Resumo Aula 4 - Morte Celular

Prévia do material em texto

RESUMO – AULA 5 – MORTE CELULAR 
Célula sofre uma agressão → Lesão Reversível → Ponto de não retorno → Irreversível → Morte celular 
A partir do momento que a célula atinge o ponto de não retorno, obrigatoriamente, ela precisa ser 
retirada do sistema, pois não tem como ela voltar ao normal. A retirada da célula com lesões 
irreversíveis do sistema é chamada de morte celular, que pode ser por apoptose ou por necrose. 
Lembrando que a reversibilidade célula, sempre vai depender da natureza, da intensidade e da 
duração do agente agressor. 
 LESÃO CELULAR REVERSÍVEL 
Célula normal sofre ação de um agente agressor → apresenta desordem a nível bioquímico → 
desequilíbrio hidroeletrolítico → entrada de substancias para o interior da célula (água, íons, eletrólitos) 
→ organelas celulares sofrem com a osmolaridade alterada → tumefação do retículo endoplasmático, 
das mitocôndrias e do complexo de golgi (pois, as organelas também serão penetradas pela água) → 
ruptura de algumas organelas → figuras de mielina (estruturas em espiral formadas por restos de 
organelas, de membranas plasmáticas e conteúdo lipídico) se acumulam no citoplasma da célula. 
Esse é um ponto que ainda é considerado reversível, pois se o estímulo for retirado a célula 
consegue se recuperar e voltar ao normal. 
 LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL 
Perda de ribossomos e do retículo endoplasmático → comprometem a síntese e a tradução de 
proteínas → perda das cristas mitocondriais → compromete diretamente a produção de ATP → 
ausência de controle hidroeletrolítico → perdas das cisternas do complexo de golgi → compromete o 
endereçamento de proteínas. 
A lesão irreversível é caracterizada pelo comprometimento na produção de ATP (que afeta 
diretamente o controle hidroeletrolítico da célula), no endereçamento de proteínas (afetando o 
metabolismo das proteínas) e na perda da carioteca (organização do material genético que culmina 
com a ruptura das mitocôndrias). Todos esses eventos, que são causados pela intensidade e 
tempo de exposição ao agente agressor, são considerados pontos de não retorno, é o limite da 
célula em que a lesão se torna irreversível e a célula perde totalmente sua funcionalidade. A lesão 
irreversível é divida em necrose e apoptose. 
❖ NECROSE 
É o tipo de morte celular que ocorre devido a fenômenos autolíticos. É uma morte celular 
exclusiva de processos patológicos. 
 
AUTÓLISE → é a lise de componentes estruturais celulares por liberação de enzimas digestivas no 
citosol, que resulta na autodestruição da célula. 
A agressão induz a uma lesão celular que resulta na interrupção de funções vitais da célula (síntese 
de proteínas e ATP). Com a via de produção aeróbica comprometida, a célula começa a produzir 
energia pela via glicolítica (via anaeróbica), resultando na diminuição do pH que desestabiliza as 
membranas das organelas celulares, formando poros. Com isso, as organelas começam a perder a 
capacidade de compartimentalização das suas moléculas, principalmente, íons. O cálcio é um dos 
íons que escapam pelos poros das membranas e atinge elevados níveis no citosol, o que resulta na 
ativação de proteases lisossomais (enzimas digestivas que ficam compartimentalizadas e inativadas 
no interior dos lisossomos e que quebram ligações peptídicas entre os AA das proteínas), que já 
estavam dispersas no citosol devido a inabilidade do lisossomo de mantê-las em seu interior (pela 
diminuição do pH). As proteases são enzimas extremamente potentes, e, após serem ativadas pelo 
cálcio, promovem a quebra (lise) dos componentes estruturais da célula. 
Resumo: Lesão → interrupção das funções vitais → interrupção da produção de energia e síntese de 
proteínas → produção de ATP por via glicolítica → diminuição do pH → membranas das organelas 
celulares desestabilizadas → lisossomos perdem a capacidade de manter as hidrolases (proteases) 
em seu interior → proteases são ativadas pelas altas concentrações de cálcio no citosol → Autólise. 
 TIPOS DE ALTERAÇÕES NUCLEARES TÍPICAS DA NECROSE OBSERVADAS NO MICRO 
 
