Resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta celular e humoral , antígeno

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<p>Imunologia</p><p>Resumo P2 27/11/2020 –</p><p>Antígenos e antigenicidade</p><p>• Propriedades gerais dos antígenos</p><p>o Os antígenos são usualmente moléculas grandes e complexas, embora algumas moléculas pequenas possam</p><p>também ser imunogênicas</p><p>o Moléculas de peso molecular inferior a 10kDa não se comportam como antígeno</p><p>▪ Quanto maior a molécula mais imunogênica ela será – maior intensidade da resposta</p><p>▪ As moléculas que são menores do que 10kDa não são passiveis de fagocitose, logo não há ativação da resposta</p><p>imune e inflamação (início do processo)</p><p>• Moléculas menores que esse valor entram na célula por pinocitose não é via de apresentação de antígenos –</p><p>o Para ser considerado como antígeno, uma substância tem que ter duas propriedades</p><p>▪ Ser imunogênica → capacidade de ser reconhecido pelo sistema imune e induzir uma resposta imune</p><p>▪ Ser antigênica → capaz de reagir com os anticorpos ou linfócitos T específicos</p><p>• Haptenos</p><p>o São substâncias pequenas que só são imunogênicas quando</p><p>associadas com moléculas carreadoras (normalmente</p><p>proteicas)</p><p>o Quando sozinhas não são reconhecidas pelo sistema imune</p><p>o Exemplo: fármacos como a penicilina – reação citotóxica</p><p>▪ A penicilina consegue se ligar a superfície das hemácias e</p><p>se torna imunogênica causando um reação do sistema</p><p>imune contra as próprias hemácias do paciente</p><p>▪ Quando solúvel na corrente sanguínea ela não é imunogênica</p><p>o Exemplo: polissacarídeos dos pneumococos não são imunogênicos quando isolados, mas são muitos</p><p>imunogênicos quando associados aos componentes proteicos dessas substâncias</p><p>▪ Esses polissacarídeos são apresentam imunogenicidade quando estão ligados a parede bacteriana</p><p>▪ Permite o desenvolvimento de vacinas de subunidades – é importante perceber se o “pedaço” utilizado na</p><p>formulação da vacina vai ter a capacidade de ativar o sistema imune (não ser um hapteno)</p><p>• Determinantes antigênicos - epítopos</p><p>o Pequenos grupamento encontrados em antígenos complexos</p><p>reconhecidos pelos anticorpos específicos</p><p>o Quando isolado da molécula antigênica passam as se comportar</p><p>como haptenos, ou seja, são capazes de interagir com anticorpos</p><p>induzidos pela molécula nativa, mas não são imunogênicos – não</p><p>produz mais resposta imune por se tratar de uma molécula muito</p><p>pequena</p><p>o Quanto mais epítopos a molécula tiver, maior a sua imunogenicidade (resposta imunológica de maior</p><p>intensidade é gerada no organismo)</p><p>• Imunogenicidade</p><p>o Substâncias imunogênicas – imunógenos</p><p>▪ Possui a capacidade de induzir uma resposta imune</p><p>▪ Podem ser classificados em:</p><p>• Polipeptídios lineares</p><p>• Polipeptídios ramificados</p><p>o Fatores que influenciam a imunogenicidade</p><p>▪ Estranheza</p><p>• Antígenos autólogos antígenos do mesmo indivíduo →</p><p>o Não tem imunogenicidade</p><p>Ponte entre a Imunidade inata</p><p>e imunidade adaptativa</p><p>Nem toda molécula que tem</p><p>antigenicidade serão imunogênicas (vv)</p><p>Ela é reconhecida por anticorpos mas</p><p>não gera resposta imune.</p><p>Em doenças autoimunes a desregulação</p><p>do sistema imune causam uma reação a</p><p>antígenos autólogos</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 1/30</p><p>• Antígenos singênicos → antígenos de indivíduos geneticamente idênticos</p><p>o Irmãos gêmeos idênticos</p><p>o Não tem imunogenicidade – mesma compatibilidade tecidual</p><p>• Antígenos alogênicos → antígenos de indivíduos diferentes geneticamente</p><p>o Mas da mesma espécie</p><p>o Mais comuns no caso dos transplantes</p><p>o Imunogenicidade variável – depende da compatibilidade</p><p>• Antígenos xenogênicos → antígenos de indivíduos de espécies diferente</p><p>o Mais imunogênicos – mais diferente</p><p>o Exemplo: interação homem bactérias (todos os antígenos bacterianos serão xenogênicos)</p><p>o Exemplo: transplante de válvulas cárdicas de vaca ou porco e transplante de pele de tilápias – são possíveis</p><p>pois esses tecidos são pouco vascularizados (menor risco de reação de incompatibilidade</p><p>▪ Alto peso molecular</p><p>• Não imunogênicos → 6000 Da</p><p>o Moléculas facilmente fagocitadas – início do processo de inflamação e resposta imune</p><p>▪ Complexidade química</p><p>• Quanto mais complexa quimicamente a substância for, mais imunogênica ela será</p><p>o Os determinantes antigênicos são criados pela sequência primaria dos resíduos no polímero e/ou pela</p><p>estrutura secundaria, terciaria ou quaternária da molécula</p><p>• Natureza química</p><p>o Proteínas</p><p>▪ A grande maioria dos imunógenos são proteínas. Estas podem ser proteínas puras, glicoproteínas ou</p><p>lipoproteínas. Em geral, proteínas são usualmente muito bons imunógenos</p><p>▪ Estrutura terciária e o enovelamento proteico conferem a molécula uma grande quantidade de</p><p>determinantes antigênicos implicando em uma maior imunogenicidade</p><p>o Polissacarídeos</p><p>▪ Polissacarídeos puros e lipopolissacarídeos são bons imunógenos</p><p>▪ Podem possuir ramificações que tornam a molécula mais complexa</p><p>o Ácidos nucleicos</p><p>▪ Ácidos nucleicos são usualmente pobremente imunogênicos. Entretanto, eles podem ser tornar</p><p>imunogênicos quando em fita simples ou quando complexados com proteínas (nucleossomo)</p><p>o Lipídeos</p><p>▪ Estrutura linear</p><p>▪ Em geral lipídeos são não-imunogênicos, embora eles possam ser haptenos</p><p>▪ Capacidade de ser degradado (fagocitado e degrada por esse processo)</p><p>• Antígenos que são mais facilmente fagocitados são geralmente mais imunogênicos</p><p>▪ Outros fatores</p><p>• Fatores genéticos</p><p>o Algumas substância são imunogênicas em uma espécie, mas não em outra. Similarmente, algumas</p><p>substâncias são imunogênicas em um indivíduo, mas não em outro responsivo e não responsivo e a sua –</p><p>intensidade</p><p>o As espécies ou indivíduo podem ser desprovidos ou terem alterados genes que codificam para receptores</p><p>de antígenos nas células B e t ou eles podem não ter os genes apropriados necessários para a APC</p><p>apresentar o antígenos às células T auxiliares</p><p>• Idade</p><p>o A idade também influencia na imunogenicidade. Usualmente os muito jovens e os muitos idosos tem</p><p>diminuída a habilidade de montar uma resposta imune em resposta a um imunógeno</p><p>proteínas > polissacarídeos > ácidos nucleicos > lipídeos</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 2/30</p><p>o Em indivíduos muito jovens/crianças existe uma imaturidade de reconhecimento do sistema imune que</p><p>não permite a ativação adequada e por isso são mais suscetíveis a infecção. Em idosos, a resposta também</p><p>é menos intensa, entretanto isso se deve a um decaimento natural da reposta imune. Nessas duas idades</p><p>o patógeno não consegue ter uma imunogenicidade considerável (seja pela imaturidade do SI ou pelo seu</p><p>decaimento) implicando em uma resposta menos intensa e uma piora no quadro clínico do paciente. Já</p><p>na vida adulta, o sistema imune já está maduro e responde de forma adequada a uma possível inflamação.</p><p>o Diferentes intensidade de resposta imune para um mesmo patógeno depende da idade em que o indivíduo</p><p>se encontra</p><p>▪ 0 anos – menor resposta</p><p>▪ 30 anos pico de intensidade da resposta imune –</p><p>▪ 60 anos menor resposta –</p><p>• Métodos de administração – também podem interferir na imunogenicidade</p><p>o Dose</p><p>▪ A dose de administração de um imunógeno pode influenciar sua imunogenicidade. Há uma dose de antígeno</p><p>acima ou abaixo da qual a resposta imune não será ótima</p><p>▪ Exemplo: vacinas – precisam de uma dose ótima para gerar a reposta imune adequada</p><p>▪ Exemplo: exposição natural à alérgenos – quanto maior a dose maior a geração da resposta imune</p><p>o Via</p><p>▪ Geralmente a via subcutânea é melhor que a via intravenosa ou intragástrica. A via de administração do</p><p>antígeno também pode alterar a natureza da resposta</p><p>▪ Exemplo: vacina – melhor resposta na via subcutânea, intradérmica ou intramuscular</p><p>• Presença de tecido</p><p>irão reconhecer</p><p>sempre o mesmo antígeno específico que</p><p>foi definido pela recombinação dos</p><p>segmentos VDJ</p><p>TGF-β IL-4</p><p>O plasmócito precisa de uma “autorização” do LT</p><p>para produzir IgG, IgA e IgE. A produção de IgM pode</p><p>acontecer por sem a necessidade de um LT.</p><p>Entretanto, se o plasmócito que mudar de classe e</p><p>deixar de produzir IgM ele precisa processar</p><p>apresentar o antígeno para o LTh2 ou LT folicular</p><p>(LTfh)</p><p>Todo antígeno que entra no nosso</p><p>organismo será reconhecido por:</p><p>* Um receptor de LT (TCR)</p><p>* Um receptor de LB (BCR)</p><p>* Um anticorpo</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 25/30</p><p>patógeno coincide com a parada da</p><p>produção de IgM e fim da infecção aguda.</p><p>A IgM não perdura na corrente sanguínea,</p><p>mas é uma resposta mais rápida e pois é a</p><p>primeira a ser produzida</p><p>o Resposta T-dependente → acontece com</p><p>antígenos proteicos que será processado pelo</p><p>LT</p><p>▪ Quando o antígeno proteico é interage</p><p>especificamente com o BCR, ele será</p><p>processado dentro do LB a partir da</p><p>endocitose do complexo BCR+antígeno</p><p>proteico. Esse antígeno passa por todo</p><p>processamento e será apresentado via MCH</p><p>II.</p><p>▪ A interação entre MCH II (+antígeno) ocorre</p><p>com o TCR da Th2 que já foi ativada (TCR</p><p>com a mesma especificidade para esse antígeno, mesma reconhecimento de BCR)</p><p>▪ Além disso é necessário que ocorra a interação entre o CD40 (presente no LB) e o CD40L (presente no</p><p>LTh2) – co-estimulação e adesão dessas duas células.</p><p>• Essa interação estimula a Th2 a produzir e</p><p>liberar determinadas citocinas (citocinas de</p><p>troca de classe de anticorpo) que vão indicar</p><p>ao LB que caminho seguir e qual anticorpo</p><p>produzir (comprometimento com uma</p><p>determinada IG)</p><p>o A citocina INF- γ→ leva a indução do comprometimento e diferenciação em um plasmócito produtor</p><p>de (somente) IgG (confere imunidade)</p><p>o A citocina -4 leva a indução do comprometimento e diferenciação em um plasmócito produtor IL →</p><p>de (somente) IgE.