticorpos medeiam esta
função. Os anticorpos impedem as infecções quando bloqueiam a capacidade de ligação dos micro-
organismos e de infectar as células hospedeiras. Os anticorpos também se ligam às toxinas microbianas e as
impedem de lesar as células hospedeiras. Além disso, os anticorpos funcionam de modo a eliminar
microorganismos, toxinas e células infectadas do corpo. 
Tanto os anticorpos quanto os linfócitos T participam na destruição dos micro-organismos. Os anticorpos são o
único mecanismo de imunidade adquirida contra micro-organismos extracelulares, mas eles não são
capazes de atingir os micro-organismos que vivem dentro das células. No entanto, os anticorpos podem se
ligar a esses microorganismos antes que penetrem nas células hospedeiras ou durante a passagem de uma
célula infectada para uma não infectada, previnindo a infecção. Os defeitos na produção de anticorpos estão
associados ao aumento da suscetibilidade às infecções por diversas bactérias, vírus e parasitas. 
- Quais são os mecanismos usados pelos anticorpos circulantes no combate a diferentes tipos de agentes
infecciosos e suas toxinas?
- Qual é o papel do sistema de complemento na defesa contra os micro-o rganismos?
- Como os anticorpos combatem os micro-organismos que entram pelo trato gastrointestinal e pela via
respiratória?
- Como os anticorpos protegem o feto e o recém-nascido das infecções?
PROPRIEDADES DE ANTICORPOS QUE DETERMINAM SUAS FUNÇÕES EFETORAS:
→ Os anticorpos podem funcionar à distância de seus locais de produção: São produzidos após a
estimulação dos linfócitos B pelos antígenos nos órgãos linfoides periféricos 
- Alguns dos linfócitos B estimulados pelos antígenos se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos,
que sintetizam e secretam anticorpos de diferentes classes (isotipos) de cadeias pesadas. 
→ Os anticorpos protetores são produzidos durante a primeira resposta (resposta primária) a um
microorganismo e em maiores quantidades durante respostas subsequentes (resposta secundária): 
- A produção de anticorpos se inicia durante a primeira semana após a infecção ou vacinação. Algumas das
células plasmáticas migram para a medula óssea e ali vivem, e continuam a secretar pequenas quantidades de
anticorpos durante meses ou anos.
- Se o micro-organismo tentar de novo infectar o hospedeiro, os anticorpos secretados anteriormente fornecem
proteção imediata.
- Alguns linfócitos B estimulados por antígenos se diferenciam em células de memória, que não secretam
anticorpos, mas fcam esperando pelo antígeno. Num segundo contato com o microorganismo essas células de
memória rapidamente se diferenciam em células produtoras de anticorpos, fornecendo uma grande quantidade
de anticorpos para uma defesa mais efcaz contraa infecção.
→ Os anticorpos utilizam suas regiões Fab para ligar-se e bloquear os efeitos nocivos dos micro-
organismos e toxinas, e usam suas regiões Fc para ativar diversos mecanismos efetores que eliminam
esses microorganismos e toxinas: Outras funções dos anticorpos requerem a participação de diversos
componentes da defesa do hospedeiro, tais como os fagócitos e o sistema do complemento.
- As porções Fc das moléculas das imunoglobulinas (lg), formadas pelas regiões constantes das cadeias pesadas,
contêm os locais de ligação para os fagócitos e proteínas do complemento. A ligação efetiva dos fagócitos e do
complemento com os anticorpos só ocorre depois que diversas moléculas Ig identifcam e se ligam a um
microorganismo ou antígeno microbiano. Portanto, até mesmo as funções do anticorpo dependentes de Fc
requerem a identifcação dos antígenos pelas regiões Fab. Essa característica dos anticorpos garante que a
ativação dos mecanismos efetores ocorra apenas quando houver necessidade
→ A troca de classe (isotipo) de cadeia pesada e a
maturação da afnidade aumentam as funções
protetoras dos anticorpos. 
- Com a troca de diferentes classes de anticorpos em
resposta a diversos microorganismos o sistema imune
humoral é capaz de recrutar mecanismos do hospedeiro
ótimos para o seu combate.
- O processo de maturação da afnidade é desencadeado
por um estímulo antigênico prolongado ou repelido, e
leva à produção de anticorpos com afnidades cada vez
maiores por esse antígeno. Essa mudança aumenta a
capacidade de ligação dos anticorpos e de neutralizar ou
eliminar microorganismos, especialmente se os
microorganismos forem persistentes ou capazes de
infecções recorrentes.
NEUTRALIZAÇÃO DE MICROORGANISMOS E TOXINAS
MICROBIANAS
Os anticorpos são capazes de ligar, bloquear ou
neutralizar a infectividade dos microorganismos e as
interações das toxinas com as células hospedeiras (Fig.
8-2). A maioria dos microorganismos utiliza as moléculas
em seu envelope ou nas paredes celulares para se ligar e
penetrar nas células do hospedeiro.
- Os anticorpos podem se ligar a esses envoltórios microbianos e impedir a infecção/colonização microbiana no
hospedeiro. A neutralização não permite a instalação de uma infecção. As vacinas mais efcazes disponíveis,
atualmente estimulam a produção de anticorpos neutralizantes, o que impede uma infecção subsequente.
- Os anticorpospodem neutralizar os microorganismos durante sua passagem de célula para célula, e dessa
maneira limitam a disseminação da infecção.
- Os anticorpos contra as toxinas impedem sua ligação
com as toxinas nas células do hospedeiro e bloqueiam
seus efeitos.
OPSIONIZAÇÃO E FAGOCITOSE
- Os anticorpos revestem microorganismos e
promovem sua ingestão pelos fagócitos. O processo de
revestimento das partículas para uma subsequente
fagocitose é chamado de opsonização, e as moléculas
que revestem microorganismos e aumentam sua
fagocitose são chamadas de opsoninas. 
