farmaco bloco 1

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AULA 1 - FARMACOCINÉTICA Definição: parte da ciência que estuda as substâncias que interagem com os sistemas vivos por meio de processos químicos. Importância: Tratamento Profilaxia Prevenção Principais funções de um fármaco Interromper temporariamente uma função normal Ativar uma função deprimida pela doença Inibir uma função exacerbada por uma doença Substituir a falta de um modulador funcional - insulina exógena Corrigir uma disfunção gerada pela doença Para atingir objetivo terapêutico: Farmacocinética DETERMINAR A POSOLOGIA Qual a Dose a ser administrada - qual Intervalo de tempo, se é de 8 em 8hrs/ 6hrs etc - Duração do tratamento ESCOLHER A VIA DE ADMINISTRAÇÃO Início do efeito - se essa via vai produzir ação local ou sistêmica - PECULIARIDADES DO INDIVÍDUO- se o indivíduo tem algum polimorfismo genético que altera a metabolização do fármaco Se indivíduo tem algum problema renal, alterando a eliminação do fármaco ATINGIR CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS EFETIVAS NO SÍTIO DE AÇÃO - o fármaco só atinge o sitio de ação quando ele atinge a circulação sanguineaFarmacodinamica INTERAÇÃO DO FÁRMACO COM SÍTIOS ALVOS (RECEPTORES)- Se esse fármaco interage com alguma molécula daquele sítio de ação MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS Farmacocinetica X farmacodinâmica Farmacocinética Oq o meu metabolismo faz com o fármaco Todos os processos que nosso organismo para absorver, metabolizar o fármaco e eliminá-lo Farmacocinética: Parte da Farmacologia que estuda quantitativamente os fenômenos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Farmacodinâmica Oq o fármaco faz com o nosso corpo, seu mecanismo de ação Parte da Farmacologia que estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de açãoProcessos que o fármaco passa para chegar no local de ação Vias de administração Absorção (fármaco vai do local da via de administração para o sangue) No plasma ele precisa ser distribuído para o local de ação Uma vez que fez seu efeito, o fármaco é metabolizado, voltando para o plasma para ser eliminado FARMACOCINÉTICA Destino de um fármaco no organismo: Vias de Fármaco no sítio de administração administração Absorção 1 (entrada) Fármaco no plasma Distribuição 2 4 Eliminação Fármaco nos Fármaco e/ ou metabólitos na tecidos (local de urina, bile e fezes ação Metabolismo 3 Metabólitos nos tecidosVias de administração É o caminho pelo qual um medicamento é levado ao organismo para exercer o seu efeito. Fatores que determinam a escolha da via: Tipo de ação desejada (se é uma local/sistêmica) Rapidez de ação desejada Duração do tratamento Forma farmacêutica disponível Características da via (vantagens e desvantagens) Classificação das vias Enterais - o fármaco tem contato com qualquer porção do trato gastrointestinal Via oral Bucal Sublingual Retal Parenteral - não tem contato(ex: um fármaco aplicado diretamente na corrente sanguínea) Direta: Intravenosa Intramuscular Subcutânea Intradermica IntratecalIndireta Cutânea Respiratória Conjuntival Genitourinária Intracanal Via enteral Aquela em que fármaco entra em contato com qualquer segmento do trato gastrointestinal. Objetivo Terapêutico: 1. ORAL: AÇÃO LOCAL OU SISTÊMICA 2. SUBLINGUAL: AÇÃO SISTÊMICA- tem uma rede de capilares que leva o fármaco a corrente sanguinea 3. RETAL: AÇÃO LOCAL OU SISTÊMICA 4. BUCAL: AÇÃO LOCALVia oral * Objetivo Terapêutico: Efeito local e sistêmico de médio a longo prazo Vantagens: Economia- mais baratos conveniência (aceitabilidade e obediência do paciente ao tratamento) auto-administração- ele mesmo pode tomar segurança (reversão em casos de intoxicação) livre de dor. Desvantagens: cooperação e adesão do paciente ao tratamento; irritação gástrica - êmese não é possível o uso em pacientes inconscientes ou incapazes de deglutir; absorção variável, interação com alimentos e metabolismo de primeira passagem reduzindo a biodisponibilidade do fármaco. Oq é metabolismo de primeira passagem? ( ou efeito parasistemico ) prova !! Antes do fármaco chegar na corrente sanguínea existe um conjunto de vasos que vai até o fígado que drena o fármaco do estômago e porções iniciais do intestino para o fígado, onde ele é metabolizado No fígado, uma parcela do fármaco é inativada Somente a porção ativa vai para a corrente sanguinea Resp: É quando fármaco admintrado por via oral, antes de chegar na corrente sanguínea ( ou seja, ser absorvido) ele é drenado para o fígado onde será metabolizado.Com isso, uma parcela dele será inativada e somente a parcela ativa irá chegar na corrente sanguínea Essa parcela ativa que fará o efeito e será distribuídaComo o metabolismo de primeira passagem afeta a absorção do fármaco? Somente a fração ativa vai chegar na corrente sanguínea A biodisponibilidade é afetada Via bucal Objetivo terapêutico : Ação local Vantagens: Associação de fármacos com compostos que tem maior aderência à mucosa que reveste a cavidade oral, devido à ação diluidora da saliva. Desvantagens: Pequenas doses Dificuldade de conservar soluções em contato com a mucosa oral Ação diluidora da saliva (ação da saliva que age no fármaco que já está em pequena dose)Via sublingual Objetivo terapêutico : Efeito sistêmico e início rápido de ação Vantagens: Fácil aplicação absorção rápida - rápido início de ação evita o efeito de passagem. Desvantagens: Somente substâncias lipossolúveis Permite