Leucemia e Linhagem Hematopoiética

Prévia do material em texto

Julia Carolina Cardoso- Medicina 
LEUCEMIA 
- Compreender a linhagem hematopoiético e relacionar com a leucemia 
O sangue periférico é constituído por três diferentes linhagens celulares: glóbulos vermelhos, 
eritrócitos ou hemácias; glóbulos brancos ou leucócitos; e plaquetas ou trombócitos. De fato, 
em circulação, apenas os leucócitos são células completas (com citoplasma e núcleo), pois as 
plaquetas são fragmentos citoplasmáticos de células da medula óssea (megacariócitos), e os 
eritrócitos perdem o núcleo antes de entrar em circulação. O exame hematológico e a 
avaliação do esfregaço do sangue periférico (humana ou automatizada) permitem as análises 
quantitativa e qualitativa dessas linhagens, respectivamente. 
As diferentes células maduras do sangue apresentam algumas características semelhantes, 
como a vida-média curta (horas a dias) e a origem comum a partir de Células-Tronco 
Hematopoéticas (CTHs) presentes na Medula Óssea (MO). Essas células caracterizam-se por 
serem as mais imaturas na hierarquia de diferenciação para células sanguíneas. As CTHs são 
aquelas capazes de dar origem às mais diversas linhagens hematopoéticas, como eritroides, 
mieloides e linfoides, além de apresentarem a capacidade de reconstituir a hematopoese, no 
longo prazo e de forma completa, de um indivíduo (humano ou cobaia animal), após terapias 
supressoras como radioterapia ou quimioterapia. 
As CTHs são classificadas em duas subpopulações: a LT-HSC e a ST-HSC. A LT-HSC (Long Term 
Hematopooetic Stem Cell ) é a responsável pela manutenção do pool hematopóetico imaturo e 
indiferenciado. Essas células, chamadas de vida-longa (long term) geralmente estão na fase G0 
do ciclo celular, de forma que se mantêm relativamente constantes e presentes ao longo de 
toda a vida, sofrendo poucos ciclos de divisões mitóticas. A ST-HSC (Short Term Hematopooetic 
Stem Cell ) também é quiescente, como a anterior, entretanto se origina de divisões celulares 
assimétricas da LT-HSC, resultando célula-filha LT-HSC e outra ST-HSC, com potencial maior de 
proliferação e comprometimento para gerar os precursores das diferentes linhagens 
sanguíneas. 
 ÓRGÃOS HEMATOPOÉTICOS 
Durante a vida fetal a hematopoese ocorre inicialmente em ilhotas sanguíneas do saco vitelino 
(até o segundo mês) e posteriormente no fígado e no baço (do segundo o sétimo mês). Esta 
função é progressivamente assumida pela medula óssea, de praticamente todos os ossos da 
criança, enquanto que no adulto ocorre predominantemente no esterno, ossos da bacia, 
costelas e nas vértebras. A medula óssea nos recém-nascidos é extremamente celular, com 
presença de raros adipócitos. Com o progredir da idade, o espaço medular é preenchido por 
células gordurosas, e a celularidade decresce progressivamente, sendo o declínio mais 
acentuado após a idade de setenta anos. Esta redução em indivíduos normais é consequência 
tanto da diminuição absoluta do tecido hematopoético bem como do aumento da cavidade 
medular, devido à perda de substância óssea, sendo o espaço adicional preenchido por 
adipócitos. Em amostras de crianças, a celularidade (porcentagem de tecido hematopoético) 
da medula óssea é alta, variando de 60 a 100%, diminuindo na segunda década de vida para 64 
a 80%, aos sessenta anos para 40% e para 20 a 30% aos oitenta anos. 
Nos adultos a medula óssea é o único local onde ocorre a hematopoese. Em várias doenças, 
como nas anemias hemolíticas, a medula óssea gordurosa pode voltar a ser substituída por 
tecido hematopoético, podendo ocorrer até nos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
também podem reassumir a função hematopoética fetal, o que é denominado de 
hematopoese extramedular. A presença de tecido hematopoético ativo fora da medula óssea é 
denominada metaplasia mieloide, que pode ser um fenômeno compensatório ou indicar uma 
proliferação primária (neoplásica). Em crianças a metaplasia mieloide compensatória (ou 
reacional) é mais comum, mas em adultos a observação de tecido mieloide fora da medula 
óssea é geralmente indicativa de processo neoplásico. Na vida pós-natal a formação primária 
de linfócitos (na ausência de estímulo antigênico) ocorre na medula óssea e no timo. Existem 
evidências recentes de que o timo mantém esta função durante toda a vida, mesmo em 
indivíduos idosos em que está bastante hipotrofiado. Os órgãos linfopoéticos secundários ou 
periféricos (que respondem aos estímulos antigênicos) são constituídos pelo baço, pelos 
linfonodos e pelo tecido linfoide associado aos tratos digestivo e respiratório. 
Tanto na medula óssea vermelha como na amarela existem nódulos linfáticos, que são 
acúmulos de linfócitos. A medula óssea não tem vasos linfáticos. 
A palavra hematopoiese significa formação das células do sangue. Abrange o estudo de todos 
os fenômenos relacionados com a origem, com a multiplicação e a maturação das células 
primordiais ou precursora das células sanguíneas, à nível da medula óssea.A hematopoiese se 
divide em dois períodos: 
1.Período Embrionário e Fetal: Iniciando no primeiro mês de vida pré-natal, surgem as 
primeiras células fora do embrião, são os eritroblastos primitivos.Na sexta semana, tem início a 
hematopoiese no fígado; o principal órgão hematopoiético nas etapas inicial e intermediária da 
vida fetal. Na fase intermediária da vida fetal, o baço e os nodos linfáticos desempenham um 
papel menor na hematopoiese, mas o fígado continua a dominar essa função. Na segunda 
metade da vida fetal, a medula óssea torna-se cada vez mais importante para a produção de 
células sanguíneas. 
2. Período Pós-natal: Logo após o nascimento, cessa a hematopoiese no fígado, e a medula 
passa a ser o único local de produção de eritrócitos, granulócitos e plaquetas. As células-tronco 
e as células progenitoras são mantidas na medula óssea. Os linfócitos B continuam a ser 
produzidos na medula e órgãos linfóides secundários e os linfócitos T são produzidos no timo e 
também nos órgãos linfóides secundários. Ao nascer o espaço medular total é ocupado pela 
medula vermelha; na infância apenas parte desse espaço será necessária para a hematopoiese; 
o espaço restante fica ocupado pelas células de gordura. Mais tarde apenas os ossos chatos 
(crânio, vértebras, gradil torácico, ombro e pelve) e as partes proximais dos ossos longos 
(fêmures e úmeros) serão locais de formação de sangue. 
Os órgãos nos quais o desenvolvimento linfoide ocorre são classificados como primários 
(medula óssea e timo) e secundários. Todas as células são derivadas primariamente da medula 
óssea; linfócitos B se diferenciam na medula, enquanto linfócitos T provêm de células que 
migram da medula para o timo e ali se diferenciam. Em órgãos linfoides secundários, como o 
baço, linfonodos e agregados linfoides em diferentes órgãos, os linfócitos Te B proliferam 
intensamente, em geral estimulados por antígenos 
 HEMATOPOESE: DEFINIÇÃO E DESENVOLVIMENTO 
Chamamos de hematopoese ao conjunto de eventos envolvidos em três principais funções 
fisiológicas: 1) automanuntenção do pool indiferenciado de CTHs; 2) geração e manutenção do 
pool de células comprometidas com uma linhagem hematológica (chamadas precursoras); e 3) 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
proliferação e diferenciação de células precursoras em células diferenciadas que migram para a 
corrente sanguínea. 
Em humanos, a hematopoese inicia-se trinta dias após a formação do embrião. Nesta fase, 
chamada primitiva, as CTHs estão localizadas no saco vitelínico e são capazes de dar origem 
apenas a eritrócitos. A capacidade de gerar todas as linhagens hematopoéticas e de 
autorrenovação das CTHs (fase definitiva ou adulta) emerge na quarta semana de gestação, 
quando o nicho hematopoético passa a localizar-se na mesoderme (mais especificamente, nas 
regiões da Aorta-Gônadas-Mesonefro (AGM). Ainda na vida intrauterina, a hematopoese migra 
da AGM para a placentase avaliar o estado geral do paciente, potenciais 
riscos e intercorrências relacionadas à LMA (infecções, abscessos, cor anêmico, sangramento 
em fundo de olho, infiltração de pele, partes moles, exame neurológico). Na suspeita de 
abscessos perirretais e vaginais em neutropênicos, devem ser evitados exames invasivos, pois a 
manipulação poderá disseminar bactérias e propiciar septicemia. 
De acordo com as recomendações da OMS, amostras de medula óssea e sangue periférico 
devem ser obtidas antes de qualquer intervenção terapêutica. A detecção de pelo menos 20% 
de blastos leucêmicos em aspirado de Medula Óssea (MO) ou em Sangue Periférico (SP) é 
necessária para o diagnóstico definitivo. Entretanto, nos casos associados com os rearranjos 
gênicos PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1 e CBFB-MYH11, o diagnóstico pode ser firmado por meio 
da demonstração dessas alterações gênicas, independentemente do percentual de blastos na 
MO ou SP. A presença de sarcoma mieloide também é diagnóstico de LMA, independente da 
porcentagem de blastos na medula ou no sangue periférico. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Além da análise morfológica, outras técnicas podem ser empregadas para determinar a 
linhagem hematopoética do blasto, os quais podem ser originários da transformação maligna 
de precursores granulocíticos, monocíticos, comuns a granulócitos e monócitos, eritroides ou 
megacariocíticos. Dentre as técnicas mais comuns estão as colorações citoquímicas, em 
particular a demonstração de granulação mieloperoxidase positiva nos blastos leucêmicos 
(associada aos precursores granulocíticos ou granulocíticos/monocíticos) ou a demonstração 
das esterases não específicas (associada a precursores monocíticos). A imunofenotipagem é 
uma técnica importante na caracterização das LMAs, pois a detecção de marcadores 
associados a diferentes linhagens pode caracterizar melhor a origem dos mieloblastos. Além 
disso, a imunofenotipagem pode identificar blastos muito imaturos, que não apresentam os 
grânulos com mieloperoxidase, e assim podem ser erroneamente classificados como 
linfoblastos com base nas análises morfológica e citoquímica. Outra situação na qual a 
imunofenotipagem é fundamental é no diagnóstico da leucemia megacarioblástica aguda, uma 
vez que, pelos critérios morfológicos e citoquímicos, pode ser confundida com as leucemias 
linfoides agudas e também com as LMA minimamente diferenciadas (ver classificação a seguir). 
Finalmente, a avaliação diagnóstica da LMA deve sempre incluir a análise genética, pois essas 
alterações são as que possuem maior correlação com o prognóstico e influenciam na estratégia 
terapêutica. 
O cariótipo com banda-G das células leucêmicas é um componente obrigatório, ao diagnóstico, 
na LMA. As anormalidades cromossômicas são encontradas em aproximadamente 55% dos 
pacientes e estão intimamente relacionadas ao prognóstico da doença e ao planejamento 
terapêutico. Em muitos casos as alterações citogenéticas estão relacionadas a subtipos 
morfológicos e clínicos da doença. De acordo com as alterações citogenéticas estratificam-se 
três grupos de pacientes conforme estudos do Medical Research Council (MRC), Southwest 
Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group (SWOG/ECOG), e do Cancer and 
Leukemia Group B (CALGB): 
• Favorável (cerca de 25%): t(8;21), inv(16), t(16;16), isoladas ou em conjunto com outras 
alterações. 
 FISIOPATOGENIA 
Os fatores causais da LMA não são conhecidos. Alguns fatores ambientais, tais como a 
exposição à irradiação ionizante e a derivados do benzeno foram associados ao 
desenvolvimento da doença, mas na maioria dos casos não é possível identificar um agente 
causal bem definido. Entretanto, sabe-se que a LMA resulta de alterações genéticas 
cumulativas que, de modo geral, podem ser agrupadas em duas classes: a) alterações que 
afetam fatores de transcrição mieloides que controlam a diferenciação hematopoética e b) 
mutações em genes que resultam na ativação anormal da função de proteínas que atuam na 
transdução de sinais intracelulares, resultando em vantagem proliferativa e/ou resistência à 
apoptose. Mais de 300 translocações cromossômicas já foram descritas na LMA, as quais, na 
maioria dos casos, afetam genes que codificam fatores de transcrição importantes para o 
desenvolvimento hematopoético normal e resultam em perda de função e bloqueio da 
diferenciação. As translocações na maioria das vezes causam a formação de genes híbridos, 
contendo sequências de dois genes distintos. As oncoproteínas híbridas codificadas por esses 
genes anormais apresentam funções aberrantes e interferem nos programas celulares normais 
de crescimento, diferenciação e sobrevivência. Kelly e Gilliland (2002) propuseram um modelo 
amplamente aceito, no qual a patogênese molecular da LMA seria decorrente de pelo menos 
dois eventos, que envolvem uma combinação entre mutações pertencentes a duas clas ses 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
distintas, a saber: 1) Mutações de classe I – conferem vantagens proliferativas e/ou na 
sobrevida dos progenitores, embora não exerçam efeito direto sobre a diferenciação 
hematopoética. São exemplos as mutações que ativam constitutivamente receptores 
tirosinocinases, como Flt3 e c-KIT, ou moléculas efetoras ativadas no decorrer das cascatas de 
sinalização, como n-RAS e k-RAS; 2) Mutações de classe II – geralmente envolvem genes que 
codificam fatores de transcrição, tais como os Core-Binding Factors (CBF) e o Receptor a do 
Ácido Retinoico (RARA) e resultam no bloqueio da diferenciação mieloide, além de conferirem 
alguma vantagem na sobrevida devido à interferência na diferenciação terminal e apoptose. 
Constituem, portanto, eventos primários na transformação leucêmica. De acordo com esse 
modelo, o acúmulo de mutações de classes I e II culminaria na transformação maligna dos 
progenitores hematopoiéticos. Apesar de essa hipótese ter grande respaldo nos modelos, em 
humanos múltiplos passos parecem ser necessários para o desenvolvimento de leucemia. Os 
blastos identificados em indivíduos leucêmicos apresentam limitado potencial proliferativo, 
sugerindo que subpopulações de CélulasTronco Leucêmicas (CTLs), com elevado potencial 
proliferativo e capacidade de autorrenovação, sejam as responsáveis por repovoar o 
microambiente a longo prazo e manter o fenótipo leucêmico. Assim, a população de blastos 
encontrada ao diagnóstico é heterogênea, e uma pequena fração possui características de 
célulastronco, as quais incluem o estado quiescente, a capacidade de autorrenovação e de 
reconstituir a massa leucêmica após o tratamento com quimioterápicos. Em última instância, 
as CTLs são responsáveis pelas recaídas. 
Estadiamento 
O estadiamento da leucemia mieloide aguda (LMA) é diferente do estadiamento de outros 
tipos de cânceres sólidos, como o câncer de mama ou pulmão, onde se utiliza o sistema TNM 
(Tumor, Linfonodo, Metástase). Na LMA, o estadiamento é mais relacionado à classificação com 
base em características citogenéticas, moleculares e clínicas, que ajudam a determinar o 
prognóstico e a resposta ao tratamento. 
 CLASSIFICAÇÃO 
 Leucemia mieloide aguda associada com anormalidades citogenéticas específicas 
As anormalidades citogenéticas são essenciais para a classificação da maioria dos casos 
de leucemia mieloide aguda (LMA). Algumas dessas anomalias, como a translocação 
t(8;21) e a inversão inv(16), estão associadas a um bom prognóstico. Uma variante 
importante da LMA é a leucemia promielocítica aguda (LPA), caracterizada pela 
translocação t(15;17), que envolve a fusão dos genes PML (no cromossomo 15) e 
RARα (receptor do ácido retinoico α, no cromossomo 17). Essa fusão cria a proteína 
PML-RARα, que age como um repressor transcricional, enquanto a RARα normal age 
como ativador. A proteína PML-RARα impede a diferenciação celular ao formar 
complexos aberrantes com as proteínas PML e RXR. 
Além das anomalias citogenéticas,mutações em genes como FLT3, NPM1, DNMT3A, 
CEBPA, TET2, WT1, IDH1, RUNX1, entre outros, são comuns na LMA, especialmente 
em casos sem alterações citogenéticas. Essas mutações são utilizadas para 
subclassificar a doença e têm relevância prognóstica. Muitos desses genes estão 
envolvidos em processos de metilação e acetilação do DNA, e as mutações em alguns 
desses genes, como ASXL1 ou SF3B1, são prognosticamente desfavoráveis, 
particularmente quando presentes na LMA de novo, sugerindo um pior desfecho. Essas 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
mutações também são encontradas em síndromes mielodisplásicas e neoplasias 
mieloproliferativas. 
A leucemia mieloide aguda (LMA) com alterações relacionadas à mielodisplasia inclui 
pacientes que evoluíram para LMA a partir de uma síndrome mielodisplásica (SMD) 
ou uma neoplasia mieloproliferativa (NMP). Nesses casos, alterações citogenéticas 
típicas da mielodisplasia são encontradas em pelo menos 50% das células de duas ou 
mais linhagens mieloides. Esse tipo de LMA ocorre principalmente em pacientes idosos 
e está associado a um prognóstico ruim. 
As neoplasias mieloides relacionadas à terapia ocorrem em pacientes que 
desenvolveram LMA após terem sido expostos a tratamentos com agentes alquilantes, 
radiação ou inibidores de topoisomerase II. Esses pacientes geralmente apresentam 
alterações citogenéticas semelhantes às vistas na LMA relacionada à mielodisplasia, 
mas sem rearranjos como inv(16), t(16;16) e t(15;17), que são comuns na LMA de 
novo (ou seja, sem história prévia de outra doença hematológica). Esses pacientes 
apresentam um prognóstico significativamente pior, sugerindo que existem diferenças 
biológicas entre as neoplasias relacionadas à terapia e a LMA de novo. 
A leucemia mieloide aguda não especificada compreende casos que não se enquadram 
nas outras classificações. Esses casos são classificados com base em características 
morfológicas e citoquímicas, conforme definido pela classificação FAB (French-
American-British), que organiza a LMA em subtipos com base no grau de maturação 
das células leucêmicas. Cerca de 30% dos casos de LMA entram nessa categoria. 
O sarcoma mieloide, anteriormente chamado de sarcoma granulocítico, é uma forma 
rara de proliferação de blastos mieloides fora da medula óssea, afetando outros 
tecidos e órgãos, como a pele, gânglios linfáticos, ou ossos. Esses blastos anômalos, 
que normalmente são restritos à medula óssea, formam massas sólidas, alterando a 
estrutura dos tecidos onde se acumulam. O sarcoma mieloide pode ocorrer em 
diferentes contextos: 
 LMA Previa ou Recente: É mais comum em pacientes com leucemia mieloide 
aguda (LMA), seja como parte do diagnóstico inicial ou durante a progressão da 
doença. 
 Precedendo a LMA: O sarcoma mieloide pode, em alguns casos, preceder a 
manifestação da leucemia no sangue periférico ou medula óssea, sendo um 
sinal precoce da doença. 
 Recaída: Pode ocorrer como manifestação de recaída em pacientes que 
estavam em remissão da LMA. 
 Progressão de SMD ou NMP: Também pode aparecer em pacientes com 
síndromes mielodisplásicas (SMD) ou neoplasias mieloproliferativas (NMP) que 
estão evoluindo para LMA, bem como durante a transformação blástica de 
NMP. 
Proliferações Mieloides Relacionadas à Síndrome de Down 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Essa categoria inclui LMA e SMD que ocorrem em pacientes com síndrome de Down. 
Essas neoplasias mieloides apresentam características biológicas peculiares, diferentes 
das que ocorrem em pessoas sem a síndrome de Down. Uma das principais diferenças 
é a presença de mutações no gene GATA1, que é fundamental para a produção de 
células sanguíneas. Essas neoplasias mieloides em pacientes com síndrome de Down 
são biologicamente idênticas, ou seja, possuem as mesmas características 
morfológicas, imunofenotípicas, clínicas e moleculares, independentemente de serem 
classificadas como LMA ou SMD. 
A associação da síndrome de Down com essas condições sugere que a trissomia do 
cromossomo 21 desempenha um papel importante no desenvolvimento dessas 
doenças, tornando-as distintas das neoplasias mieloides que ocorrem em outros 
indivíduos. 
Classificação de Risco na LMA 
A LMA é classificada em diferentes grupos de risco com base em: 
1. Citogenética: Análise das anormalidades cromossômicas nas células 
leucêmicas. 
 Risco Favorável: Translocações como t(8;21), inv(16) ou t(16;16), e 
t(15;17). 
 Risco Intermediário: Cariótipo normal ou alterações como +8, +21, +22, 
del(7q), etc. 
 Risco Desfavorável: Deleções no cromossomo 5 ou 7, cariótipo 
complexo (três ou mais anormalidades cromossômicas), entre outras. 
2. Mutações Moleculares: Mutações em genes como FLT3, NPM1, CEBPA, TP53, entre 
outros, também ajudam a estratificar o risco. 
3. Idade e Condição Clínica: Pacientes mais jovens e saudáveis tendem a ter um 
prognóstico melhor. 
 TRATAMENTO DA LMA NO PACIENTE ADULTO JOVEM 
O tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) em pacientes adultos jovens é dividido em 
duas fases principais: indução de remissão e consolidação da remissão. 
Fase 1: Indução de Remissão 
O objetivo dessa fase é alcançar a remissão hematológica completa. O regime mais 
comumente utilizado é conhecido como “3+7”, que consiste em: 
Antraciclina (Daunorrubicina ou Idarrubicina) administrada por três dias. 
Daunorrubicina: 60 ou 90 mg/m²/dia por 3 dias. 
Idarrubicina: 12 mg/m²/dia por 3 dias. 
Citarabina: 100 ou 200 mg/m²/dia, em infusão contínua, por 7 dias. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Estudos indicam que o uso de doses mais altas de Daunorrubicina (90 mg/m²/dia) é mais eficaz 
que doses menores (45 mg/m²/dia). Contudo, ainda não há consenso sobre a superioridade 
entre 90 mg/m² e 60 mg/m², e a questão permanece em aberto. 
Aproximadamente 70 a 80% dos pacientes jovens (18 a 60 anos) alcançam remissão completa 
após um ou dois ciclos de terapia de indução, o que está associado a uma maior chance de 
sobrevida a longo prazo. 
Fase 2: Consolidação da Remissão 
Após alcançar a remissão, inicia-se a fase de consolidação, com o objetivo de prevenir a 
recidiva da doença. Existem duas principais opções de consolidação: 
Quimioterapia com Citarabina em altas doses: Administrada em ciclos de 2 a 4, com doses 
superiores a 1 g/m²/dia, por um período de 3 a 7 dias. 
Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TMO): Indicado para pacientes com 