</p><p>▪ Também é autolimitada e não confere imunidade. Mas existem células de memória que serão</p><p>ativadas rapidamente caso o organismo entre em contato novamente com o parasito</p><p>o A citocina TGF- β→ leva a indução do comprometimento e diferenciação em um plasmócito produtor</p><p>de (somente) IgA (confere imunidade)</p><p>▪ Todos esses plasmócitos são plasmócitos de vida longa que irão para medula e mantem a produção</p><p>desses anticorpos (título) por mais tempo, principalmente IgG (principal marcador de imunidade)</p><p>Neste momento de finalização de resposta os demais anticorpos já foram produzidos</p><p>e foram utilizados para eliminar o patógeno (já criou memória), nesse momento é</p><p>necessário a produção de um anticorpo que irá dar imunidade as mucosas IgAs (a</p><p>TGF-β encaminha o LB ativado ao comprometimento de produção de IgA) para agir</p><p>numa eventual quebra de barreia impedindo uma possível reinfecção</p><p>Caso não ocorra a produção dessas citocinas, o</p><p>paciente apresenta uma imunodeficiência causada</p><p>pela ausência de CD40L. Esse individuo irá</p><p>apresentar falha na resposta humoral T-</p><p>dependente, ele só irá conseguir produzir IgM.</p><p>Estas citocinas quando eles são liberadas elas</p><p>atuam no contexto de diversas respostas que</p><p>estão interligadas.</p><p>(Exemplo) Resposta antiparasitária nessa →</p><p>resposta, a diferenciação e Th0 direciona-se</p><p>para Th2 na presença de IL-4. Além disso, essa</p><p>IL-4 que vai ser liberada pela Th2 vai atuar no</p><p>recrutamento de eosinófilos para poder</p><p>destruir o parasito. Essa mesma citocina que irá</p><p>recrutar eosinófilos também encaminha a</p><p>diferenciação de LB ativado para plasmócito</p><p>produtor de IgE que é necessário para a</p><p>interação dos eosinófilos com o parasito.</p><p>(Exemplo) Resposta antiviral o principal →</p><p>mecanismo da resposta humoral é</p><p>neutralização medida por IgGs ou ADCC. O INF-</p><p>γ vai direcionar a resposta de Th1 que vai</p><p>recrutar TCD8+ e NK e ainda indica que o LB</p><p>deve se comprometer com a produção de IgG.</p><p>(Exemplo) Resposta anti-inflamatór ia</p><p>→ a produção de TGF-β, que é uma</p><p>citocina anti-inflamatória, conduz a</p><p>diferenciação de Th0 em Treg que é</p><p>responsável por finalizar as respostas</p><p>imunes.</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 26/30</p><p>▪ Maturação da afinidade</p><p>▪ Secreção de IgA nos epitélios</p><p>▪ Funções efetoras</p><p>• Uma vez produzido, o anticorpo vai para a</p><p>nossa corrente sanguínea e segue para o</p><p>sítio da infecção para executar a sua função</p><p>efetora respectiva</p><p>o Alguns podem permanecer nos nossos</p><p>tecidos</p><p>o A maioria das funções efetoras pode ser</p><p>desempenhada pela IgG (anticorpo mais</p><p>efetor das resposta imunológicas)</p><p>▪ Os fagócitos possui receptor de IgG</p><p>(principalmente) e reconhecem esses</p><p>anticorpos que funcionam como</p><p>opsoninas – opsonização e fagocitose</p><p>de MOS</p><p>A IgA é secretada na sua forma dimérica</p><p>pelo plasmócito (presentes na placa de Payer) e ela</p><p>precisa atravessar o epitélio para que ela</p><p>permaneça no lúmen da mucosa. Para que isso</p><p>ocorra, o epitélio tem que ter o receptor de Ig, após</p><p>o reconhecimento, a célula endocita o anticorpo na</p><p>forma de vesícula. Após uma clivagem enzimática</p><p>que separa o anticorpo do receptor vesicular, há a</p><p>liberação do componente secretor da IgA</p><p>(formado pelo receptor que estava ligado a</p><p>membrana e reconhecia ela e foi responsável pela</p><p>sua travessia). Esse processo também acontece no</p><p>tecido mamário e os IgAs são passados para o leite</p><p>que irá amamentar o bebê.</p><p>Todos os LB ativados para o mesmo antígeno são clones,</p><p>entretanto, alguns BCR vão interagir com mais afinidade</p><p>do que outros como mesmo epítopo. Nos linfonodos irá</p><p>acontecer o processe de maturação da afinidade só →</p><p>irão sobreviver os LB que possuem o BCR mais específico</p><p>para aquela antígeno (seleção após ativação para</p><p>verificar se todos os clones produzidos produzem</p><p>anticorpos com a mesma boa afinidade). A célula</p><p>dendrítica folicular expressas os antígenos na sua</p><p>membrana e “apresentam” ou regurgitam esses</p><p>antígenos de forma solúvel nos CG onde estão os LB já</p><p>ativados (antes de vivarem plasmócito). Só permanecem</p><p>os LB mais específicos pois para que quando o anticorpo</p><p>for produzido ele tenha potencial neutralizante.</p><p>Normalmente essa maturação acontece somente numa</p><p>segunda exposição por isso algumas vacinas possuem –</p><p>várias doses para aumentar essa efetividade conforme</p><p>maturação.