apenas pequenas quantidades. Via Retal Objetivo terapêutico : Ação local e sistêmica Vantagens: Pacientes que apresentam vômito Quando o próprio fármaco induz náuseas e vômito Pacientes inconscientes ou com incapacidade de deglutir. Desvantagens: Desconforto da administração Efeitos irritativos para a mucosa Pequena superfície absortivaVIA PARENTERAL Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica ou outro tecido vascularizado Objetivo Terapêutico: INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR E SUBCUTÂNEA: AÇÃO SISTÊMICA CUTÂNEA E RESPIRATÓRIA: AÇÃO LOCAL OU SISTÊMICA Ex: via respiratória: oxido nitroso(anestesia geral- sistemica) Ex: Bombinha para asma- ação no pulmão ( efeito local) VIA PARENTERAL DIRETA: Intravenosa Objetivo terapêutico: Efeito sistêmico e de rápido início de ação (emergências e doenças graves) Vantagens: Evita a absorção e o metabolismo de 1° passagem; 100% biodisponibilidade; efeito imediato infusão de grandes volumes e subst. irritantes; fármacos de difícil absorção e instáveis no TGI; não depende da condição do paciente( se ele tá acordado ou sedado) Desvantagens: Menos econômica; necessidade de assepsia e treinamento; desconforto para o paciente Risco de embolia e infecção (menor segurança) o risco de reações tóxicas graves e eventos anafiláticos.Locais de aplicação: A solução deve ser cristalina, não oleosa e não conter flocos em suspensão; Via intramuscular Objetivo terapêutico: Efeito sistêmico de curto a médio prazo Fatores que interferem na absorção: Tipo de solução: aquosa- absorção rápida oleosa - absorção lenta Fluxo sanguíneo local: Local da Injeção Aumentado: calor, massagem, exercícios. Reduzido: compressas frias( o frio diminui o fluxo sanguineo retardando absorção) Se a pessoa massagear, esta aumentando o calor o calor aumenta a absorção do fármaco-> diminui o tempo de atuação do fármaco Vantagens: Início mais rápido e maior biodisponibilidade que a oral Possibilidade de ser administrada em pacientes incapacitados de deglutir; e de veículo aquoso ou oleoso; Mais segura que a via Intravenosa Administração menos dolorosa de medicações irritantes. Desvantagens: Pode causar dor, desconforto, hematoma, abscesso e lesão muscular;Via subcutânea Objetivo terapêutico: Efeito sistêmico de curto a médio prazo Vantagens: Velocidade de absorção constante e lenta (efeito prolongado) Evita o TGI; não sofre metabolismo de passagem Desvantagens: Pode causar dor, desconforto, abscesso e necrose Impossibilidade da administração de substâncias irritantes ou de grandes volumes.Vias e Concentração Plasmática intravenosa intramuscular Oral Concentração terapêutica Tempo após a administração A via Intravenosa rapidamente atinge a concentração plasmatica (rapidamente chega na corrente sanguínea) uma vez que é aplicada diretamente nela Na via Intravenosa o fármaco não precisa ser absorvido porque ele vai direto para a corrente sanguínea A via intramuscular admintra no tecido vascularizado o fármaco e desse compartimento ele migra para a corrente sanguínea Na via oral demora um pouco mais para atingir concentrações plasmaticas e por isso o efeito é mais demoradoVia Parenteral indireta Via cutânea ou tópica Tratamento dermatológico (efeito local); terapia de reposição hormonal e angina (efeito sistêmico). A absorção depende da área de exposição, da solubilidade do fármaco (SOLUÇÕES LIPOSSOLÚVEIS) na derme e da integridade da pele. Via respiratória Objetivo terapêutico: efeito local ou sistêmico e início rápido de ação Características: Eficiente e conveniente em pacientes com distúrbios respiratórios e na anestesia geral; Rápida absorção pelo epitélio pulmonar: ação sistêmica (anestésicos gerais) ou ação local (glicocorticóides) Vantagens: efeito quase tão rápido quanto por injeção IV, evita o metabolismo de 1° passagem, aplicação local da droga no sítio de ação desejado. Desvantagens: irritação do epitélio pulmonar, pouca habilidade de regular a dose.Via intracanal Apesar dos dentes estarem incluídos na cavidade oral, considera-se a via intracanal como parenteral pelo fato do fármaco estar sendo administrado em área pulpar, não mais considerada como pertencente ao trato digestivo. Objetivo terapêutico: efeito local Características: Consiste no emprego de medicamentos no interior do canal radicular Via de uso odontológico exclusivo Efeito local junto ao canal radicular e zona pulpar Visa reduzir ou prevenir infecção por microorganismos, formando uma barreira química ou física EXEMPLOS: Hidroxido de cálcio - Curativo - virtude de poder alcalino, além de propriedades bactericidas que impede a ocorrência de reabsorção dentária Tricresol Formalina - ação curativa Otospotin (hidrocortisona) Paramonoclorofenol canforado - ação antimicrobiana Pasta Callen - hidroxido de calcio + paramonoclorofenol canforado:Formas Farmacêuticas Líquidas: soluções, xaropes, emulsões ou suspensões, que contém um ou mais fármacos em veículo apropriado. Diferentes vias de administração Soluções: uso oral, conjuntival, respiratório, injetáveis, colutórios (aplicação tópica - bochecho e gargarejos) Xaropes: preparações líquidas viscosas (açúcar). Pode propiciar maior índice de cáries Vernizes: contém fármaco misturado a veículo que endurece quando em contato com saliva e água. Aplicação dentes limpos e secos. Formas Farmacêuticas Sólidas: Pós e granulados, comprimidos, drágeas, cápsulas, supositório, óvulos. Pós e granulados: via oral ou