maior risco de recidiva. 
A decisão sobre qual abordagem adotar deve levar em consideração fatores prognósticos ao 
diagnóstico, como: 
Grupo de risco (favorável, intermediário ou adverso). 
O momento em que a remissão completa foi alcançada. 
Pacientes de risco favorável, que respondem bem à quimioterapia, geralmente não precisam 
de transplante de medula óssea, exceto em casos onde há fatores de mau prognóstico (como 
mutações no gene C-KIT em LMA com alterações no fator de ligação ao núcleo central – LMA-
CBF) ou falha na terapia de indução. 
Já pacientes de risco intermediário ou adverso têm melhores resultados com o TMO alogênico, 
especialmente quando há um doador HLA compatível. 
A escolha do TMO como terapia de consolidação é uma decisão cuidadosa, considerando o 
risco de complicações associadas ao procedimento e a resposta à quimioterapia. 
Tratamento da LPA (Leucemia Promielocítica Aguda) 
A LPA é tratada de maneira diferente das outras formas de LMA, devido à sua alta taxa de 
curabilidade. A introdução do ATRA (ácido trans-retinoico) e do trióxido de arsênio (ATO) 
revolucionou o manejo dessa doença. O tratamento da LPA é dividido em três fases: indução, 
consolidação e manutenção. 
Indução de Remissão: 
A base do tratamento envolve a combinação de ATRA (45 mg/m²/dia por via oral) e um 
antracíclico (Daunorrubicina ou Idarrubicina) administrado em dias alternados. 
O ATRA é administrado logo após a suspeita diagnóstica e continua até a remissão completa ou 
por no máximo 90 dias. 
A resistência ao tratamentoé rara, e a remissão hematológica geralmente ocorre após 30 dias 
de tratamento. 
Consolidação: 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
A fase de consolidação depende do risco de recaída: 
Risco alto: contagem de leucócitos >10.000/µL. 
Risco favorável: leucócitos 40.000/µL. 
Risco intermediário: valores entre esses extremos. 
São administrados três ciclos de consolidação, com doses ajustadas conforme o risco. 
O objetivo é a negativação do RT-PCR para o gene de fusão PML-RARα, um indicador de 
sucesso terapêutico. 
Manutenção: 
Nem todos os grupos adotam essa fase, mas ela tem mostrado benefícios em estudos 
europeus. 
O protocolo comum envolve: 
Mercaptopurina 50 mg/m²/dia. 
Metotrexato 15 mg/m² semanal. 
ATRA por ciclos de 15 dias, trimestralmente. 
Durante a manutenção, o monitoramento da resposta molecular é crucial para identificar 
recaídas precoces. 
- Leucemia mieloide crônica: fisiopatologia, quadro clinico, diagnostico (exames t 
Estadiamento), evolução e tratamento (indicações e contraindicações] 
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica decorrente de 
mutação adquirida da célula progenitora hematopoética. A primeira descrição de LMC ocorreu 
em 1845 pelos patologistas Rudolf Virchow e John Hughes Bennett1,2. Apenas em 1960, 
entretanto, foi que Peter Nowell e David Hungerford, pesquisadores da Universidade de 
Philadelphia, descreveram a anormalidade cromossômica consistente em pacientes com LMC, 
denominada então de cromossomo Philadelphia (Ph)3. Posteriormente, foi então descrito que 
o cromossomo Ph era gerado da translocação recíproca entre o gene localizado na posição 34 
do braço longo do cromossomo 9 (oncogene da tirosina-quinase Abelson – ABL) e aquele 
localizado na posição 11.2 do braço longo do cromossomo 22 (oncogene breakpoint cluster 
region – BCR). 
 FISIOPATOLOGIA 
A translocação recíproca t(9;22)(q34;q11.2) é um rearranjo genético que resulta na 
formação do cromossomo Philadelphia (Ph), um cromossomo 22 encurtado. Esse 
cromossomo contém um gene de fusão, chamado BCR-ABL, que codifica uma proteína 
anormal com atividade constitutiva de tirosina-quinase. Essa enzima hiperativa 
desempenha um papel chave na transformação das células hematopoéticas normais 
em células leucêmicas, promovendo a proliferação celular descontrolada e a 
sobrevivência das células malignas. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Existem diferentes isoformas da proteína BCR-ABL, dependendo dos pontos de 
clivagem e processamento do RNA mensageiro, o que está relacionado com diferentes 
tipos de leucemia. A isoforma mais comum é uma proteína de 210 kDa, encontrada em 
mais de 90% dos pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC). A BCR-ABL é uma 
versão alterada da tirosina-quinase ABL, que normalmente regula proteínas essenciais 
para a proliferação e sobrevivência celular, como c-Myc, Akt e Jun. No entanto, a 
versão anormal da quinase BCR-ABL perturba o equilíbrio celular, levando a um 
crescimento descontrolado e favorecendo a proliferação das células leucêmicas sobre 
as células normais. 
A LMC se desenvolve em três fases distintas: a fase crônica (FC), a fase acelerada (FA) 
e a crise blástica (CB). A doença geralmente é diagnosticada na fase crônica, que se 
caracteriza por um aumento gradual das células granulocíticas, muitas vezes sem 
sintomas ou com poucos sintomas. Sem tratamento, a doença progride para a fase 
acelerada, onde há uma rápida proliferação de células imaturas, e finalmente para a 
crise blástica, que se assemelha a uma leucemia aguda, levando a falência de órgãos e 
ao óbito. 
Embora o mecanismo exato de progressão da LMC ainda não seja totalmente 
compreendido, sabe-se que a translocação BCR-ABL resulta em instabilidade genética, 
o que permite o acúmulo de mutações adicionais. Essas mutações, muitas vezes 
presentes em genes como p53, Rb e INK41/arf, que regulam a divisão celular e a 
apoptose, são comuns na crise blástica. As mutações nesses genes são 
frequentemente encontradas em outros tipos de câncer humano e comprometem a 
capacidade da célula de manter sua estabilidade genômica e homeostase. 
Durante a evolução da LMC, a sinalização anormal mediada pela BCR-ABL não apenas 
impulsiona a proliferação celular descontrolada, mas também compromete a adesão 
celular e inibe a morte celular programada (apoptose). Além disso, interfere nos 
mecanismos de reparo do DNA, resultando em alterações cromossômicas adicionais 
que contribuem para o comportamento agressivo da doença. A translocação BCR-ABL 
é um fator chave no desenvolvimento da LMC, mas também pode estar presente em 
cerca de 30 a 35% dos casos de leucemia linfoide aguda (LLA). 
Por fim, a progressão da LMC para as fases mais avançadas, como a fase acelerada e a 
crise blástica, pode estar associada à instabilidade genética gerada pela translocação 
BCR-ABL. Essa instabilidade leva ao acúmulo de mutações adicionais e aberrações 
cromossômicas que tornam a doença mais agressiva. Em alguns casos, essa progressão 
pode ocorrer rapidamente, sugerindo que os mesmos mecanismos responsáveis pela 
translocação inicial também possam desencadear as alterações genéticas que levam à 
crise blástica. 
O evento genético central na LMC consiste na translocação cromossômica recíproca 
t(9;22)(q34;q11) na célula progenitora hematopoética, resultando no que hoje é 
reconhecida como célula-tronco da LMC. A translocação entre os referidos 
cromossomos resulta na criação de dois novos genes, o BCR-ABL no cromossomo 22q-, 
denominado cromossomo Filadélfia, e o recíproco ABL-BCR no cromossomo 9q+ 
(Figura 44.1). O ponto de quebra do gene BCR ocorre principalmente em três 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
localizações. O gene híbrido predominante na LMC é derivado da cisão do BCR na 
localização denominada maior (M-bcr). A transcrição desse gene gera moléculas de 
mRNA quimérico, sendo as fusões das sequências do BCR e ABL representadas pelas 
junções dos exons b3a2 e ou b2a2 (Figura 44.1). O produto final desse rearranjo 
genético é uma proteína de fusão citoplasmática de 210 kDa (p210), a qual é 
responsável pela expressão clínica da LMC. A natureza leucemogênica da p210 resulta 
de sua capacidade autônoma de ser ativada e pela interferência na transdução de 
sinais nos processos celulares básicos, como proliferação, aderência e apoptose. A 
proteína híbrida exerce sua atividade acomodando uma molécula de ATP em uma 
bolsa, de onde um fosfato do ATP é transferido para uma tirosina do substrato, que é 
assim fosforilada e ativada. O Mesilato de Imatinibe, desenvolvido com base nesse 
conhecimento, acomoda-se na bolsa da p210 e ocupa o lugar do ATP, impedindo que a 
proteína exerça sua ação de fosforilação, provocando, dessa forma, remissão clínica e 
laboratorial da doença (Figura 44.2). O ponto de quebra do BCR, no segmento 
denominado menor (m-bcr), de localização e1 e fusão com o ABL no nível do exon a2, 
gera uma proteína com 190 kDa. Essa proteína está habitualmente associada à 
leucemia linfoide aguda (LLA Ph positiva), porém em raros casos de LMC pode ser 
predominante ou ser coexpressa em baixos níveis com a p210. A fusão originada da 
quebra no segmento micro do BCR (µ-bcr), correspondente ao exon 19, com o 
segmento a2 do ABL, resulta na síntese de uma proteína com um peso molecular de 
230 kDa. Esse ponto de quebra tem sido descrito em casos de leucemia neutrofílica 
crônica com cromossomo Filadélfia. 
 Quadro clinico 
As manifestações clínicas da LMC dependem da fase e do volume da doença. A história 
natural compreende inicialmente uma fase crônica com poucos sintomas e mais 
prolongada (três a cinco anos), seguida de uma fase acelerada, mais sintomática e com 
duração de alguns meses e, por fim, a crise blástica, frequentemente fatal. 
Fase crônica: Na fase crônica, com duração mediana entre três e cinco anos, as 
manifestações clínicas incluem sintomas constitucionais como fadiga, perda de peso, 
sudorese e febrículae os achados ao exame clínico de palidez e esplenomegalia. 
Devido ao número crescente de hemogramas incluídos em avaliações clínicas de 
rotina, tornou-se frequente que o diagnóstico da LMC seja feito em uma fase 
assintomática. A intensidade das manifestações clínicas depende do volume da doença 
existente, traduzido pela leucocitose e organomegalia. A esplenomegalia está presente 
em mais de 80% dos casos e, dependendo de seu volume, causa desconforto 
abdominal e efeitos compressivos nas vísceras ocas, ocasionando plenitude 
pósprandial e outros distúrbios digestivos. Também pode ocorrer infarto esplênico, 
que se tem localização subcapsular desperta dor devido à periesplenite. 
Hepatomegalia discreta a moderada pode ser encontrada. Manifestações de 
hiperviscosidade, como priapismo, zumbido e alterações visuais, são observadas 
raramente e ocorrem nos pacientes com acentuada leucocitose. No sangue periférico 
é característica a leucocitose, comumente acima de 25.000/µL, raras vezes atingindo 
níveis superiores a 400.000/µL. Na contagem diferencial encontram-se granulócitos 
em todas as fases de maturação, predominando os mielócitos e as formas maduras, 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
enquanto os mieloblastos e promielócitos representam menos de 10%. Basofilia é um 
achado comum e eosinofilia pode estar presente. Anemia normocrômica e normocítica 
discreta é comum. A contagem de plaquetas é normal ou aumentada. A medula óssea 
mostra intensa hiperplasia granulocítica, com morfologia geralmente normal. O 
número de blastos é inferior a 10% e pode ser encontrada monocitose absoluta. É 
comum ocorrer a hiperplasia megacariocítica. A biópsia de medula óssea é útil para 
ratificar a hiperplasia e detectar presença de fibrose, esta podendo variar de apenas 
um aumento das fibras de reticulina a moderada mielofibrose. A fosfatase alcalina dos 
leucócitos é sempre baixa. As concentrações séricas de desidrogenase láctica e do 
ácido úrico estão elevadas. 
Fase acelerada: A fase acelerada tem duração de alguns meses e caracteriza-se por 
resistência à terapêutica citorredutora, aumento da esplenomegalia, da basofilia e do 
número de células blásticas, trombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e 
evolução clonal citogenética. Nessa fase, os pacientes podem estar assintomáticos ou 
mais frequentemente apresentar febre, sudorese noturna, perda de peso e dores 
ósseas. Vários grupos publicaram critérios de fase acelerada de LMC (Tabela 44.1). 
Qualquer desdes achados, mesmo ocorrendo isoladamente, é suficiente para definir a 
fase acelerada dessa doença. 
Crise blástica: Considera-se que a LMC está em crise blástica quando o número de 
células blásticas é superior a 20% (critério da Organização Mundial de Saúde) na 
medula óssea ou no sangue periférico. Essas células imaturas são mieloblastos em 50% 
dos casos, linfoblastos em 25% e no restante são células indiferenciadas ou 
bifenotípicas. Nessa fase é comum a presença de febre, sudorese noturna, anorexia, 
perda de peso e dores ósseas. A esplenomegalia aumenta e a infiltração extramedular 
pode estar presente, particularmente nos linfonodos, pele, ossos e sistema nervoso 
central. Excepcionalmente, a crise blástica isolada em sítios extramedulares precede a 
infiltração da medula óssea. A crise blástica como manifestação inicial da LMC é 
incomum e deve-se procurar diferenciá-la das leucemias mieloides e linfoides agudas, 
pois as estratégias terapêuticas são diferentes. Alguns pacientes, quando tratados, 
podem voltar para a fase crônica da doença, porém essa é de curta duração. A 
expectativa de sobrevida sem tratamento é de três a seis meses após o início da crise 
blástica. 
 Diagnostico (exames e estadiamento) 
O diagnóstico diferencial habitualmente não oferece dificuldade, pois o achado da 
leucocitose neutrofílica, com presença de células mieloides em várias fases de 
maturação associada à basofilia e à inexistência de doença infecciosa ou neoplasia 
sistêmica, praticamente definem o diagnóstico, que é firmado pela identificação do 
cromossomo Filadélfia (Ph) ou do gene BCR-ABL. Em 5% dos casos de LMC, o 
cromossomo Ph não é visualizado pela citogenética, mas a pesquisa do gene BCR-ABL 
por PCR é positiva. Nos casos definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 
como síndrome mielodisplásica/síndrome mieloproliferativa, o diagnóstico diferencial 
com a LMC pode ser difícil. Nessa categoria encontram-se a Leucemia Mielomonocítica 
Crônica (LMMC), a Leucemia Mielomonocítica Juvenil (LMMJ) e a LMC atípica. A LMMC 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
acompanha-se de expressiva monocitose (> 1 × 103 /µL), displasia das três linhagens 
hematopoéticas e ausência de cromossomo Ph. A LMMJ é uma entidade distinta do 
adulto e ocorre predominantemente abaixo de dois anos de idade, caracterizando-se 
clinicamente por febre, hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia, erupção 
eczematoide, leucocitose monocítica, anemia, trombocitopenia e concentração de HbF 
bastante aumentada. Pode ser encontrada monossomia do cromossomo 7 e alterações 
nas vias do gene Ras estão presentes em dois terços dos casos. A LMC atípica é uma 
entidade clínica ainda mal definida, que se caracteriza por quadro hematológico 
semelhante à LMC, porém com presença de displasia. O exame de detecção do gene 
BCRABL por métodos moleculares é negativo nesses pacientes. A leucemia neutrofílica 
crônica é uma doença mieloproliferativa rara caracterizada por evolução insidiosa e 
leucocitose neutrofílica, com franco predomínio de neutrófilos maduros (> 80% dos 
granulócitos), sendo raras ou ausentes as células imaturas. A basofilia é incomum. O 
exame clínico é habitualmente normal e, excepcionalmente, discreta esplenomegalia 
pode estar presente. A fosfatase alcalina dos leucócitos é normal ou elevada. O 
cromossomo Ph está presente, porém o ponto de quebra localiza-se em posição 
diferente daquele da LMC clássica (e19a2; p230). 
 Evolução e tratamento 
O prognóstico, como descrito acima, varia de acordo com a fase evolutiva da doença. 
Na fase crônica, há índices que visam individualizar grupos prognósticos, estratificando 
os pacientes em graus de risco baixo, médio e alto. Os índices mais utilizados são o 
escore proposto por Sokal et al. Em pacientes que usavam Hidroxiureia ou Bussulfan, e 
o proposto por Hasford et al. Em pacientes que utilizavam Interferon. Recentemente o 
escore Eutos foi proposto em pacientes que usavam inibidores de tirosinocinase. Esses 
índices levam em conta características como idade, grau de esplenomegalia, 
porcentagem de blastos, basófilos e o número de plaquetas. Esses índices identificam 
subgrupos de pacientes em fase crônica da LMC com diferente qualidade da resposta 
às diversas estratégias terapêuticas, e podem ser de utilidade para a escolha da melhor 
opção de tratamento. 
O tratamento da LMC é recomendado para todos os pacientes com o diagnóstico 
confirmado dessa enfermidade. Os recursos terapêuticos disponíveis são agentes 
citostáticos, a-Interferon (IFN), inibidores da tirosinocinase e o Transplante de 
CélulasTronco Hematopoéticas (TCTH), sendo que apenas os últimos três são capazes 
de interferir favoravelmente na evolução natural da doença. 
Agentes citostáticos: Os agentes citostáticos utilizados no tratamento paliativo da LMC 
são Hidroxiureia e Bussulfano. A Hidroxiureia é utilizada na dose de 30 a 40 mg/kg, por 
via oral, diariamente, ajustada de acordo com a redução da leucocitose. Raramente 
observam-se citopenias graves (de curta duração), reações alérgicas, aftas orais e 
distrofia ungueal. O Bussulfano deve ser ministrado em doses de 4 a 6 mg diários, por 
via oral, suspendendo-se a droga quando o número de leucócitos atingir níveis 
próximos do normal. Os efeitos colaterais, além das citopenias, incluem azoospermia, 
amenorreia e, mais raramente, infiltrados pulmonares. A resposta hematológica com 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
os agentes citostáticos pode ser completa, porém a resposta citogenéticaé 
excepcional e o benefício na sobrevida é mínimo ou inexistente. 
a-Interferon: O a-Interferon, por um mecanismo de ação ainda desconhecido, é capaz 
de induzir remissão hematológica completa em 90% e resposta citogenética maior em 
aproximadamente 30% dos pacientes com LMC em fase crônica. Estes últimos podem 
manter-se em remissão por período superior a dez anos. A dose diária recomendada é 
de 5milhões de unidades/m2 por via subcutânea. Os efeitos colaterais são frequentes 
e incluem sintomas similares a um quadro gripal, febre, cefaleia, perda de peso, 
artralgia, mialgia, impotência e manifestações neuropsiquiátricas (perda de memória e 
depressão). Fenômenos autoimunes, como trombocitopenia, anemia hemolítica, lúpus 
eritematoso e hipotireoidismo também podem ser observados. A adição de Citosina-
arabinosídeo aumenta a taxa de resposta citogenética e discretamente a sobrevida, à 
custa, no entanto, de maior toxicidade hematológica. Esses efeitos adversos tornaram 
rara a utilização do Interferon após o advento dos inibidores de tirosinocinase. Há 
evidências preliminares de que a associação de PEG-Interferon (uso semanal) em 
baixas doses associado ao Mesilato de Imatinibe melhore os índices de resposta 
citogenética e molecular maior e completa. No entanto, há um aumento da toxicidade 
com essa associação. Nas fases avançadas de LMC a remissão citogenética é 
improvável com esse agente. 
Inibidores de tirosinocinase 
Mesilato de Imatinibe (MI): O Mesilato de Imatinibe é um inibidor específico da 
fosforilação da tirosinocinase produzida pelo gene híbrido BCR-ABL, que induz resposta 
hematológica rápida e completa. Nos últimos anos, os resultados dos estudos têm 
demonstrado crescente eficácia nos pacientes em fase crônica, refratários ou 
intolerantes ao Interferon. O estudo Iris (International Randomized Interpheronand 
STI-571) comparou o uso do Mesilato de Imatinibe em primeira linha de tratamento 
com o a-Interferon. Houve clara superioridade das taxas de respostas hematológica, 
citogenética e molecular obtidas com o Imatinibe, bem como melhor tolerabilidade. Os 
efeitos colaterais dessa droga são considerados menores e incluem náusea, diarreia, 
erupção cutânea, câimbras e alterações de transaminases, estas últimas usualmente 
transitórias. Esses excelentes resultados se mantêm atualmente com um seguimento 
de oito anos e tornaram o Mesilato de Imatinibe o novo tratamento inicial de escolha 
nos pacientes com LMC recém-diagnosticada. Na fase crônica da LMC, o tratamento 
com MI consiste na administração oral diária de 400 mg durante a maior refeição. A 
monitoração do tratamento deve ser avaliada periodicamente, quando são utilizados 
recursos laboratoriais, como hemograma, citogenética e quantificação molecular do 
gene BCR-ABL por Reação de Cadeia de Polimerase em Tempo Real (RT-PCR). 
TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS O TCTH: é o método mais 
eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa, determinando 
longa sobrevida e provavelmente cura em 70% dos pacientes (Figura 48.4). A 
experiência brasileira não difere de outros centros internacionais e está resumida na 
Figura 44.5. Os resultados são superiores na presença de fatores favoráveis, como: 
idade inferior a 35 anos, fase crônica da doença, doador aparentado compatível e do 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
sexo masculino, CMV negativo, sem tratamento prévio com Bussulfano e quando o 
intervalo entre o diagnóstico e o TCTH é inferior a dois anos. Entretanto, mesmo nas 
condições ideais, há um risco de 15 a 20% de mortalidade, que se relaciona à 
toxicidade do regime de condicionamento e à Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro 
(DECH). Essas características fizeram com que o TCTH fosse reservado para os 
pacientes que apresentam falha de tratamento com inibidores de tirosinocinase. No 
TCTH entre não aparentados, se há disponibilidade de um doador HLA compatível, 
utilizando as técnicas moleculares atuais para tipagem, e com os fatores favoráveis 
citados acima, os resultados se aproximam aos obtidos com TCTH entre aparentados. 
Nas fases avançadas, os resultados com o TCTH são inferiores àqueles observados na 
fase crônica, porém a longa sobrevida e a cura ainda são possíveis num menor 
percentual de pacientes. Em relação às fontes de células progenitoras hematopoéticas, 
a medula óssea é utilizada para pacientes em fase crônica, enquanto o uso de sangue 
periférico é atualmente reservado para as fases avançadas da LMC, uma vez que 
apesar de tornar mais rápida a pega e menor a taxa de recaída, há maior frequência e 
gravidade da DECH crônica com esta fonte de células. O sangue de cordão umbilical, 
aparentado ou não, tem sido utilizado, com sucesso, em crianças com LMC. 
 