• Cariólise: dispersão do DNA devido a ação de 
proteases lisossomais ativadas. 
• Picnose: DNA concentrado, pois a cromatina se 
condensa e exibe uma forte basofilia (afinidade 
por corantes básicos), diminuindo de tamanho. 
Isso acontece pela acidificação do ambiente; 
• Cariorrexe: fragmentação do núcleo devido a 
ação das proteases; 
Acidofilia do citoplasma: é um tipo de alteração morfológica que apresenta uma coloração com 
tonalidade rósea. 
 CLASSIFICAÇÃO DA NECROSE QUANTO A SUA APRESENTAÇÃO MORFOLÓGICA 
Este tipo de classificação quase sempre está ligado a causa e as particularidades do tecido. 
• Necrose de coagulação; 
• Necrose de liquefação; 
• Necrose de caseificação (caseosa); 
• Necrose gordurosa (esteatonecrose). 
 
➢ Necrose de Coagulação 
– Arquitetura tecidual é preservada (edificações permanecem, mas não há habitação, nem vida); 
– Ocorre devido a um processo isquêmico (ex.: IAM é necrose por isquemia); 
– Macroscopicamente: 
✓ Se apresenta em forma de cone ou triângulo devido ao padrão 
da árvore vascular (onde o ápice – que está associado ao 
ponto de obstrução onde ocorreu o processo isquêmico – 
encontra-se voltado para o centro do órgão e base para 
periferia do órgão); 
OBS: quando a obstrução ocorrer na artéria principal que irriga um 
determinado órgão, todo o órgão sofrerá a necrose de coagulação, 
portanto, não exibirá padrão vascular (cone). 
✓ Em órgãos maciços pode exibir uma tonalidade pálida, tendendo ao esbranquiçado, devido a 
falta de irrigação arterial; 
✓ Exibe protuberância na superfície (pois a área necrosada foi precedida pelos fenômenos da 
degeneração hidrópica). 
– Apresenta acidofilia como padrão morfológico (microscopicamente); 
Fotomicrografia dos glomérulos renais. Os círculos em azul indicam 
que ocorreu uma necrose de coagulação tubular, pois os túbulos renais 
estão sem núcleo ou com alguns poucos e raros núcleos picnóticos. Os 
túbulos apresentam coloração rosa uniforme (acidofilia). 
 
➢ Necrose de Liquefação *Liquefazer: passar (um corpo sólido ou gasoso) para o estado líquido. 
 
– É resultado da liberação de grande quantidade de enzimas líticas (proteases lisossômicas); 
– É característica de infecção bacteriana focal ou de qualquer tipo de agressor que gera no tecido 
um alto fluxo de neutrófilos. Os neutrófilos (células citotóxicas) liberam suas enzimas lisossomais e 
liquefazem o local onde está ocorrendo a resposta imunológica. 
– Ocorre particularmente no encéfalo (hipóxia do SNC), pois ele é rico em enzimas líticas para 
degradação de neurotransmissores e rico em lipídeos. Todo processo que gere 
morte celular por necrose no SNC irá se liquefazer, devido a uma característica 
do tecido do encéfalo, portanto, mesmo que inicialmente ocorra uma necrose 
de coagulação pela isquemia, após um tempo, ocorrerá necrose de liquefação. 
– Macroscopicamente apresenta uma massa amorfa e liquefeita, muitas vezes, 
envolvida por um alo avermelhado que indica processo inflamatório (pois, a 
necrose produz resposta inflamatória). 
 
➢ Necrose de Caseificação – Caseosa 
 
– É a necrose característica da tuberculose; 
– É um misto de necrose de coagulação + necrose de liquefação; 
– Frequentemente circuncidada por um processo inflamatório 
granulomatoso; 
– Macroscopicamente apresenta coloração macro branco e aspecto 
cremoso, com debris celulares (vestígios de células ou tecidos 
mortos ou danificados) granulares e amorfos (sem forma) compostos por células fragmentadas. 
O queijo é um processo de coagulação de proteínas que depois são particuladas para criar a massa 
do queijo, a necrose de coagulação assume esse aspecto de caseína coagulada. 
Esta seção do pulmão exibe tubérculos 
(nódulos arredondados) e necrose de 
Caseificação que apresenta o aspecto do 
queijo e uma forma arredondada como se 
fosse grânulos. O nome tuberculose, vem de 
tubérculos (grânulos).➢ Necrose Gordurosa - Esteatonecrose 
– Não é uma necrose propriamente dita, pois não resultado de autólise (ação de enzimas líticas). Ela 
é resultante de uma lise externa, também é chamada de necrose enzimática gordurosa. 
– Macroscopicamente apresenta aspecto de parafina derretida (pingo de vela – são os lipídeos 
saponificado), esta é uma característica clássica da esteatonecrose e um diferencial importante 
com neoplasias; 
– Microscopicamente apresenta áreas amorfas de impressões negativas de gordura 
(a gordura é dissolvida nos solventes de preparo das amostras histopatológicas). 
 