parenteral Comprimidos: contém fármaco e adjuvantes. Cada unidade possui dose determinada do fármaco Drágeas: recobertas por uma camada gastrorresistente e diversas camadas de açúcar, visando proteger o fármaco da degradação estomacal e liberá-lo no suco intestinal. Cápsulas: constituídas por invólucro de gelatina dura ou mole. Capsula gelatinosa Drágea ComprimidoFormas Farmacêuticas Semissólidas: Pomadas e pastas, géis. Pomadas e pastas: constituídas de base monofásica na qual podem ser dispersos fármacos sólidos ou líquidos. Quando contém grande quantidade de sólidos em dispersão, são denominadas pastas. Géis: constituídos de líquidos estruturados a partir de agentes gelificastes. Géis de uso odontológico podem ser aplicados por meio de moldeiras, cotonetes e escova dental. SENSITIVE FARMACOCINETICA ABSORÇÃO Absorção: é a transferência do fármaco do seu sítio de administração para a circulação sistêmica( ou seja, o caminho em que o fármaco deixa a via em foi administrado e chega na corrente sanguínea) Quando o fármaco chega na corrente sanguínea quer dizer que ele foi absorvido Como fármaco faz esse caminho? Atravessando membranas o fármaco mais lipossoluvel tem mais facilidade de atravessar essa membrana (por difusão passiva) o fármaco mais hidrossoluvel tem mais dificuldade de atravessar, por isso precisa de ptn para atravessar- canais e carreadores por transporte passivo mas tbm tem por transporte ativoFatores que Influenciam na absorção PROPRIEDADES QUÍMICAS DO FÁRMACO: 1. Lipossolubidade / hidrossolubilidade 2. Grau de ionização do fármaco - pka pH do meio 3. Tamanho das partículas 4. Formulação farmacêutica VARIÁVEIS FISIOLÓGICAS: ligadas ao indivíduo 1. pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção 2. Área de superfície disponível para absorção 3. Tempo de esvaziamento gástrico 4. Tempo de contato com a superfície de absorção 5. Interação do medicamento com os constituintes do TGI 6. Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira passagem Lipossolubidade Quanto mais lipossoluvel melhor é a absorção Área de superfície absortiva Locais de absorção fármaco: estômago e intestino Estômago: além de ser menor, apresenta uma camada de muco contra o HCL, esse muco dificulta a absorção Intestino Apresenta vilosidadss que aumenta a área de superfície= aumento da absorção o fármaco tem melhor absorção no intestino em relação ao estômago, pois o intestino é maior e apresenta vilosidade que aumentam a área de absorçãoFormulação farmacêutica fármacos com tempo de absorção diferentes Obs: A cápsula é absorvida mais rapidamente que o comprimido o comprimido primeiro é fragmentado- dissolvido e dps absorvido por isso demora mais A cápsula não precisa ser fragmentada-- ela é gelatinosa, uma vez que chega no estômago ela dissolve A solução líquida é rapidamente dissolvido para ser absorvido A dragea apresenta invólucro para proteger o fármaco do estômago, vai sendo degradada pelo ácido liberando o fármaco no final Grau de ionização pKa = é o pH onde 50% do fármaco encontra-se na fração ionizada e 50% na fração não-ionizada HA Membrana celular Droga ácido em meio pH ácido = Não-ionizada Forma não BH+ ionizada Droga básico em meio pH ácido = Ionizada Exemplos pKa [HA] Ácido Acetilsalicílico 3,5 Equação de Henderson-Hasselbalch Varfarina 5 8,9 Procainamida 9 Obs: fármacos com pka ácido são melhor absorvidos em ph ácido pelo grau de ionização -> não ganha carga (não ironizada) na forma não ionizada ele consegue atravessar a membrana Obs: se eu colocar um fármaco de pka ácido em meio básico ele fica protonado( ganhando carga) na forma ionizada ele não consegue atravessar a membranaImportância do Grau de lonização Membrana lipídica Somente a FRAÇÃO não ionizada sofre a H+ difusão passiva simples, sendo portanto HA H+ A absorvida. HA Grau de depende do do Compartimento Compartimento corporal corporal fármaco e do pH do meio. Membrana lipídica Um Exemplo prático BH+ Porque a Lidocaína, uma base fraca (pKa B BH+ H+ = 8,9), não provoca uma boa anestesia B ao ser administrada em regiões inflamadas (pH ácido)? Compartimento Compartimento corporal corporal Grau de ionização: definido pelo pka do fármaco e ph do meio Fármacos ácidos são melhor absorvidos em meio ácido: o Ph meio favorece a não ionização e consequentemente a sua absorção Fármacos básicos são melhor absorvidos em meio básico, pois o ph do meio favorece a não ionização Obs: Essa regra serve tanto para a absorção como para a redistribuição Para ser eliminado é o contrário porque queremos que o fármaco seja ionizadoTempo de esvaziamento gástrico É o tempo que o fármaco sai do estômago para ir para o intestino Quanto mais rápido esse tempo, melhor é a absorção pq a saída para o intestino melhora a absorção do fármaco, já que no intestino ele tem uma área de superfície maior Enxaqueca- diminui o tempo de esvaziamento gástrico Uma diarreia o tempo de esvaziamento gástrico é maior Fluxo sanguíneo periférico Alguns fármacos são melhor absorvidos após a refeição, uma vez que a refeição aumenta o fluxo sanguineo acelerando a velocidade de absorção Ph Alguns fármacos são ativados pelo ph do estômago Ex: omeprazol o alimento aumenta o ph do estômago por issonelendeve ser tomado em jejumMetabolismo de 1a Passagem Veia hepática Veia porta Metabolism o Corrente Plexo sanguíne mesentérico a Exemplos de Fármacos com alta taxa de metabolismo hepático: PROPRANOLOL - MORFINA - LIDOCAÍNA Já explicado