- Leucemia linfoide aguda: fisiopatologia, quadro clinico, diagnostico (exames s 
Estadiamento), evolução e tratamento _(indicações e contraindicações) 
A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) resulta da proliferação clonal de precursores linfoides 
anormais na Medula Óssea (MO), sendo a doença maligna mais frequente na infância. Em 
adultos é bem mais rara, representando apenas 15% de todas as leucemias:1 compreende 
aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo maior incidência entre 25 e 37 anos. 
Assim, essa doença tem dois picos de incidência, um entre os dois e cinco anos e outro por 
volta dos 30 a 40 anos. Diferindo das crianças, nas quais a sobrevida de subtipos específicos 
pode chegar a ser de 80 a 90% em cinco anos, a sobrevida para os adultos é de apenas 20 a 
30% nesse mesmo tempo.2 Há importante variação geográfica na incidência da doença, a qual 
é mais frequente entre as populações do Norte e do Oeste da Europa, América do Norte e 
Oceania.3,4 No Brasil, a incidência de LLA nos adultos na região de Ribeirão Preto é de 
aproximadamente 6,5 casos/milhão de pessoas/ano. A etiologia é desconhecida, e existe a 
sugestão da participação de fatores genéticos. 
 Fisiopatologia 
As anormalidades citogéneticas e moleculares são as características de maior impacto 
prognóstico no resultado do tratamento das LLAs e definem hoje alvos terapêuticos específicos 
(como, por exemplo, o gene bcr-abl) (Tabela 41.5). Algumas das alterações, especialmente as 
numéricas, têm um impacto prognóstico muito mais marcante nas crianças do que nos 
adultos.3 Aproximadamente 60 a 80% dos pacientes adultos e 90% das crianças com LLA 
apresentam anormalidades cromossômicas. A Tabela 41.4 apresenta algumas das 
características das anormalidades mais frequentes na LLA. As alterações numéricas são mais 
frequentes do que as estruturais, sendo que crianças com blastos leucêmicos hiperdiploides 
(51 a 65 cromossomos; índice de DNA determinado por citometria de 1,16 a 1,6), que 
representam 20 a 25% dos casos infantis, têm prognóstico favorável. Por outro lado, os casos 
com 47 a 50 cromossomos e os hipodiploides têm prognóstico desfavorável. A translocação 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
t(9;22), rara em crianças, continua sendo a alteração citogenética mais comum em adultos (15 
a 30%). Esses pacientes normalmente são mais velhos, com maior leucocitose ao diagnóstico e 
frequente coexpressão de antígenos mieloides na imunofenotipagem. Tanto a translocação 
t(9;22) quanto as translocações t(4;11) e t(1;19) são associadas a mau prognóstico em adultos 
e em crianças. Ao contrário, a t(12;21) (p13;q22), correspondente ao rearranjo dos genes TEL-
AML, está presente em 20 a 25% das LLAs de células B de crianças, é associada a hiperdiploidia 
e tem prognóstico favorável. A t(8;14), associada a LLA de células B maduras, causa o 
deslocamento do proto-oncogene MYC para as proximidades das regiões promotoras do gene 
da cadeia pesada da imunoglobulina, o que resulta na superexpressão do MYC. Essa 
anormalidade citogenética já foi considerada como de mau prognóstico, porém essa 
característica foi modificada pelos protocolos de tratamento atuais. Entre as crianças com LLA, 
a t(1;19) (gene de fusãoPBX/E2A) é encontrada em aproximadamente 5 a 6% dos casos, sendo 
mais comum no subtipo pré-B. A t(9;22) (rearranjo BCR/ ABL) está associada à LLA de células B 
e é encontrada em 3 a 5% dos casos em crianças e em 25% de 
linfoblastos em medula óssea), o termo a ser utilizado é o de leucemia linfoide aguda.6 Apesar 
dessa distinção na nomenclatura, o linfoma linfoblástico e a leucemia linfoide aguda devem ser 
considerados como a mesma entidade patológica, sendo atualmente o tratamento similar para 
ambas. 
Classificação imunológica: Mais importante do que a classificação morfológica é a classificação 
imunológica. (Tabela 41.4 e Figura 41.1). O subtipo mais comum é a LLA de células B, 
compreendendo aproximadamente 80 a 85% dos casos da doença em crianças e em torno de 
70 a 75% em adultos. As células leucêmicas comprometidas com a linhagem B expressam: HLA-
DR, CD19, CD22 no citoplasma (cCD22) ou na membrana, podendo expressar ou não CD79a 
(no citoplasma ou na membrana). Aexpressão do CD22 intracitoplasmática é uma das 
primeiras características a aparecer nas células comprometidas com a linhagem B. À medida 
que a célula se diferencia em linfócito B maduro, os seguintes antígenos são sequencialmente 
expressos: CD24, CD10, CD20, CD22 na membrana, cadeias intracitoplasmáticas de 
imunoglobulina (cIg), CD21, cadeias de imunoglobulina de superfície (sIg) e CD23. Os genes das 
imunoglobulinas também são rearranjados diferencialmente ao longo da maturação B: 
primeiro os genes das cadeias pesadas, seguidos pelos das cadeias leves κ e, por último, os 
genes das cadeias λ. De acordo com o estádio da diferenciação B, os blastos da LLA podem ser 
subclassificados em: pró-B (CD19+, CD79a+ e CD22 citoplasmático), comum (CD10+) e B 
maduro (CD20+, cadeia pesada citoplasmática) (Figura 41.1). Por sua vez, o grupo europeu para 
a caracterização imunológica das leucemias (Egil) propôs a subclassificação da LLA de células B 
em subtipos que vão de B-I a B-IV (Tabela 41.4, Figura 41.1). A LLA pró-B ou B-I representa 
aproximadamente 5% dos casos pediátricos (predominando em pacientes menores de um ano) 
e 10% dos casos em adultos. Seus blastos expressam: HLA-DR, CD19, TdT e o CD22 
(intracitoplasmático). A LLA do tipo comum representa em torno de 65% dos casos em crianças 
e 50% dos casos em adultos, e seus blastos, além de expressarem os antígenos anteriores, 
expressam o CD10. A expressão de imunoglobulina citoplasmática (cIg) é o pré-requisito para o 
subtipo pré-B ou B-III, que representa aproximadamente 15% dos casos em crianças e 10% dos 
casos em adultos. A LLA de células B maduras corresponde ao subtipo morfológico FAB L3 e é o 
subtipo mais raro tanto em crianças como em adultos, caracterizando-se pela expressão de 
cadeias leves de imunoglobulinas na superfície de membrana (sIg). Os blastos do linfoma de 
Burkitt com apresentação leucêmica possuem o fenótipo B maduro. Eles são CD34 negativos e 
usualmente TdT negativos. Ademais expressam CD19, CD20, CD22 e CD79a. O CD10 pode ser 
positivo. A coexpressão de antígenos mieloides pode ser encontrada em até 30% dos casos e 
não exclui o diagnóstico de LLA/LLB-B. Os antígenos mieloides mais comumente encontrados 
são o CD13 e CD33 e estão em geral associados às LLA/LLB-B com alterações genéticas 
recorrentes envolvendo rearranjos dos genes ETV6 (t(12;22)) e MLL (t(4;11)). 
Aproximadamente 15% das LLAs em crianças e 25% das em adultos apresentam blastos 
leucêmicos da linhagem T. A expressão do antígeno CD3 no citoplasma (cCD3) ou na membrana 
celular é considerado sinal específico do comprometimento com a linhagem T (Figuras 41.1 e 
41.2.). O TdT é positivo, as expressões do CD1a, CD2, CD4, CD5 e CD8 são variáveis. Ademais, o 
CD7 é expresso em praticamente todos os casos, mas não é linhagemespecífico. O CD10 pode 
ser positivo e o cCD79a pode ser observado em alguns casos. Os antígenos mieloides CD13, 
CD33 ou ambos podem ser expressos, mas raramente ocorre a expressão do CD117. Os blastos 
da LLA de linhagem T podem ser classificados de acordo com o estágio de diferenciação em: 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
LLA de timócitos imaturos (ou pré-T), intermediários e maduros (Figura 41.1). Na LLA-T os 
blastos expressam CD3 no citoplasma mas não na superfície celular, expressam CD7 e são 
negativos para os demais marcadores T. Os blastos leucêmicos de aproximadamente 6% dos 
adultos e 1% das crianças com LLA são classificadas como pré-T. Na LLA de timócitos 
intermediários, os blastos expressam CD3 na membrana e podem coexpressar o CD4 e o CD8, 
frequentemente o CD1a; CD2 e CD7 são positivos. A expressão apenas do CD4 ou do CD8 em 
células mCD3 caracteriza o estágio de timócito maduro. O significado prognóstico de casos 
nesses diferentes estágios de maturação não é claro. 
 Evolução e tratamento 
O objetivo do tratamento é a eliminação do clone leucêmico com a cura do paciente. Os 
resultados obtidos em adultos são muito inferiores aos observados em crianças. As taxas de 
remissão completa variam de 70 a 90%, e a sobrevida de longo prazo é obtida em apenas 25 a 
50% dos pacientes (Tabela 41.8). A possibilidade de identificação de grupos de LLA com 
diferentes prognósticos baseado nos padrões clínicos da doença e na biologia do clone 
neoplásico orientou o uso de diferentes estratégias terapêuticas para essa doença, que é 
biologicamente heterogênea. A terapêutica inclui medidas de suporte, a quimioterapia 
sistêmica e a profilaxia do SNC. Em alguns casos, inclui também o transplante de células 
progenitoras hematopoéticas. 
Terapêutica de suporte 
Os pacientes adultos com LLA requerem, durante a fase de indução da remissão, intensos 
cuidados na prevenção e no tratamento de distúrbios metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e 
psicológicos. A lise tumoral induzida pelos quimioterápicos ocasiona intensas alterações 
metabólicas, como hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia, que 
podem ser prevenidas com o uso de Alopurinol (200 a 300 mg/m2 ) e hidratação suficiente 
para diurese de 100 mL/h. Devido à gravidade dessas complicações, alguns autores preconizam 
que a primeira parte da indução da remissão seja pouco agressiva, principalmente em 
pacientes com grandes massas tumorais, ou seja precedida de alguns dias com apenas 
corticoide e Vincristina ou Ciclofosfamida. Essa etapa precoce é conhecida no protocolo do 
grupo alemão GMALL de pré-fase. Em casos de extrema leucocitose pode ser recomendada a 
leucocitoaférese, porém os dados na literatura não são decisivos em leucemias agudas. 2,19 A 
trombocitopenia ocasionada pela doença e acentuada pela quimioterapia pode causar 
hemorragia de difícil controle. Assim, todos os pacientes com sangramento ou com plaquetas 
em número menor que 20.000/µL devem receber concentrado de plaquetas, bem como 
concentrado de hemácias, para manter o hematócrito próximo a 30%. O sistema imunológico é 
intensamente comprometido pela doença e pelos quimioterápicos, aumentando a 
suscetibilidade às infecções. A prevenção com medidas antissépticas e o uso profilático de 
antibióticos, antivirais e antifúngicos (SulfametoxazolTrimetropima, Levofloxacina, Fuconazol, 
antivirais) é efetiva em cerca de 40% dos pacientes. A profilaxia antifúngica deve ser discutida 
criteriosamente, tendo em vista, por um lado, as altas doses de corticosteroides utilizadas 
pelos pacientes e, por outro, a incompatibilidade de antifúngicos azólicos com a Vincirstina. 
Não existe consenso na literatura sobre a melhor estratégia para esses pacientes e mesmo se a 
profilaxia deve ser utilizada. Devido à elevada mortalidade, todo paciente com febre deve, após 
coleta de culturas de urina, fezes, orofaringe, sangue e de eventuais efusões ou secreções, 
receber antibioticoterapia de largo espectro associado a um aminoglicosídeo a uma 
cefalosporina de terceira geração ou como agente único, uma cefalosporina de quarta geração, 
sempre mantendo-se a medicação profilática. Se após 72 horas não houver melhora do quadro 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
febril, deve- -se iniciar a terapêutica com vancomicina ou antifúngico, dependendo dos 
achados clínicos. Caso a febre persista, deve-se considerar a mudança da antibioticoterapia 
baseado nos resultados das culturas. Com a regressão completa do quadro infeccioso, que 
geralmente só ocorre com a recuperação dos leucócitos, a terapêutica intravenosa é suspensa 
e o paciente passa e receber antifúngico e antibiótico via oral. O uso de fatores de crescimento 
como o G-CSF ou GM-CSF diminui a mortalidade na indução da remissão, em pacientes que 
receberam quimioterapia intensiva, provavelmente por diminuir o período de 
granulocitopenia. Entretanto, não existem evidências de que esse tratamento modifique a 
incidência dos episódios febris, a sobrevida ou a taxa de remissão. 
Quimioterapia 
As diferentes fases do tratamento da LLA consistem na indução da remissão,profilaxia do SNC, 
consolidação e manutenção. Com esta sequência terapêutica, a remissão completa ocorre na 
maioria dos casos. Entretanto, a duração da remissão é em média de apenas 15 a 32 meses, e a 
probabilidade de estar em remissão contínua após o terceiro ano varia entre 30 e 45%.2 Vários 
esquemas terapêuticos são preconizados para cada uma dessas fases. Com base nos dados 
existentes na literatura, é difícil recomendar o protocolo ideal. Os protocolos mais utilizados 
incluem, entre outros, o do grupo alemão GMALL,22 do grupo britânico UKALL,23 do MD 
Anderson Cancer Centre (HyperCVAD),24 CALGB (EUA).25 Não há nenhum estudo comparando 
esses diferentes estudos, que se baseiam em um grupo de drogas muito semelhante. Na fase 
de indução, as drogas que formam o esqueleto terapêutico são a Prednisona, a Vincristina, e 
uma Antraciclina. Não há dados na literatura mostrando a superioridade de uma Antraciclina 
sobre outra. A esse esquema tríplice básico, vários protocolos adicionam a L-Asparaginase, que 
apesar de ter sido avaliada em estudos randomizados pediátricos confirmando seu papel 
fundamental, foi suprimida do esquema de indução do hyperCVAD sem aparente prejuízo das 
taxas de remissão em adultos. Sabemos que essa droga é também bem mais tóxica e de mais 
difícil manejo em adultos do que em crianças. A introdução da Peg-Asparaginase no estudo do 
CALGB 9511 levou à depleção de asparagina em 80% dos pacientes e correlacionou-se com 
melhor sobrevida.26 A Ciclofosfamida, o Metotrexato, o Arabinosídeo C (Ara-C) e em alguns 
protocolos, as epipodofilotoxinas (etoposide e teniposide) são normalmente utilizados na fase 
de intensificação precoce. Essa estratégia de reindução e intensificação precoce é preconizada 
especialmente pelo grupo alemão (GMALL) com o uso de novo ciclo de indução baseado na 
combinação de drogas distintas e em doses mais elevadas do que na indução I. O tratamento 
de pós-remissão inclui a consolidação (com ou sem TMO) e a manutenção. A estratégia ideal e 
o esquema ideal para essa fase não é bem definido na literatura. Mesmo o momento e o grupo 
de pacientes que poderiam beneficiar-se de consolidação com TMO alogênico ainda é debatido 
entre os diferentes grupos. Apesar da noção geral de que deva haver intensificação e 
manutenção mais intensa em adultos, existe o risco da maior toxicidade. Nesse sentido, 
marcadores e ferramentas que pudessem subdividir os pacientes em grupos de risco bem 
definidos, como a DRM, podem tornar-se decisivos para a definição do protocolo de terapia 
pós-remissão.27 A profilaxia do SNC pode ser realizada por radioterapia ou pela combinação 
quimioterapia intratecal e quimioterapia sistêmica, com altas doses de Metotrexato ou 
Arabinosídeo C. A manutenção normalmente é modificada conforme o subtipo de LLA. A LLA 
madura normalmente não requer manutenção, enquanto nas demais a manutenção é 
realizada por dois a três anos. Na Tabela 41.9 estão detalhadas as drogas utilizadas nos 
diferentes protocolos descritos na literatura e os resultados obtidos com esses protocolos. 
Como se vê, os resultados são semelhantes entre si e muito inferiores aos obtidos no 
tratamento da LLA da infância. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
 