- O fagócito estende a sua membrana plasmática em volta
do microorganismo opsonizado e o envolve numa vesícula
chamada fagossoma, que se funde com os lisossomas. 
- A fagocitose mediada por anticorpos é o principal
mecanismo de defesa contra as bactérias encapsuladas,
tais como os pneumococos. As cápsulas dessas bactérias
ricas em polissacarídios protegem os organismos da
fagocitose na ausência de anticorpos, mas a opsonização
pelos anticorpos promove a fagocitose. O baço contém grandes quantidades de fagócitos, e é um local
importante de eliminação fagocítica de bactérias opsonizadas (por isso pacientes submetidos à esplenectomia
são suscetíveis às infecções disseminadas pelas bactérias encapsuladas).
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS 
- As células natural killer (NK) e outros leucócitos
podem se ligar às células revestidas por anticorpos e
destruí-las (Fig 8-4). 
- As células NK expressam um receptor Fc, que se liga a
anticorpos IgG ligados a uma célula. As células NK são ativadas para liberar os seus grânulos, que contêm
proteínas capazes de destruir os alvos opsonizados. Esse processo é chamado de citotoxicidade mediada por
células dependente de anticorpos (ADCC antibody-dependent ceIular cytotoxicity). 
REAÇÕES MEDIADAS POR MASTÓCITOS/ EOSINÓFILOS E IgE 
- Anticorpos IgE ativam reações mediadas por mastócitos e eosinóflos, que são importantes na defesa contra
parasitas helmintos e estão envolvidos em doenças alérgicas. 
- A maioria dos helmintos é grande demais para ser fagocitada e são resistentes a muitas das substâncias
produzidas por neutróflos e macrófagos. 
- Os eosinóflos são ativados por citocinas tais como IL-5 que são secretadas pelas células T na vizinhança
dos parasitas. 
- Os eosinóflos ligados são ativados para liberar os seus grânulos, que contêm proteínas tóxicas para os
helmintos. Os anticorpos lgE ligados podem ativar mastócitos, que secretam citocinas, incluindo quimiocinas,
que atraem mais leucócitos que funcionam para destruir os helmintos.
ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
- O sistema do complemento é um conjunto de proteínas circulantes e de membrana celular que participam da
defesa do hospedeiro contra micro-organismos e na lesão tecidual mediada por anticorpos.
- Pode ser ativado pelos microorganismos na ausência de anticorpos, como parte da resposta imune inata à
infecção, e pelos anticorpos ligados aos microorganismos, como parte da imunida de adquirida. 
- A ativação das proteínas do complemento envolve a clivagem proteolítica sequencial dessas proteínas e leva à
geração de moléculas efetoras que participam de diferentes maneiras na eliminação dos microorganismos.
- Essa cascata de ativação de proteínas do complemento é capaz de obter amplifcação (um pequeno número de
moléculas de complemento é capaz de produzir um grande número de moléculas efetoras).
- As proteínas do complemento ativadas passam a apresentar ligação com as superfícies celulares onde ocorre a
ativação, garantindo que a ativação fque restrita aos locais corretos. 
- O sistema do complemento é regulado por moléculas presentes nas células normais do hospedeiro.
Vias de ativação do complemento: 
- Existem três vias principais de ativação do complemento, duas das quais são iniciadas pelos
microorganismos na ausência do anticorpo, chamadas de via alternativa e via da lectina, e a terceira, que é
iniciada por alguns tipos de isotipos de anticorpos ligados aos antígenos, chamada de via clássica.
- Existem diversas proteínas de cada via que interagem numa sequência exata. A proteína do complemento mais
abundante no plasma, chamada de C3, desempenha um papel central em todas as três vias. A C3 é hidrolisada
espontaneamente no plasma em baixo nível, mas os seus produtos são instáveis e rapidamente se fragmentam.
1) Via Alternativa
- É desencadeada quando C3b (produto de ruptura da hidrólise de C3), é depositado na superfície de um
microorganismo. 
- A C3b forma ligações estáveis com proteínas microbianas ou polissacarídios, protegendo-se de uma maior
degradação. 
- A ligação de C3b com o micro-organismo forma um substrato para a ligação de uma outra proteína chamada
de fator B, que é degradado por uma protease plasmática de modo a gerar o fragmento Bb. Esse fragmento
continua ligado à C3b, e o complexo C3bBb se rompe enzimaticamente em mais proteínas C3, que funcionam
como a "via da C3 convertase alternativa".
- Como consequência dessa atividade convertase, mais moléculas de C3b e de C3bBb são produzidas e se ligam
ao microorganismo. 
- Algumas das moléculas de C3bBb ligam mais C3b e o complexo C3bBb3b funciona como C5 convertase, para
causar a ruptura da proteina C5 do complemento e iniciar as etapas fnais da ativação do complemento.
2) Via clássica 
- Desencadeada quando a lgM ou algumas
subclasses de lgG se ligam aos antígenos (ex.:
superfíe microbiana). 
- Como consequência dessa ligação, as regiões Fc
dos anticorpos se tornam acessíveis às proteínas
do complemento, e duas ou mais regiões Fc se
aproximam. Quando isso acontece, a proteína C1
do complemento se liga a duas regiões Fc
adjacentes. 
- O C1 ligado torna-se ativo como enzima,
resultando então na ligação e na clivagem de
duas outras proteínas, C4 e C2. 
- O complexo resultante, C4b2b , se liga de modo
covalente ao anticorpo e à superfície microbiana
onde o anticorpo está ligado. Este complexo
funciona como a "via da C3 convertase clássica". 
- Ocorre uma ruptura de C3, e o C3b gerado se
liga de novo ao micro-organismo. Parte de C3b se
liga ao complexo C4b2b, e o complexo C4b2b3 b
funciona como C5 convertase.
3) Via da Lectina 
- Iniciada na ausência de anticorpo pela ligação
da lectina ligante da manose plasmática (MBL -
mannose binding protein) aos microorganismos.
- A MBL é estruturalmente similar a um
componente de C1 da via clássica e serve para
ativar C4. 