anteriormente Biodisponibilidade Porção inalterado do fármaco que chega Até a corrente sanguínea Metabolismo de primeira passagem altera a Biodisponibilidade do fármaco, uma parcela do fármaco é inativada Via oral: nunca 100% biodisponivel Via intravenosa: 100% biodisponivelBioequivalência o generico precisa ser bioequivalente ao original Bioequivalência Bioequivalência Farmacêutica Terapêutica Msm dose,msm grau de Droga A = Droga Droga A = Droga Mesmo princípio ativo Mesma Biodisponibilidade compactação, msm grau de Mesma dose Mesma via de administração Mesma Taxa e extensão de absorção absorção Bioinequivalência Droga A # Droga B Fatores que modificam a taxa de desintegração / dissolução: Quando isso não é igual: Tamanho das partículas Grau de compactação do comprimido bioinequivalência Importância do Estudo de Bioequivalência na Prescrição Janela Terapêutica Variação na absorção corporal de 4 formulações de A NP 2 UNICO o B CMS = Concentração segura NP TÓXICO CME = Concentração mínima eficaz 1 Efetiv Toxicidade C o vo de TERAPÊUTICO D CMS Sucesso Janela Terapêutica SUBÓTIMO 0 1 2 3 5 CME 4 Falha Hora Tempo S Tempo (t) Janela terapêutica Janela terapêutica estreita: É o fármaco que promove Dose terapêutica próxima da o efeito terapêutico sem dose tóxica promover efeitos tóxicos o fármaco precisa estar nessa janela terapêutica Quando ele ultrapassa ele é tóxicoAula 2 Distribuição Conceito: conjunto de processos nos quais o fármaco é transferido da circulação sistêmica para os diversos tecidos. Fatores que interferem na distribuição Lipossolubilidade e grau de ionização Ligação à proteínas plasmáticas. Permeabilidade do endotélio capilar - BHE Fluxo sanguíneo dos tecidos Lipossolubidade e grau de ionização Da msm forma que era na absorção Quanto mais lipossoluvel melhor ele é distribuído Membrana lipidica Grau de ionização- fármacos ácidos melhor distribuído em meio acido pela não ionização Permeabilidade capilar Os fármacos conseguem de forma periférica acessar diferentes tecidos através de: pelas membranas e capilares periféricos A difusão passiva vai depender : gradiente de concentração- concentração plasmatica: quando se tem uma concentração maior no plasma a tendência é o fármaco se distribuir mais Grau de liposolubilidade: atravessa a membrana -Grau de ionização - dependente pKa versus pH do meio Tamanho das moléculas- molécula grande tem mais dificuldade deComo fármaco atravessa a barreira acessar sistema nervoso central) ? Essa barreira não tem fenestraçoes- células são grudadas oq é uma barreira para o fármaco acessar Somente fármacos lipossoluveis conseguem acessar sistema nervoso central Ligação a proteínas plasmática No sangue os fármacos apresentam afinidade a 2 proteínas: Albumina e glicoproteína ácida Obs: A ligação do fármaco a essas proteínas é variável --> a proteína plasmatica regula a distribuição do fármaco para os tecidos Somente a fração livre do farmaco não está ligada a proteínas) que se distribui A fração ligada ao fármaco: não se distribui Então, o fármaco que tá ligado nunca vai se distribuir? Sim, ele irá se distribuir. A medida que a fração livre se distribui e promove efeito A queda na concentração plasmatica da fração livre faz com que a fração ligada se desligue ( é como se o fármaco fosse se distribuindo aos poucos) Pq esse mecanismo é importante? Se um fármaco não se liga a proteína plasmatica ele vai se distribuir rapidamente para fazer efeito, mas as vezes precisamos que o efeito tenha uma duração maior. Quando ele se liga a proteína plasmatica ele prolonga esse efeito da distribuiçãoComplexo Fármaco-Proteína Substâncias ácidas Albumina Vaso sanguíneo + Hipoalbunemia forma livre Substâncias básicas a-glicoglobulinas p forma Fármacos + complexada Livres DISTRIBUIÇÃO Ligação com ptns plasmática depende: Concentração do fármaco Sua afinidade pela proteína Concentração da proteína Substâncias ácidas se ligam a albumina Substâncias básicas a glicoglobulina Ligação do fármaco com a ptn: Concentração do fármaco: Se ele tiver em grande concentração no plasma esse liga mais Afinidade pela ptn Concentração da proteína : Hipoalbunemia: aumenta concentração de fármacos o câncer a artrite e o infarto ácidos livres pq há uma redução no nível agudo do miocárdio aumenta a de albumina concentração plasmatica de alfa 1 glicoproteina, diminuindo a ocorre pela desnutrição, doença concentração plasmatica de hepática e último trimestre da gravidez fármacos básicos Efeito rápido Demora para fazer efeitoCompetição de dois Fármacos pela mesma ptn plasmática Somente um fármaco se liga e o outro fica livre se distribuindo ( efeito rápido e de curta duração) Fluxo sanguíneo Órgãos com alto fluxo sanguíneo ( coração, cérebro, rins) compartimento central Baixo fluxo sanguíneo (pele, músculos, tec adiposo) o fármaco ao chegar na corrente sanguínea se distribui mais rápido para esses Órgãos de maior fluxo sanguíneo Fluxo Sangüíneo dos Tecidos Fluxo tecidual e total (normalizado pelo peso de um adulto) Plasma Perfusão Tecido ricamente Sang. Tec. FI. Sang. Total vascularizado (ml/min) (ml/kg/min) Débito Cardíaco 5400 Tecido pouco 250 833 ascularizado Fígado 1700 680 Ríns 1000 3333 SNC 800 615 Gordura 250 25 Outros (músculos) 1400 25 Tempo Redistribuição Existem alguns fármacos que quando chegam nesses tecidos de baixa perfusao se instalam ali e formando uma reserva Quando os níveis plasmaticos desse fármaco diminui ele é mobilizado do