Metabolismo_do_Heme (1)

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Metabolismo do Heme 1
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Metabolismo do Heme
Introdução 
O grupo heme é importante para as seguintes estruturas: mioglobina, 
hemoglobina, citocromo, pigmentos biliares e catalase.
Nosso organismo é capaz de sintetizar o heme, mas não conseguimos 
degradá-lo integralmente e usá-lo, então ela vai ser excretada na forma de 
bilirrubina, que pode ser tóxica para a pele e tecido nervoso.
Porfirinas
São precursoras do grupo HEME e desempenham papéis vitais no 
funcionamento das células. 
Elas possuem um anel heterocíclico formado por quatro anéis pirrólicos 
unidos por ligações de metileno. 
Esse sistema de dupla ligação é importante no processo de absorção de 
luz e liberação de elétrons. Isso é importante porque o elétron que transita 
leva a queimaduras porque ele causa lesão por calor. A biossíntese 
acontece em todas as células, mas principalmente no fígado (citocromo) e 
na medula (hemoglobina).
Rota biossintética do grupo heme
Envolve a mitocôndria e o citosol.
Etapa mitocondrial: síntese de ALA (delta-aminolevulinato). Essa 
biossíntese depende da enzima delta-aminolevulinato sintetase. O 
produto dessa enzima vai para o citosol, para passar por algumas etapas, 
sendo permitida via transportadores. 
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Etapa citosólica: síntese do porfobilinogênio
Etapa mitocondrial: formação de ferro pela ferrocatalase
Formação do Heme
O precursor principal é o succinil-coa (que vem do ck), que vai se unir com 
a glicina e pela ação da ALA sintetase (seu cofator é o piridoxal fosfato-
B6 vai formar ALA. 
O ALA vai para o citosol e vai se condensar com outro ALA pela enzima 
ALA-desidrogenase/porfibrinogênio sintase, produzindo porfobilinogênio. 
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Essa condensação é assimétrica, essa enzima tem zinco na sua estrutura e 
no caso da intoxicação por chumbo, vai acontecer a sua inibição, 
aumentando a quantidade de ALA.
Essa molécula vai para a mitocôndria, onde é oxidada pela protoporfirina 
oxidase, formando a protoporfirina, que vai sofrer ação da ferrocatalase e 
incorporação do átomo de ferro, formando o HEME.
Quatro moléculas de porfobilinogênio vão se condensar e formar uma 
molécula de uroporfirinogênio III, depois ele vai ser descarboxilado, na 
região do acetil, que agora é metil.
A ALA sintetase é a enzima que controla toda a síntese do grupo 
HEME e é nela onde ocorre a regulação. Ela é sensível a várias drogas 
(como barbitúricos). 
A glicose inibe a biossíntese por estimular o CK, e com o CK ativo e 
funcionando ativamente, o sucinato não vai estar livre para participar 
desse processo. 
A presença do acetil/ propril gera isômeros distintos de acordo com as 
reações 
Mutações nessas enzimas ocorrem e são compatíveis com a vida, pois 
não inibem completamente a biossíntese, só diminuem a quantidade 
final.
Esses compostos intermediários quando elevados são tóxicos para a 
célula
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Heme
Seu papel é ditado pela estrutura tridimensional da proteína.
Hemoglobina e mioglobina - se ligam com o oxigênio
Citocromos - transportam elétrons
Enzimas catalases - ele está presente no sítio ativo da enzima que 
catalisa a quebra de peróxido de hidrogênio.
Citocromo P450 - Hidroxilação dos xenobióticos
O grupo heme tem alguns grupamentos presentes nos seus radicais: vinil, 
propil e metil.
A forma importante é como o ferro está ligado ao nitrogênio
A regulação é pela ALA sintase
Catabolismo do Heme
O heme é degradado continuamente nas células macrofágicas do baço, 
fígado e medula óssea (sistema reticuloendotelial). Será degradado 
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parcialmente numa estrutura chamada bilirrubina (amarelada). 
O ferro proveniente da degradação pode ser armazenado, e os 
aminoácidos vão ser incorporados pelas células enquanto que o anel vai 
ser excretado. 
A bilirrubina tem baixa solubilidade, quando está elevada vai se depositar 
nos tecidos (o que é danoso). Ela vai ser excretada pelas fezes e pelos rins 
(como ela vai ter coloração, a cor dessas excretas deve ser observada). 
A enzima heme oxigenase abre a ponte metilênica e forma a biliverdina, 
sai a unidade carbônica e o ferro, dependente de NADPH, que vai ser 
oxidado a NADP. 
A enzima biliverdina redutase vai reduzir a biliverdina pela ação do NADPH 
e vai formar a bilirrubina. 