- As etapas subsequentes são em essência as mesmas encontradas na via clássica.
O resultado dessas etapas iniciais da ativação do complemento é que os micro-organismos adquirem um
revestimento com ligação covalente a C3b. Devem os observar que a via da lectina e a via alternativa são
mecanismos efetores da imunidade inata, e que a via clássica é um mecanismo da imunidade humoral
adaptativa (depende dos anticorpos).
- As etapas posteriores da ativação do complemento são
iniciadas pela ligação de C5 a C5 convertase, e pela
proteólise de C5, que dá origem a C5b. 
- Os componentes restantes, C6, C7, C8 e C9, se ligam na
sequência. 
- A proteína fnal na via, C9, se polimeriza para formar um
poro na membrana celular, permitindo a passagem de
água e íons, o que causa a morte da célula.
- Este poli-C9 é chamado de complexo de ataque de
membrana, e sua formação é o resultado fnal da ativação
do complemento.
Funções do Sistema Complemento: 
- Eliminação de microorganismos durante as respostas imunes inatas e adaptativas:
A) Os microorganismos revestidos por C3b são fagocitados porque C3b é reconhecido pelo receptor do
complemento tipo 1 (CRl ou CD35) expresso pelos fagócitos. Assim, C3b funciona como uma opsonina. A
opsonização é provavelmente a função mais imponante do complemento na defesa contra micro-
organismos. 
B) O complexo de ataque de membrana pode induzir um a lise celular osmótica, inclusive de microorganismos.
A lise induzida por MAC é efetiva somente contra microorganismosque têm paredes celulares fnas e pouco ou
nenhum glicocálix, tais como bactéria da espécie Neisseria. 
C) Os pequenos fragmentos de peptídios de C3, C4 e C5, que são produzidos por meio de proteólise, são
quimiotáxicos para neutróflos, estimulam a liberação de mediadores infamatórios de diversos leucócitos e agem
nas células endoteliais para aumentar o movimento dos leucócitos e das proteínas plasmáticas nos tecidos.
- Além de suas funções efetoras antimicrobianas, o sistema do complemento fornece estímulos para o
desenvolvimento de respostas imunes humorais. Quando C3 é ativado por um microorganismo um de seus
produtos de ruptura, o C3d, é identifcado pelo receptor CR2 nos linfócitos B. Os sinais enviados por esse
receptor estimulam as respostas das células B contra os microorganismos. Esse processo é um exemplo de
resposta imune inata a um microorganismo.
- Defciências hereditárias das proteínas do complemento são causas de doenças em seres humanos . A
defciência de C3 resulta numa profunda suscetibilidade às infecções, e geralmente é fatal no início da vida. As
defciências em C2 e C4 estão associadas a um aumento da incidência de doenças do complexo imune que
lembram o lúpus eritematoso sistêmico, talvez porque a função da via clássica consiste em eliminar complexos
imunes da circulação. 
Regulação da Ativação do Complemento:
As células dos mamíferos expressam proteínas reguladoras que inibem a ativação do complemento,
impedindo uma lesão das células do hospedeiro mediada pelo complemento (Fig.8-8). 
FUNÇÕES DOS ANTICORPOS EM LOCAIS ANATÔMICOS ESPECIAIS 
Existem mecanismos especiais para transportar anticorpos através do epitélio e da placenta, e os anticorpos
desempenham papéis vitais na defesa dessas localizações.
Imunidade da mucosa:
O anticorpo IgA é produzido nos tecidos linfoides mucosos e é ativamente transportado através dos
epitélios, ligando-se e neutralizando os micro-organismos que entram pelos órgãos mucosos (Fig. 8-9). Os
microorganismos são com frequência inalados ou ingeridos, e os anticorpos que são secretados nos lumens dos
tratos respiratório e gastrointestinal se ligam aos microorganismos e impedem que colonizem o hospedeiro. Este
tipo de imunidade é chamado de imunidade da mucosa (ou imunida de secretora). 
- Devido à grande área de superfície dos intestinos a lgA corresponde 60%-70% dos anticorpos produzidos
diariamente.
Imunidade Neonatal: 
Os anticorpos maternos são ativamente transportados através da placenta para o feto e através do epitélio
intestinal dos recém-nascidos. Eles apresentam sistemas imunes com desenvolvimento incompleto, e não são
capazes de preparar respostas imunes adequadas contra diversos microorganismos. Durante o ínício de suas
vidas eles são protegidos contra as infecções pelos anticorpos adquiridos da mãe . Este é um excelente
exemplo de imunidade passiva.
Durante a gestação algumas classes de IgG materna se ligam ao receptor Fc neonatal expresso na placenta, e a
IgG é ativamente transportada para a circulação fetal. Após o parto os recém-nascidos ingerem anticorpos
maternos no leite. As células epiteliais intestinais do recém-nascido também expressam o receptor Fc, que se liga
ao anticorpo ingerido e o transporta através do epitélio. Assim, os recém-nascidos adquirem os perfs de
anticorpos lgG da mãe e são protegidos dos microorganismos ou antígenos aos quais sua mãe foi exposta.
EVASÃO DA IMUNIDADE HUMORAL PELOS MICROORGANISMOS
Os microorganismos desenvolveram diversos mecanismos para escapar da imunidade humoral. Diversas
bactérias e vírus modifcam suas moléculas de superfície antigênicas e não podem mais ser identifcados pelos
anticorpos produzidos em resposta a infecções prévias
Bactérias, como a Escherichia coli, variam os antígenos contidos em seus fagelos e também se evadem da defesa
mediada por anticorpos. O parasita tripanossoma expressa novas glícoproteínas de superfície sempre que
encontra anticorpos contra a glicoproteína original. Outros microorganismos inibem a ativação do complemento
ou resistem à fagocitose.
VACINAÇÃO
- Processo que estimula as respostas imunes adaptativas protetoras contra os microorganismos por meio da
exposição a formas ou componentes não patogênicos de microorganismos.