tecido reservatório para circulação sanguínea e da circulação sanguínea vão para Órgãos de alta perfusão Ex: tiopental( anestesico) Esse farmaco tem alta afinidade com o tecido adiposo-> anestesia fazendo efeito msm dps de 3h pq ele cai já corrente sanguínea de novo e vai parabo SNC prolongado o efeito da cirurgia12/42 Exemplos de Fármacos que formam Redistribuição reservatórios intra-celulares: Tiopental (tecido adiposo) Tetraciclina (ossos e dentes) Amiodarona (fígado e pulmão) Cloroquina (retina) Administração Gentamicina (ouvido interno) Compartimento Central % Cérebro Músculos Redistribuição Dose Coração Rins Metabolização Tecido: 50 Eliminação Reservatório T. adiposo 0 1/2 32 Tiopental iv Tempo (min) Distribuição do tiopental em diferentes tecidos e orgãos após a sua administração intravenosa 13/42 ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS Obs: Quanto mais polar/ Conceito: perda irreversível dos fármacos do corpo ionizado,mais difícil fica que ocorre através de dois processos: dele atravessar a membrana e ser absorvido e distribuído. BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA Com isso, ele vai sendo eliminado EXCREÇÃO RENAL BIOTRANSFORMAÇÃO Conceito: É um termo usado para indicar as alterações químicas que ocorrem com os fármacos no interior do organismo, quando são metabolizados e alterados por diversos mecanismos bioquímicos. Locais: plasma, mucosa do trato GI, pulmão e fígado Objetivos: tranformar o farmaco em Compostos hidrossolúveis (polares ou aí eles serão farmacologicamente menos ativo Compostos com menor capacidade de atravessar membranas celulares e de serem armazenados no organismo.Fases da metabolização hepática FASE 1 Fase 2 reações oxidativas de Reações de conjugação hidrólise e redução Adiciona-se Ácido Glicurônico, Glicina, Geralmente as Glutationa ou Sulfato oxidativas ocorre no citocromo p450 introduzindo um grupo Torna o fármaco funcional para inativa o hidrossoluvel para ele fármaco ser eliminado Ex: hidroxila,carboxila Inativa o fármaco A metabolização ocorre no reticulo endoplasmatico Localização do citocromo P450 Cell Oxidoreductase- Endoplasmic reticulum Endoplasmic CYP complex reticulum Nucleus Mitochondria Cytoplasm Lumen CYP-oxidoreductase NADPH Iron-protoporphyrin IX (Heme) complex e- CYP S NADPH-P450 Fe oxidoreductase N M M Substrate Fe- N P V N ER lipid bilayer P M FARMACO + O2 + H+ -> FARMACO MODIFICADO + H2O + NADPcitocromo p450 apresenta várias enzimas hepáticas que irão metabolizar os fármacos Absorção Metabolismo Eliminação FASE I FASE II Fármaco Conjugado Metabólito do fármaco com atividade modificada Conjugado Fármaco Metabólito do fármaco Conjugado inativo Fármaco Lipofílico Hidrofílico A maioria dos farmacos passam pelas seguintes fases para serem eliminados: o fármaco passa pela fase 1 (inativação)> fase 2( ficar e então eliminado Porém.. Alguns fármacos podem passar pelo metabolismo de fase 1 modificar esse fármaco, mas não inativar --> fazendo seu e efeito é posteriormente passa pela fase 2 e eliminado Alguns fármacos são inativos, passam pela fase 1 sendo ativados fazendo efeito dps volta e passa pela fase 2 sendo eliminado ( Alguns fármacos são eliminados de forma inalterado sem passar pela fase 1 e 2 --> farmacos hidrosoluveisGeralmente, metabolismo de 1 passagem são reações de fase 1 -> a maioria ser inativado A importância do metabolismo hepático : inativar o fármaco(fase 1) e tornar ele mais hidrossoluvel ( fase 2) para que ele seja eliminado Metabolismo de primeira passagem: ingerimos o comprimido com 100% do > ao chegar no fígado uma parte é inativada ( sendo conjugada e eliminada) A parte que estava ativa e fez seu efeito pelo organismo volta pra circulação vai para o fígado passa pela fase 1 e fase 2 e é eliminada Metabolismo hepático: Ativação Pró-Fármaco Fármaco Ativo HOOC HOOC COOH Enalaprilato Enalapril Fármaco Metabólito ativo H3C H3C H3C H3C SCOCH3 Espironolactona Canrenona Metabolismo hepático: Inativação Fase I Fase II Fármaco Derivado Conjugado OH OH HO COOH COOH COOH OH COOH Ácido Ácido Glicuronídeo acetilsalicílico salicílico Salicil fenólicoFatores que alteram Metabolismo Hepático Diferenças marcantes entre as espécies ( cachorro não pode comer chocolate, ele não tem a enzima que metaboliza o chocolate) Variações interindividuais (polimorfismos genéticos) Fatores ambientais- poluição, cigarro Dieta- toranja induz enzimas do metabolismo hepático Substâncias químicas (pesticidas, álcool, nicotina etc.) Condições patológicas (hepatite, cardiopatia --> diminui o metabolismo hepático Idade e sexo--> crianças tem metabolismo hepático imaturo Outros fármacos: Indutores (barbituricos) e Inibidores (quinidina veranamil Indução enzimática Induz o metabolismo INDUCTION Drug or other factors increase synthesis Decreased levels of all drugs metabolized hepático acelerando o or reduce degradation of enzyme by enzyme Drug Other drugs trabalho da enzima metabolized by same CYP CYP450 enzyme Increased metabolites A maior parte do fármaco é Metabolites eliminado sem fazer seu efeito antes--> pode levar a Tolerância e aumento da dose uma tolerância Inibição enzimática Inibem o metabolismo hepático INHIBITION Inhibition of enzyme Increased levels of all drugs metab by enzyme Drug Other drugs metabolized A enzima quase não by same CYF CYP450 metaboliza o fármaco enzyme Decreased metabolites J.P M Metabolites Fármaco acumulando: toxicidade Aumenta o risco de reações