</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 27/30</p><p>▪ Mecanismo de ADCC – citotoxicidade celular dependente de anticorpo</p><p>• NK, neutrófilo, macrófagos – todas células que possuem receptor de IgG. O anticorpo se liga a um célula</p><p>danificada e permite o reconhecimento por essas células citotóxicas que irão liberar seus grânulos</p><p>tóxicos</p><p>• ADCC promovida contra parasitos extracelular – IgE</p><p>▪ Ativação do sistema complemento – classe IgG e IgM (ótima fixadora de C1)</p><p>• Liberação de opsoninas (C3b) e ativação do processo inflamatório</p><p>• Lise dos MOS com a MAC</p><p>• Mecanismo de neutralização de microrganismos e toxinas</p><p>o Quando ainda não temos anticorpos contra</p><p>aquele determinado microrganismo ele</p><p>consegue atravessar a barreira epitelial</p><p>o Se esse não é a primeira exposição e eu já</p><p>possuo anticorpos que já foram produzidos eles</p><p>conseguem neutralizar esse MOS e impedir a</p><p>sua entrada no organismo (não acontece nem a</p><p>infecção devido a essa neutralização prévia a</p><p>entrada do MOS) IgA presente na mucosa – e</p><p>IgG presente no sangue</p><p>o Se o MOS conseguir a travessar a barreira e</p><p>atinge a nossa corrente sanguínea a</p><p>neutralização vai acontecer no sentido de</p><p>impedir a infecção das células adjacentes (não</p><p>somente da barreira epitelial)</p><p>▪ O anticorpo bloqueio as moléculas que fariam</p><p>a ligação com essa célula alvo impedindo a</p><p>infecção (não tem interação MOS e célula alvo</p><p>– não reconhece)</p><p>▪ Muito importante nas infecções virais</p><p>– o</p><p>próprio organismo combate o vírus (anticorpo</p><p>elimina os MOS neutralizando e diminuindo a</p><p>viremia rapidamente)</p><p>o A neutralização de toxinas também é um</p><p>importante dos anticorpos. (exemplo) O soro</p><p>antiofídico é muito útil no tratamento de picada de cobras já que o veneno injetado no organismo possui</p><p>um grande potencial de destruição rápida (toxinas que se ligam ao receptor celular e provocam necrose</p><p>celular) e não daria tempo do nosso próprio organismo produzir a sua defesa de anticorpos. O soro é</p><p>composto por um pool anticorpos contra a toxina já prontos que irão rapidamente se ligar a ela e impedir</p><p>que ela se ligue a célula esse imunocomplexo é eliminado do nosso organismo (neutralização)</p><p>▪ Resposta 1ª e 2ª</p><p>• Toda vez que o nosso organismo entra em contato com o</p><p>antígeno, a gente tem uma dinâmica de produção de</p><p>anticorpo dividida em duas respostas - 1ª e uma 2ª</p><p>• Resposta primária está relacionado com quando o →</p><p>organismo entra em contato com o antígeno pela primeira</p><p>vez (meu primeiro contato) não existe memória –</p><p>imunológica ainda</p><p>o As células ativadas são células LB virgem o que explica</p><p>certa demora no processo (o que leva ao adoecimento</p><p>do organismo em um primeiro contato). Primeiro os LB</p><p>serão diferenciados (todo o processo de ativação) até</p><p>Resposta 1ª</p><p>A produção de IgG apresenta maiores títulos enquanto o</p><p>organismo está infectado. Depois do fim da infecção ele sofre</p><p>um pequeno decaimento e depois se mantem estável</p><p>conferindo imunidade. Algumas doenças não conferem</p><p>imunidade permanente devido a mutações que o MOS sofre</p><p>e a presença de sorotipos diferentes (como o caso da dengue)</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 28/30</p><p>atingirem a fase de plasmócito de vida curta (primeiro ocorre a produção de IgM) e de vida longa</p><p>(produção das demais Igs)</p><p>• Resposta secundária → é aquela que é ativada sempre que há</p><p>uma reinfecção</p><p>o Ocorre a produção de IgM e IgG no primeiro dia, sendo</p><p>estas em maior título e com maior poder de neutralização</p><p>devido a maior afinidade com o antígeno (maturação por</p><p>afinidade)</p><p>▪ Isso leva a morte precoce do MOS que nem consegue</p><p>produzir cópias o suficiente para causar dano ao</p><p>organismo (não fica doente) decaimento da –</p><p>proliferação desenvolvida pelas IgGs</p><p>• O período que o organismo leva para produzir os anticorpos é</p><p>chamado de janela imunológica (entre a exposição e a resposta imune)</p><p>o Coincide com o período de maior transmissibilidade pois o organismo ainda tem poucas defesas contra</p><p>esse MOS (somente imunidade inata) e possui uma alta taxa do patógeno no organismo</p><p>▪ Interpretação clínica das resposta de IgM e IgG – verificação de status imunológico</p><p>Hepatite B</p><p>IgM IgG Status imunológico</p><p>Negativo (não reagente) Negativo (não reagente)</p><p>Não está infectado no</p><p>momento e não houve</p><p>imunização – suscetível</p><p>(requer vacinação)</p><p>Reagente Negativo (não reagente)</p><p>Presença no patógeno na</p><p>corrente sanguínea –</p><p>infecção aguda</p><p>Reagente Reagente</p><p>Infecção ainda ativa -</p><p>infecção aguda tardia</p><p>Negativo (não reagente) Reagente</p><p>Já teve contato com o</p><p>patógeno e está imune</p><p>seja pela vacina ou</p><p>doença - imunidade</p><p>Esse comportamento de demora para produzir anticorpos</p><p>se deve ao fato de que em uma primeira infecção quem são</p><p>ativadas são as células virgem que ainda terão que passar</p><p>pelo processo de reconhecimento de antígeno especifico</p><p>(selecionar o BCR), ativação, diferenciação em plasmócito</p><p>até que seja possível a produção de anticorpos que irão</p><p>combater o patógeno (resposta humoral ativa) 3º a 5º –</p><p>dias. No final dessa infecção há a geração de células de</p><p>memória e anticorpos que confere imunidade a esse</p><p>patógeno. Em uma segunda infecção, a resposta do</p><p>organismo já está montada e consegue agir de forma mais</p><p>rápida ao patógeno impedindo a infecção (e a doença) –</p><p>reposta secundário é muito mais intensa devido as células</p><p>de memória serem mais rápidas para serem ativadas,</p><p>comprometidas com a ação e terem maior capacidade de</p><p>produção (altos títulos). Na resposta 2ª o LB de memória se</p><p>diferencia em poucas horas há plasmócito.