Resumo Embriologia

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Bibliografia: capítulo 5, páginas: 
Células Tronco Adultas: Neurais (pg 153-157 topo); ok 
Intestinais (pg 158 final-160 meio), ok 
Hematopoiéticas (pg 161-163 topo)- ok 
ESC e iPS: pg 167-174 ok 
RESUMO CÉLULA TRONCO 
Definição: uma célula tronco é aquela célula que tem o poder de se autorrenovar e gerar 
muitos tipos celulares que irão se diferenciar 
Divisão e autorenovação: a célula se divide a partir de uma divisão que pode ser assimétrica 
ou simétrica e a partir dela que resulta em novas células filhas que irão se diferenciar ou se 
tornar novas células tronco. Na divisão simétrica, as células-tronco dão origem a células filhas 
com potencial de se autorrenovar, ou então comprometidas a se especializar, podendo reduzir 
ou expandir sua população. Na divisão assimétrica, as células se dividem de modo a estabilizar 
o conjunto de células-tronco e gerar uma célula filha que irá se diferenciar, essa divisão pode 
ser uma maneira do organismo controlar a homeostasia das células-tronco. 
Na linhagem de células tronco adultas, o potencial da célula vai se perdendo com o tempo, no 
início são multipotentes até se tornarem comprometidas a gerar um tipo específico de células 
até se tornarem células progenitoras. 
Célula tronco multipotente → Célula tronco comprometida → Célula tronco progenitora → 
Células diferenciadas 
As células troncos multipotentes são capazes de gerar toda uma linhagem, são as células do 
zigoto por exemplo. À medida que o desenvolvimento embrionário se dá, as células passam a 
perder a sua potencialidade, na etapa de blastocisto as células já são pluripotentes. À medida 
que as células se diferenciam elas se tornam multipotentes, gerando células específicas 
restrita naquele tecido. As células tronco progenitoras, que são células de estágio de transição 
responsáveis pela organogênese do embrião e regeneração dos tecidos adultos, e tem uma 
limitação de autorreplicação, se dividindo algumas vezes antes de se diferenciar. Ainda há um 
outro termo, célula precursora usados pra designar qualquer tipo celular ancestral de uma 
linhagem específica. 
As células-tronco adultas possuem um nível restrito de autorreplicação, ao contrário das 
células tronco pluripotentes, isso pode ter ligação com o envelhecimento. 
Linhagem celular hematopoiética: as células tronco multipotentes dão origem a diferentes 
tipos de células progenitoras que por sua vez darão origem aos componentes do sangue 
(linfócito, plaquetas, hemácias, basófilo, neutrófilo etc) 
 
 
 
 
Regulação das células tronco: as células tronco possuem mecanismos para sua regulação, esse 
mecanismo é influenciada no nicho da célula tronco, isso é, no ambiente no qual a célula 
reside. Esses mecanismos podem ser intracelulares ou então extracelulares, podendo ser de 
natureza física interferindo na adesão dentro da matriz extracelular que suporta aquele nicho, 
ou então através de moléculas secretoras envolvidas em processos endócrinos e exócrinos, 
caracterizando assim os mecanismos extracelulares. Os mecanismos regulatórios intracelulares 
são a regulação por determinantes citoplasmáticos que influenciam no tipo de divisão que 
ocorre, ou então na regulação transcricional e epigénetica, isso é, alterações na expressão 
gênica que influencia no comportamento das células. 
 
 
 
 
Células pluripotentes do embrião: as células pluripotentes da massa celular interna (ICM) do 
embrião é um dos modelos mais bem estudados. O blastocisto é formado por uma camada 
esférica formada por células do trofoectoderma, massa celular interna e uma cavidade cheia 
de líquido (blastocele). Essa massa celular interna com o tempo vai se desenvolver e formar 
um apunhado de células, denominado epiblasto, uma camada de células do endoderma 
primitivo (saco vitelínico) que irá ficar entre o epiblasto e a blastocele. A parte do epiblasto irá 
se desenvolver e formar o embrião propriamente dito, enquanto que a camada externa 
(trofoectoderma) e o endoderma irão dar origem as estruturas extraembrionárias (córion e o 
saco vitelinico). Como mostrado na imagem abaixo: 
 
As células da massa celular interna do epiblasto em cultura, isso é, in vitro darão origem as 
células tronco embrionárias, que mantêm sua pluripotência e podem se autorenovar 
indefinidamente. 
Os fatores regulatórios que promovem a pluripotencia da massa celular interna são fatores de 
transcrição: Oct4, Nanog e Sox2. São responsáveis por permitir que as células da ICM deem 
origem a epiblasto e todos os outros tipos celulares. 
Os mecanismos que controlam os padrões de expressão temporal e espacial dos genes da ICM 
e da trofoectoderma são as interações células a células que permite que as células passem por 
divisões assimétricas e simétricas. As divisões assimétricas produzem céluals do 
desenvolvimento da ICM e da trofoectoderma, enquanto que as simétricas distribuem 
determinantes citoplasmáticas para dentro da camada da trofoectoderma e da nova camada 
de ICM. Essa localização assimétrica dos fatores se dá pela atuação das proteínas PAR e aPKC e 
moléculas de adesão celular caderina. 
 