 
- Leucemia linfoide crônica; fisiopatologia, quadro clinico, diagnostico (exames s 
Estadiamento), evolução e tratamento (indicações e contraindicações) 
As doenças linfoproliferativas crônicas constituem um grupo heterogêneo de neoplasias, que 
têm em comum a origem a partir de células linfoides maduras (periféricas), que além de 
infiltrarem órgãos linfoides, como gânglios linfáticos e baço, também estão presentes na 
medula óssea e no sangue periférico. As leucemias linfoides crônicas são classificadas como 
mostrado na Tabela 47.1, e os critérios diagnósticos consideram as características morfológicas, 
imunofenotípicas, citogenéticas e as alterações moleculares (Tabelas 47.2 e 47.3). Neste 
capítulo abordaremos apenas a leucemia linfocítica crônica B. A Leucemia Linfocítica CrônicaB 
(LLC-B) é a mais comum das doenças linfoproliferativas crônicas. A idade mediana dos 
pacientes ao diagnóstico é 65 anos, sendo rara (apenas 10% dos casos) em pessoas com menos 
de 50 anos. A incidência anual é de dois a seis casos por 100 mil habitantes, aumentando com 
a idade, chegando a 12,8 casos/100 mil habitantes aos 65 anos, e a 30 casos/100 mil acima dos 
80 anos. Nos países ocidentais, a LLC-B representa 30% de todas as leucemias, em contraste 
com os países asiáticos, onde corresponde a apenas 5% do total. Na maioria das séries ela é 
mais frequente em homens do que em mulheres, na proporção de 2:1. Em geral o diagnóstico 
é feito pelas características morfológicas das células neoplásicas no sangue periférico e nos 
esfregaços de medula óssea. Entretanto, muitas vezes a análise da histologia da medula óssea, 
gânglios linfáticos e baço são indispensáveis para o diagnóstico. Finalmente, estudos 
citogenéticos e de biologia molecular podem ser necessários para o estabelecimento do 
diagnóstico correto. A etiologia da LLC é desconhecida. A existência de casos familiares sugere 
uma predisposição genética, pelo menos em alguns pacientes. Fatores ambientais 
representados pela exposição a agentes químicos e derivados do petróleo estão associados ao 
aumento do risco para a doença. 
 Fisiopatologia 
A origem celular da LLC-B não está completamente elucidada, mas um linfócito B, que já tenha 
tido contato prévio com antígenos, parece ser um dos candidatos. Contudo, não está definido 
se um único ou múltiplos precursores dão origem à LLC. Como a maioria das células encontra-
se na fase Go do ciclo celular, o aumento da massa de linfócitos no organismo resulta do 
acúmulo dessas células, e não da sua rápida proliferação. Os linfócitos da LLC apresentam 
sobrevida longa, que seria determinada pela inibição da apoptose. A LLC tem um fenótipo de 
membrana diferente das demais doenças linfoproliferativas B (Tabela 47.2). Os linfócitos da LLC 
são da linhagem B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD37), CD79b- e FMC7). 
Caracteristicamente, expressam o antígeno CD5, que é um marcador de linhagem T, e 
imunoglobulina de superfície de membrana (IgSm) de baixa densidade, usualmente IgM ou 
IgM e IgD, monoclonal kappa ou lambda. CD22 está ausente ou possui expressão fraca. A 
positividade com o CD200 é importante na diferenciação com outras doenças linfoproliferativas 
B CD5+, principalmente o linfoma do manto, onde esse mar cador é negativo. Esses achados 
imunofenotípicos únicos são compostos em um sistema de pontuação que é útil para distinguir 
a LLC de outras doenças linfoproliferativas crônicas B. Na LLC 87% dos casos tem score 4 ou 5; 
10%, score 3; 3%, score 2, eé detectada em metade dos pacientes. A 
esplenomegalia em geral não é volumosa, e o enfarto esplênico é muito mais raro do que na 
leucemia mieloide crônica ou leucemias agudas. Além disso, a infiltração leucêmica pode 
ocorrer praticamente em todas as partes do corpo incluindo as tonsilas, meninges e pele. 
Sintomas e sinais de anemia podem estar presentes, mas raramente são intensos. 
Petéquias e equimoses são raras. Infecções bacterianas, em geral pneumonias, são frequentes. 
Em 3 a 15% dos casos durante a evolução da doença ocorre a síndrome de Richter, 
caracterizada, na maioria das vezes, pelo aparecimento de um linfoma difuso de grandes 
células, podendo se manifestar por febre, emagrecimento, sudorese, aumento da 
linfoadenopatia, anemia, trombocitopenia e gamopatia monoclonal. O prognóstico da 
síndrome de Richter é muito ruim, com sobrevida mediana de seis meses. Em menos de 1% 
dos casos ocorre a evolução para linfoma de Hodgkin. Além disso, a LLC pode evoluir 
lentamente, durante anos, com o aumento progressivo de prolinfócitos e a piora da anemia, 
trombocitopenia, esplenomegalia, enfartamento ganglionar e resistência ao tratamento. Em 
geral, os prolinfócitos apresentam as mesmas características imunofenotípicas dos linfócitos da 
LLC. Quando a percentagem de prolinfócitos no sangue periférico ultrapassa 55%, o 
diagnóstico é de leucemia prolinfocítica B, mas essa progressão é muito rara. Adicionalmente, 
em menos de 1% das LLC ocorre o aparecimento de leucemias agudas, mieloides ou linfoides, 
que parecem estar associadas ao tratamento, embora também existam descrições do 
desenvolvimento de leucemia mieloide aguda em pacientes com LLC não tratados. Além disso, 
existem ainda relatos de aparecimento de mieloma múltiplo e de carcinomas nesses doentes. 
 Diagnostico (exames e estadiamento) 
O achado hematológico característico da LLC é a linfocitose persistente. São linfócitos 
pequenos, com núcleo redondo, cromatina densa e citoplasma escasso (Tabela 47.5; Figura 
47.1). O limite para o diagnóstico, segundo o National Cancer Institute Working Group, é de 
>5.000/L linfócitos B presentes por mais de três meses. Em geral o número de linfócitos 
aumenta com a progressão da doença. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam 
anemia ou trombocitopenia. A medula óssea está infiltrada por mais de 30% de linfócitos. 
Fenômenos de autoimunidade são bastante frequentes. Assim, anemia imuno-hemolítica 
ocorre em 10 a 25% dos casos e pode ser desencadeada pelo tratamento, principalmente com 
a Fludarabina, sendo o teste de Coombs direto positivo em até 35% dos casos. 
Trombocitopenia imune é observada em menos de 2% dos casos, enquanto a neutropenia 
imune e a aplasia pura de série vermelha são ainda mais raras. A hipogamaglobulinemia é 
comum e agrava-se com a evolução da doença, podendo ser detectada em 60% dos pacientes. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Por outro lado, hipergamaglobulinemia monoclonal pode ser encontrada em até 5% dos 
pacientes. 
A LLC é dividida em três diferentes subgrupos conforme a percentagem de células linfoides 
atípicas no sangue: 
a) Típica ou clássica: em que a maioria das células linfoides são pequenas e 
maduras, de linfócitos atípicos ou prolinfócitos. 
b) LLC com transformação prolinfocítica apresenta entre 11 e 54% de 
prolinfócitos no sangue. 
c) Mista: apresenta proporção variável de células linfoides atípicas, mas os 
prolinfócitos constituem menos de 10% do total. 
 Estadiamento 
Os sistemas de estadiamento baseiam-se nas características clínicas e hematológicas e levam 
em conta a história natural da doença, que é resultante do acúmulo progressivo de células 
leucêmicas nos gânglios, medula óssea, baço e fígado. Esses sistemas definem subgrupos de 
doentes que apresentam sobrevidas diferentes e são fundamentais para as decisões 
terapêuticas.Os dois sistemas mais empregados são o de Rai (1975), que inclui cinco estágios 
(Tabela 47.6), e o de Binet (1981), com três estágios (Tabela 47.7). Em 1987, Rai et al. 
Introduziram uma modificação, pela qual os pacientes passaram a ser divididos em três grupos, 
considerados de baixo risco (estádio 0), risco intermediário (estádios I e II) e alto risco (estádios 
III e IV). 
 
