Histamina e Anti-histamínicos

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Histamina e Anti-histamínico 
A histamina é um importante mensageiro químico que leva informações de uma célula a outra e está envolvida em uma 
variedade de ações complexas, tais como reações antígeno-anticorpo, estímulo da secreção gástrica das células parietais, e 
também presente no SNC (papel parecido com o de um neurotransmissor ou neuromodulador: estado de alerta, liberação 
hormonal, glicogenólise cerebral, fome, sede, características sexuais, funções autonômicas, analgesia). O seu nome deriva da 
palavra grega para tecido (histos); em 1907 - a histamina foi obtida por síntese e em 1927 – isolaram-na em órgãos. Onde 
primeiro ela foi sintetizada e depois isolada. 
A histamina possui essa estrutura abaixo, é obtida por descarboxilação do aminoácido histidina, onde só perde a carboxila e o 
aminoácido vira uma histamina. Então, naturalmente ela ocorre por essa via Biosintética. É estocada em mastócitos e basófilos 
na forma inativa e mediante ao estímulo ela é liberada. A histamina não possui aplicação terapêutica é usada principalmente 
como agente de diagnóstico para teste de ação secretória do estômago, no diagnóstico do feocromocitoma e como controle 
positivo no teste de alergias dérmica. 
 
A estrutura da histamina é muito simples, trata-se de uma estrutura pequena que possui uma anel imadozólico, com dois N; 
um espaçador com dois carbonos e uma amina primária na ponta da cadeia. Uma estrutura muito simples do ponto de vista 
sintético e por isso que ela foi sintetizada antes mesmo de ser isolada em órgãos. 
 
Em solução aquosa a histamina forma tautômero onde isso é característico dos anéis imidazólicos possuírem tautomeria. A a 
forma ativa da histamina é o tautômero onde a amina está protonada, então, elas possuem duas formas e essas duas formas 
não podem ser separadas e o que interfere entre ela está neutra ou protonada é o pH do meio, então, a forma ativa é o 
tautômero protonado. 
 
Se vocês observarem aqui tem as porcentagens das diferentes isoformas da histamina dependendo do pH. Então, se tem a 
histamina protonada na maioria, a gente tem a histamina com duas protonações no anel e na cadeia e a histamina neutra. 
Quando se está no pH fisiológico a gente tem uma grande diferença de porcentagens entre elas, então, a histamina que está 
duplamente protonada ela ocorre em 2,4%, 96,6% está na forma protonada e apenas 1% na forma neutra. Essa forma neutra 
embora esteja em porcentagem muito pequena e é importante para a penetração de membranas, sendo uma forma 
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importante para chegar ao receptor. Basta a histamina ter uma protonação na amina terciária que ela já é ativa, não quer dizer 
que a histamina desprotonada seja inativa pois ela também é uma forma ativa, mas, não é uma protonação essencial para a 
atividade; então, a neutra é a forma de penetração e a protonada é a forma ativa, onde a neutra também é ativa, mas a 
protonação não é essencial. 
 
Com relação a conformação, a conformação da histamina que possui maior afinidade pelo receptor é a conformação trans que 
é quando se tem a histamina totalmente estendida, sem efeitos em relação ao impedimento estérico ou efeitos com relação 
a repulsão de elétrons, então a conformação trans é a mais estável e é também a que melhor se liga ao receptor. 
 
Em relação aos receptores existem 4 subtipos de receptores e estes ainda são subdivididos. Todos são receptores acoplados a 
proteína G com a proteína G diferenciada. Também se diferem quanto ao tamanho da sequência de aminoácidos, se diferem 
também nos sinais intracelulares de ativação. Outra coisa que varia muito entre eles é o local de expressão, onde quando a 
gente fala de receptor H1 se fala de Músculo liso, células endoteliais e SNC; os receptores H2 estão relacionados a Células 
parietais gátricas , musculo cardíaco, SNC; os receptores H3 estão relacionados SNC: plexo mesentérico pré-sinaptico e os 
receptores e os receptores H4 esta relacionado a eosinofilos e mastócitos, mas não se tem informação sobre a ação dele e não 
existe um fármaco especifico para ele ainda. 
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O que mais é visto do ponto de vista de fármacos anti-histamínicos são os anti-histamínicos H1 e H2. 
Os receptores são simples acoplados a proteína G, os receptores H1 e H2 são receptores pós-sinaptico e os receptores H3 são 
pré-sinápticos. 
 