Na imagem microscópica a seta de cima indica um processo 
inflamatório e a de baixo a esteatonecrose. Na imagem 
macroscópica, as setas indicam as áreas com aspecto de pingo 
de vela. 
Mecanismo da esteatonecrose: Quando um tecido rico em gordura sofre um trauma severo ou algo 
que possa gerar o rompimento dos lóbulos de gordura, as lipases são extravasadas nesses tecidos 
(como a gordura peri pancreática, duodenal, peri hepática, tecido da mama e etc.), e elas acabam 
degradando os adipócitos, ou seja, as células de gordura são rompidas e os triglicerídeos são 
extravasados. As lipases quebram os triglicerídeos em ácidos graxos livres e esses se combinam com 
sais e íons (ex.: sais de cálcio) presentes no tecido, provenientes das células lisadas, e esses ácidos 
graxos sofrem um processo de saponificação, que provoca um processo inflamatório. Portanto, 
normalmente, a esteatonecrose sempre vem acompanhada de um processo inflamatório do tipo 
granulomatoso. 
Esta é uma mamografia de uma mama com 
esteatonecrose. A mama é um tecido rico em 
gordura e, em algumas situações como um 
trauma severo, por exemplo, pode gerar 
rompimento dos lóbulos de gordura e 
apresentar uma área de esteatonecrose. 
Essa mamografia exibe uma área muito densa com pontos que são compatíveis com microcalcificação 
(micromineralização), pois há uma deposição intensa de mineral. 
 
❖ APOPTOSE 
 
– É um fenômeno em que a célula é estimulada a acionar mecanismo que irão culminar em sua morte; 
– Não sofre fenômenos de autólise (ação de proteases lisossomais), mas é fragmentada por um 
sistema enzimático especifico que é ativado para isso: a célula é fagocitada por células vizinhas, e 
essa fragmentação gera bolhas e vesículas que vão se destacando da célula que está em processo 
de apoptose, e essas bolhas são fagocitadas por células vizinhas. 
– Ocorre em estados fisiológicos e patológicos; 
– Não gera resposta inflamatória: é uma morte silenciosa, diferente da necrose (onde o local que 
ocorreu a necrose precisa ser reparado e por isso acontece a resposta inflamatória). 
 
 APOPTOSE POR PROCESSOS FISIOLÓGICOS 
 
• Embriogênese; 
• Involução hormônio dependente; 
• Involução uterina: o miométrio perde as fibras musculares para que retorne ao estado normal 
através da apoptose; 
• Morte em populações em proliferação: em processos de reparo (regeneração), as células e o 
tecido conjuntivo são muito estimulados pela liberação de fatores de crescimento para formar a 
matriz extracelular, e no sítio onde acontece o processo de reparo, essa proliferação acaba 
ocorrendo de forma exagerada. Na fase de remodelação essa proliferação exacerbada é 
controlada pela apoptose para adequação/remodelação do tecido. 
• Morte em células imunológicas: em um desafio antigênico (agente que desencadeia uma 
resposta imune) e há grande produção de anticorpos (grande ativação de linfócito B e 
plasmócitos), o indivíduo entra em estado de convalescência pois as partículas virais, por 
exemplo, já estão inativadas e já não existe mais a fase produtiva do vírus, logo, os plasmócitos 
gerados não serão mais necessários e entrarão em apoptose, restando apenas algumas células 
de memória. 
 