 Evolução e tratamento 
A LLC é uma doença incurável quando tratada por imunoquimioterapia, e o transplante 
alogênico é a única alternativa de cura, mas está associado a alta mortalidade. Recomenda-se 
nunca começar a tratar na primeira consulta. Além disso, o médico deve explicar ao paciente o 
que é a doença. As indicações para o tratamento dependem do estágio da doença. Para 
pacientes com estágios iniciais (Binet A ou baixo risco no sistema modificado de Rai) é 
necessário um período de observação, em intervalos de três a seis meses, para definir se a 
doença é estável ou progressiva. Se a doença for estável, nenhum tratamento deve ser 
instituído, pois existem evidências que a introdução de terapêutica nessa fase é prejudicial. O 
seguimento por um período superior a de seis anos de mais de 1.500 pacientes com LLC pelo 
Grupo Cooperativo francês em estudos randomizados, comparando tratamento com 
Clorambucil ou Clorambucil + Prednisona com grupo sem tratamento demonstrou que a 
intervenção precoce não prolonga a sobrevida desses pacientes. Para os pacientes com 
estágios intermediários (Rai I e II, Binet B ou risco intermediário no sistema modificado de Rai) 
existem dois tipos de evolução. Na primeira, que inclui aproximadamente um terço dos 
pacientes, a doença é estável e os pacientes devem ser acompanhados sem tratamento. Nos 
demais, a doença mostra progressão nos primeiros dois anos após o diagnóstico (rápido 
aumento do volume do baço ou dos gânglios, rápido aumento do número de linfócitos no 
sangue) ou sintomas associados à doença. Para esses pacientes, deve ser indicado o 
tratamento, tendo como objetivo prolongar a sobrevida com boa qualidade de vida. Os 
pacientes com estádio C de Binet, III e IV de Rai ou alto risco no sistema modificado de Rai 
devem ser tratados. Como já assinalamos, os critérios para indicar o tratamento de pacientes 
com del17p são os mesmos usados para os demais. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Como tratar: A terapia de primeira linha para os pacientes que necessitam tratamento e têm 
condições clínicas de serem tratados, é a quimioimunoterapia com três drogas FCR: 
Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximabe. Esse protocolo consiste de seis ciclos e está 
associado a resposta global de 95% e remissão completa de 52%. Essa combinação mostrou-se 
superior ao uso isolado de Clorambucil ou Fludarabina, bem como das associações de 
Fludarabina + Ciclofosfamida, Fludarabina + Rituximabe e Clorambucil + Rituximabe. 
Entretanto, nem todos os pacientes têm condições clínicas de receber esse tratamento, e essas 
condições são estabelecidas por meio de uma avaliação geriátrica, e não pela idade do 
paciente. Assim, para pacientes completamente independentes, sem comorbidades e com 
expectativa de vida igual à de controles normais pareados pela idade (grupo “Go-Go”), 
recomenda-se o FCR com o objetivo de obter remissões prolongadas e eventualmente a cura. 
Por outro lado, para os pacientes com estado geral muito comprometido, com várias 
comorbidades e com expectativa de vida reduzida (“No Go”) devem ser adotados cuidados 
paliativos. Finalmente, para o grupo intermediário entre esses dois polos (“Slow Go”), o 
objetivo é controlar os sintomas por meio de uma terapia menos agressiva, como o 
Clorambucil isolado ou em associação com o Rituximabe. 
O que fazer na recaída da doença ou nos casos refratários? Após a indução bem-sucedida, a 
recaída é quase sempre inevitável. Após remissões prolongadas (superiores a dois anos), os 
pacientes quase sempre respondem à repetição da terapia inicial, mas recaem após curtas 
remissões. Na doença refratária primária ou nas recaídas com menos de dois anosdeve-se usar 
uma abordagem diferente da inicial, e o Alemtuzumabe é a opção. Outros agentes são o 
Ofutumumabe, a Bendamustina e a Lenalidomida, ainda não disponíveis no Brasil. Para os 
pacientes Go-Go, uma vez obtida a remissão deve ser considerado o transplante de 
célulastronco não mieloablativo. 
 
- Descrever a importância da rede de atenção oncológica aos pacientes e aos familiares 
(unacon e ONG) 
A rede de atenção oncológica é fundamental tanto para os pacientes quanto para seus 
familiares, pois oferece suporte integral durante todas as fases do tratamento do câncer. Essa 
rede é composta por Unidades de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (UNACONs), 
que prestam serviços especializados no diagnóstico, tratamento e reabilitação, e também por 
Organizações Não Governamentais (ONGs), que atuam no apoio psicossocial e na 
conscientização sobre a doença. 
As UNACONs garantem que o paciente tenha acesso ao tratamento adequado, que pode incluir 
cirurgia, quimioterapia, radioterapia e suporte clínico. Elas seguem as diretrizes do Ministério 
da Saúde para oferecer uma assistência de qualidade e multidisciplinar, integrando médicos, 
enfermeiros, psicólogos e assistentes sociais. Além disso, essas unidades são responsáveis pela 
continuidade dos cuidados, proporcionando um tratamento coordenado e adequado às 
necessidades individuais de cada paciente. 
Já as ONGs desempenham um papel crucial no suporte emocional e social dos pacientes e 
familiares. Elas fornecem acolhimento, esclarecimentos sobre a doença, apoio psicológico e, 
muitas vezes, serviços como distribuição de medicamentos e alimentação. Algumas ONGs 
também auxiliam os pacientes na mobilização de recursos financeiros e jurídicos, além de 
null
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
promover campanhas de conscientização sobre a importância do diagnóstico precoce e do 
acesso ao tratamento. 
Essa articulação entre UNACONs e ONGs assegura não apenas o tratamento médico 
necessário, mas também a garantia de um suporte integral, que envolve cuidados emocionais e 
práticos, fundamentais para a qualidade de vida dos pacientes e seus familiares. 
 
 
- Explanar a abordagem da equipe multidisciplinar no acompanhamento do paciente 
Oncológico e seus familiares 
A abordagem da equipe multidisciplinar no acompanhamento do paciente oncológico e seus 
familiares é fundamental para garantir um tratamento eficaz e humanizado, que considera não 
apenas os aspectos médicos da doença, mas também os emocionais, sociais e espirituais. Essa 
equipe é composta por profissionais de diversas áreas, que trabalham em conjunto para 
oferecer uma assistência integral durante todo o processo da doença, desde o diagnóstico até a 
fase de cuidados paliativos, se necessário. 
 
1. Médico oncologista: O oncologista é o profissional responsável pelo diagnóstico, 
planejamento e coordenação do tratamento do câncer. Ele avalia o tipo e o estágio do 
tumor e decide sobre as melhores opções terapêuticas, como cirurgia, quimioterapia, 
radioterapia ou tratamentos imunológicos. O acompanhamento regular por esse 
especialista garante que o paciente receba o tratamento mais adequado e seja 
monitorado para evitar complicações. 
 
2. Enfermeiro: O enfermeiro oncológico desempenha um papel essencial na 
administração do tratamento, como quimioterapia e outros medicamentos, além de 
monitorar os efeitos colaterais. Ele também orienta o paciente e seus familiares sobre 
cuidados com feridas, manejo de sintomas e sinais de complicações, oferecendo um 
suporte contínuo no dia a dia. 
 
 
3. Psicólogo: O impacto emocional do diagnóstico de câncer pode ser devastador tanto 
para o paciente quanto para os familiares. O psicólogo ajuda a lidar com o estresse, 
ansiedade, depressão e mudanças na qualidade de vida. Ele oferece suporte 
emocional, ajudando a desenvolver estratégias de enfrentamento e promovendo o 
bem-estar mental durante o tratamento. 
 
4. Nutricionista: A nutrição é um componente importante no tratamento do câncer, já 
que o paciente pode enfrentar perda de peso, desnutrição ou efeitos colaterais que 
afetam o apetite. O nutricionista ajusta a dieta de acordo com as necessidades 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
individuais, focando na manutenção da força física, controle de sintomas como náusea 
e melhora da qualidade de vida. 
 
 
5. Fisioterapeuta: Em alguns casos, o tratamento oncológico pode causar limitações 
físicas ou fraqueza muscular. O fisioterapeuta atua na reabilitação física do paciente, 
promovendo exercícios que ajudam a recuperar mobilidade, força e funcionalidade. 
Também pode ajudar a manejar complicações como linfedema ou dor, comum em 
pacientes pós-cirúrgicos. 
 
6. Assistente social: O assistente social auxilia tanto o paciente quanto os familiares a 
lidar com as demandas sociais, financeiras e logísticas relacionadas ao tratamento. Ele 
oferece orientações sobre direitos, benefícios sociais, acesso a medicamentos e 
transporte, além de ajudar a conectar a família a redes de apoio, como ONGs e grupos 
de suporte. 
 
7. Cuidados paliativos: Nos casos em que o câncer está em estágio avançado ou o 
tratamento curativo não é mais uma opção, a equipe de cuidados paliativos entra em 
ação para oferecer suporte na gestão da dor e outros sintomas debilitantes, além de 
fornecer suporte emocional e espiritual. Esses cuidados visam melhorar a qualidade de 
vida tanto do paciente quanto da família, respeitando a dignidade e os desejos do 
paciente. 
 
8. Familiares e cuidadores: Embora não sejam profissionais da saúde, os familiares 
desempenham um papel crucial no cuidado oncológico, oferecendo suporte emocional 
e físico ao paciente. A equipe multidisciplinar também oferece suporte e orientações 
para os familiares, preparando-os para lidar com os desafios do cuidado diário, 
incluindo a administração de medicamentos e cuidados paliativos. 
 
Essa abordagem colaborativa entre os diferentes profissionais da saúde é essencial para 
garantir que o paciente receba um tratamento completo, que leva em conta todos os aspectos 
de sua saúde e bem-estar. Além disso, ela oferece aos familiares o suporte necessário para 
enfrentar os desafios emocionais e práticos do acompanhamento de um ente querido em 
tratamento oncológico. 
 
- Relacionar com o caso da SP 
O caso de Yuri, um menino de 6 anos que começou a apresentar cansaço, dores nos 
joelhos e pernas, febre persistente, dores no abdômen e manchas arroxeadas nas pernas, 
está fortemente relacionado à leucemia, mais especificamente à Leucemia Linfoide 
Aguda (LLA), a forma mais comum de leucemia infantil. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Linhagem Hematopoética e Leucemia 
A leucemia afeta a medula óssea, onde ocorre a produção das células sanguíneas. No 
caso de Yuri, a proliferação de células blásticas (células imaturas) na medula óssea 
levou a um aumento anormal dos leucócitos (mais de 100.000/mm³) e à queda da 
hemoglobina (6,4 g/dL), bem como uma plaquetopenia acentuada, explicando os 
sangramentos e as manchas arroxeadas (petequias) em suas pernas. Esse aumento de 
células imaturas compromete a produção normal de células sanguíneas, levando aos 
sintomas clínicos que Yuri apresenta, como anemia, infecções recorrentes e febre 
persistente. 
Desvio à Esquerda no Hemograma 
No hemograma de Yuri, o alto número de leucócitos e a presença de células imaturas no 
sangue periférico indicam um desvio à esquerda, típico de leucemias agudas. O desvio 
à esquerda se refere ao aumento de formas jovens de células brancas no sangue, neste 
caso, devido à proliferação de blastos na medula, que são lançados no sangue 
periférico. 
Tumor Não Sólido 
A leucemia de Yuri é um tumor não sólido, ou seja, afeta o sangue e a medula óssea 
sem formar uma massa física. Isso contrasta com tumores sólidos que formam uma 
estrutura densa e compacta, como os carcinomas e sarcomas. Em vez disso,e fígado fetal em torno da quinta semana e, definitivamente, para a 
medula óssea na décima segunda semana de gestação. Após o nascimento, a MO é a única 
responsável pela produção de células hematopoéticas, salvo em alguns casos patológicos 
quando pode ocorrer metaplasia – expansão de tecido hematopoético para regiões 
extramedulares, como baço e fígado. 
A hematopoese tem como pré-requisito a existência de um microambiente normal, capaz de 
sintetizar fatores necessários à sobrevivência das células progenitoras, favorecer as interações 
entre células de diferentes tipos e acomodar as células em desenvolvimento. Desta forma, nos 
diferentes nichos hematopoéticos descritos desde a vida uterina até fase adulta, existem, além 
dos precursores hematopoéticos, outras células, que constituem o estroma, formado por 
componente celular (representado por fibroblastos, osteoblastos, osteoclastos, células-tronco 
mesenquimais, adipócitos, macrófagos, linfócitos e células endoteliais dos sinusoides 
medulares), e um componente acelular, composto por substâncias que modulam as atividades 
celulares, chamadas fatores de crescimento, citocinas e proteínas de matriz extracelular, as 
quais favorecem a organização e a estrutura da MO. A regulação de CTH compreende, 
portanto, um processo multifatorial, incluindo também sinais químicos, físicos e mecânicos, 
como temperatura, força de cisalhamento, tensão de O2 constituintes de matrix e presença de 
íons (ex.: Ca+2). 
As células-tronco originam células-filhas que seguem dois destinos: algumas permanecem 
como células-tronco, mantendo a população dessas células (autorrenovação), e outras se 
diferenciam em outros tipos celulares com características específicas. Acredita-se que a decisão 
inicial pela autorrenovação ou diferenciação seja aleatória (modelo estocástico), enquanto a 
diferenciação posterior seria determinada por agentes reguladores no microarnbiente medular, 
de acordo com as necessidades do organismo (modelo indutivo). Essa regulação ocorre via 
interações célula-célula ou por meio de fatores secretados (fatores de crescimento, citocinas) e 
resulta na amplificação ou repressão da expressão de determinados genes associados à 
diferenciação em linhagens múltiplas. 
Microambiente 
A exposição das CTHs a diferentes microambientes durante a vida uterina tem importante 
influência na sua maturação e em seu desenvolvimento. Na AGM e placenta fetal, as células 
hematopoéticas originam-se no endotélio de grandes vasos, como vitelínico, aorta dorsal e 
artérias umbilicais. Esses dados fomentam a hipótese de endotélio—hemogenia, segundo a 
qual as CTHs surgem diretamente de células endoteliais, que perdem as características 
fenotípicas endoteliais e passam progressivamente a expressar marcadores hematopoéticos. 
Por outro lado, a hipótese da origem das CTHs a partir de hemangioblastos defende a 
existência de um precursor bipotente e indiferenciado comum às células endoteliais e 
hematopoéticas. Ainda durante a gestação, a hematopoese fetal migra para a medula óssea, 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
que se torna, por fim, o principal reservatório de células—tronco. Acredita-se que essa 
relocalização seja resultado do surgimento de osteoblastos e condrócitos, que são, então, 
capazes de formar o novo nicho para manutenção e desenvolvimento de CTH. De forma 
simplista e didática, dois tipos de nichos medulares têm sido descritos: o endosteal ou 
osteoblástico, onde as células-tronco hematopoéticas permanecem próximas aos osteoblastos 
das trabéculas ósseas; e o perivascular, onde as células-tronco ficam mais próximas do 
endotélio vascular (sinusoides da medula), nos quais a tensão de O2 é maior. As células 
hematopoéticas mais imaturas estão localizadas ao longo da superfície endosteal, com um 
gradiente de diferenciação movendo-se em direção ao eixo central da cavidade medular para a 
região perivascular. As células adiposas situam-se adjacentes aos sinusoides e também 
participam da regulação da hematopoese secretando fatores solúveis inibitórios de 
diferenciação e funcionando como uma reserva de lipídeos que são necessários ao 
metabolismo das células em proliferação. De fato, o nicho das células-tronco hematopoéticas 
atua como uma unidade funcional e anatômica onde células do tecido ósseo, células 
endoteliais, adiposas e elementos mesenquimais coexistem em proximidade, regulando as 
células-tronco de forma combinada. 
Várias moléculas relacionadas ao estroma estão envolvidas na regulação de CTH. O fator de 
células-tronco (Stem Cell Factor – SCF) é produzido por células endoteliais, quer na forma 
solúvel, quer como uma proteína transmembrana. SCF liga-se ao receptor KIT (também 
conhecido como SCFR e CD117) presente na superfície das CTHs. Esta ligação é necessária para 
a regulação tanto da manutenção do estado quiescente característico das células-tronco, 
quanto da sua localização no nicho. As CTHs também expressam Notch, que se une ao seu 
ligante Jagged 1 em osteoblastos e, assim, desencadeiam sinais que contribuem para evitar a 
diferenciação. Osteoblastos e células endoteliais também secretam moléculas quimioatraentes 
que orientam a volta de células-tronco para a medula óssea, quando estas estão presentes na 
corrente sanguínea (homing). Por exemplo, a quimiocina CXC-12 (CXCL12, também conhecida 
como SDF1) é produzida por osteoblastos e células endoteliais medulares e se liga ao receptor 
de quimiocina CXC-4 (CXCR4) da superfície de CTH. 
Além do SCF, o estroma também é responsável pela produção de G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, 
IL-7, TGF-β, entre outros fatores que participam da regulação da hematopoese. O estroma 
ainda contém matriz extracelular composta por várias proteínas, glicoproteínas e 
proteoglicanas produzidas pelas células estromais. Essas macromoléculas que mantêm a 
estrutura tridimensional do compartimento e que dão suporte às células incluem o colágeno 
(tipos I, III, IV, V e VI), fibronectina, laminina, hemonectina, sulfato de heparina e sulfato de 
condroitina. As células progenitoras hematopoéticas possuem receptores de superfície para 
essas macromoléculas e se ligam a sítios específicos do estroma, o que, acredita-se, contribui 
para regular sua proliferação e diferenciação. 
Fatores de crescimento 
A regulação da hematopoese é dependente tanto de interação célula-célula quanto de fatores 
de crescimento solúveis presentes nos diferentes microambientes, compondo os nichos 
hematopoéticos. Os fatores de crescimento são glicoproteínas secretadas pelas células 
estromais que atuam na sobrevivência, na proliferação e diferenciação das células 
hematopoéticas. São citocinas e hormônios que se ligam a receptores específicos nas 
superfícies das células-tronco e células progenitoras exercendo atividades modulatórias sobre 
elas. Esses fatores não possuem uma função única, podendo ser relevantes para a 
sobrevivência das células-tronco em uma dada associação de citocinas ou ser importantes para 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
a função de células diferenciadas em outra nova combinação. Os efeitos da associação desses 
fatores podem ocorrer de duas formas: a) permitindo a proliferação e diferenciação de células 
que, sem o estímulo, morreriam ou permaneceriam quiescentes; ou b) agindo em sinergismo 
na proliferação de uma subpopulação específica de células precursoras. 
Os osteoblastos secretam G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor), GM-CSF 
(Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) e interleucina 6 (IL-6), os quais 
estimulam sobrevivência e diferenciação das CTHs. Ainda, osteoblastos produzem 
angiopoetina, trombopoetina, WNT, Nocht, N-caderina e esteopoetina que, embora os 
mecanismos de ação ainda sejam desconhecidos, regulam o número de CTH no nicho. 
Na regulação da mielopoese, que dá origem a hemácias, granulócitos, monócitos e 
megacariócitos, a IL-3 e o GM—CSF atuam em um amplo espectro de precursoresa leucemia 
se espalha pelo sistema circulatório e interfere na função normal do sangue. 
Leucemia Linfoide Aguda (LLA) 
A LLA, diagnosticada em Yuri, é uma proliferação de linfoblastos, células precursoras 
dos linfócitos, que se acumulam na medula óssea e no sangue, impedindo a produção 
normal de células saudáveis. O quadro clínico de Yuri – febre, fadiga, dores ósseas, 
esplenomegalia (dor no hipocôndrio esquerdo), infecções recorrentes e sangramentos – 
são sintomas típicos da LLA. A febre constante e as infecções respiratórias indicam uma 
imunossupressão causada pela leucemia, que também explica o aumento dos 
linfonodos cervicais que não diminuíram após as infecções. 
O diagnóstico foi confirmado por exames como o hemograma, que mostrou 
anormalidades como anemia, leucocitose e plaquetopenia, e o mielograma, que revelou 
a proliferação de células blásticas. 
Tratamento e Evolução 
O tratamento de Yuri envolve quimioterapia, que é o principal método para erradicar 
as células leucêmicas da medula óssea. Dependendo da resposta ao tratamento, pode 
haver necessidade de um transplante de medula óssea, especialmente se houver risco 
de recaída. A mãe de Yuri foi informada dessa possibilidade, já que o transplante é 
indicado em alguns casos após a estabilização do paciente. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Rede de Atenção Oncológica e Equipe Multidisciplinar 
Yuri está sendo tratado em uma Unidade de Assistência de Alta Complexidade em 
Oncologia (UNACON), que oferece atendimento especializado para crianças com 
câncer. A ONG envolvida no seu caso desempenha um papel essencial, providenciando 
transporte para que Yuri possa continuar o tratamento, já que ele mora longe do centro 
especializado. 
A equipe multidisciplinar também é crucial no acompanhamento do paciente e de sua 
família. Além do oncologista, que define o tratamento quimioterápico, outros 
profissionais, como psicólogos e assistentes sociais, oferecem suporte emocional para 
Ruth e seu filho, ajudando-os a enfrentar o impacto psicológico e social de um 
diagnóstico de câncer infantil. 
Conclusão 
O caso de Yuri demonstra como a Leucemia Linfoide Aguda pode se manifestar de 
forma insidiosa, com sintomas que podem inicialmente ser confundidos com infecções 
ou dores de crescimento. A importância de uma investigação rápida e eficaz, com apoio 
de uma equipe multidisciplinar e acesso a uma rede de tratamento especializado, como a 
UNACON, é fundamental para garantir as melhores chances de recuperação e suporte 
tanto para o paciente quanto para sua família. 
 