Com relação a ligação da histamina nesse receptor é observado que tanto para receptores H1 quanto para receptores H2 
existe um aspartato na região transmembrana 3 que faz uma ligação com a amina protonada, então, a amina precisa está 
protonada e a sua ligação é feita com o aspartato que existe na região transmembrana 3. Na região transmembrana 5 se o 
receptor for do tipo H1 a gente vai ter os aminoácidos Treonina ou asparargina que vai se ligar ao anel imidazólico; se o 
receptor for do tipo H2 esse anel imidazólico vai ter dois pontos de ancoramento um entre Treonina /aspartato e outro entre 
tirosina/aspartato, então, para receptores H1 vai ter uma ligação com TM3 e uma com TM5 e nos receptores H2 vai ter uma 
ligação com TM3 e duas com TM5 é isso que difere entre os dois receptores. 
 
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Então, os receptores H1 a região TM3 fazendo a ligação com a amina alifática protonada e TM5 fazendo uma ligação com o 
anel imidazólico; no receptor H2 a gente enxerga a mesma ligação da amina alifática e dois pontos de ligação com o anel 
imidazólico. 
 
Então, como é que eu mecho na função da histamina no corpo? 
Posso atuar inibindo a biossíntese ou a liberação dela ou posso atuar com agentes anti-histamínicos que vão competir com ela 
pelo mesmo sítio ativo. 
 Inibidores da liberação de histamina: Quando eu falo em inibidores da liberação se tem uma série de fármacos, como: 
quelina, iodoxamida, tudo isso são fármacos que atuar na liberação de histamina inibindo liberação. Quelina, cromolin, 
nedocromil são usados como broncodilatador em asma e lodoxamida e pemirolast são usados em alguns casos de 
conjuntivite alérgica. Os fármacos inibidores da liberação de histamina inibem a liberação de histamina, mas, não 
bloqueia seus efeitos nos receptores. É importante estudar esses fármacos porque eles não possuem similaridade 
estrutural e não atuar se a alergia já estiver instalada, pode impedir que ela aumente ou se prolongue. 
 
 Fármacos anti-histaminicos: são fármacos que diminuem ou abolem as principais ações da histamina no corpo, pela 
competição com receptores da histamina, então, eles não mechem na produção liberação da histamina onde apenas 
ocupam os receptores de histamina. Os fármacos anti-histamínicos H1 são úteis e eficazes no tratamento de respostas 
alérgicas e inflamatórias, mediadas pela histamina, como rinite, urticária e alergia a alimentos; os receptores H2 estão 
relacionados a produção e secreção ácida gástrica no tratamento de pacientes com úlcera péptica e doenças 
relacionadas; os receptores H3 são úteis na regulação cardiovascular, alergia e doenças mentais e o H4 está 
relacionado a resposta inflamatória, geralmente o fármaco que responde H1 também responde a H4. 
 
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O fármaco anti-histamínico H1 ideal é aquele que a absorção não é afetada por alimentos; Sem interações medicamentosas; 
Elevada afinidadepelo receptor H1; Ligação específica e persistente; princípio ativo de elevada eficácia sem efeitos secundários 
indesejáveis. O que se espera dele são propriedades antiinflamatórias relacionadas a processos alérgicos geralmente uma 
redução da congestão nasal, então, se espera que ele atue como antialérgico e antiinflamatório. 
Na tabela abaixo temos uma classificação de fármacos que são considerados fármacos anti-histamínicos para receptores H1 e 
estão separados por similaridade estrutural: 
 
 
 
Mas, quem são eles de modo geral? A gente tem duas gerações de anti-histamínicos. A primeira geração são os primeiros 
fármacos que surgiram, são geralmente drogas lipofílicas onde passam facilmente as membranas, são metabolizadas no fígado 
e não servem como substrato para a lipoproteína P (que é uma proteína que está no cérebro no SNC que quando o fármaco 
entra ela joga para fora, mas com eles isso não acontece porque eles não se ligam a ela a ponto de ela conseguir expulsar). A 
estrutura básica é essa abaixo, onde esse X pode ser O, N e C ou alguns anéis diferenciados, que é justamente esse X que 
classifica os fármacos em diferentes classes. 
 