 APOPTOSE POR PROCESSOS PATOLÓGICOS 
 
• Lesão celular em doenças virais – infecções virais, geralmente, desencadeiam apoptose como 
um mecanismo de defesa nas células do hospedeiro, pela qual a morte da célula infectada previne 
a disseminação do vírus. 
• Morte celular induzida por estímulos nocivos – proteínas que sinalizam para que as células 
entrem em apoptose. 
• Hipóxia – as vezes leve e transitória. Algumas células, quando tem suprimento de nutrientes e 
sanguíneo inadequado (abaixo do ideal de manutenção) precisam ser retiradas do sistema para 
diminuir o padrão de manutenção, logo, essas células são retiradas por apoptose. 
• Radiação ionizante – a radiação lesiona direto o DNA, e um dos mecanismos de defesa do 
organismo para alterações no DNA, tanto por estímulos externos quanto internos (um erro na 
replicação) é a remoção dessa célula por apoptose. 
• Morte celular em tumores (principalmente em neoplasias malignas) – existem células 
cancerígenas (células anômalas que expressam proteínas anômalas) que são reconhecidas pelo 
sistema imune que ativam a produção de substâncias citotóxicas, que vão induzir a apoptose 
dessas células. Isso é alvo de uma das terapias mais avançadas para a cura do câncer, que é a 
terapia celular através da ativação do sistema imune. 
A apoptose é dividida em duas vidas: 
– Via intrínseca (ou mitocondrial); 
– Via extrínseca (ou morte iniciada por receptor). 
Fatores que podem levar uma célula a apoptose: queda dos sinais de sobrevivência; lesão no DNA 
e lesão nas proteínas. Quando existir algum desses fatores, ocorrerá a elevação das proteínas pró 
apoptóticas (PTN que direcionam a célula para apoptose) e a diminuição das proteínas 
antiapoptóticas, para que ocorra a apoptose. A elevação de proteínas apoptóticas enviam um sinal 
para mitocôndria, e esse sinal faz com que uma proteína (citocromo C) saia e ative outras enzimas 
que vão direcionar a célula para a apoptose. 
 
→ VIA INTRÍNSECA – MITOCONDRIAL 
A apoptose por esta via acontecerá quando houver subtração do fator de sobrevivência (fator 
de crescimento) da célula, lesão no DNA ou proteínas anormalmente dobradas. Existem proteínas 
sensoriais dentro da célula que identificarão que tem alguma coisa errada acontecendo e que precisam 
ativar a apoptose. *Citocromo C: molécula pró apoptótica. 
Uma célula viável é a célula que recebe sinais de sobrevivência (ex: fatores de crescimento). A partir 
do momento que ela recebe esse sinal de sobrevivência, ela começa produzir proteínas anti-
apoptóticas, como por exemplo, a BCL2, que se liga ao BAX (um regulador apoptótico) e bloqueia o 
poro/canal da membrana (por onde o citocromo C pode ser liberado). Quando a BCL2 se liga ao BAX, 
o poro se torna inativo. Logo, isso impedirá que ocorra o extravasamento do citocromo C de dentro da 
mitocôndria, mantendo assim, a sobrevivência da célula. 
Em uma célula que entrará em apoptose (pelos motivos já citados), proteínas sensoriais serão ativas 
e alguma delas são antagonistas da proteína BCL2, ou seja, a partir do momento que essas proteínas 
antagonistas da BLC2 (ex: P53 – proteína pró apoptótica) se ligarem a ela, ela se tornará inativa, e 
consequentemente, não se ligará ao BAX, e este deixará o poro livre permitindo o extravasamento do 
citocromo C de dentro da mitocôndria. O citocromo C → ativa as caspases iniciadoras → que ativa 
as caspases executoras → que ativam as endonucleases → que degradam o conteúdo nuclear da 
célula e o citoesqueleto → isso leva a formação de bolhas na membrana plasmática da célula. Todo 
conteúdo celular que está sendo degradado é colocado dentro dessas bolhas, pois a morte celular por 
apoptose é altamente regulada, ou seja, ela vai liberar esses fragmentos na forma de corpos 
apoptóticos, que expressarão em sua membrana receptores que são ligantes de células fagocíticas. 
O fagócito vai reconhecer esses receptores e vai fagocitar os corpos apoptóticos. 
A mitocôndria é quem dispara o sinal para apoptose, quando existe uma lesão celular (que pode ser 
por radicais livres que causam danos direto ao DNA, radiação, toxinas, retirada de fatoresde 
crescimento ou de estimulantes de proliferação celular). 
Existe um gene TP53 que codifica uma proteína que regula o ciclo celular e, portanto, funciona como 
uma supressão tumoral. Essa proteína é chamada de P53, quando ela é ativada (pelos motivos em 
que a célula sofrerá apoptose) ela desloca uma proteína porosa que fica acoplada na membrana 
mitocondrial (BCL2 – proteína anti-apoptótica ligada ao BAX – que mantém fechada o poro/canal da 
membrana). Quando a P53 se acumula, ela rompe a ligação BAX-BCL2, logo, começam a escapar 
íons e a mitocôndria acaba por perder seu equilíbrio hidroeletrolítico, isso aumenta a permeabilidade 
da membrana e permite a entrada de água e íons na mitocôndria, até que ela acaba se rompendo. 
Com o rompimento da mitocôndria os citocromos são liberados, dentre eles, o citocromo C que vai 
ativar as CASPASES (enzimas com potencial apoptótico que são constitutivamente produzidas em 
todas as células, e ficam inativadas e diversas no citosol) que é responsável por uma cascata de 
ativações que levará a apoptose (descritas na via extrínseca). 
Resumo: Célula infectada por um vírus → Sinal para apoptose é disparado (P53 é ativada) → P53 
quebra a ligação BAX-BCL2 → Poro da membrana mitocondrial fica livre → Saída de íons → Perda 
do equilíbrio eletrolítico → Permeabilidade da membrana → Entrada de água e íons na mitocôndria → 
Mitocôndria se rompe → Extravasamento do citocromo C → Ativação das caspases iniciadoras → 
Ativação das caspases efetoras (que clivam e retiram o sítio que inativa a enzima) → Ativação de 
endonucleases → Clivagem do DNA e das proteínas responsáveis pelo citoesqueleto (que mantém a 
forma e a funcionalidade celular) → Célula entra em colapso → Começa a produzir bolhas com restos 
organelares → Essas bolhas são fagocitadas por células vizinhas. 
→ VIA EXTRÍNSECA – RECEPTOR DE MORTE 
O receptor morte fica acoplado na membrana da célula, e ele pode receber ligantes de morte como 
por exemplo, FAS e TNF-α (fator de necrose tumoral). O TNF-α é uma citocina citotóxica, portanto, 
ele vai se ligar a esse receptor de morte e ativar proteínas adaptadoras, que ativarão as caspases 
iniciadoras e assim por diante. 
Outro meio de ativação da apoptose é pelos linfócitos T citotóxicos, que produzem citocinas que 
ativam uma enzima (granzima B – que também é sintetizada na célula de forma constitutiva). A 
granzima B ativa direto as caspases efetoras, por isso é fatal, não há possibilidade de reversão da 
apoptose como nos casos anteriores. 
Importante ressaltar que ao microscópio óptico, 
é possível observar a morfologia da 
apoptose através da visualização de corpos 
apoptóticos. Que está exemplificado na 
microscopia abaixo (imagem roxa), células com 
núcleos que parecem estar com pequenas 
bolhas e os citoplasmas também, às vezes, 
exibem pequenas bolhas, e isso são cortes 
apoptóticos ao microscópio óptico. 
 