	Linhagem Hematopoética e Leucemia
	Desvio à Esquerda no Hemograma
	Tumor Não Sólido
	Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
	Tratamento e Evolução
	Rede de Atenção Oncológica e Equipe Multidisciplinar
	Conclusãoimaturos, 
enquanto que o G-CSF e M-CSF são necessários para o desenvolvimento de células 
granulocíticas e monocíticas maduras, respectivamente. Ademais, o GM-CSF inibe a migração, 
aumenta a atividade fagocítica e induz a Citotoxicidade Dependente de Anticorpos (antibody-
dependent cytotoxicity, ADCC) dos neutrófilos polimorfonucleares do sangue. Já o G-CSF induz 
a síntese de superóxido e estimula a ADCC dos neutrófilos, e o M-CSF ativa macrófagos 
maduros. 
Na regulação da eritropoese, a eritropoetina exerce um papel essencial nos processos de 
maturação e apoptose dos precursores da linhagem eritroide. Sua produção é controlada pelo 
teor de O2 do sangue arterial que irriga as células peritubulares no córtex renal. Além dela, o 
ligante Kit, a IL-3 e o GM-CSF também participam na regulação da proliferação e diferenciação. 
A linfopoese é regulada principalmente por interleucinas, tais como IL-7 e IL-6, que exercem 
importante função na proliferação dos precursores de linfócitos B, ao passo que IL-2, IL-3 são 
mais relevantes aos precursores de células T. Deve ser lembrado que a diferenciação das 
células T se faz no timo, e que as vias envolvidas na proliferação/ ativação dos linfócitos serão 
discutidas em outro capítulo. 
Embora um fator de crescimento em particular possa mostrar especificidade para uma 
determinada linhagem, ele é geralmente capaz de influenciar outras linhagens também, 
atuando sinergicamente com outros fatores. Por exemplo, embora o G-CSF estimule a 
proliferação de progenitores de granulócitos, ele atua sinergicamente com a IL-3 para 
aumentar a formação de megacariócitos. 
Células-tronco pluripotentes 
Admite-se que todas as células do sangue derivam de um úruco tipo celular da medula óssea, 
por isso chamada célula-tronco pluripotente. Estas células proliferam e formam duas 
linhagens: a das células linfoidcs, que forma linfócitos, e a das células mieloides, que origina os 
eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas. 
Células progenitoras e células precursoras 
A proliferação das células-tronco pluripotentes origina células-filhas com potencialidade 
menor. Essas células-filhas são as células progenitoras multipotentes que produzem as células 
precursoras (blastos). É nas células precursoras que as características morfológicas diferenciais 
das linhagens aparecem pela primeira vez, pois as células-tronco pluripotentes e as 
progenitoras são indistinguíveis morfologicamente e se parecem com os linfócitos grandes. As 
células-tronco pluripotentes se multiplicam apenas o suficiente para manter sua população, 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
que é reduzida. A frequência das mitoses aumenta muito nas células progenitoras e 
precursoras, que produzem grande quantidade de células diferenciadas maduras As células 
progenitoras, quando se dividem, podem originar outras células progenitoras e também células 
precursoras, mas as precursoras só originam células sanguíneas destinadas a amadurecer. 
Uma visão panorâmica da hemocitopoese mostra que neste processo o potencial de 
diferenciação e a capacidade de autorrenovação diminuem gradualmente. A resposta mitótica 
aos fatores de crescimento alcança seu máximo no meio do processo. Daí em diante, 
acentuam-se as características morfológicas da célula e aumenta sua atividade funcional. 
A liberação de células maduras da medula para o sangue ocorre por migração através do 
endotélio, próximo das junções intercelulares. De modo geral, o processo de maturação 
envolve a perda de receptores de adesão célula célula e célula-matriz, podendo ser controlada 
por fatores de liberação, moléculas produzidas em resposta às necessidades do organismo. 
Diferentes linhagens sanguíneas m responder de maneira diferenciada a esses fatores. 
Organograma 
 Maturação dos eritrócitos 
Célula madura é a que alcançou um estágio de diferenciação que lhe possibilita exercer todas 
as suas funções especializadas. O processo básico da maturação da série eritrocítica ou 
vermelha é a síntese de hemoglobina e a formação de um corpúsculo pequeno e bicôncavo, 
que oferece o máximo de superfície para as trocas de oxigênio. A diferenciação dos eritrócitos 
ocorre em nichos que contêm macrófagos no seu estroma central e células eritrocíticas em 
desenvolvimento ao seu redor. Esses macrófagos estabelecem contatos com as células 
eritrocíticas, regulam sua proliferação, fagocitam células defeituosas e os núcleos extruídos 
durante o processo de maturação. De acordo com seu grau de maturação, as células 
eritrocíticas são chamadas de: proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos 
policromáticos, eritroblastos ortocromáticos (ou acidófilos), reticulócitos e hemácias. 
 Granulocitopoese 
No processo de maturação dos granulócitos ocorrem modificações citoplasmáticas 
caracterizadas pela síntese de muitas proteínas, que são acondicionadas em dois tipos de 
grânulos, os azurófilos e os específicos. As proteínas desses grânulos são produzidas no retículo 
endoplasmático granuloso e recebem o acabamento final e o endereçamento no complexo de 
Golgi, em dois estágios sucessivos. 
O mieloblasto é a célula mais imatura já determinada para formar exclusivamente os três tipos 
de granulócitos.Quando nela surgem granulações citoplasmáticas específicas, essa célula passa 
a ser chamada de promielócito neutrófilo, eosinófilo ou basófilo, conforme o tipo de 
granulação existente. Os estágios seguintes de maturação são o mielócito, o metamielócito, o 
granulócito com núcleo em bastão e o granulócito maduro (neutrófilo, eosinófilo e basófilo ). 
 Cinética da produção de neutrófilos 
 A cinética dos neutrófilos é mais bem conhecida do que a dos outros granulócitos, 
principalmente porque são mais numerosos no sangue e, portanto, mais fáceis de estudar. O 
tempo total gasto desde o aparecimento do mieloblasto até o final de sua maturação, que leva 
à penetração de neutrófilos no sangue, é de aproximadamente 11 dias. Durante o processo, 
ocorrem cinco divisões mitóticas. Alguns fatores de crescimento hemocitopoéticos importantes 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
para o desenvolvimento de neutrófilos são GM-CSF SCF e G-CSF. Durante sua maturação, os 
neutrófilos passam por diversos compartimentos anatômicos e funcionais. 
(1) o compartimento medular de formação, que pode ser subdividido em compartimento 
mitótico (aproximadamente 3 dias), no qual os novos neutrófilos são produzidos, e 
compartimento de amadurecimento (aproximadamente 4 dias); 
(2) o compartimento medular de reserva, que contém neutrófilos maduros, aí mantidos por 
tun período variável (geralmente 4 dias), antes de penetrarem o sangue; 
(3) o compartimento circulante, constituído pelos neutrófilos suspensos no plasma e circulando 
nos vasos sanguíneos; 
( 4) o compartimento de marginação, formado por neutrófilos que, embora contidos nos vasos 
sanguíneos, não circulam. Esses estão: (a) nos capilares colocados temporariamente fora da 
circulação, por vasoconstrição nas arteríolas, e (b) ligados fracamente a moléculas de integrinas 
do endotélio dos vasos, não sendo levados pela corrente circulatória. Há uma troca constante 
de células entre o compartimento circulante e o de marginação. O compartimento de 
marginação e o compartimento circulante têm aproximadamente a mesma quantidade de 
neutrófilos. Os neutrófilos e os outros granulócitos entram no tecido conjuntivo, passando 
entre as células endoteliais dos capilares e vênulas pós-capilares (diapedese). 
 Cinética da produção de outros granulócitos 
Os eosinófilos permanecem menos de 1 semana no sangue, mas existe wn grande pool 
armazenado na medula que pode ser mobilizado rapidamente quando necessário (p. ex., em 
caso de reações alérgicas ou parasitoscs). Fatores importantes para a formação de eosinófilos 
são GM-CSF SCF e IL-5. A formação de basófilos é bem menos conhecida, principalmente em 
virtude de sua quantidade muitoreduzida no sangue. Sabe-se que alguns fatores importantes 
para a formação dessas células são GM-CSF e SCF. 
 Maturação dos linfócitos e monócitos 
Os linfócitos circulantes no sangue e na linfa se originam principalmente no timo e nos órgãos 
linfoides periféricos (p. ex., baço, linfonodos e tonsilas), a partir de células levadas da medula 
óssea pelo sangue. Os linfócitos T e B se diferenciam no timo e na medula óssea, 
respectivamente, independentemente de antígenos. Nos tecidos, o linfócito B se diferencia em 
plasmócito, célula produtora de imunoglobulinas. A célula mais jovem da linhagem é o 
linfoblasto, que forma o prolinfócito, formando este, por sua vez, os linfócitos maduros. O 
linfoblasto é a maior célula da série linfocítica. 
Ao contrário dos granulócitos, que são células diferenciadas e terminais, que não mais se 
dividem, os monócitos são células intermediárias, destinadas a formar os macrófagos dos 
tecidos. Sua origem é a célula mieloide multipotente que origina todos os outros leucócitos, 
exceto os linfócitos. A célula mais jovem da linhagem é o promonócito, encontrado somente na 
medula óssea, virtualmente idêntica morfologicamente ao mieloblasto. 
Os promonócitos dividem-sé dua5 vezes e sê trãrísformam ém Ihónócitós que passam para o 
sangue, no qual permanecem cerca de 8 h. Depois, migram para o tecido conjuntivo, 
atravessando a parede das vênulas e capilares, e se diferenciam em macrófagos. Alguns fatores 
relevantes para o desenvolvimento dos monócitos na medula óssea são GM-CSF, M-CSF e SCF. 
 Origem das plaquetas 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
As plaquetas se originam na medula óssea vermelha pela fragmentação do citoplasma dos 
megacariócitos, os quais, por sua vez, formam-se pela diferenciação dos megacarioblastos. Os 
megacariócitos são adjacentes aos capilares sinusoides, o que facilita a liberação das plaquetas 
para o sangue. 
- Conceituar desvio a esquerda do hemograma 
 LEUCOGRAMA 
É a parte do hemograma que inclui a avaliação dos glóbulos brancos. Compreende as 
contagens global e diferencial dos leucócitos, além da avaliação morfológica do esfregaço 
sanguíneo ao microscópio. Este exame está indicado no diagnóstico e acompanhamento dos 
processos infecciosos, inf lamatórios, alérgicos, tóxicos e neoplásicos. Os valores de referência 
para leucócitos totais e para os diferentes tipos leucocitários variam com a idade. Crianças 
costumam apresentar contagens globais mais altas, com porcentagens relativas de linfócitos 
superiores às dos adultos, diferença esta que tende a desaparecer após a puberdade. Número 
global de leucócitos é alto no recém-nascido, e começa a cair ano fim de 2 ou 3 dias. 
A contagem relativa dos leucócitos é de uso corrente na prática clínica, mas pode não traduzir 
uma real alteração; esta deve ser comprovada pela contagem absoluta, a qual considera o 
número global dos leucócitos. Os glóbulos brancos podem ser classificados em: 
granulócitos : neutrófilos (segmentados), eosinófilos e basófilos. Os neutrófilos jovens são 
formas não segmentadas (bastonetes, metamielócitos, mielócitos e pró-mielócitos) 
não granulócitos :linfócitos e monócitos. 
Fórmula leucocitária 
 Na fórmula do RN predominam os neutrófilos (segmentados), mais ou menos até o 
décimo dia. A partir dessa época: 
 2 semanas a dois anos: 30% de segmentados e 60% de linfócitos (predomínio de 
linfócitos) 
 aos 3 ou 4 anos: equilíbrio 
 10 ou 12 anos: semelhante ao adulto: 60% de segmentados e 30% de linfócitos 
Cada um dos tipos de leucócito está envolvido com uma função particular. Desvio à esquerda 
corresponde ao aparecimento, no sangue periférico, de precursores granulocíticos, que 
normalmente se localizam na medula óssea. Estes precursores incluem os bastonetes, os 
mielócitos e os metamielócitos. O desvio à esquerda ocorre em resposta aos processos 
infecciosos bacterianos ou na leucemia mielóide crônica nos primeiros existe um desvio 
escalonado por todos os precursores. 
Na avaliação dos resultados devem-se considerar os valores de referência para idade, sexo e 
etnia, bem como as condições de coleta do sangue. Situações de estresse, gravidez, exercício 
físico, alimentação e uso de corticóides podem aumentar a leucometria, mais especificamente 
o número de neutrófilos circulantes. 
Tanto o desvio à esquerda quanto as granulações tóxicas são indicadores do aumento da 
produção e da velocidade de maturação dos neutrófilos pela medula óssea. Esta reação é 
comumente associada às infecções graves como pneumonias, endocardites, peritonites, 
pielonefrites, abscessos, etc. O surgimento de leucopenia no curso destas infecções é um sinal 
de mau prognóstico. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Quando os neutrófilos são jovens, isto é, quando ainda estão em fase de desenvolvimento, eles 
são chamados bastões. Quando estão maduros, eles são chamados segmentados. 
Quando estamos infectados por uma bactéria, o objetivo do sistema imunológico é controlar a 
infecção de modo rápido. A forma como a medula responde a essa invasão é através do 
aumento da produção e da liberação do maior número de neutrófilos possíveis para a corrente 
sanguínea. Não há tempo para esperar que os bastões fiquem maduros antes de lançá-los ao 
combate. 
Em situações normais, apenas 4% a 5% dos neutrófilos circulantes são bastões. A presença de 
um percentual maior dessas células jovens, associado a uma leucocitose com neutrofilia, 
sugere fortemente a existência de uma infecção aguda. 
Quando o paciente apresenta muitos bastões no sangue, dizemos que ele tem um “desvio à 
esquerda”. Esta denominação deriva do fato dos laboratórios fazerem no hemograma a 
listagem dos diferentes tipos de leucócitos colocando seus valores um ao lado do outro. Como 
os bastões costumam estar à esquerda na lista, quando há um aumento do seu número, 
dizemos haver um desvio para a esquerda no hemograma. 
Portanto, desvio à esquerda no hemograma é um sinal de produção aumentada de neutrófilos, 
o que, geralmente, indica um processo infeccioso agudo em curso. 
Neoplasias, tanto linfoides como mieloides, quando se originam ou precocemente disseminam-
se na medula óssea e, de modo sistemático ou usual, invadem o sangue periférico, são ditas 
leucemias. Além da origem celular, a cronologia da evolução espontânea é tradicionalmente 
usada para a classificação. 
Nas leucemias agudas, a proliferação faz-se a partir de células primitivas da mielopoese ou de 
precursores linfoides, que perdem a capacidade maturativa; a expansão dos clones é rápida e 
causa insuficiência hematopoética fatal se não for contida pelo tratamento. As leucemias 
agudas, independentemente da origem mieloide ou linfoide, têm um denominador comum no 
hemograma: citopenia das três séries mieloides e presença de blastos leucêmicos em número 
variável, como regra, crescente. Por esse motivo, são discutidas em conjunto neste manual. 
Nas leucemias crônicas, embora possam originar-se igualmente de evento oncogênico em 
células primitivas, a capacidade maturativa é mantida, a insuficiência hematopoética é tardia e 
a sobrevida medida em meses ou anos. O hemograma, tanto ao diagnóstico quanto à evolução, 
varia com a progênie de origem, e os aspectos costumam ser suficientes para caracterizá-la; 
- Diferenciar tumor sólido e não solido 
SÓLIDOS 
Tumores sólidos são massas anormais de células que se formam em tecidos sólidos do corpo, 
como ossos, músculos, órgãos internos (por exemplo, fígado, pulmões, rins) e tecidos 
conjuntivos. Caracterizam-se por um crescimento anormal de células de um tecido. 
Este tipo de tumores engloba todos, há exceções dos de origem hematopoiéticas, sendo que 
85% são tumores sólidos. 
O câncer na mama, próstata, fígado, pâncreas, pulmão, entre outros, são exemplos destes tipos 
de neoplasias. As neoplasias sólidas podem ser de natureza maligna (cancerosos) ou benigna 
(não cancerosos) e classificam-sesegundo o tecido onde se originam. 
null
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
A principal diferença é que os cânceres hematológicos têm origem no tecido hematológico ou 
no sistema linfático. 
 Localização: Os tumores sólidos se desenvolvem em tecidos sólidos do corpo, como 
órgãos internos (por exemplo, fígado, pulmões, rins), ossos, músculos e tecidos 
conjuntivos. 
 Tipo de células: Esses tumores são compostos por células que se acumulam e formam 
uma massa sólida. As células podem se parecer com as células normais do tecido em 
que se originam (bem diferenciadas) ou podem ser mais anormais (pouco 
diferenciadas). 
 Características: Tumores sólidos podem ser benignos (não cancerosos) ou malignos 
(câncer). Tumores malignos têm a capacidade de invadir tecidos circundantes e se 
espalhar para outras partes do corpo, enquanto tumores benignos geralmente não se 
espalham, mas podem causar problemas locais. 
 