</p><p>Resposta 2ª</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 29/30</p><p>▪ Feedback negativo</p><p>• É necessário haja uma estabilização dessas respostas (após um pequeno decaimento) para gerar imunização</p><p>do organismo mas sem uma proliferação exagerada da resposta</p><p>o A própria liberação de citocinas anti-inflamatórias liberadas pela Treg também faz parte dos mecanismos</p><p>de regulação negativa</p><p>o Principal regulação negativa para LB</p><p>▪ Imagem A - o anticorpo presente na membrana é um BCR que reconhece o antígeno polivalente e</p><p>desencadeia toda uma cascata de sinalização intracelular que irão ativar LB (diferenciação até plasmócito</p><p>e produção de anticorpo)</p><p>▪ Essa respostas vai sendo amplificada até que esse anticorpo começa a circular pelo organismo (órgãos</p><p>linfoides.</p><p>▪ Imagem B - depois que o LB é ativado ele começa a produzir receptor para anticorpo (Fc R exemplo). Ele γ</p><p>mesmo produz um receptor para se autorregular. Quando o LB ativado já possui um FcγR (perto do BCR</p><p>na localização na membrana) e um IgG se acopla a ele pela região FC e forma um grande complexo de</p><p>receptor (BCR+Fc R+IgG). Quando esse antígeno entra novamente em contato com esse LB ativado, ele γ</p><p>interage com todo o complexo (BCR+Fc R+IgG+antígeno). A resposta imune entende que essa ligação ao γ</p><p>complexo já indica um excesso de anticorpos na circulação e ocorre um bloqueio na cascata de</p><p>sinalização que impede a produção de novos anticorpos, regulando negativamente a resposta</p><p>(downstream/feedback negativo). Esse linfócito não é mais ativado nem produz mais anticorpos</p><p>o Os plasmócitos presentes na medula perdem o receptor BCR e não sofrem regulação por essa forma.</p><p>Respostas celulares muito</p><p>intensas acaba prejudicando o</p><p>nosso organismo por isso é</p><p>sempre necessário que haja</p><p>uma regulação de resposta,</p><p>seja ela inata ou adquirida</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 30/30</p><p>conjuntivo que é rico em células imunológicas responsáveis pela resposta imune –</p><p>macrófagos já presentes geram uma resposta mais imediata.</p><p>• Quando aplicada pela via intravenosa, a resposta é um pouco mais lenta. Já pela via intragástrica, a</p><p>subunidade pode ser facilmente desnaturada pelo pH ácido do estômago e perder a sua imunogenicidade</p><p>• As infecções gastrointestinais são causadas por microrganismo que são mais resistentes a essas mudanças de</p><p>pH e por isso não perdem a sua imunogenicidade. Entretanto, nem todas os microrganismo são capazes de</p><p>resistir, tornando possível uma alimentação mais variada, já que todos os alimentos que consumimos</p><p>possuem um certo grau de contaminação</p><p>o Adjuvantes</p><p>▪ Substâncias que podem aumentar a resposta imune a um antígeno. O uso de adjuvantes, entretanto, é</p><p>frequentemente prejudicado pelos efeitos colaterais como febre e inflamação local</p><p>▪ Exemplo: usados principalmente em vacinas de subunidades para gerar uma resposta mais adequada</p><p>Moléculas HLA’s e MHC</p><p>• Moléculas HLAs</p><p>o Antígeno leucocitários humanos – não são restritas aos leucócitos</p><p>o São complexos proteicos distribuídos no nosso organismo</p><p>o Podem ser encontrados na superfície da célula, no seu interior ou solúvel no sangue ou outros fluidos corporais</p><p>o São classificadas como:</p><p>▪ HLAs clássicas:</p><p>• Estão envolvidas com o processamento e apresentação de antígenos</p><p>• HLA A, B e C e HLA DP, DQ e DR</p><p>• Formam o complexo principal de histocompatibilidade (MHC)</p><p>o Duas classes:</p><p>▪ MHC de classe I → formada pelas HLA A, B e C</p><p>▪ MHC de classe II formada pelas HLA DP, DQ e DR →</p><p>▪ HLAs não clássicas:</p><p>• Envolvidas em diversas funções celulares. Não apresentam antígenos</p><p>• HLA DM, E, F e G</p><p>• Encontradas:</p><p>o Na superfície celular</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 3/30</p><p>o Citoplasma da célula</p><p>o Endossomo</p><p>o Solúveis em fluidos corporais</p><p>• Genes HLAs</p><p>o São altamente polimórfico</p><p>▪ Existe uma grande quantidade de alelos que irão definir esse gene</p><p>▪ As moléculas HLAs de classe I são mais polimórficas que as HLAs de classe II</p><p>o Cada indivíduo carrega um conjunto praticamente único de moléculas HLAs variabilidade fenotípica –</p><p>• Diferença na sequência gênica geram esse polimorfismo e são responsáveis pela histocompatibilidade</p><p>tecidual entre transplantes</p><p>• HLAs e rejeição a transplantes</p><p>o Determinam a incompatibilidade de tecidos e são responsáveis</p><p>pelo processo de rejeição a transplante</p><p>▪ A compatibilidade com os pais é de só 50%</p><p>▪ No exemplo da imagem, o pai não pode doar para mãe (vv). Eles</p><p>são 100% incompatíveis. Já o filho é 50% compatível tanto com o</p><p>pai quanto com a mãe.