- Algumas das vacinas mais efcazes são compostas por microorganismos atenuados, que são tratados para
perder sua infectividade e patogenicidade ao mesmo tempo que mantêm sua antigenicidade. A imunização com
esses microorganismos atenuados estimula a produção de anticorpos neutralizantes contra antígenos
microbianos que protegem os indivíduos vacinados de infecções subsequentes. 
- No caso de algumas infecções, como a pólio, as vacinas são administradas pela via oral, para estimular as
respostas de IgA nas mucosas, que protegem os indivíduos da infecção natural que incide pela via oral. 
- Alguns antígenos microbianos polissacarídicos (que não são capazes de estimular as células T auxiliares) estão
quimicamente associados a proteínas, de modo que as células T auxiliares são ativadas e são produzidos
anticorpos de alta afnidade contra os polissacarídios. Essas vacinas são chamadas de conjugadas e são
excelentes exemplos das interações entre as células T auxiliares e as células B.
- Um dos desafos contínuos na vacinação é o desenvolvimento de vacinas que estimulem a imunidade mediada
por células contra microorganismos intracelulares. Os antígenos microbianos injetados ou ingeridos são
antígenos extracelulares, e estes induzem sobretudo respostas de anticorpos. Para dar origem a respostas
imunes mediadas por células T pode ser necessário levar os antígenos para o interior das células, especialmente
células apresentadoras de antígeno profssionais. Os vírus atenuados podem atingir esse objetivo, mas existem
poucos exemplos de vírus que foram tratados com sucesso, de modo que permanecem capazes de infectar
células e são imunogênicos e seguros .
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE (Capítulo 9)
Discriminação do Próprio e Não Próprio no Sistema Imune suas falhas
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
Uma das características mais marcantes do sistema imune normal é a sua capacidade de reagir a uma enorme
variedade de micro-organismos, mas não contra cada antígeno próprio do indivíduo. Esta não responsividade
aos antígenos próprios, também chamada de tolerância imunológica, é mantida apesar do fato de que os
linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios são constantemente gerados durante o processo normal de
maturação de linfócitos. 
Esses mecanismos são responsáveis por uma das características de grande importância do sistema imune, sua
capacidade de discriminar entre os antígenos próprios e os não próprios (usualmente microbianos). Se esses
mecanismos falham, o sistema imune pode agredir as células ou tecidos do próprio indivíduo. Tais reações são
chamadas de autoimunidde, e as doenças que elas causam são denominadas doenças autoimunes.
- Como o sistema imune mantém a não responsivídade aos antígenos próprios?
- Quais são os fatores que podem contribuir para o desenvolvimento da autoimunidade?
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: SIGNIFICADO E MECANISMOS
Tolerância imunológica é a falta de resposta aos antígenos que são induzidos pela exposição dos linfócitos a
esses antígenos. Quando linfócitos com receptores para um antígeno particular são expostos a esses antígenos
qualquer uma das três respostas é possível:
- Os linfócitos podem ser ativados para que proliferem e se diferenciem em células efetoras, levando a uma
resposta imune produtiva; os antígenos que provocam tal resposta são ditos imunogênicos.
- Os linfócitos podem ser inativados ou eliminados, resultando na tolerância; os antígenos que induzem
tolerância são ditos tolerogênicos.
- Os linfócitos antígeno-específcos podem não reagir de qualquer maneira; este fenômeno tem sido chamado
de ignorância imunológica, implicando que os linfócitos simplesmenteignoram a presença do antígeno. 
Normalmente, os micro-organismos são imunogênicos, e os antígenos próprios são tolerogênicos. A escolha
entre a ativação dos linfócitos e a tolerância é determinada pela natureza dos linfócitos antígeno-
específcos e pela natureza dos antígenos, e como eles são apresentados ao sistema imune. De fato, o
mesmo antígeno pode ser administrado de maneira que induzam uma resposta imune ou a tolerância. 
A tolerância imunológica é importante por várias razões:
- Os antígenos próprios normalmente induzem tolerância.
- Se aprendermos como induzir tolerância em linfócitos específcos para um antígeno particular seremos capazes
de usar esse conhecimento para prevenir ou controlar reações imunes indesejáveis. 
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS T 
- Os principais mecanismos da tolerância central nas células T são a
morte celular e, para as células CD4, a geração de células T
reguladoras. Os linfócitos que se desenvolvem no timo consistem em
células com receptores capazes de reconhecer muitos antígenos, tanto
próprios como estranhos.
- Se um linfócito T imaturo interage fortemente com um antígeno
próprio, apresentado como um peptídio ligado a uma molécula do
complexo maior de histocompatibilidade (MHC), este linfócito
recebe sinais que estimulam a apoptose, e as células morrem antes
de poderem completar o processo de maturação. Esse processo é
também chamado de seleção negativa.
Linfócitos imaturos podem reagir fortemente com um antígeno se ele
estiver presente em altas concentrações no timo e se os linfócitos
apresentarem receptores para os antígenos com alta afnidade. 
- O processo de seleção negativa afeta células autorreativas T CD4 e CD8, que reconhecem antígenos próprios
apresentados pelas moléculas do MHC da classe II e pelas moléculas do MHC da classe I, respectivamente. 
- Algumas células T CD4 imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo não morrem, mas se
desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos. 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS T 
- A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos
próprios nos tecidos periféricos, levando à inativação funcional o u morte, ou quando os linfócitos
autorreativos são suprimidos pelas células T reguladoras. 
- A tolerância periférica é claramente importante para prevenir respostas das células T aos antígenos
próprios que estão presentes principalmente nos tecidos periféricos, e não no timo. A tolerância periférica
pode promover também mecanismos de "controle" para prevenir a autoimunidade em situações nas quais a
tolerância central é incompleta.
Anergia:
- É a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando essas células reconhecem antígenos sem
níveis adequados de coestimuladores (segundos sinais) que são necessários para a ativação total das
células T.