NÃO SÓLIDOS 
Tumores não sólidos, também conhecidos como tumores líquidos ou tumores hematológicos, 
são tipos de câncer que se desenvolvem nas células do sangue ou da medula óssea. Ao 
contrário dos tumores sólidos, que se formam em tecidos sólidos do corpo, os tumores não 
sólidos afetam o sistema hematopoiético e circulatório, incluindo o sangue, a medula óssea e 
os órgãos do sistema linfático 
É um grupo heterogêneo de doenças malignas que afetam os precursores hematopoiéticos da 
medula óssea e que desde o seu início já não costumam estar restritas a uma única região do 
corpo, manifestando-se em várias partes do corpo sem respeitar barreiras anatômicas. 
Eles podem circular (sendo assim chamados líquidos), enquanto os sólidos ficam restritos a 
seus órgãos de origem ou, em alguns casos, com metástase para outros órgãos, mas quase 
sempre com lesões ‘sólidas’ 
Os órgãos mais envolvidos neste processo são: sangue, medula óssea, gânglios linfáticos, baço 
e fígado. 
As neoplasias malignas hematológicas, que compreendem principalmente as leucemias, 
linfomas e mielomas, são caracterizadas por alterações no sistema imunológico que, em geral, 
são resultantes de uma combinação de fatores determinantes da própria doença, bem como 
do tratamento anti-neoplásico. A rigor, todos os componentes básicos da defesa do organismo 
podem ser afetados: a pele, as mucosas, a imunidade celular específica e inespecífica e a 
imunidade humoral, em particular a síntese hepática da proteína de fase aguda. 
Leucemias: As leucemias são neoplasias metastáticas originadas de células precursoras 
hematopoiéticas que provocam a substituição difusa da medula óssea por células neoplásicas 
imaturas com alta taxa de proliferação. Essas células, na maioria dos casos, extravasam para o 
sangue, onde são observadas em grande quantidade. 
De acordo com o tipo celular predominante, as leucemias podem ser classificadas em: 
Leucemias linfocíticas que afetam os linfócitos imaturos e seus progenitores na medula óssea 
Leucemias mielocíticas que envolvem as células-tronco mieloides pluripotentes. 
null
null
null
null
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
As leucemias também podem ser subclassificadas de acordo com sua manifestação aguda ou 
crônica. 
Linfomas: São processos malignos com origem nos tecidos linfóides periféricos e constituem um 
grupo de diversos tumores sólidos, com diferentes aspectos moleculares, fisiopatológico, genéticos 
e de tratamento. 
Os linfomas podem ser agrupados em dois grandes grupos: 
 Linfomas de Hodgkin (LH) 
 Linfoma não Hodgkin (LNH) 
O LH envolve uma expansão clonal de linfócitos B, embora um pequeno subconjunto de LH seja derivado 
de células T. A característica fundamental desses linfomas é a presença de uma célula anormal 
denominada célula de Reed-Sternberg (RS), célula binucleada (ou multinucleada) com núcleos grandes e 
eosinófilos. 
Os LNH são constituídos por neoplasias de células B ou T. Apesar de comumente se originarem nos 
linfonodos, esses linfomas podem se originar em qualquer tecido linfóide 
Mieloma Múltiplo: O mieloma múltiplo (MM) é o tumor de células plasmocitárias que corresponde a 
aproximadamente 10% das neoplasias hematológicas, caracteriza-se pela proliferação neoplásica de 
plasmócitos na medula óssea; como consequência, ocorre destruição óssea, falência renal, supressão da 
hematopoese, maior risco de infecções, insuficiência da medula óssea e produção de proteína 
monoclonal. 
 Localização: Os tumores não sólidos, também conhecidos como tumores líquidos ou 
hematológicos, se originam nas células do sangue ou da medula óssea e afetam o sistema 
hematopoiético e circulatório. 
 Tipo de células: Esses tumores são compostos por células sanguíneas anormais, como 
glóbulos brancos (leucemias), células plasmáticas (mieloma múltiplo) ou células do 
sistema linfático (linfomas). 
 Características: Tumores não sólidos incluem leucemias, linfomas, mieloma múltiplo e 
síndromes mielodisplásicas, entre outros. Eles geralmente se espalham pelo sangue ou 
pelo sistema linfático e podem afetar várias partes do corpo. 
Em resumo, a diferença fundamental entre tumores sólidos e não sólidos reside na localização e 
no tipo de células envolvidas. Tumores sólidos se originam em tecidos sólidos e podem ser 
benignos ou malignos, enquanto tumores não sólidos se originam nas células do sangue ou da 
medula óssea e são frequentemente associados a doenças hematológicas, como leucemias e 
linfomas, que afetam o sistema sanguíneo e o sistema linfático 
- Definir a leucemia, seus tipos, epidemiologia e fatores de risco 
A medula óssea está presente na cavidade dos ossos, conhecida popularmente como “tutano”. 
Ela é responsável pela produção das três séries que compõem o sangue: glóbulos vermelhos 
(hemácias, responsáveis pelo transporte de oxigênio no organismo), os glóbulos brancos 
(leucócitos, responsáveis pela defesa, imunidade do organismo) e as plaquetas (responsáveis, 
juntamente com os fatores de coagulação, pela coagulação do sangue). 
As leucemias são doenças clonais que envolvem células progenitoras da medula óssea. Podem 
ser classificadas em leucemias mielóides ou linfóides, a depender do acometimento clonal em 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
células da linhagem mielóide (hemácias, leucócitos com exceção dos linfócitos e 
megacariócitos, que originarão as plaquetas) ou linfóide (linfócitos). Além disso, podem ser 
classificadas em agudas ou crônicas, a depender da velocidade de duplicação do clone 
neoplásico, ficando assim determinados os subtipos de leucemias: 1- Leucemia Mieloide 
Aguda; 2- Leucemia Linfoide Aguda; 3- Leucemia Mieloide Crônica; 4- Leucemia Linfoide 
Crônica. 
 Crônica: no início da doença, as células leucêmicas ainda 
conseguem fazer algum trabalho dos glóbulos brancos 
normais. Médicos geralmente descobrem a doença durante 
exame de sangue de rotina. Lentamente, a leucemia crônica se 
agrava. À medida que o número de células leucêmicas 
aumenta, aparecem inchaço nos linfonodos (ínguas) ou 
infecções. Quando surgem, os sintomas são brandos, 
agravando-se gradualmente. 
 Aguda: as células leucêmicas não podem fazer nenhum 
trabalho das células sanguíneas normais. O número de células 
leucêmicas cresce de maneira rápida e a doença agrava-se 
num curto intervalo de tempo. 
 
As leucemias também podem ser agrupadas baseando-se nos tipos de glóbulos brancos 
que elas afetam: linfoides ou mieloides. As que afetam as células linfoides são 
chamadas de linfoide, linfocítica ou linfoblástica. A leucemia que afeta as células 
mieloides são chamadas mieloide ou mieloblástica. 
 
Principais tipos de leucemias: 
Leucemia Linfoide Aguda: Mais comumente observado em crianças e apresenta rápido 
desenvolvimento 
Leucemia Linfoide Crônica: Afeta principalmente indivíduos adultos, geralmente a partir dos 50 
ano. Tem crescimento mais lento. Raramente ocorre em crianças. 
Leucemia Mielóide Aguda: É o tipo mais comum de leucemia em adultose tem 
desenvolvimento muito rápido. Raramente ocorre em crianças. Na leucemia mieloide aguda a 
medula óssea produz muitas células sanguíneas anormais que se acumulam pelo corpo. 
Leucemia Mielóide Crônica: Caracteriza-se por uma produção excessiva de glóbulos brancos e 
por ter uma evolução lenta. Acomete em geral pessoas idosas 
A leucemia é uma doença maligna que envolve uma produção excessiva de leucócitos imaturos 
ou anormais que, com o tempo, suprime a produção de células sanguíneas normais e resulta 
em sintomas relacionados a citopenias. 
A malignização costuma ocorrer nas células-tronco pluripotentes, embora, de vez em quando, 
ocorra na célula-tronco diferenciada com capacidade mais limitada de autorrenovação. 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Proliferação anormal, expansão clonal, diferenciação aberrante e diminuição da apoptose 
(morte celular programada) levam à substituição dos elementos sanguíneos normais por 
células malignas. 
Na leucemia, uma célula sanguínea que ainda não atingiu a maturidade sofre uma mutação 
genética que a transforma em uma célula cancerosa. Essa célula anormal não funciona de 
forma adequada, multiplica-se mais rápido e morre menos do que as células normais. Dessa 
forma, as células sanguíneas saudáveis da medula óssea vão sendo substituídas por células 
anormais cancerosas. 
As leucemias agudas são doenças geralmente agressivas, nas quais a transformação maligna 
ocorre em células-tronco da hematopoese ou em progenitores primitivos. Acredita-se que o 
dano genético envolva vários passos bioquímicos básicos, resultando em (i) aumento da 
velocidade de produção, (ii) diminuição da apoptose e (iii) bloqueio na diferenciação celular. 
Juntos, esses eventos causam um acúmulo de células hematopoiéticas primitivas, chamadas de 
células balísticas, ou apenas blastos. O aspecto clinico dominante da leucemia aguda é a 
insuficiência da medula óssea, causada pelo acúmulo de blastos, embora também costume 
ocorrer infiltração tecidual. Se não forem tratadas, as leucemias agudas são, via de regra, 
rapidamente fatais, porém, com o tratamento moderno, a maio- ria dos pacientes jovens 
consegue a cura da doença. 
Neoplasias linfoides 
As neoplasias linfoides compreendem doenças que apresentam características clínicas e 
morfológicas bastante variáveis. Elas se originam de linfócitos das linhagens T, B ou NK, que 
podem estar em diferentes estágios de maturação. Assim, as leucemias agudas originam-se dos 
precursores linfoides primitivos, enquanto as leucemias linfoides crônicas e o mieloma múltiplo 
derivam de linfócitos mais diferenciados. Ademais, as neoplasias podem, no seu início, ser 
localizadas, como ocorre nos linfomas, que comprometem predominantemente os linfonodos. 
Alternativamente, a infiltração neoplásica pode ser generalizada desde o seu início, como 
acontece nas leucemias, onde existe a infiltração da medula óssea e de outros órgãos. Do 
ponto de vista histórico, as neoplasias linfoides originadas da medula óssea são denominadas 
leucemias, enquanto as originadas de qualquer outro órgão linfoide são identificadas como 
linfomas. O linfoma de Hodgkin é definido pela presença das células malignas de Reed-
Sternberg e células de Hodgkin, em um substrato celular apropriado, e comprometem, em 80% 
dos casos, os linfonodos cervicais. Na doença de Hodgkin a extensão anatômica, muito mais do 
que os quatro tipos histológicos (predominância linfocitária, depleção linfocitária, celularidade 
mista e esclerose nodular), tem importância prognóstica e na escolha do tratamento. Por outro 
lado, os linfomas não Hodgkin são um grupo heterogêneo de doenças clonais das linhagens T, B 
ou NK que podem originar-se em qualquer órgão do sistema linfoide (linfonodos, timo, baço, 
pele ou tecido linfoide associado ao sistema digestivo) ou então ter uma origem extralinfoide 
como o pulmão, o cérebro, a tireoide, ou as gônadas. Nas leucemias linfoides agudas a 
proliferação e o acúmulo de linfoblastos na medula óssea determinam a supressão da 
hematopoese normal, que resulta em anemia, neutropenia e plaquetopenia. Além disso, a 
infiltração extramedular resulta em esplenomegalia, hepatomegalia, linfoadenopatia, e no 
comprometimento de meninges e gônadas. A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma doença 
acumulativa de linfócitos B CD5+ na medula óssea, sangue periférico e órgãos linfoides. Outras 
doenças linfoproliferativas crônicas devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da LLC, 
incluindo as leucemias prolinfocíticas, a tricocitoleucemia, as leucemias de Linfócitos Grandes 
Granulares (LGL) e a fase leucêmica dos linfomas da zona marginal, linfoma da zona do manto, 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
linfoma centrofolicular e o linfoma linfoplasmocitoide. As neoplasias de células plasmocitárias 
representam a proliferação clonal de plasmócitos e plasmoblastos e são, geralmente, 
acompanhadas de proteinemia monoclonal. O mieloma múltiplo compromete 
predominantemente a medula óssea de forma generalizada, sendo pouco comum que se 
dissemine, invadindo o sangue periférico e outros órgãos. Ao contrário, a leucemia 
plasmocítica infiltra desde o seu início a medula óssea e o sangue periférico. Raramente os 
plasmocitomas podem ter apresentação inicial localizada, ocorrendo de forma solitária nos 
ossos ou em tecidos moles. Na gamopatia monoclonal essencial (benigna) existe pico 
monoclonal ou proteínas de Bence- -Jones urinárias sem a evidência de neoplasia de linfócitos 
B ou plasmócitos. Entretanto, o seguimento desses pacientes revela que anualmente 1% dos 
casos progride para neoplasia. Existem ainda algumas doenças que exibem gamopatia 
monoclonal, mas a apresentação clínica varia desde uma forma linfomatosa até leucemia. 
Nesse grupo estão incluídas a macroglobulinemia de Waldenström e as doenças de cadeias 
pesadas. 
Neoplasias mieloides 
As doenças mieloproliferativas clonais resultam da mutação de uma célula progenitora 
pluripotencial que mantém a capacidade, embora de maneira imperfeita, de diferenciação e 
maturação para cada uma das linhagens mieloides. Por outro lado, o clone neoplásico suprime 
a multiplicação e a diferenciação das linhagens normais, levando habitualmente à anemia, 
neutropenia e plaquetopenia, que são reversíveis. Nas leucemias mieloides agudas os blastos 
leucêmicos podem ter características morfológicas e imunofenotípicas das células eritroides, 
monocíticas, megacariocíticas ou de mieloblastos ou promielócitos. Em um grupo de leucemias 
mieloides agudas com anormalidades genéticas recorrentes os estudos citogenético ou 
molecular são essenciais para o diagnóstico. Nesses casos o diagnóstico pode ser feito com a 
presença deé a possibilidade de evolução de uma doença para outra e a presença de 
quadros hematológicos mistos. As mastocitoses são doenças raras caracterizadas pela 
infiltração anormal de mastócitos na pele, medula óssea, sangue, linfonodos, fígado, baço e 
trato gastrointestinal. A apresentação clínica varia de uma doença indolente, passando pelas 
mastocitoses associadas a doenças hematológicas, e chegando a formas agressivas como a 
leucemia de mastócitos. As síndromes mielodisplásicas caracterizam-se por hematopoese 
ineficiente e compartilham uma propensão a citopenias, medula hiperplástica (raramente 
hipocelulares) e alterações displásicas em uma ou mais séries. O número de blastos na medula 
óssea é normal ou aumentado, mas semprecom síndromes genéticas predisponentes como a sídrome de Down, a síndrome de 
Bloom, a ataxia-telangectasia e a síndrome de Nijmegen. É a neoplasia mais freqüente na 
infância, correspondendo a 30-35% dos casos de câncer neste segmento. Seu pico de 
incidência ocorre entre 2 e 5 anos de idade, sendo quatro vezes mais freqüente que a leucemia 
mielóide aguda (LMA). 
 