 
 
Quando: 
x = O, elevada ação sedativa (etanolamidas); 
x = N, mais ativos e mais tóxicos (etilenodiaminas); 
x = C, menos ativos e menos tóxicos (alquilaminas); 
Piperazina: núcleo piperazínico; 
Fenotiazina: núcleo fenotiazínico; 
Cadeia intermediária = CH2CH2 (oferece ótima atividade, é o que diferencia dos antipsicóticos); 
Ar = aromático ou heteroaromático; 
R` e R” = alquila (cadeias abertas). 
 
A primeira geração de anti-histamínico deve possuir um grupo amino ionizável e um dipolo central, então, mesmo que ele 
possua N e N, ou O e N, o que ele deve ter é a capacidade de protonar esse nitrogênio e portanto vai gerar uma outra carga 
em outro polo e sempre vai ter polos, então, todas as vezes que ele protona ele gera polos e essa é uma característica dele de 
gerar polos mantendo a protonação do nitrogênio terciário que um ponto de ligação com o receptor 
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Então, eles mimetizam os pontos de interação da histamina e gera pontos acessórios de ligação com o receptor através desses 
anéis aromáticos lipofílicos, então, geralmente todos os fármacos possuem pontos adicionais de ligação com o receptor. 
 
O problema dos fármacos anti-histamínicos de primeira geração é que como a gente viu ele possui similaridade estrutural com 
várias outras classes, então, conseguem atuar via outros receptores. Além da própria atuação no receptor H1 naturalmente já 
gera sedação já que existem receptores H1 no SNC, então, isso já vai gerar sonolência. Ainda possui a capacidade de atuar em 
outro receptores, como: a hipotensão que também é observada já que ele também atua em receptores antiadrenérgicos; 
aumento do apetite por ele atuar em receptores seratoninérgicos; pode atuar em receptores muscarínicos causado retenção 
urinária, então, tem uma série de efeitos colaterais que podem ser bastante prejudiciais quando as pessoas fazem uso 
prolongados desses medicamentos. 
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 DERIVADOS DA ETILENODIAMINA: 
Em relação as classes, a etilenodiamina é o grupo em que se tem 2 nitrogênios, então, aquele X é representado por um N; uma 
cadeia intermediária de 2 carbonos; uma amina terciária que precisa estar assim porque é mais fácil de protonar e nesse 
nitrogênio possui grupos aromáticos ou heteroaromáticos ligados. Esse grupo possui atividade sedativa e hipnótica. Os efeitos 
colaterais: sedação, zumbido e irritação gastrintestinal e há ausência de efeito anti-emético. 
 
O principal protótipo é a Tripelenamina que é utilizado como anti-asmático e expectorante. Possui estrutura básica que 
respeita as interações com o receptor, então, a amina que vai protonar, o anel uma interação que vai mimetizar a interação 
do anel midazólico e porções axonais de ligações hidrofóbicas, então, existe uma classe com alguns representantes, onde o 
Metapirileno possui as mesmas atividades, mas foi retirado do mercado porque começou a causar câncer hepático, justamente 
porque ele também é metabolizado no fígado e os metabolitos dele estava causando problemas hepáticos. 
 
 DERIVADOS DA ETANOLAMINA: 
São as que possuem o oxigênio no lugar do X e a Difenidramina é o principal representante desse grupo. Eles mantém a 
mesma estrutura, onde também possuem efeitos sedativos pronunciados, integra várias associações usadas como 
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descongestionantes; usados como antiemético, renites, conjuntivites, reações alérgicas de pele. Os Produtos comerciais 
são Benadryl, Benalet, Caladryl. 
 
Abaixo temos outros representantes do grupo onde a Doxilamina possui um centro quiral, mas todos mantém a mesma 
estrutura básica. A Clemastina possui um espaçador com 1 carbono a mais oferece a ela um menor efeito sedativo. O 
Naldecon que é uma carbinoxamina possui atividade anti-histamínica potente, antiserotoninérgico e anticolinérgico. 
Observando essas estruturas, elas promovem sedação porque são estruturas bastante lipofílicas e então é muito fácil 
atravessar a barreira hematoencefálica e chegar no SNC, então, essa sedação é justamente por conta dessa facilidade de 
usar a barreira hematoencefálica e atuar nos receptores que estão no SNC e gera sedação 
 