A bilirrubina tem pouca afinidade pela água, então para ser transportada no 
sangue ela se liga a albumina, que a leva para o fígado. 
No fígado, ela é conjugada a dois derivados de glicose, o ácido glicurônico 
(glicose oxidada), tornando-se uma molécula solúvel (feita pela glicuronil 
bilirrubina transferase) 
Uma UDPglicosil transferase específica para bilirrubina, do retículo 
endoplasmático, catalisa a transferência gradual para a bilirrubina de duas 
porções glicosil do UDP-glicuronato. 
A bilirrubina vai para o intestino para ser excretada, indo conjuntamente 
com a composição da vesícula biliar, no intestino, as bactérias degradam 
essa bilirrubina formando vários intermediários, entre eles 
estercobilinogênio, que dá a coloração das fezes. Parte dele pode ser 
absorvido e vai ser catabolizado.
Tipos de bilirrubina:
Bilirrubina indireta: bilirrubina e albumina - precisa de solvente.
Bilirrubina direta: bilirrubina e ácido glicurônico - não precisa de solvente 
para ser contabilizada
A bilirrubina direta vai para o intestino, onde duas moléculas de ácido 
glicurônico se ligam para formar a bilirrubina conjugada.
O acúmulo de bilirrubina, seja ela direta ou indireta, causa icterícia.
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Distúrbios no metabolismo do grupo 
Heme
Principais danos
 Aumento da degradação do heme → causando hemólise, eritropoese 
ineficaz
 Diminuição da velocidade de conjugação → causando Síndrome de Gilbert 
(deficiência da UDP glicuroniltransferase) e consequente aumento no 
plasma de bilirrubina não conjugada. BI
 Alterações no processo de excreção → pode ser de origem mecânica 
(como obstrução no trato biliar), lesão no hepatócito (hepatite viral) e 
também por doenças extra hepáticas (carcinomas) e consequente aumento 
da bilirrubina conjugada. BD.
Icterícia
É um estado no qual a pele se encontra amarela devido a uma grande 
quantidade de pigmentos biliares no sangue. 
Causada por disfunções hepáticas, incompatibilidade ABO e Rh, infecções, 
tumores, bloqueio na secreção, entre outros. Clinicamente observamos 
coloração amarelada na pele e nas mucosas e esclerótica do olho, devido à 
grande acúmulo de bilirrubina. 
Os níveis começam a se depositar quando a bilirrubina total está acima de 
1,2 mg/ml. Um dos tratamentos da icterícia é submeter a pessoa a 
determinado comprimento de onda devido ao seu anel estrutural ser 
sensível e isso facilitar a excreção.
Porfirias
Grupo de distúrbios herdados ou adquiridos, que envolvem enzimas 
participantes do processo de síntese do heme. 
Resultam da deficiência de intermediários além do bloqueio enzimático ou 
do acúmulo de metabólitos antes do bloqueio. Estes distúrbios se 
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manifestam através de envolvimento cutâneo ou complicações 
neurológicas. 
Existem muitos tipos de porfirias, atualmente classificadas de acordo com 
as deficiências enzimáticas específicas no processo de síntese do heme. 
Elas causam fotossensibilidade porque os elétrons absorvem luz e essa 
excitação resulta na liberação de oxigênio synglet tóxico, que causa dano 
tecidual.
As porfirias geradas podem diferir em solubilidade em água
A remoção progressiva de grupos carboxila gera diferentes solubilidades. 
Danos pelo oxigênio singlet depende de onde a reação está ocorrendo 
Exemplos
Porfiria Cutânea Tardia - acontece na junção dermoepidermica
Porfiria eritropoética - eritrócitos causando danos endoteliais.
→ Uma das mais raras porfirias resulta de um acúmulo de uroporfirinogênio I, 
isômero anormal de um precursor da protoporfirina. Esse composto cora a 
urina de vermelho, faz os dentes fluorescerem fortemente sob luz ultravioleta e 
torna a pele anormalmente sensível à luz do sol. Muitas pessoascom essa 
porfiria são anêmicas, pois é sintetizada uma quantidade insuficiente de heme. 
Essa condição genética pode ter originado os mitos dos vampiros nas lendas 
folclóricas
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Kernicterus - lesão das células 
presentes no gânglio da base e 
vários núcleos do tronco cerebral 
decorrente da toxicidade da 
bilirrubina. A bilirrubina livre causa 
prejuízo às sinapses, causando 
lesões neuronais. As manifestações 
clínicas englobam anormalidades no 
tônus muscular, atraso mental, 
paralisia cerebral, perda da audição e 
paralisia do movimento dos olhos. 
Decorre de uma icterícia natal não 
tratada, onde a bilirrubina, por estar 
em altas concentrações no plasma 
passa a barreira hematoencefálica.