</p><p>• Como eles não são 100% compatíveis, as moléculas de HLAs que</p><p>o receptor não possui aquelas que são diferentes entre o ,</p><p>receptor e o doador vão gerar um estranhamento imunológico</p><p>(são reconhecidas como estranhas) e desencadearão uma</p><p>contra essas proteínas estranhas gerando um processo de</p><p>incompatibilidade ao tecido doado</p><p>o Considera um paciente com LES que necessita de transplante renal. Sua tipagem HLA I está representada a seguir:</p><p>▪ A3/A8 – B5/B1 C1/C2 –</p><p>o Qual dos possíveis doadores é o ideal para o</p><p>transplante:</p><p>▪ a) A3/A3 B3/B8 C1/C5 → 3 incompatíveis</p><p>▪ b) A1/A8 B1/B6 C2/C4 → 3 incompatíveis</p><p>▪ c) A8/A3 B5/B5 C1/C8 → melhor compatibilidade (1</p><p>incompatível) vai causar a menor resposta –</p><p>imunogênica sendo tolerável ao organismo e um uso</p><p>de menor dose de imunossupressores</p><p>▪ d) A1/A8 B5/B3 C4/C6 → 4 incompatíveis</p><p>▪ e) A1/A9 B2/B11 C3/C4 → 100% incompatível (mais</p><p>imunogênico, irá gerar a pior resposta imunológica</p><p>A proteína recebe o mesmo nome do</p><p>gene (encontrado no cromossomo 6). Dentro</p><p>do gene HLA é possível encontrar 3 regiões</p><p>distintas que formam as HLA A de classe II, III</p><p>e I (nessa ordem).</p><p>Os genes HLA de classe II irão codificar as</p><p>proteínas que forma o MHC de classe II</p><p>(formada só por HLAs clássicas - DP, DQ e DR).</p><p>Dentre as HLAs não clássica DM, DQ e DR.</p><p>Os genes HLA de classe I irão codificar as</p><p>proteínas que forma o MHC de classe I</p><p>(formada só por HLAs clássicas A, B e C). –</p><p>Dentre as HLAs não clássica E, F e G.</p><p>* O loci gênico HLA A classe III não será estudo agora</p><p>– esses genes irão codificar chaperonas, citocinas e</p><p>moléculas do sistema complemento.</p><p>As moléculas A, B e DR são as mais imunogênicas na</p><p>questão de transplante. Por isso, em uma situação de</p><p>transplante busca-se sempre a compatibilidade entre</p><p>elas, principalmente. Não existe uma compatibilidade</p><p>100% (somente em indivíduos gêmeos monozigóticos),</p><p>por isso ao considerar um transplante vários fatores são</p><p>levados em consideração:</p><p>* Compatibilidade do sistema ABO RhD</p><p>* Compatibilidade das HLAs</p><p>* Tamanho do órgão</p><p>* Condição saúde/espera do paciente receptor</p><p>* Saúde do órgão doado/doador</p><p>Uma vez que se obtenha a maioria dos fatores</p><p>compatíveis o transplante é realizado e depois medidas</p><p>antirrejeição são tomadas (uso de imunossupressores).</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 4/30</p><p>• Moléculas MHC</p><p>o Toda molécula MCH é formada por moléculas HLAs mas nem toda HLAs foram moléculas MCH</p><p>▪ Exemplo: HLAs não clássicas</p><p>o Complexo principal de histocompatibilidade</p><p>▪ MHC de classe I encontrada em qualquer – célula nucleada</p><p>▪ MHC de classe II encontrada em – células dendríticas, macrófagos,</p><p>linfócitos B e células epiteliais do timo</p><p>• Essas células também possuem MCH I</p><p>o Cadeias</p><p>▪ Cadeia α → produzida pelo gene HLA</p><p>▪ Cadeia β2m → produzida por outro gene no cromossomo 22 (igual para todos os indivíduos)</p><p>▪ Cadeia β produzida pelo gene HLA →</p><p>Processamento e apresentação de antígenos</p><p>• Realizado por células apresentadoras de antígenos (APCs)</p><p>o Células dendríticas (DC) sua função original é –</p><p>apresentar antígenos</p><p>o Macrófagos</p><p>• Ocorre para ativar linfócito T (imunidade adaptativa)</p><p>o MHC I linfócitos T - citotóxico → CD8+</p><p>o MHC II linfócitos T CD4+ - auxiliar →</p><p>• Processamento e apresentação de antígenos – via MCH I</p><p>o Ocorre mediante apresentação de antígeno estranho ou</p><p>próprio por qualquer célula nucleada</p><p>o Exemplo: antígeno estranho</p><p>▪ Etapas de apresentação (ocorrem simultaneamente dentro da célula)</p><p>• Processamento do antígeno</p><p>o Degradação antigênica via degradação proteassômica –</p><p>• Montagem da molécula MCH I</p><p>o Envolvimento das moléculas acessórias – calnexina, calreticulina e tapasina</p><p>▪ Origem do antígeno apresentado para linfócito TCD8+:</p><p>• Endógenos, intracelulares ou citoplasmático/citosólico</p><p>▪ Apresentação do antígeno</p><p>Hemácias (células não nucleadas)</p><p>não apresentam MHC I. Isso é</p><p>uma vantagem evolutiva que</p><p>permite que as transfusões de</p><p>sangue ocorram com maior</p><p>facilidade.</p><p>As moléculas MCH são</p><p>produzidas dentro da célula e</p><p>vão para a membrana da célula</p><p>já carregando o antígeno</p><p>específico que será apresentado</p><p>Células profissionais do sistema imune apresentadora</p><p>de antígenos, entretanto, outras células também são</p><p>capaz de apresentar antígenos.</p><p>Todas as células que apresentam MHC II</p><p>também apresentam MCH I, pois são</p><p>nucleadas. Logo, essas células irão</p><p>apresentam antígenos tanto para o linfócito</p><p>citotóxico (CD8+) quanto pro auxiliar (CD4+)</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 5/30</p><p>• A molécula MCH nunca vai para a superfície da célula sem um antígeno ligado à sua fenda. Moléculas MHC</p><p>que não possuem um antígeno na fenda são degradadas.</p><p>• Quando a uma célula nucleada não tem nenhum antígeno estranho para apresentar via MHC I ela apresenta</p><p>antígenos próprios também via MCH I</p><p>• Essa apresentação de antígenos acontece nos linfonodos, baço e nos tecidos linfoides associados (sítios de</p><p>linfócitos T) e é restrito a antígenos proteicos</p><p>o Em caso de outras macromoléculas a ação do sistema</p><p>imune é via anticorpo</p><p>• ① O antígeno solúvel entra no Proteassomo para ser degrado. Ele precisa ser degra para que ele consiga do</p><p>se ligar a fenda antigênica. Quando solúvel no citoplasma na forma de um macromolécula (proteína) o</p><p>peptídeo não consegue se lig . ar</p><p>• ① Após serem transcritos os genes HLA A, B e C, as proteínas formadoras da cadeia α (α1 e α2) seguem para</p><p>o reticula endoplasmático rugoso (RER). Para evitar que uma molécula MCH que está sendo montada seja</p><p>degrada, entra no processo de montagem a molécula acessória - calnexina - que irá ajudar a estabilizar</p><p>molecularmente a MCH</p><p>• ② Após a degradação do antígeno estranho (macromolécula) pelo Proteassomo é liberado no citoplasma os</p><p>peptídeos antigênicos que irão interagir na fenda antigênica da molécula MHC.