 
Existe uma briga muito grande entre o efeito anti-histamínico e o efeito anticolinérgico, então, uma pequena modificação 
na estrutura dos fármacos podem levar a um aumento do efeito anti-histamínico ou um aumento do efeito anticolinérgico. 
Por exemplo, quando se tem a estrutura básica desse grupo (mantem o O, o N...) quando se faz as substituições no grupo 
R2 como aumento da cadeia acontece a diminuição do efeito anti-histamínico e aumento do efeito anticolinérgico; em 
relação ao grupo R4 a presença de grupos alquil aumenta discretamente o efeito anti-histamínico e diminui o efeito anti-
colinérgico 
 
Então, são pequenas modificações na estrutura que dão uma melhor qualidade ao paciente, onde se os efeitos ocasionado 
pela ação colinérgica está incomodando o paciente é preciso opcionar por fármacos que não possuam substituições R2 
para que haja um maior conforto no uso. Os enantiômeros com conformação S são geralmente mais potentes. 
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De forma geral, a forma S é mais potente, mas, observem abaixo o caso polêmico da Clemastina no qual a forma mais 
potente é a forma (R,R) que é resultante dos dois centros quirais. Qual dos dois centro é o mais importante? A conformação 
de qual dos dois centro é o mais importante? É o primeiro R já que (R,S) foi o segundo mais potente então o segundo R 
não influencia, então, a estereoquímica que me importa é a do primeiro R. Então, a Clemastina é um fármaco a parte já 
que todos possuem potência maior na conformação S, mas, ela possui maior potência na conformação R especialmente 
no que se diz respeito o primeiro centro quiral R. 
 
 ALQUILAMINAS: 
É o grupo que não há nem O e nem N naquele X, tem apenas um carbono; onde mantem a mesma estrutura só que é um 
C e isso gera um centro de quiralidade onde se tem o S com maior afinidade com receptores H1 que o R (200 a 1000x 
mais). O polaramine é um dos fármacos representante dessa classe, onde possui a mesma estrutura básica com algumas 
substituições e no anel se tem cloro, então nessa classe se tem em comum que os anéis aromáticos sejam substituídos por 
cloro e isso dá a ele um menor efeito sedativo pois está aumentando a polaridade, então, agente mais polares diminuem 
o efeito sedativo deles,mas ainda possui o efeito sedativo, diminuído em relação as outras classes. 
 
Outra coisa que deve ser observada em relação a conformação desses fármacos é a relação Cis/trans que nesse caso 
abaixo. A E – Pyrrobutamine é 165x mais potente na forma Z que na forma E, enquanto que a Triprolidina é 1000x mais 
potente na forma E que na forma Z. Além disso, todas as vezes que tiver sítios de ligação diferentes há a necessidade de 
5-6 Å de distância entre amina terciária e o anel aromático, com proposito de que esse cloro possa influir nesse nitrogênio 
fazendo com que ele fique protonado, então, todas as vezes que eles estão na posição E essa distância é alcançada e 
acontece essa interação espacial facilitando a protonação, fazendo com que o fármaco E seja mais potente do que o 
fármaco Z. 
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 PIPERAZINAS ANTI-HISTAMÍNICAS: 
Nesse caso há um anel piperazina envolvida na interação, é mantido o espaçador de dois carbonos só que agora se tem 
um anel. Possuem atividade anticolinérgica e anti-histamínica significante. A hidroxizina é o principal representante e é 
utilizada geralmente para tratamento de doenças alérgicas, mas pode causar prurido, é sedativo, ansiolítico e antivertigem. 
A Citirizina é um dos primeiros fármacos que veio com a atividade anfótera (possui um centro ácido e um centro básico) e 
isso diminui o efeito sedativo pois foi dado a ele uma polaridade maior e essa é uma das características de uma classe de 
segunda geração de fármacos antagonistas H1 que visa diminuir esse efeito sedativo, mas ele é do grupo das piperazinas. 
 
 
 ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TRICÍCLICOS: 
São ainda de primeira geração, mantem a mesma estrutura só que aquele X se encontra dentro do anel compondo o 
tricíclico. A primeira coisa é que esses anéis precisam ser não co-planares, ou seja, não podem existir no mesmo plano. 
Esse X pode variar entre C, CH, N etc; o Y pode ser CH2, S, O, NH, CH20, CH2CH2, CH=CH etc; a cadeia intermediária precisa 
ter 2C; e R1 e R2 podem ser CH3 ou anel de 5 membros. 
 