Células-tronco neurais adultas: possuem o papel de renovação ativa dentro dos organismos, 
além de manter a divisão a longo prazo, produção de células filhas diferenciadas e repovoar o 
reservatório das células tronco. 
Nicho das células tronco neurais adultas da zona ventricular-subventricular (V-SVZ): as 
células-tronco neurais (NSCs) fazem neurogênese continuada em toda a vida, elas conservam 
características morfológicas de suas células progenitoras (as células da glia radial). As células 
da glia radial são formadas por células epiteliais polarizadas. Em anamniotas, como os 
teleósteos, isso é, os peixes ósseos as células da glia atuam como NSCs ao longo da vida no 
cérebro adulto. Nos mamíferos, as NSCs ficam concentradas em duas regiões, na zona 
subgranular (SGZ) e na zona ventricular-subventricular (V-SVZ), essas células mantém as 
características das células da glia que lhe deu origem. 
Na SGZ, ocorre um estado de transição das NSCs para células do tipo B que levam à geração de 
tipos específicos de neurônios, tanto no bulbo olfatório quanto no estriado. 
Na SVZ, as células B projetam um cílio primário que entra em contato com os vasos 
sanguíneos, os principais tipos celulares que fazem parte do nicho são uma camada de células 
ependimárias (célula E), células tronco neurais (células B), células C progenitoras 
amplificadoras de trânsito e células A neuroblastos migratórios. 
O conjunto de células B cerceado por células E forma uma estrutura em forma de roseta. A 
geração de células na SVZ começa no núcleo com as células B, que passam por divisões e dão 
origem a célula C, que por sua vez, se proliferam e se desenvolvem em precursores neurais do 
tipo A, os quais sofrem diferenciação neuronal. 
Na zona ventricular é uma zona proliferativa! 
 
 
A roseta tem uma arquitetura diferenciada e é mantida por uma molécula de adesão 
específica VCAM1, essa estrutura é mantida durante toda a vida adulta. Com o passar do 
tempo, o número de rosetas diminui o que pode ser relacionado com a redução da capacidade 
neurogênica na vida adulta. O bloqueio da VCAM1 resulta na desorganização da roseta e 
perda de NSCs e ao mesmo tempo promove diferenciação de progenitores 
As células ependimárias cercam a célula B e se comunicam intensamente para realizarem 
ações dentro da célula. O reservatório das células NSCs não se perde devido a interações célula 
a célula de modo que as células B não sejam perdidas ao longo do tempo quando ocorre 
crescimento ou reparo. 
*quiescentes= em repouso/inativadas 
É uma via de inibição NOTCH-delta, quando ocorre a conexão das células faz com que essa 
célula assuma a via de diferenciação para as células da glia. Quando não há essa conexão há a 
neuro gênese. 
NOTCH, diferenciação: é um domínio intracelular que atua na manutenção das célulastronco 
do tipo B, seu domínio é clivado e liberado para fazer parte do complexo de fatores de 
transcrição. Suportam as quiescências das células tronco, em níveis altos e níveis baixos atuam 
na proliferação das células progenitoras neurais e maturação do destinos neurais. Atua junto 
com outros fatores de transcrição para reprimir a expressão gênica associada com a 
proliferação, promovendo a quiescência do número de NSCs. 
É expresso em todos os principais tipos de células do nicho V-SVZ, os genes Hes são o alvo do 
NOTCH, eles funcionam para reprimir a expressão gênica pro-neural, funcionando com 
feedbacknegativo, aumento de Hes reprime NOTCH e aumento de NOTCH reprime o Hes. A 
expressão oscilante de Hes atua no suporte dos estados proliferativos até que as células se 
diferenciem. 
A diferenciação de células no nicho V-SVZ ocorre mediada por alguns fatores, como EGF 
reprime NOTCH, a sinalização por proteína morfogenética do osso (BMP) e o nicho de NSCS. 
- EGF: tem o objetivo de criar um mecanismo para reprimir a ação do NOTCH e 
consequentemente aumentar a neurogênese, as células do tipo C sinalizam os receptores de 
crescimento epidérmico (EGFR) que a expreção de NUMB inibindo o NOTCH. Promove o uso 
de reservatório de células tronco para a neurogênese ao contrabalancear a expressão do tipo 
NOTCH. 
- BMP: fatores adicionais, que permite a glicogênse de S-SVZ em regiões do cerebro, a 
sinalização nas regiões basais são altas enquanto nas células ependimárias na borda apical são 
baixos, isso ocorre para que a medida que as células B transitam para células progenitoras C 
em direção ao nicho elas estejam localizados em regiões com alto BMP promovendo a 
neurogenese de células glias. 
 
 
 
 
Células tronco intestinais adultas: a geração das células ocorre na cripta, isso é, no vale 
íngreme das invaginações das microvilosidades presentes no tecido epitelial intestinal 
enquanto que a remoção das células acontece nas extremidades das vilosidades. 
 