- Os linfócitos T virgens precisam de no mínimo dois sinais para sua proliferação e diferenciação em células
efetoras: o sinal 1 é sempre o antígeno, e o sinal 2 é promovido pelos coestimuladores que são expressos
nas células apresentadoras de antígenos (APCs) em resposta aos microorganismos.
Os linfócitos T com receptores para os antígenos próprios são capazes de reconhecer os antígenos e, assim,
recebem sinais dos seus receptores de antígenos (sinal 1), mas as células T não recebem forte coestimulação
porque não existe nenhuma resposta imune inata acompanhante. Sob essas condições, os receptores de
antígenos de célula T (TCRs) podem perder sua habilidade de transmitir os sinais ativadores, ou as células T
podem preferencialmente englobar um dos receptores inibitórios. 
Supressão imune por células T reguladoras: 
- Células T reguladoras podem se desenvolver no timo ou nos tecidos periféricos no reconhecimento de
antígenos próprios e bloquear a ativação de linfócitos potencialmente prejudiciais específcos para esses
antígenos próprios. A maioria das células T reguladoras autorreativas provavelmente se desenvolve no timo,
mas essas células também podem surgir em órgãos linfoides periféricos. 
- A sobrevivência e as funções das células T reguladoras são dependentes da citocina IL-2. O TGF também toma
parte na geração de células T reguladoras. A
Deleção: Morte celular induzida pela ativação:
- O reconhecimento dos antígenos próprios pode
estimular vias de apoptose que resultam na eliminação
(deleção) dos linfócitos T autorreativos (Fig. 9-5). Esse
processo é chamado de morte celular induzida pela
ativação, pois é o resultado do reconhecimento
(ativação) de antígenos.
- Os antígenos próprios, que são reconhecidos sem
grande estimulação, não estimulam a produção de
proteínas antiapoptóticas, resultando em morte das
células que reconhecem esses antígenos. 
Deve fcar claro que os antígenos próprios diferem dos antígenos estranhos microbianos de diversas maneiras, o
que contribui para a escolha entre a indução de tolerância para o primeiramente mencionado e a ativação para o
último. Antígenos próprios estão presentes no timo, onde induzem detecção e geração de células T
reguladoras; em contraste, antígenos microbianos são ativamente transportados e concentrados nos órgãos
linfoides periféricos. 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B
- Os polissacarídios próprios, os lipídios e os ácidos nucleicos são antígenos independentes de T que não são
reconhecidos pelas células T. Esses antígenos devem induzir tolerância nos linfócitos B para prevenir a produção
de autoanticorpos. Como mencionamos anteriormente, antígenos proteicos próprios podem falhar em elicitar
respostas dos autoanticorpos por causa da tolerância nas células T auxiliares. Existem suspeitas de que doenças
associadas à produção ele autoanticorpos, como o lúpus eritematoso sistémico, são causadas por tolerância
defeituosa tanto em linfócitos B quanto em células T auxiliares.
Tolerância central dos linfócitos T: 
- Quando um linfócit o B imaturo interage fortemente com um antígeno próprio na medula óssea as células
B tanto podem ser destruídas (seleção negativa) quanto podem alterar a especifcidade do seu receptor
(editoramento do receptor). Algumas células B imaturas que reconhecem antígenos próprios na medula óssea
podem reativar sua estrutura de recombinação do gene da irnunoglobulina (lg) e passar a expressar uma nova
cadeia leve de Ig, produzirndo um novo receptor antigênico anteriormente específco para antígenos próprios.
- Esse processo de mudança da especifcidade do receptor, chamado de editoramento do receptor, reduz a
probabilidade ele que células B pró prioreativas potencialmente nocivas saiam da medula. 
Tolerância periférica dos Linfócitos B: 
- Linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios em altas concentrações nos tecidos linfoides
periféricos entram em anergia e não podem responder novamente àquele antígeno próprio. Se os linfócitos
B reconhecem um antígeno e não recebem estímulo da célula T (porque as células T auxiliares estão ausentes ou
tolerantes) as células B tornam-se anérgicas.
AUTOIMUNIDADE: PRINCÍPIOS E PATOGÊNESE
A autoimunidade é defnida como uma resposta imune contra os antígenos próprios (autólogos). Os
principais fatores no desenvolvimento da autoimunidade são a herança de genes suscetíveis e os estímulos do
meio, como as infecções. A autoimunidade pode resultar na produção de anticorpos contra antígenos próprios
ou na ativação de células T reativas aos antígenos próprios. 
FATORES GENÉTICOS NA AUTOIMUNIDADE 
Muitas doenças autoimunes são poligênicas se estão as sociadas a múltiplos loci de genes, e os genes do
MHC são os mais importantes. A predisposição genética à autoimunidade foi reconhecida ao se observar que
quando um dos irmãos gêmeos idênticos desenvolviam uma doença autoimune era mais provável que o outro
irmão gêmeo desenvolvesse a mesma doença do que um membro da população geral. 
Muitas doenças autoimunes em seres humanos e em linhagens de animais estãorelacionadas a alelos
particulares do MHC. Dois genes que recentemente foram associados a doenças autoimunes em humanos
codifcam a tirosina fosfatase PTPN22 (proteína tirosina fosfatase N22), associada a numerosas doenças
autoimunes, e o sensor microbiano citoplasmático NOD-2 (proteína 2 contendo domínio de oligomerização
ligante de nucleotídio), associado à doença de Crohn.
PAPÉIS DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE
- As infecções podem ativar os linfócitos autorreativos e levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes.
- As infecções podem contribuir para a autoimunidade de diversas maneiras. Uma infecção de um tecido pode
induzir uma resposta local da imunidade inata, e esta pode ocasionar o aumento da expressão de
coestimuladores e citocinas pelas APCs teciduais. Essas APCs teciduais ativadas são capazes de estimular as
células T autorreativas que encontram antígenos próprios nos tecidos. 