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 ANTI-HISTAMÍNICOS DERIVADOS DA FENOTIAZINA: 
Possui enxofre no lugar do Y e N no lugar do X; mantém o espaçamento de 2C e a amina terciária, então, a prometazina é 
o principal representante dessa classe dos tricíclicos fenotiazínicos. Esse anel tricíclico como vimos nos antipsicóticos 
está envolvido no ganho de peso. 
 
 SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1: 
Entra justamente a modificação vista no fármaco anterior (na piridina). Eles possuem um grupamento mais polar, então, 
o grupamento é anfótero porque tem um grupamento ácido e daí uma maior polaridade. Ele mantem a finalidade 
estrutural que muda é a capacidade de modificar a polaridade adicionando um grupamento ácido, então, eles vão ter 
menos efeitos sedativos e chegam em menor quantidade no SNC e quando chegam servem como substrato da 
glicoproteína P, então, eles chegam com o grupamento ácido a glicoproteína se liga e ele e joga para fora, então, mesmo 
os que conseguem chegar são expulsos. 
 
 
De forma geral, eles apresentam as mesmas estruturas básicas, mas, possui a característica de um grupamento ácido ou 
um grupamento que após a metabolização vai liberar o grupo ácido (carboxilados pela metabolização). Então, essa é uma 
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segunda geração de anti-histamínicos que possuem essa característica anfótera como principal diferencial que ajuda na 
diminuição da sedação. 
 
Então, os de segunda geração são mais seguros, mas, nem sempre são mais efetivos. 
De forma geral, o que tem que se observar no anti-histaminico H1 é: O nitrogênio terminal deve ser terciário para facilitar 
a protonação; os derivados dimetilamínicos possuem atividade mais intensa; Cadeia alquílica entre X e N, para atividade 
ótima, deve possuir dois átomos de C; A atividade ótima: R e R´ são aromáticos e existe uma potência acentuada quando 
se introduz um grupo com efeito indutivo (–I), na posição para da fenila (Cl, Br, Fl, I) que são justamente os anéis aromáticos 
que estão substituídos por halogêneos. Então, de forma geral esse seria o protótipo ideal em relação a ligação com o 
receptor dos anti-histamínicos H1. 
 
 ANTI-HISTAMÍNICOS H2: 
Os receptores anti-histamínicos H2 possuem uma função completamente diferente. Estão localizados nas células gástricas, 
onde quando a histamina age em H2 produz Hcl na cavidade. Antagonistas do receptor H2 inibem a produção de ácido 
pela competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. 
Possuem aplicação terapêutica: No tratamento de úlcera duodenal e gástrica; Doença do refluxo do gastroesofágico 
(GERD); Doenças de hipersensibilidade patológica; Sangramento gastrintestinal; Em associação no tratamento de H. pylori; 
H1+H2 -urticária idiopática que não responde só a H1; dermatite de contato. 
Como é que surgiram esses fármacos? Foi feito muitos estudos em cima de fármacos com estruturas semelhantes a 
histamina com intuito de atuar nos receptores H2, sendo mais de 200 compostos fracassados até chegar a um mais ativo 
que ainda possuía fraca ação antagonista e era quase que um agonista parcial, esta representado abaixo e ele possuía o 
grupamento enxofre. 
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Porque ele atuava como agonista parcial? A gente tem um sitio para a histamina, um sitio relacionado ao agonismo e um 
sitio relacionado ao antagonismo. A histamina não alcança o sitio do antagonista, só alcança o sitio do agonista. O 
fármaco acima tenta chegar no sitio antagonista mas ele só consegue chegar no sitio agonista então ele atuava como 
agonista parcial. 
 
Foram feito mais testes e foram observados quais os protótipos sempre usando o anel imidazólico e a estrutura base da 
histamina, quais tinham um maior poder antagonista. Os que estão marcado com + são os que tiveram atividade 
antagonista , os que estão marcado com 3+ são os fármacos que tiveram melhor atividade antagonista. A conclusão foi 
que as isotiouréias e caroxamidinas possuem ligação de H com o receptor e tem que incluir um NH dentro da cadeia lateral 
oferecendo maior potência, além disso possuir 3C entre os grupos farmacofórico, então, essa característica que observou-
se que possui uma melhor atuação como antagonista H2, então, esse foi o primeiro passo chegando na parte da molécula 
que pode melhor atuar como antagonista. 
 