 Morfologia da Apoptose 
 
Na morfologia no apoptose, temos: 
 
• Diminuição do volume celular, citoplasma denso; 
• Condensação da cromatina na periferia (núcleo em meia lua bem 
basofílico, bem escuro representado na imagem ao lado); 
• Fragmentação do núcleo (na parte de baixo da imagem); 
• Formação de bolhas citoplasmáticas, corpos apoptóticos; 
• Fagocitose dos corpos apoptóticos; 
• Não gera resposta inflamatória. 
 
 NECROSE x APOPTOSE 
 
 
 
# RESUMINDO: 
✓ A necrose é um estimulo patológico e a apoptose, fisiológico ou patológico. 
✓ Na microscopia, a necrose acomete um grande grupo de células, enquanto na apoptose, acontece 
de forma isolada e pontual. 
✓ A necrose é a ruptura da membrana plasmática, na apoptose, não há ruptura, pois ela libera 
corpos apoptóticos, com organelas integras dentro, que são reutilizadas por células vizinhas. 
✓ A necrose apresenta sinais como picnose, cariorrex e cariólise e a apoptose só tem uma 
condensação da cromatina e uma intensa basofilia, enquanto a célula necrótica, uma intensa 
acidofilia. 
✓ Na necrose, o conteúdo celular há uma digestão enzimática e essas células e proteases ainda 
podem ser dispersadas na matriz extracelular, contribuindo ainda mais com a lise celular, que é o 
que acontece na necrose de liquefação. 
✓ Na apoptose, os conteúdos liberados são intactos, liberados em corpos apoptóticos. 
✓ Na reação tecidual, a necrose produz um processo inflamatório, enquanto na apoptose não 
acontece isso. 
 
Estudar para prova: Diferença entre necrose e apoptose e em quais situações elas podem acontecer. 
E comparações entre lesões reversíveis e irreversíveis.