- Algumas infecções microbianas podem produzir peptídios antigênicos que são similares e que reagem de
maneira cruzada com antígenos próprios. A resposta imune aos peptídios microbianos pode resultar no ataque
imune contra antígenos próprios. Existem algumas raras desordens em que os anticorpos produzidos contra
proteínas microbianas se ligam a proteínas próprias. Um exemplo é a febre reumática, cujos anticorpos contra
estreptococos fazem reações cruzadas com um antígeno do miocárdio e causam a doença cardíaca. As
infecções podem também causar lesão tecidual e liberar antígenos que normalmente são sequestrados do
sistema imune.
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA TUMORES E TRANSPLANTES (Capítulo 10)
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
- Os antígenos tumorais podem ser produtos de oncogenes ou tumores supressores de genes, proteínas
celulares modifcadas, moléculas expressas de maneira aberrante ou excessiva e produtos de vírus oncogênicos. 
- A rejeição tumoral é mediada principalmente por CTLs que reconhecem peptídios derivados de antígenos
tumorais. A indução de respostas de CTL contra antígenos tumorais com frequencia envolve a incorporação de
células tumorais ou de seus antígenos por células dendríticas e a apresentação de antígenos para células T.
- Tumores podem se esquivar de respostas imunológicas por perda da expressão de seus antígenos,
interrupção da expressão de moléculas do MHC ou moléculas envolvídas no processamento de antígenos
e secreção de citocinas que suprimem as respostas imunológicas.
- A imunoterapia do câncer visa melhorar a imunidade antitumoral pelo fornecimento passivo de efetores
imunológicos a pacientes ou por catalisação ativa dos próprios efetores do hospedeiro. Abordagens para
catalisação ativa incluem a vacinação com antígenos tumorais ou com células tumorais projetadas para expressar
coestimuladores e citocinas.
- Transplantes teciduais são rejeitados pelo sistema imunológico, e os principais determinantes de rejeição são as
moléculas do MHC.
- Os antígenos de aloenxertos que são reconhecidos pelas células T são moléculas alogênicas do MHC que se
assemelham a moléculas do MHC próprio carregadas de peptídios que as células T são selecionadas para
reconhecer.
- Antígenos do enxerto são apresentados diretamente às células T receptoras, ou os antígenos do enxerto são
tomados e apresentados pelas APCs hospedeiras.
- Enxertos podem ser rejeitados por diferentes mecanismos. A rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos
pré-formados que causam lesão endotelial e trombose dos vasos sanguíneos no enxerto. A rejeição aguda é
mediada por células T, que lesam células do enxerto ou endotélio, ou por anticorpos que se ligam ao
endotélio. A rejeição crônica é causada por células T que produzem citocinas estimuladoras do crescimento
endotelial vascular e células musculares lisas e fbroblastos teciduais.
- O tratamento para a rejeição do enxerto é desenvolvido para suprimir respostas de células T e infamação. A
base do tratamento é o fármaco imunossupressor ciclosporina; no momento, muitos outros agentes estão em
uso clínico.
- Transplantes de medula óssea provocam fortes reações de rejeição, trazendo o risco de doença enxerto-versus-
hospedeiro, e frequentemente levam à imunodefciência temporária em receptores.
DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE (Capítulo 11)
Distúrbios Causados por Respostas Imunes
Natália Bonfá – M4 (2015.1)
Imunologia - Medicina UFRJ 
- Os distúrbios causados por respostas imunes são denominados doenças de hipersensibilidade.
- A hipersensibilidade é um refexo de respostas imunes excessivas ou aberrantes.
- As doenças de hipersensibilidade podem ser causadas por dois tipos de respostas imunes anormais: 
1) As respostas a antígenos estranhos podem ser desreguladas ou descontroladas, resultando em lesão tecidual. 
2) As respostas imunes podem ser direcionadas contra os antígenos próprios (autólogos), como resultado da
falta de autotolerância. Respostas contra os antígenos próprios são denominadas autoimunidade, e os
distúrbios de hipersensibilidade causados por elas são denominados doenças autoimunes.
- Quais são os mecanismos dos diferentes tipos de doenças de hipersensibilidade?
- Quais são as principais características clínicas e patológicas dessas doenças, e quais são os princípios básicos do
tratamento das doenças de hipersensibilidade?
TIPOS DE DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE 
- As doenças de hipersensibilidade são classifcadas com base no principal mecanismo imunológico
responsável pela lesão tecidual e pela doença. 
1) Hipersensibilidadedo tipo I - Hipersensibilidade imediata 
- Tipo de reação patológica causada pela liberação de mediadores de mastócitos desencadeada por IgE
- É uma rápida reação vascular e do músculo liso mediada por anticorpos lgE e por mastócitos, em geral seguida
por infamação, que ocorre em alguns indivíduos expostos a determinados antígenos estranhos aos quais eles já
tinham sido expostos. 
- Essas reações são também denominadas alergia, ou atopia. Tais reações podem afetar diversos tecidos, e
apresentam uma gravidade variável.
- Os tipos comuns de hipersensibilidade imediata incluem alergias alimentares, asma brônquica e anaflaxia.
- A sequência de eventos das reações de hipersensibilidade imediata: 
1) Produção de anticorpos lgE em resposta a um antígeno
2) Ligação da IgE a receptores de Fc dos mastócitos
3) Ligação cruzada da IgE ligada pelo antígeno reintroduzido
4) Liberação de mediadores dos mastócitos
- Alguns mediadores de mastócitos causam um rápido aumento na
permeabilidade vascular e na contração do músculo liso. Essa reação
vascular e do músculo liso pode ocorrer minutos após a
reintrodução do antígeno em um indivíduo pré-sensibilizado - daí a
designação hipersensibilidade imediata. 
- Outros mediadores de mastócitos são citocinas que recrutam
neutróflos e eosinóflos ao local da reação durante muitas horas. Esse
componente infamatório da hipersensibilida de imediata é
denominado reação de fase tardia, e é responsável principalmente
pela lesão tecidual que resulta de ataques repetidos de
hipersensibilidade imediata.