Estimativas de novos casos: 11.540, sendo 6.250 homens e 5.290 mulheres (2022 – INCA); e 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Número de mortes: 6.738, sendo 3.703 homens e 3.035 mulheres (2020 – Atlas de Mortalidade 
por Câncer – SIM). 
− Tipo mais comum: A leucemia mieloide aguda (LMA) é a mais comum em adultos, 
representando cerca de 80% dos casos nessa faixa etária. 
– Faixa etária mais afetada: A faixa etária de 1 a 4 anos é a mais acometida pela leucemia 
linfocítica aguda (LLA). 
– Sexo mais afetado: A leucemia é mais prevalente no sexo masculino. 
– Previsão de casos: O Instituto Nacional do Câncer (Inca) prevê 11.540 novos casos de 
leucemia no Brasil em 2024. 
− Incidência da LMA no Brasil: A incidência de LMA no Brasil é de 1,11 caso a cada 100 mil 
habitantes. 
− Incidência da LMC no Brasil: A LMC representa 14% da ocorrência de todas as leucemias. 
 
 Fatores de risco para leucemia 
O risco de desenvolvimento de leucemia aumenta em pacientes com 
História de exposição à radiação ionizante (p. ex., após a bomba atômica em Nagasaki e 
Hiroshima) ou a produtos químicos (p. ex., benzeno, alguns pesticidas, hidrocarbonetos 
poliaromáticos na fumaça de cigarro); a exposição pode levar a leucemias aguda 
Formaldeído: exposição ocupacional em indústrias (química, têxtil, entre outras), área 
biomédica/saúde (hospitais e laboratórios: antisséptico, desinfetante, fixador histológico e 
solvente), além do uso não autorizado pela Anvisa desta substância em alguns salões de beleza 
(procedimento de alisamento capilar); 
Tratamento prévio com certos antineoplásicos, incluindo agentes alquilantes, inibidores da 
topoisomerase II, hidroxiureia lenalidomida de manutenção após transplante e autólogo de 
células-tronco com regimes de condicionamento contendo melfalano para mieloma múltiplo; 
pode levar a um tipo de leucemia mieloide aguda chamada t-LMA ou LMA (leucemia mieloide 
aguda) relacionada a tratamento 
Infecções por vírus (p. ex., vírus T-linfotrópico humano 1 ou 2, vírus Epstein Barr) raramente 
podem causar certas modalidades de LLA; isso é encontrado principalmente em regiões onde 
essas infecções são comuns, como Ásia e África 
História de doenças hematológicas prévias, incluindo síndromes mielodisplásicas e neoplasias 
mieloproliferativas, que podem levar à leucemia mieloide aguda 
Condições genéticas preexistentes (p. ex., anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-
telangiectasia, síndrome de Down, xeroderma pigmentoso, síndrome de Li-Fraumeni), que 
predispõem à leucemia mieloide aguda e à leucemia linfoblástica aguda. História familiar: 
Leucemia mieloide aguda e leucemia linfoide crônica. 
Tabagismo: leucemia mieloide aguda. 
Produção de borracha: leucemias; 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
Idade: quanto maior a idade maior o risco de desenvolver leucemia. Exceto a leucemia linfoide 
aguda, que é mais comum em crianças. Todas as outras formas são mais comuns em idosos. 
− Exposição à radiação: A exposição a altos níveis de radiação, como a dos raios ultravioleta do 
sol, pode aumentar o risco de desenvolver leucemia. Sobreviventes à bomba nuclear de 
Hiroshima, por exemplo, têm maior probabilidade de desenvolver leucemia mieloide aguda 
(LMA). 
− Tabagismo: O tabaco contém benzeno e outras substâncias cancerígenas, que podem 
aumentar o risco de desenvolver leucemia. 
 − Exposição a produtos químicos: A exposição ao formol, usado em indústrias químicas, têxtil, 
ambientes de saúde e salões de beleza, pode aumentar o risco de desenvolver leucemia. 
− Doenças genéticas: Algumas doenças genéticas, como a Síndrome de Down, a 
Neurofibromatose tipo 1, a Síndrome de Bloom, a Trissomia 8, a Anemia de Fanconi, a 
Síndrome Klinefelter, a Síndrome Wiskott-Aldrich, a Síndrome Kostmann e a Síndrome 
Shwachman-Diamond, podem estar relacionadas à leucemia. 
− Infecções virais: Infecções por hepatite B e C podem aumentar o risco de desenvolver 
leucemia. 
– Idade: A leucemia mieloide aguda é mais comum em pessoas mais velhas. 
– Gênero: A leucemia mieloide aguda é mais frequente em homens do que em mulheres. 
- Leucemia mieloide aguda; fisiopatologia, quadro cínico, diagnostico (exames c 
Estadiamento), evolução e tratamento_(indicações e contraindicações) 
A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) constitui um grupo heterogêneo de doenças clonais 
caracterizadas pela proliferação anormal de progenitores hematopoéticos, os quais são 
incapazes de amadurecer e de responder aos reguladores naturais de proliferação e morte 
celular. Como consequência, essas células malignas se acumulam na medula óssea e 
prejudicam a produção normal das células sanguíneas, mas podem também se acumular em 
outros tecidos e órgãos, cujas funções são frequentemente comprometidas. A LMA é doença 
clonal neoplásica heterogênea, caracterizada pela proliferação de precursores mieloides, 
resultando no seu acúmulo na medula óssea e no sangue periférico. As células doentes na LMA 
são capazes de se dividirem e proliferarem, mas não são capazes de se diferenciarem em 
células hematopoéticas maduras (neutrófilos). 
A etiologia da LMA é desconhecida na maioria dos pacientes, em especial naqueles nos quais 
ela se manifesta sem causa aparente, ou seja, primária ou de novo. Numa minoria de casos, a 
LMA está relacionada a doenças genéticas, como síndrome de Down (associada a risco de 10 a 
18 vezes de desenvolver leucemia), síndromes que cursam com falência medular congênita e 
situações clínicas de instabilidade cromossômica. 
A LMA pode ser a evolução final de outras doenças hematológicas malignas, como a síndrome 
mielodisplásica (SMD) e neoplasias mieloproliferativas crônicas, ou benignas, como anemia 
aplástica e hemoglobinúria paroxística noturna. 
 Patogênese 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
A patogênese da LMA é desconhecida. Acreditasse que sua origem ocorra numa célula 
denominada célula-tronco leucêmica ou célula iniciadora da leucemia. Essa célula compartilha 
características biológicas com a célula-tronco hematopoiética. É uma célula rara, quiescente, 
que representa de 1:10.000 a 1:10.000.000 células leucêmicas, porém capaz de autor 
renovação e de expansão clonal e, portanto, responsável pela sustentação e propagação da 
LMA9. O modelo patogênico atualmente aceito propõe que as mutações responsáveis pela 
transformação leucêmica e progressão da doença ocorram nas células-tronco primitivas 
multipotentes. A heterogeneidade da LMA seria resultante de capacidade variável dessas 
células—tronco primitivas diferenciarem-se e adquirirem marcadores fenotípicos específicos 
de cada linhagem. Daí a progressão para a leucemia aguda requer uma série de eventos que 
agem de modo cooperativo com início na expansão clonal de uma célula-tronco leucêmica 
transformada. 
O genoma da leucemia mieloide aguda (LMA) apresenta, em média, cerca de 10 
mutações nos genes codificadores de proteínas, um número relativamente baixo em 
comparação com outros cânceres em adultos. Diversas mutações consideradas 
"condutoras" (driver) foram identificadas na LMA, sendo as mais comuns nos genes 
FLT3, NPM1 e DNMT3A. Essas mutações desempenham papéis importantes na 
progressão da doença. Algumas outras mutações, como as no gene ASXL1, são mais 
frequentes em síndromes mielodisplásicas, e sua presença na LMA pode sugerir que a 
doença seja secundária à mielodisplasia. 
Essas mutações podem ocorrer em apenas um dos dois alelos do gene afetado e 
podem ser classificadas como de "perda de função" ou "ganho de função". Em média, 
os casos de LMA apresentam poucoseventos de fusão gênica, que surgem 
principalmente por translocações. As fusões gênicas mais comuns na LMA são PML-
RARA, CBFB-MYH11 e RUNX1-RUNX1T1, encontradas em aproximadamente 15%, 12% 
e 8% dos casos, respectivamente. 
A ampla variedade de anormalidades citogenéticas e mutações moleculares faz com 
que, em geral, cada caso de LMA tenha um padrão mutacional único. Isso contribui 
para a diversidade na apresentação clínica e na resposta ao tratamento. 
As anormalidades citogenéticas são essenciais para a classificação da maioria dos casos 
de leucemia mieloide aguda (LMA). Algumas dessas anomalias, como a translocação 
t(8;21) e a inversão inv(16), estão associadas a um bom prognóstico. Uma variante 
importante da LMA é a leucemia promielocítica aguda (LPA), caracterizada pela 
translocação t(15;17), que envolve a fusão dos genes PML (no cromossomo 15) e RARα 
(receptor do ácido retinoico α, no cromossomo 17). Essa fusão cria a proteína PML-
RARα, que age como um repressor transcricional, enquanto a RARα normal age como 
ativador. A proteína PML-RARα impede a diferenciação celular ao formar complexos 
aberrantes com as proteínas PML e RXR. 
Além das anomalias citogenéticas, mutações em genes como FLT3, NPM1, DNMT3A, 
CEBPA, TET2, WT1, IDH1, RUNX1, entre outros, são comuns na LMA, especialmente em 
casos sem alterações citogenéticas. Essas mutações são utilizadas para subclassificar a 
doença e têm relevância prognóstica. Muitos desses genes estão envolvidos em 
processos de metilação e acetilação do DNA, e as mutações em alguns desses genes, 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
como ASXL1 ou SF3B1, são prognosticamente desfavoráveis, particularmente quando 
presentes na LMA de novo, sugerindo um pior desfecho. Essas mutações também são 
encontradas em síndromes mielodisplásicas e neoplasias mieloproliferativas. 
 Clínica 
A apresentação clínica da LMA pode ser dividida em dois grandes grupos de síndromes: a 
síndrome da falência medular e a tumoral. Habitualmente os sintomas que precedem a LMA 
são de curta duração (semanas, raramente meses) e, muitas vezes, inespecíficos (fraqueza, 
astenia e perda ponderal). No que tange à síndrome da falência medular, o tecido 
hematopoético normal é rapidamente substituído por células blásticas leucêmicas, o que leva à 
redução dos constituintes normais do sangue (hemácias, leucócitos e plaquetas). A anemia por 
diminuição da produção de hemácias leva a sintomas constitucionais de palidez, astenia, 
escotomas, vertigem, dispneia aos esforços e palpitações. A redução dos leucócitos 2553 
manifesta-se clinicamente por infecções, muitas vezes, sem foco definido. A redução das 
plaquetas cursa com manifestações clínicas de sangramentos cutâneo-mucosos, púrpuras, 
petéquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia, hemorragias oculares e de sistema nervoso 
central (SNC). Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) costumam apresentar 
sangramentos e coagulopatia associada, a coagulação intravascular disseminada (CIVD). 
A síndrome tumoral é representada por infiltração de órgãos (em geral nas leucemias com 
componente monocítico), cursando com hipertrofia gengival, adenomegalias, hepato e/ou 
esplenomegalia, infiltração de pele e neuro-menínges ( 100 x 109/L) e são detectados infiltrados pulmonares, dispneia, sangramento pulmonar e de 
SNC, e cursam com alta mortalidade. O sarcoma mieloide (ou sarcoma granulocítico ou tumor 
mieloide extramedular) pode ocorrer em qualquer sítio fora da medula óssea, sendo mais 
frequente na pele, linfonodos, trato disgestivo, partes moles e testículos. Dor óssea é achado 
pouco comum, exceto nas leucemias agudas da infância. 
 ACHADOS LABORATORIAIS 
Ao diagnóstico, as contagens hematológicas são muito variáveis nos casos de LMA. O número 
de leucócitos está aumentado (leucocitose) em mais da metade dos pacientes, mas a chamada 
hiperleucocitose, definida como contagens superiores a 100 mil leucócitos/mm3, ocorre em 
menos de 20% dos casos. A leucocitose está frequentemente acompanhada por anemia e 
plaquetopenia. A anemia é, na maioria das vezes, normocrômica e normocítica. No exame 
morfológico do sangue periférico, com frequência são detectados mieloblastos. Deve-se 
destacar que a detecção de 20% ou mais de mieloblastos entre os leucócitos do sangue 
periférico é considerada o critério diagnóstico de LMA pela Organização Mundial de Saúde 
(OMS). Porém não é um critério sine qua non, uma vez que a infiltração leucêmica pode ser 
detectável apenas na medula óssea em alguns casos (leucemia aleucêmica) e, portanto, o 
aspirado de medula óssea deve sempre ser obtido. Da mesma forma que para o sangue, a 
presença de 20% ou mais de mieloblastos na medula óssea é considerada critério diagnóstico 
pela OMS. Além da infiltração por mieloblastos, a análise morfológica do aspirado de medula 
óssea revela a diminuição do número de células das outras linhagens hematológicas e podem 
ocorrer também alterações qualitativas (displasia) em alguns casos. Alterações da hemostasia 
podem ser encontradas, e a causa mais frequente é o consumo de fatores plasmáticos da 
coagulação, muitas vezes caracterizando um quadro de CIVD. Assim, podem ser detectados o 
alargamento do Tempo de Protrombina (TP), do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada 
Julia Carolina Cardoso- Medicina 
(TTPa), do Tempo de Trombina (TT), hipofibrinogenemia, aumento de Produtos de Degradação 
de Fibrina (PDF) e dos D-dímeros de fibrina. Essas alterações são particularmente frequentes 
na leucemia promielocítica aguda. Entre as alterações metabólicas detectadas em pacientes 
com LMA, a hiperuricemia é um achado frequente e decorre da elevada produção e da lise de 
células tumorais. Os níveis séricos da enzima Lactato Desidrogenase (LDH) podem também 
estar aumentados, particularmente nos subtipos monocíticos de LMA. 
Nos exames hematológicos da leucemia mieloide aguda (LMA), a maioria dos casos apresenta 
anemia normocrômica e normocítica (as hemácias têm tamanho e coloração normais, mas 
estão em número reduzido) e trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas). Leucocitose 
também é comum, com a presença variável de blastos no sangue periférico, que são células 
imaturas características da doença. 
Na medula óssea, há hiperplasia com infiltração de blastos leucêmicos. Esses blastos são 
identificados pela sua morfologia e confirmados por exames imunológicos (por citometria de 
fluxo), citogenéticos e moleculares, que são fundamentais para diagnosticar, avaliar o 
prognóstico e planejar o tratamento. 
Embora a citoquímica tenha sido amplamente usada no passado, ela não é mais comum na 
maioria dos centros de tratamento. Em pacientes com a variante promielocítica da LMA, os 
exames para coagulação intravascular disseminada (CIVD) são frequentemente positivos. 
Exames bioquímicos são realizados para obter valores de referência antes de iniciar a 
quimioterapia e, geralmente, mostram aumento dos níveis de ácido úrico e desidrogenase 
lática (LDH), que estão relacionados ao alto índice de destruição celular. 
 DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico da LMA deve ser considerado como uma urgência médica devido à alta 
mortalidade em função da anemia, trombocitopenia (sangramentos espontâneos em SNC, 
consumo de plaquetas por infecção) e neutropenia (risco de sepse e choque séptico e falência 
de múltiplos órgãos). A avaliação clínica inclui a história prévia do paciente (exposição 
ocupacional ou uso de drogas/agentes imunossupressores), presença de doenças pré-
existentes que possam interferir ou modificar o tratamento (HAS, DM, insuficiência renal, 
insuficiência cardíaca congestiva, doenças pulmonares crônicas; essas comorbidades estão 
associadas a maior risco de toxicidade decorrente da quimioterpia) e a história familiar. O 
exame físico deve ser minucioso, a fim de