As células tronco residem na base de cada cripta do intestino de um camundongo (modelo de 
estudo), algumas permanecem como células tronco enquanto outras se tornam progenitoras e 
se dividem rapidamente. Essa divisão leva as células a se posicionarem mais para a parte apical 
das criptas se diferenciando nas células do epitélio do intestino delgado, como enterócitos, 
células caliciformes e células enteroendócrinas. Ao alcançarem o ápice, sofrem apoptose 
(amoikis) causado pela perda de sustentação. 
As células tronco intestinais são capazes de gerar todas as células do epitélio intestinal, devido 
a sua localização ser na base da cripta, essas células são chamadas de células-tronco Lgr5+ 
(células colunares da base da cripta- CCBC) juntamente com as células diferenciadas de 
Paneth. As CCBC pode repovoar completamente a cripta ao longo do tempo, depois da divisão 
simétrica, resulta numa célula-filha que irá ficar ao lado de uma célula Paneth enquanto que a 
outra irá ser empurrada para longe da base de maneira a virar uma célula progenitora. 
 
Células tronco hematopoiéticas (HSCs): as células estão presentes na medula óssea, tecido 
altamente vascularizado, estão próximas as células ósseas, endoteliais e das células 
conjuntivas. 
A hematopoiese primitiva ocorre no saco vitelínico embrionário, e durante seu 
desenvolvimento migram para o fígado fetal onde começam a proliferar e gerar a progênie das 
linhagens hematopoiéticas, durante esse período os ossos estão se formando e ajudam as 
HSCs a acharem seu caminho até a medula óssea. Essa habilidade de migrarem através do 
sistema circulatório é chamado de ‘’homing’’, são auxiliadas também por proteínas de adesão 
como E-selectinas e VCAM1. As células reconhecem a medula óssea como o ambiente para se 
proliferarem através de receptores que interagem com receptores das células da medula 
(CXCLA-CXCL12). 
Existem dois tipos diferentes de nicho hematopoiético, o nicho endosteal e o nicho 
perivascular. No nicho endosteal as células estão em contato com os osteoblastos e no nicho 
perivascular estão em contato com os vasos sanguíneos. Devido a terem dois nichos, 
apresentam uma regulação diferenciada. Além disso, há dois tipos de subpopulações de HSCs 
diferentes nesses nichos, com capacidades de divisão rápida em resposta a necessidades 
imediatas e uma população de reserva que possuí um papel de renovação. Essas populações 
atuam dependendo das condições fisiológicas do organismo. 
ESC E IPS 
Células pluripotentes no laboratório: as células pluripotentes podem dar origem a todos os 
tipos celulares necessários para produzir um corpo adulto em mamífero, no laboratório essas 
células podem ser provenientes da massa celular interna (ICM) e das células germinativas 
primordiais que não se diferenciaram em ovócitos e espermatozoides, quando isoladas e 
crescidas em cultura são chamadas de células germinativas embrionárias (EGCs). Assim como 
in vivo tal processo é regulado pelos mesmos fatores de transcrição: Oct4, Sox2 e Nanog que 
funcionam em conjunto para manter a pluripotência e evitar a diferenciação. 
 
 
 
As células originais da ICM podem estar em dois estágios diferentes: naive e primed. No 
primed representa uma célula da ICM pronta para diferenciação em epiblasto ao contrário da 
naive que é mais imatura e mais indiferenciada com maior potencial para pluripotência. As 
linhagens de ESCs de camundungo estão em estágio naive ao passo que as ESCs de humano 
estão em primed. 
Ainda há diferentes modos para derivar células ESCs humanas naive a partir de ICM ou até de 
ESCs primed, como o fator inibitório da leucemia (LIF) associados a inibidores cinases e 
MAPK/Erk. 
*ESCs = células tronco embrionárias 
As restrições no meio na qual as células ESCs se desenvolvem pode ser uma boa maneira de 
limitar a sua diferenciação, restringindo a área do crescimento a pequenas formas de discos. 
 
 
 
ESCs e medicina regenerativa: as células tronco são pluripotentes, ou seja, podem se 
diferenciar em qualquer tipo celular, por essa habilidade pode ser usada para o tratamento de 
doenças como Alzheimer, Parkinson entre outras. Ao passo que expandir o uso de ESCs tem 
desafios devido que as células ESCs são encontradas apenas num estágio inicial do 
desenvolvimento e algumas doenças humanas envolvem células que tem uma longa história 
de diferenciação, além do risco imunológico ao receberem ESCs doadas de outros pacientes. 
IPSC: células- tronco pluripotentes induzidas: através da inserção de cópias ativadas de 
quatro genes que codificam alguns fatores transcricionais (Sox2 e Oct4, c-Myc e Klf4), qualquer 
célula pode ser transformada em uma célula-tronco pluripotente induzida. 
O uso de IPSC é amplamente usado na medicina de diferentes modos: (1) fazendo iPSCs 
específicas de pacientes para estudar a patologia das doenças (2) usando combinado a terapias 
gênicas com IPSC especificas (3) usando células progenitoras derivadas iPSCs específicas de 
pacientes transplantados e (4) usando células diferenciadas derivadas de iPSCs de pacientes 
para pesquisa.