Produção de Anticorpos IgE:
- Em indivíduos propensos a alergias, a exposição a alguns antígenos
resulta na ativação de células TH2 e na produção de anticorpos lgE.
- Por motivos desconhecidos, quando alguns indivíduos são expostos
a antígenos, como pelos de animais, ou a determinados
medicamentos, como penicilina, a resposta da célula T dominante é
o desenvolvimento de células TH2.
Os antígenos que produzem as reações de hipersensibilidade
imediata (alérgicas) geralmente são chamados de alérgenos.
- Duas das citocinas secretadas pelas células TH2, interleucina IL-4 e IL-13, estimulam linfócitos B específcos para
os antígenos estranhos a mudarem para células produtoras de IgE. Assim, os indivíduos atópicos produzem
grandes quantidades de anticorpos IgE em resposta a antígenos que não produzem respostas da IgE na maioria
das pessoas. 
Ativação de Mastócitos e Secreção de Mediadores:- Em um indivíduo atópico os mastócitos são revestidos com anticorpo lgE específco do(s) antígeno(s) ao(s)
qual(is) o indivíduo é alérgico. Esse processo de revestimento dos mastócitos com IgE é denominado
"sensibilização", porque o revestimento com IgE específco de um antígeno torna os mastócitos sensíveis à
ativação pela exposição subsequente àquele antígeno. 
- Por sua vez, em indivíduos normais os mastócitos podem carregar moléculas de IgE de muitas especifcidades
diferentes, porque muitos antígenos podem produzir pequenas respostas da IgE insufcientes para causar
reações de hipersensibilidade imediata.
- Os mastócitos estão presentes em todos os tecidos conjuntivos, e os mastócitos do corpo que são ativados pela
ligação cruzada de lgE específca do alérgeno em geral dependem da via de entrada do alérgeno. 
- Quando mastócitos sensibilizados por IgE são expostos ao alérgeno, as células são ativadas para secretar
os seus mediadores. 
- A ativação do mastócito resulta da ligação do alérgeno a dois ou mais anticorpos IgE no mastócito . Os
sinais levam a três tipos de respostas no mastócito:
- Liberação rápida de conteúdos granulosos (degranulação)
- Síntese e secreção de mediadores lipídicos
- Síntese e secreção de citocinas.
Os mediadores mais potentes produzidos pelos mastócitos são aminas vasoativas e proteases liberadas dos
grânulos, produtos do metabolismo do ácido araquidônico e citocinas.
Esses mediadores têm ações diferentes. A principal amina, a histamina, causa a dilatação de pequenos vasos
sanguíneos, aumenta a permeabilidade vascular e estimula a contração temporária do músculo liso. As proteases
podem lesar tecidos locais. Os metabólitos do ácido araquidônico incluem as prostaglandinas, que causam
dilatação vascular, e os leucotrienos, que estimulam a contração prolongada do músculo liso. As cítocinas
induzem infamação local (a reação de fase tardia).
Assim, os mediadores dos mastócitos são responsáveis por reações agudas vasculares e do músculo liso,
os principais atributos da hipersensibilidade imediata.
- Citocinas produzidas pelos mastócitos estimulam o recrutamento de leucócitos, causando a reação de fase
tardia. Os principais leucócitos envolvidos nessa reação são eosinóflos, neutróflos e células TH2. O fator de
necrose tumoral (TNF) derivado dos mastócitos e a IL-4 promovem infamação rica em neut -róflos e eosinóflos. 
Síndromes Clínicas e Tratamento: 
- Características clínicas e patológicas atribuíveis a mediadores produzidos por mastócitos em diferentes
quantidades e tecidos. Algumas reações brandas, como a rinite alérgica e a sinusite, são reações a alérgenos
inalados. Mastócitos na mucosa nasal produzem histamina, as células TH2 produzem IL-13 e esses dois
mediadores causam aumento da secreção de muco. Reações de fase tardia podem levar a uma infamação mais
prolongada. Nas alergias alimentares, alérgenos ingeridos desencadeiam a degranulação dos mastócitos, e a
liberação de histamina aumenta a peristalse.
- A asma brônquica é uma forma de alergia respiratória na qual alérgenos inalados (geralmente indefnidos)
estimulam os mastócitos brônquicos a liberarem mediadores, incluindo os leucotrienos, que causam episódios
repetidos de constrição brônquica e obstrução das vias respiratórias. 
- Na asma crônica, há um grande número de eosinóflos na mucosa brônquica e secreção excessiva de muco nas
vias respiratórias, e o músculo liso brônquico torna-se hiperreativo a vários estímulos. 
- A forma mais grave é a anaflaxia, uma reação sistêmica caracterizada por edema em vários tecidos, incluindo
a laringe, acompanhada de uma queda na pressão arterial.
- É causada pela degranulação difusa dos mastócitos em resposta a um antígeno sistêmico. Potencialmente fatal
pela queda súbita da pressão arterial e pela obstrução das vias respiratórias.
- O tratamento de reações de hipersensibilidade imediata visa inibir a degranulação dos mastócitos,
antagonizando os efeitos dos mediadores dos mastócitos e reduzindo a infamação.
- Os agentes comumente usados incluem anti-histamínicos, medicações que relaxem os músculos lisos
brônquicos na asma e epinefrina na anaflaxia. Em doenças nas quais a infamação é um componente importante
da patologia, como na asma, os conicosteroides são usados para inibir a infamação. 
- Muitos pacientes benefciam-se da administração repetida de pequenas doses de alérgenos, denomina da
dessensibilização. Esse tratamento pode funcionar alterando a resposta das células T fora da dominância de
TH2 ou induzindo a tolerância (anergia) nas células T específcas do alérgeno.