E com isso foi observado que ele chega realmente a região de antagonismo, então, tem uma atuação antagonista efetiva, 
mas apresentava o problema que também chegava a região agonista, apresentando ainda aquela região agonista parcial 
do anterior mesmo tendo sido prolongado a cadeia de 3 carbonos. Então, foram se criando alternativas e buscando outro 
fármaco. 
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A alternativa foi a substituição do grupo guanidina fortemente básico por grupos polares não básicos. Manteve os 
espaçadores e foi trocado o enxofre por um grupo menos básico do que os nitrogênios que ali estavam. Então agora ele 
não atuava mais como agonista parcial, já tinha uma fraca ação antagonista e era neutro em água. Foi feito um aumento 
na cadeia para observar se realmente possui atividade antagonista, resultando na burimamida que é o fármaco onde 
aumentou-se o espaçador mantendo-se o NH e um grupo menos básico e com isso começou a ser um fármaco antagonista 
efetivo, mas não era ativo por via oralEntão, foi se observando outras características. A burimamida e a histamina funcionam com um anel imidazólico e ela 
entra em tautomeria e ali tem um tautômero negativo, então ela precisa para aumentar a atividade estabilizar para o 
tautômero mais ativo e dai observou-se que toda vez que incluía na burinamida um enxofre se obtinha a tiaburimamida e 
ela era mais ativa porque a presença daquele enxofre dava equilíbrio ao tautômero, então, deixava o tautômero mais 
estabilizado e mais ativo, então, a tiaburimamida foi o fármaco mais ativo, então, agora se tinha um fármaco que não se 
ligava na região agonista, só ligava na região antagonista, então, agora se tinha um fármaco antagonista 
 
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Notou-se que era um fármaco antagonista, mas não era tão especifico para H2, então era preciso observar o que gerava 
especificidade em H2. 
 
Então, passaram a olhar agonistas histamínicos com diferentes afinidade em H1 e H2 e observou o que essas substancias 
possuíam que faziam ela possuir uma maior afinidade por H2 e por H1, então, a segunda molécula era que tinha uma maior 
afinidade por H2 e que a diferença estrutural consistia em uma metila no anel imidazólico. Vamos agora para o raciocínio: 
eu já tenho um fármaco antagonista e agora quero gerar especificidade, como a especificidade daquele agonista é a metila 
se adiciona a metila também no antagonista. 
 
Então, pegaram a tiaburimamida e adicionaram a metila no anel imidazólico gerando a metiamida, essa metila assim como 
o enxofre serve para estabilizar o tautômero e a metiamida se mostrou ser o antagonista mais potente dentre os que 
vinham sendo relacionados até o momento. O grande problema é que essa tiouréia terminal estava causando problemas 
nos leucócitos levando a uma diminuição dos leucócitos e com isso se começou a trabalhar na estrutura, mantendo o anel 
imidazólico com a metila, o enxofre, 4 espaços entre os N, mas mexendo na tiouréia, então, eles criaram 2 isósteros, um 
com oxigênio e outro com NH que eram menos ativo que quando se tinha a tiouréia embora não tivessem a atividade 
maléfica sobre os leucócitos, mas, eram menos ativos. 
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Daí foram observando que substituintes poderiam ser utilizados no lugar daquele enxofre para melhorar a atividade e não 
haveria problemas sobre os leucócitos, então, eles fizeram uma série de testes e daí foram observados que substituintes 
que reduziam a basicidade daquele grupo eram os melhores em relação a ação e os dois substituintes a se destacar é o CN 
(ciano) e o NO2 (nitro). 
 
A partir disso, se criaram 2 protótipos: a cimetidina com o grupo ciano e a Nitroguanidina com o grupo nítrico. Então, 
observam que a basicidade dos grupos está reduzida observando o pKa em relação a Tiouréia e ai a gente tem uma melhor 
atividade sem te problema com os leucócitos. 
 
Então, a cimetidina foi o primeiro fármaco a ser utilizado na clínica como anti-histamínico H2. Então, o anel imidazólico 
substituído que melhora a seletividade, o enxofre e a metila tem a função de estabilizar essa molécula; o nitrogênio foi o 
que melhor deu atividade agonista e acrescentaram grupos que vão diminuir a basicidade melhorando a potência. 
De forma geral o grupo dos anti-histamínicos H2 tem 4 átomos entre o anel e o nitrogênio e um deles é um enxofre, onde 
quando tem enxofre tem melhor potência; o grupamento guanidina deve ser substituído por grupos que diminuem a 
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basicidade, então, o grupo ciano e nitro foram os que melhor responderam a isso; a gente tem a inserção da metila que 
aumenta a seletividade para H2 porque estabiliza o tautômero, então, esses são os principais requisitos para ter uma 
atividade como anti-histamínico H2. 
 