adversasEliminação de Fármacos Principais RENAL Pulmonar Hepato-biliar Leite materno - amamentação Secundárias Fezes Glândulas: suor, saliva e lágrima Excreção renal Glomerular aferente (2) (3) no túbulo renal Fármaco lonizado que atinge a urina Glomerular eferente (1) Filtração Glomerular (2) Secreção Tubular Ativa (3) Reabsorção Tubular Passiva Filtração Glomerular Fármacos de peso molecular inferior a 20.000 no filtrado glomerular A filtração glomerular declina após os 50 anos Fármacos ligados à albumina plasmática Concentração no filtrado Fármacos de alto peso molecular não são eliminados por filtração glomerular Só são filtrados os fármacos que não estão ligados a ptn plasmaticas ( que trm alto peso molecular) Só entra fármaco livreReabsorção Tubular Passiva FÁRMACOS COM ALTA LIPOSSOLUBILIDADE EXCREÇÃO LENTA FÁRMACOS COM BAIXA LIPOSSOLUBILIDADE EXCREÇÃO RÁPIDA FÁRMACOS BÁSICOS URINA ÁCIDA Excreção FÁRMACOS ÁCIDOS URINA BÁSICA Fármacos ácidos são eliminados em urnas básicas Fármacos básicos em urinas acidas Obs: na eliminação o grau de ionização é importante: o ph favorece a ionização Fármacos com alta lipossolubidade a excreção é lenta Importância do pH da urina na eliminação renal : exemplo A Fenobarbital (cão) PROVA [ácido fraco] 50 40 Urina alcalina pH 7,8-8,0 30 20 Urina ácida 10 ph ele é eliminado mais rápido na urina alcalinaImportância do pH da urina na intoxicação: exemplo Oq eu posso fazer para Ácido Acetilsalicílico aumentar a eliminação do ácido acetilsalicilico e diminuir a Insuficiência renal INTOXICAÇÃO Insuficiência respiratória intoxicação? 1000 Colapso cardiovascular GRAVE Coma, alucinações e convulsão 750 Alcalose respiratória acidose Alcalinizar o meio- bicarbonato MODERADA metabólica 450 Desidratação, hipocalemia e febre de sódio LEVE Hiperventilação 350 300 ANTIINFLAMATÓRIO Fármacos ácidos em meio Tratamento ANALGÉSICO 150 ANTIPIRÉTICO Alcalinização da urina básico ionizam 75 0 Importância do pH da urina Fármacos Ácidos Fármacos Básicos (urina alcalina aumenta a (urina ácida aumenta a excreção) excreção) Ácido úrico Anfetaminas Meio ácido Ácido salicílico Amilorida Conjugados de glicina Dopamina Conjugados de sulfato Efedrina Conjugados de ác. Glicurônico Histamina Diuréticos tiazídicos Morfina Fenobarbital Petidina Probenicida Quinidina Penicilina Serotonina Sulfimpirazona Meio básico Talazolina Sulfonamidas TocainidaSecreção Tubular Ativa Transportadores no tubulo que Captam o fármaco que ainda é lipossoluvel e jogam Ânions Cátions no filtrado glomerular orgânicos orgânicos parabir embora salicilatos noradrenalina furosemida adrenalina Na+ tiazídicos atropina uréia dopamina Saturação Gasto de energia probenecida amilorida Competição indometacina serotonina penicilina morfina energia Fatores que interferem na eliminação renal Insuficiência Renal; Fluxo sangüíneo renal: Interfere na Hemorragias; eliminação do Insuficiência cardíaca; fármaco Competição de dois fármacos pelo mesmo mecanismo de secreção; pH da urina; Idade. Alguns fármacos podem causar intoxicação em indivíduos om insuficiência renalClearance ou Depuração Definição: é o volume de sangue totalmente depurado de um fármaco por unidade de tempo (mL/min). = taxa de eliminação do fármaco (mg/min) [] plasmática do fármaco (mg/ml) Volume (ml) Clearance Drug Pure removed plasma MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO (T1/2 Definição: é o tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco seja reduzida em 50% Importância: 100 90 Indica duração da ação; 80 tempo necessário para que 70 50 % de decréscimo 60 (Conc. 50) uma droga atinja seu 50 estado de equilíbrio dinâmico; 40 50 % de decréscimo (Conc. 25) Número de doses diárias. 30 50 % de decréscimo 20 (Conc. 12.5) 10 0 1 2 3 4 5 Tempo (múltiplos de meia vida) 37/42 DOSE DE ATAQUE DOSE DE MANUTENÇÃO Definição: é administração periódica de uma Definição: é a dose usada no intuito de atingir quantidade suficiente do fármaco para repor o imediatamente níveis terapêuticos do fármaco eliminado desde a dose anterior de fármaco, isto é, concentração do estado de modo a manter um estado de equilíbrio equilíbrio desejada. dinâmico do fármaco no organismo. Dose de ataque = Concentração plasmática alvo (mg/L) X Vd (L) Dose de manutenção = taxa de dosagem (mg/h) X intervalo (h) Biodisponibilidade oral (%) biodisponibilidade oral (%) Taxa de dosagem= [] plasmática alvo do fármaco (mg/ml) X clearance 1/hFarmacodinâmica - aula 3 Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação no organismo. Farmacodinâmica Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação no organismo. Dose do fármaco administrada ABSORÇÃO Concentração do fármaco DISTRIBUIÇÃO Fármaco nos na circulação sistêmica tecidos de Farmacocinética distribuição ELIMINAÇÃO Fármaco Dose do fármaco metabolizado administrada ou excretado Efeito farmacológico Resposta clínica Farmacodinâmica Toxicidade Eficácia 3/55 Como hagem os fármacos? Interagir com um Receptor ou alvo farmacológico ( Macromoléculas que, através de sua ligação a determinado fármaco, medeiam alterações bioquímicas e fisiológicas) Fármaco Receptor Efeito Receptores fisiológicos: Proteínas Ácidos nucleicosOutros receptores: Fármacos antivirais Alvo farmacológico: Receptores ou processos celulares essenciais à sobrevivência do agente infeccioso, mas que não existem ou não são essenciais no corpo humano Ex.: penicilina - inibe uma enzima necessária à síntese da parede celular