 
2) Hipersensibilidade do tipo II – Hipersensibilidade mediada por Anticorpos
- Anticorpos direcionados contra antígenos celulares ou teciduais podem danifcar essas células ou tecidos ou
prejudicar suas funções. 
e 3) Hipersensibilidade do tipo Ill - Doenças de Imunocomplexo
- Anticorpos contra antígenos solúveis podem formar complexos com
os antígenos, e os imunocomplexos podem depositar-se nos vasos
sanguíneos em vários tecidos e causar infamação e lesão tecidual. 
- Anticorpos que não a IgE podem causar doenças ao se ligar a seus
ant ígenos-alvo nas células e nos tecidos ou formando
imunocomplexos que se depositam nos vasos sanguíneos.
Anticorpos contra células ou componentes da matriz extracelular
podem depositar-se em qualquer tecido que expresse o antígeno-
alvo relevante. Os imunocomplexos tendem a depositar-se nos vasos
sanguíneos em locais de turbulência (ramifcações de vasos) ou de
alta pressão (glomérulos renais e sinóvia). Portanto, as doenças de
imunocomplexo tendem a ser sistêmicas e geralmente se
manifestam como vasculite difusa, artrite e nefrite.
Etiologia das doenças mediadas por anticorpos: 
Anticorpos causadores de doenças são com mais frequência anticorpos contra antígenos próprios. A produção
de autoanticorpos resulta de uma falha de autotolerância. 
- Exemplos de doenças causadas por anticorpos produzidos contra antígenos microbianos: sequelas raras e
tardias de infecções estreptocócicas. Depois de sofrer infecções
estreptocócicas alguns indivíduos produzem anticorpos anti-
estreptocócicos que fazem reação cruzada com um antígeno no
músculo cardíaco. O depósito desses anticorpos no coração
desencadeia uma doença infamatória denominada febre reumática.
Alguns indivíduos produzem anticorpos anti-estreptocócicos que se
depositam nos glomérulos renais, causando glomerulonefrite pós-
estreptocócica. Algumas doenças de imunocomplexo são causadas
por anticorpos contra antígenos microbianos que formam complexos
com os antígenos. Isso pode ocorrer em pacientes com infecções
crônicas com certos vírus (ex: vírus Epstein Barr) ou parasitas (malária).
Mecanismos de lesão tecidual da doença:
Anticorpos específcos de antígenos celulares e teciduais podem
depositar-se nos tecidos e causar lesões ao induzir uma infamação
local, ou podem interferir nas funções celulares normais . -
Anticorpos contra antígenos teciduais e imunocomplexos depositados
nos vasos induzem infamação ao atraírem e ativarem leucócitos. 
- IgG e IgM, ativam o sistema do complemento pela via clássica,
resultando na produção de subprodutos do complemento que
recrutam leucócitos e induzem infamação. 
Síndromes Clínicas e Tratamento: 
Sabe-se que muitos distúrbios hipertensivos crônicos em seres humanos são causados ou estão associados a
anticorpos anti-teciduais e imunocomplexos. 
O tratamento dessas doenças visa principalmente limitar a infamação e as suas consequências negativas, com
agentes como os corticosteroides. Nos casos graves, utiliza-se plasmaférese para reduzir os níveis de
anticorpos ou imunocomplexos circulantes. 
4) Hipersensibilidade do tipo IV - Mediadas pelas células T
- Resultam das reações dos linfócitos T, geralmente contra antígenos próprios nos tecidos. 
Etiologia das doenças mediadas por Células T:
- São causadas por autoimunidade e pelas respostas aos antígenos ambientais.As reações autoimunes em geral
são direcionadas contra antígenos celulares com distribuição tecidual restrita.
- As doenças autoimunes mediadas por célula T tendem a se limitar a alguns poucos órgãos, geralmente não
sistêmicos. 
Exemplos:
- Sensibilidade de contato.
- Respostas normais da célula T a microorganismos: na tuberculose há uma resposta imune mediada pela célula
T contra o M. Tuberculosis, e a resposta torna-se crônica porque se trata de uma infecção difícil de erradicar. A
infamação granulomatosa resultante é a principal causa de lesão em tecidos normais no local da infecção.
- Na infecção pelo vírus da hepatite o próprio vírus pode não ser altamente citopático, mas a resposta do linfócito
T citotóxico (CTL) aos hepatócítos infectados pode causar comprometimento hepático.
- Ativação excessiva de célula T policlonal por toxinas microbianas produzidas por algumas bactérias e vírus pode
levar à produção de grandes quantidades de citocinas infamatórias, causando uma síndrome similar ao choque
séptico. Essas toxinas são chamadas de superantígenos porque estimulam grande número de células T. 
Mecanismo de Lesão tecidual: 
- A lesão tecidual é causada por uma resposta de
hipersensibilidade tardia mediada por células T CD4 ou por
lise das células do hospedeiro pelas CTLs CD8.
- Os mecanismos de lesão tecidual são os mesmos usados
pelas células T para eliminar micro-organismos 
- As células T CD4 podem reagir contra antígenos celulares ou
teciduais e secretar citocinas que induzem infamação local e
ativam macrófagos. As células TH1 são a fonte de IFN-y, a
principal citocina ativadora de macrófagos, e as células TH17
são consideradas responsáveis pelo recrutamento de
leucócitos, incluindo neutróflos. 
- Em muitas doenças autoimunes mediadas por células T, tanto
células T CD4 quanto células T CD8 específcas para antígenos
próprios estão presentes, e ambas contrtbuem para a lesão
tecidual.
Síndromes Clínicas e Tratamentos: 
- Acredita-se que muitas doenças autoimunes sejam causadas
por células T, com base na identifcação dessas células em
lesões. Essas doenças são tipicamente crônicas e progressivas.
As doenças infamatórias crônicas que são iniciadas pelas
reações imunes são chamadas de doenças infamatórias
imunomediadas . O t ra tamento dos dis túrbios de
hipersensibilidade mediados por células T visa reduzir a
infamação, usando corticosteroides contra TNF, além de inibir
as respostas das células T com agentes imunossupressores
como a ciclosporina.