Abaixo temos alguns exemplares como a cimetidina, a burimanida, metianida, onde sempre os que tem enxofre são mais 
potentes que os que possuem carbono. 
 
A Ranitidina também foi um fármaco que foi desenvolvido pela Merck com intuito de atuar como antagonista H2, então, 
foi observado a burimamida que quando se adicionou um enxofre foi observado que ele era pouco hidrossolúvel mas 
perdia a ativida por via oral, então, eles fizeram substituições acrescentando ao anel que não é mais imidazólico, ou seja, 
modificou o anel imidazólico, então, ela conseguiu uma fármaco ativo sem ser com o anel imidazólico, mas, esse fármaco 
era pouco hidrossolúvel, então, ele apresentou uma região de apolaridade ao anel, criando um fármaco com potência 
semelhante a metiamida e mais hidrossolúvel. 
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Como esse fármaco com certeza ia ter o mesmo problema do anterior, então, eles fizeram a mesma mudança que foi feita 
para construir a cimetidina e obtiveram uma potência igual, então, novamente eles tiveram problemas quanto a 
protonação. O ponto de fusão e a baixa cristalinidade dificultaram o desenvolvimento de uma formulação farmacêutica e 
daí eles mudaram novamente o grupo ciano pelo grupo nitro e daí obtiveram a Ranitidina que é de 4 a 5 vezes mais potente 
que a cimetidina e que não tem problema para o desenvolvimento farmacêutico 
 
Então, a Ranitidina é mais potente e mais usada, possui uma disponibilidade oral de 50%, geralmente é o fármaco de 
escolha para problemas comuns. Os efeitos adversos são: Diarréia, dor de cabeça, sonolência, fadiga, dor muscular, 
constipação, mas são pouco comuns. 
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A estrutura geral do anel imidazólico é esse baixo. Esse anel imidazólico pode ser substituído; o Y também pode ser 
substituído; o R1 que está relacionado com a afinidade pelo receptor H1; o R2 geralmente é uma cadeia de 4 carbonos 
onde entre eles tem um enxofre e unidade polar não básica. Essas estruturas devem sempre fugir da basicidade e 
diminuindo a basicidade eles facilitam a protonação que é necessária. 
 
 
 ANTI-HISTAMÍNICOS H3: 
Os receptores H3 são autoreceptores, onde estão mais relacionados ao feedback na quantidade de histamina pré-
sinápticamente onde estão controlando a todo momento a síntese e a liberação, eles também controlam a liberação de 
outros transmissores, principalmente no SNC. Não se tem fármacos específicos para essa função que é um fármaco para 
controlar a liberação de histamina, se tem alguns agonistas H3 que quando está com dificuldade de produzir e liberar 
histamina no corpo então vai atrás dos agonistas e não dos antagonistas. São fármacos que imitam a estrutura da 
histamina, então possuem: um anel imidazólico; alguns tem enxofre que aumentam a potência, mas de forma geral eles 
imitam a estrutura da histamina. 
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Os anti-histamínicos H3 não possuem uma função clinica definida, então eles existem porque foram feitos estudos que se 
observou que eles atuam nos receptores H3, mas, não existe emprego clínico e terapêutico para os anti-histamínicos H3. 
 
 ANTI-HISTAMÍNICOS H4: 
Os anti-histamínicos H4 atuam em respostas inflamatórias, mas possui muito poucas informações. Um Anti-histamínico 
H3 pode atuar também como Agonista parcial H4 como Clobenpropit, então, não se tem muitas informações sobre a 
cristolografia dos receptores H4, então, não se tem muitas utilidades clínicas para os receptores H4. 
 
 
A Johnson está desenvolvendo um fármaco protótipo que ele diz ser seletivo para receptores H4 e que deve ter atuação 
em problemas relacionados a problemas dermatológicos (pruridos), mas, ainda não foi lançado no mercado. 
 
 
 
a) Devido a alergia ao pólen que só tem na primavera. 
b) Porque se trata de um anti-histamínico H1 portanto combate alergias 
c) Porque ele é um H1 de primeira geração que é muito lipofílico e chega ao SNC 
d) Porqueé um fármaco anti-histamínico H1 de segunda geração e não chega no SNC, mas alivia os sintomas da rinite.