</p><p>• ② A proteína 2m é produzida separadamente e secretada para o reticulo onde ela irá se ligar a cadeia β α.</p><p>Para ajudar no processo de ligação e aumentar a estabilidade do processo, a molécula acessória calreticulina</p><p>se associa a formação da MCH I. Além disso, a calreticulina tem o papel de manter a fenda antigênica aberta</p><p>impedindo que a molécula MCH que estás sendo montada seja degradada (quando há fechamento da fenda</p><p>a molécula é degradada).</p><p>o Quando há entrada da calreticulina, a calnexina se desconecta</p><p>• ③ Entrada do peptídeo antigênico a partir do canal TAP (proteína transportadora de antígeno) e ligação</p><p>desse peptídeo na fenda antigênica com o auxílio da tapasina (associada ao para o TAP)</p><p>o Uma vez que o antígeno se liga a fenda, não há mais necessidade de moléculas acessórias molécula –</p><p>MCH I estável</p><p>• ④ A molécula MCH I agora montada e já ligada ao antígeno específico é liberada do RER a partir do</p><p>brotamento de uma vesícula</p><p>• ⑤ A vesícula de transporte contendo a MCH I + PEP segue até a membrana onde ocorre a fusão e o</p><p>ancoramento da MCH I na membrana plasmática através do domínio transmembrânico</p><p>• ⑥ Apresentação de antígeno via MCH I para o linfócito TCD8+</p><p>o Interação entre as moléculas CD8 e TCR (receptor de linfócito T específico para o antígeno) do linfócito T</p><p>citotóxico com a molécula MCH I + PEP da APC</p><p>Se o antígeno apresentado ao linfócito TCD8+ for</p><p>estranho ele será ativado pela interação de alta afinidade entre</p><p>ao MCH I e o receptor TCR específico ao antígeno e causará</p><p>destruição da célula infectada. Se esse antígeno for próprio, a</p><p>interação é de baixa afinidade e não ativa o linfócito citotóxico.</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 6/30</p><p>• É importante que qualquer célula nucleada do nosso corpo apresente MCH I pois todas elas estão susceptíveis</p><p>a infecções ou a passarem por processos cancerígenos. Logo, ela precisa de um forma sinalizar para o sistema</p><p>imune que ela está infectada/transformações cancerígenas e para que seja destruída para impedir a</p><p>proliferação do dano.</p><p>o No caso das hemácias (não apresentam MCH I) infectadas por Plasmodium, elas são destruídas pela</p><p>próprio patógeno no cito eritrocitária. A célula infectada é detectada por outras células do sistema imune,</p><p>que não a TCD8+. A presenta do parasito induz a célula a produzir substâncias que serão reconhecidas por</p><p>anticorpos e eliminadas no baço</p><p>• Processamento e apresentação de antígenos – via MCH II</p><p>o Etapas de apresentação (ocorrem simultaneamente dentro da célula)</p><p>▪ Processamento do antígeno</p><p>• Degradação antigênica via degradação lisossômica –</p><p>▪ Montagem da molécula MCH II</p><p>• Envolvimento das moléculas acessórias – cadeia invariante (Ii) e HLA- DM</p><p>o Origem do antígeno apresentado para linfócito TCD4+:</p><p>▪ Exógenos ou extracelulares ou vesicular</p><p>o Apresentação do antígeno</p><p>▪ Exemplo: patógeno</p><p>▪ ① Processo de fagocitose com o intuito de processar antígenos para se m apresentados via molécula MCH re</p><p>II. Formação do fagossomo</p><p>▪ ① Os genes HLA_DP, H -DQ e HLA-DR são transcritos e formLA am as proteínas das cadeias α e cadeia de β</p><p>forma separada.</p><p>▪ ② O fagossomo irá se fundir com o lisossomo formando o fagolisossomo que é responsável pela degradação</p><p>do patógeno e formação dos peptídeos antigênicos</p><p>▪ ② União das cadeias e formação da fenda de ligação ao antígeno. Essa fenda precisa ser estabilizada e mantida</p><p>aberta pela molécula cadeia invariante (Ii que estava solúvel no RER faz a proteção da fenda). Essa MHC II + Ii</p><p>sai do RER pelo brotamento de um vesícula. Além disso, na vesícula também há a presença da molécula HLA-</p><p>DM que será responsável pela ligação do antígeno</p><p>▪ ③ Fusão do fagolisossomo contendo os peptídeos antigênicos com a vesícula contendo a MCH II + cadeia Ii +</p><p>HLA-DM</p><p>▪ ④ Degradação da cadeia Ii e liberação das demais partes, permanência do clip dentro da fenda de ligação. Ele</p><p>mantem a fenda aberta para permitir depois a entrada do antígeno específico. Essa ligação é realizada pela</p><p>cadeia HLA-DM que irá retirar o clip e capturar o peptídeo mais específico para fenda concluindo o processo</p><p>da montagem da MCH II + PEP</p><p>▪ ⑤ Exportação da MCH II + PEP para a membrana via vesícula de transporte</p><p>▪ ⑥ Apresentação de antígeno via MCH II para o linfócito TCD4+</p><p>• Interação entre as moléculas CD4 e TCR (receptor de linfócito T específico para o antígeno) do linfócito T</p><p>citotóxico com a molécula MCH II + PEP da APC</p><p>Somente essas células mais</p><p>especializada apresentarem MCH</p><p>II é pois elas são as únicas que</p><p>conseguem interagir com</p><p>linfócitos TCD4+. Esse linfócito</p><p>tem função de auxiliar o</p><p>funcionamento do sistema</p><p>imune. Esse linfócito recebem a</p><p>informação de que algo está</p><p>errado no organismo ao serem</p><p>apresentados a antígenos pelas</p><p>APC e a partir daí estimula o SI a</p><p>produzir determinada ação</p><p>imunológica.