bacteriana Fármacos antifecciosos Fármacos que não se enquadram no modelo fármaco-receptor Não hagem com a interação com o receptor, hagem pela neutralização Ex: fármacos antiacidos De que forma ocorre a interação fármaco Receptor? Por meio de ligações ionicas, covalentes, pontes de H, força de Van der waals Especificidade Para o fármaco ser efetivo ele tem que agir de forma seletiva: Estrutura química do fármaco Expressão tecidual do receptor específico Nenhum fármaco expressa especificidade total Quanto maior a dose, menor a especificidade Efeitos indesejáveis Classes de receptores 1. Receptor transmembrana acoplado à proteína G intracelular 2. Canal transmembrana 3. Receptor transmembrana com domínio citosólico enzimático 4. Receptor intracelular 5. Enzima extracelular 6. Receptor de adesão da superfície celularReceptor transmembrana acoplado à proteína G intracelular relacionados à percepção sensorial (olfato, paladar e visão). restante regula um número significativo de funções fisiológicas, como atividade neural do SNC e autônomo períférico, contração cardíaca e da musculatura lisa. Classe mais abundante de receptores no corpo humano Receptor que atravessa a membrana e está acoplado a proteína G intracelular Esse receptor apresenta o sitio de ligação do ligante voltado para a parte extracelular Etravessa membrana 7 vezes Sua parte intracelular est ligado a ptn G, essa ptn é composta pelas subunidades alfa,beta e gama Em estado de repouso a proteína está ligada a uma molécula GDP Quando ocorre a interação do ligante com o sítio ativo do receptor, ocorre que a proteína vai sofrer alterações > com isso, ocorrerá a substituição do GDP pelo GTP e separação da subunidade alfaGTP da subunidade beta-gama ( alfa se separa das demais), Esses diferentes complexos leva ativação de efetores sinalização intracelular Ativação de segundos mensageirosReceptor acoplado à proteína G Ex: complexo afa- gtp ativando a adenilato ciclase ou pode inativar guanilato ciclase complexo beta- gama em geral ativa GTP canais de K e inibe canais de Ca Os efetores regulados pela proteína G incluem: adenilato ciclase, fosfolipase C e canais da membrana seletivos para Ca++ e K+. B. Modulação dos efetores Por fosforilação e pelas Pelo By proteínas estruturais Pelo Y Y PO4 a Efetor Efetor GTP AC (Gs) PI3 K Canal de K+ GRKs Arrestina AC Canal de Ca2+ PLC Receptor acoplado à proteína G Proteína G Efetores Segundo mensageiros G Ativa canais de Ca2+, sempre AC- AMPc- PKA estimuladora ativa adenilato ciclase (Gs) G inibitória Ativa canais de K+, inibe AC- AMPc- PKA algumas isoformas da adenilato ciclase Ativa fosfolipase CB PLC-IP3 Ca2+ Go Inibe canais de G12/13 Diversas interações com transportadores de íonsSinalização (Gs) - receptores Quando a subunidade de ptn G é A Agonist Receptor Adenylyl cyclase estimulatória Ativação da adenilato ciclase as GTP ATP cAMP Que converte ATP em AMPc levando a PKA Fosforilação de várias ptn Protein phosphorylation Ex.: 19/55 Sinalização Gi - receptores Sinalização pela isoforma da ptn G Ex.: Clonidina e Metildopa Receptors Activation of the receptor decreases Synaptic production of cAMP, Tipo inibitorios vesicle leading to an inhibition of further release of norepinephrine from the neuron. Clonidina - linha ATP Inibe a adenilato ciclase tratamento da HAS Adenylyl cyclase HO OH Diminui o níveis de AMPc HO a Receptor Metildopa - tratamento da Norepinephrine hipertensão gestacional Sinalização Gq - receptores B PLC Músculo liso PIP2 DAG - PKC (active) Ca2+ Calmodulina GTP PKC IP3 Fosforilação da cadeia leve de miosina Protein phosphorylation Contração Ex.: Adrenalina presente nos anestésicos locais.Canal ionico transmembrana Relacionados a funções fundamentais: neurotransmissão, condução cardíaca, contração muscular e secreção. Anestesia local Bloqueio dos estímulos dolorosos da periferia para os centros superiores Através de sinapses por potenciais de ação Canais de sódio---> alvo de anestésicos locais Ex: lidocaina impedindo o sódio de entrar no neurônio impedindo a despolarização e a comunicação entre neurônios-- impedindo transmissão de dor Mecanismo de ação dos Anestésicos Locais Condução do impulso pelo axônio - potencial de ação. Anestésicos locais bloqueiam os canais de sódio dependentes de voltagem - início e a propagação do potencial de ação Canal transmembrana Tipo de canal Mecanismo de ativação Função Regulado por ligante Ligação do ligante ao canal Alteração da condutância Regulado por voltagem Alteração no gradiente de Alteração da condutância voltagem transmembrana ionica Regulado por segundo Ligação do ligante ao o segundo mensageiro mensageiro receptor transmembrana regula a condutância com domínio citosólico do canal acoplado à proteína G, resultando em geração de segundo mensageiroCanais ativados por segundo mensageiro Ex. Canais de K+ nos neurônios de 2 a ordem - fármacos opioides ativam receptores transmembrana acoplados à ptn Gi. Canal transmembrana regulado por ligante Sitio de ligação voltada para o meio extracelular com subunidades transmembrana Alteração do seu canal Canal transmembrana regulado por ligante Receptor nicotínico Agonista Fenda sináptica Na+ Na+ Na+ Membrana pós-sináptica Na+ 0000 pha alph 000000 Na+ Na+ Citoplasma Aberto Fechado n.com Ex.: Succinilcolina. Receptores transmembrana relacionados com enzimas intracelulares Possui uma porção tramebrana A porção intracelular é uma enzima Sitio se ligação voltada para o meio extracelular Esses receptores atuam nos processos de metabolismo,crescimento e diferenciação celular. ativação do domínio intracelular enzimatico -- tirosinacinaseSítio de a) Receptores com tirosinocinases Meio ligação extracelular b) Receptores com tirosinofosfatases site 00000 c) Receptores associados à Plasma membrane tirosinocinase ex.: rec. insulina 00000 Citosol Tirosina d) Receptores com cinase serina/treoninocinases ex. TGF-beta (Tyr) Tyr P P e) Receptor com guanilato ciclases ex. Tyr P (Tyr Tyr Tyr P Cauda peptídeo natriurético tipo B. Tyr P P citosólica Receptores intracelulares Homônio Núcleo esteróide Atuam em alvos intracelulares Proteína receptora Complexo a) Enzimas intracelulares b) Fatores reguladores de transcrição DNA c) Proteínas estruturais mRNA Nova proteína Membrana célula-alvo Citoplasma Enzimas alvo de enzima extracelulares Inibição de enzima Receptores de adesão da superfície celular IntegrinasRegulação dos receptores Taquifilaxia - redução do efeito do fármaco no decorrer do tempo, em virtude da administração repetida de uma mesma dose (dessensibilização dos receptores). Pode ocorrer por: Refratariedade - após estimulação de um receptor, é necessário certo período de tempo para que a próxima interação fármacoreceptor possa produzir um receptor fica um tempo sem responder após formação complexo fármaco receptor) Inativação - perda da capacidade de um receptor de responder à estimulação por um fármaco ou ligante Infrarregulação - remoção, por endocitose, dos receptores pela células Efeitos biológicos da interação fármaco-receptor Teoria de ariens: Não basta o fármaco ter afinidade com o receptor, para formar o complexo F-R É necessário que o fármaco para gerar resposta ele tenha atividade intrínseca ou eficácia Fármaco agonista Dotado de afinidade e atividade intrínseca, ou seja, ele gera complexo com o receptor e gera resposta Fármaco antagonista Forma complexo fármaco receptor Tem afinidade Mas não gera resposta porque ele não tem atividade intrínseca ou eficáciaTipos de interações fármaco-receptor A. AGONISTA: fármaco que se liga a um receptor e leva a uma resposta celular. ATIVIDADE INTRÍNSECA = AFINIDADE EFICÁCIA Fármaco R = FR FR RESPOSTA B. ANTAGONISTA: fármaco que se liga a um receptor sem gerar resposta celular mas, inibe a resposta de um agonista. Fármaco R FR Não há RESPOSTA 36/55 Quantificação da interação fármaco-receptor Quantificação da interação fármaco-receptor Curva dose-resposta (ou concentração X efeito, in vitro) 100% 50% % CE50 1 10 100 Concentração do fármaco no receptor Eficácia máxima(Emax) : resposta máxima produzida pelo fármaco. analisa olhando para o topo da curva projetando para o eixo X Ec50: concentração na qual o fármaco produz 50% da sua resposta máxima (EC50=metade da concentração efetiva máxima). Concentração do fármaco que produz 50% da resposta máxima Para descobrir o Ec50 devo primeiro descobrir a resposta máxima, no eixo Y e marcar o 50% da resposta máxima encaminhar para a curva e descer para o eixo XALTA 4 AFINIDADE em boix Afinidade: ocupo receptor tendência de um fármaco de se ligar ao receptor Kd = concentração do fármaco ligada a 50% dos receptores no sistema. Fármacos com alta afinidade por receptores irão ocupar esses receptores mesmo em baixas concentrações A afinidade está relacionada à potência do fármaco. Afinidade Ocupação Concentração Potência Refere-se à quantidade do fármaco capaz de produzir um dado efeito( uma dada resposta,não necessariamente a resposta máxima) Relaciona-se com: - Afinidade Quanto menor o Kd maior é a afinidade e MAIOR será a POTÊNCIA. - CE50 Quanto menor o CE50, MAIOR será a POTÊNCIA.Eficácia: entre 0 e 1 capacidade de um fármaco ativar um receptor e gerar uma resposta Essa resposta pode ser máxima ( igual a 1) Submaxima A eficácia do fármaco pode variar: Eficácia máxima: Resposta biológica máxima (e=1) Eficácia parcial: Resposta biológica submáxima (e= entre 0-1) Tipos de Agonistas D Total - eficácia= 1. Agonista total R 200 D 150 Agonista parcial DR Parcial - eficácia 100 D entre 0 e 1. Composto inativo DR 50 Agonista D de inverso DR, Inverso - eficáciaAgonista inverso: se liga ao receptor e estabiliza esse receptor em estado inativado Eficácia menor do que 0 Apenas em receptores atípicos-->dotados de atividade constitutiva ( msm na ausência do ligante endogeno esse receptor tá gerando efeito Ex: anti-histamínicos Ao estabilizar em estado inativado, a atividade constitutiva vai ser diminuída ---> Diminuição da resposta Composto inativo: se liga no receptor independente do estado, mas não gera resposta Antagonista- ---> impede a ação do ligante endógeno Como ele tá ligado ao receptor ele impede que o agonista se ligue ao receptor, aí ele o agonistaQuantificação do Agonismo 100 A B C D 50 EC50 % 0 0.1 1.0 10 100 [Fármaco] (nM/L) (escala semilog) Famaco mais potente= Em uma menor concentração ele gera resposta (A) Eles possuem a mesma eficácia > pois apresentam a msm resposta máxima Conclusao: Os fármacos possuem a mesma eficácia, porém diferem em termos de potência. Quantificação do Agonismo: eficácia Equipotentes 100 A Para achar o mais potente define o EC50 B Eixo Y= reposta máxima 50 C % Eixo X= metade da resposta máxima do EC50 D eixo y 0 0.1 10 100 [Fármaco] (nM/L) (escala semilog) Diferem em relação à eficácia = fármaco A com maior eficácia São equipotentes porque todos geram 50% da resposta máxima na msm concentração