</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 7/30</p><p>MCH I MCH II</p><p>Genes HLA s HLA-A, HLA- HLA-C B, HLA-DP, HLA-DQ e HLA- DR</p><p>Estrutura molecular</p><p>Cadeia Alfa (α1, α2 e α3) + β-2-</p><p>microglobulina</p><p>Cadeia Alfa (α1 e α2) + Cadeia beta</p><p>(β1 e β2)</p><p>Tipo de antígeno Endógenos ou intracelulares Exógenos ou extracelulares</p><p>Degradação antigênica Via proteassômica Via lisossômica</p><p>Moléculas acessórias (chaperonas) Calnexina, Calreticulina e Tapasina Cadeia Ii e HLA- DM</p><p>Produzidas por Células nucleadas</p><p>DC, macrófagos, células epiteliais do</p><p>timo e linfócitos B</p><p>Apresenta para Linfócitos TCD8+ Linfócito TCD4+</p><p>Imunidade adaptativa</p><p>• Característica</p><p>o Resposta lenta para iniciar e desenvolver</p><p>o Específica para o patógeno que está invadindo o organismo</p><p>▪ Montados de acordo com a genética do individuo</p><p>o Duradoura e consegue gerar imunidade</p><p>▪ As células ativadas geram copias de si mesma e gera memória.</p><p>▪ Quando o corpo entra em contato novamente com o mesmo patógeno, as células de memória são ativadas e</p><p>agem de forma rápida fazendo com que o corpo não desenvolva a doença</p><p>• Repertório de receptores</p><p>o Gerado pela recombinação de genes</p><p>▪ Linfócitos B – BCR</p><p>• Anticorpo de membrana</p><p>▪ Linfócitos T - TCR</p><p>• Montado pelos genes V, D e J e cada combinação cria um receptor diferente bilhões de recombinações –</p><p>possíveis. Logo cada TCR será específico para um antígeno</p><p>• O processo de maturação é principalmente para que essa produção de repertório aconteça de forma correta</p><p>e o sistema imune possa selecionar os linfócitos com TCR não autorreativos</p><p>• Cada célula é um clone específico para um determinado antígeno</p><p>o A resposta imune adaptativa é adaptada ao antígeno que entra no nosso corpo. Ela já está montada. O</p><p>corpo simplesmente faz a seleção daquela célula que melhor se encaixa ao antígeno que entrou. Uma vez</p><p>selecionada esse linfócito sofre expansão clonal e a resposta imunológica é desenvolvida e há formação</p><p>da memória imunológica. Além disso, a célula selecionada pode sofrer adaptações a fim de melhor se</p><p>encaixar ao seu antígeno específico tornando a resposta do organismo ainda mais eficiente –</p><p>amadurecimento das células</p><p>e maior eficiência da respost a.</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 8/30</p><p>• Mediada por linfócitos T e B</p><p>o Resposta celular</p><p>▪ Desenvolvida por linfócitos T</p><p>• Linfócito TCD4+ (auxiliar)</p><p>o Coordenam diversas respostas imunes via citocinas</p><p>▪ Todas as células da imunidade (inclusive inata)</p><p>o Via apresentação de MCH II</p><p>• Linfócito TCD8+ (citotóxico)</p><p>o Identifica e destrói células infectadas, neoplásicas ou estranhas</p><p>▪ Maturação de linfócitos T</p><p>• Conceitos importantes:</p><p>o Seleção positiva – tem como objetivo definir a função do linfócito T. Depende da interação entre TCR</p><p>(presente no linfócito T) e MCH (presente na célula dendrítica ou macrófagos). Acontece na região cortical</p><p>o Seleção negativa – tem como objetivo eliminar células T autorreativas (tolerância central)</p><p>▪ Se o TCR do linfócito T interagir com alta afinidade com MHC + peptídeo próprio ele sofre apoptose</p><p>▪ Se reconhecer com baixa afinidade ele é liberado para a periferia como célula madura</p><p>• Processo de maturação</p><p>o Local onde ocorre: timo</p><p>▪ Linfócitos mais imaturo estão mais presentes na região cortical. Enquanto linfócitos mais maduros então</p><p>presentes na região medular</p><p>• A região medular é uma região rica em vasos sanguíneos o que facilita a migração dos linfócitos T</p><p>maduros para a periferia</p><p>o A partir da progenitora linfoide que irá formar células que expressam CD19 (linfócito B) e CD3 (linfócito T)</p><p>▪ Moléculas de superfície – CD (cluster de diferenciação)</p><p>• Determinam a identidade da célula</p><p>o Categorias</p><p>o Subtipos</p><p>▪ Esse linfócitos T imaturos que expressam CD3 irão migrar para o timo a partir de estímulos quimiotáticos</p><p>▪ Uma vez no timo, o linfócito T começa a expressar o TCR, CD4 e CD8 linfócito T imaturo →</p><p>(CD3+TCR+CD8+CD4+)</p><p>• CD3 define a linhagem de linfócitos T</p><p>• CD4 e CD8 são moléculas associadas a função de linfócitos e marcam a imaturidade celular. Uma vez</p><p>maduras, essas célula irão expressar somente um desses cluster de diferenciação</p><p>▪ Depois que as células apresentam todas essas moléculas em sua superfície ela pode seguir para o</p><p>processo de diferenciação – seleção positiva – que acontece na região cortical.</p><p>• Esse processo irá definir, por meio da interação TCR + MCH I ou MCH II (presente nas células CD ou</p><p>macrófagos) qual será a função do linfócito (auxiliar CD4+ ou citotóxico CD8+)</p><p>o O linfócito montado tem melhor afinidade pela MCH I ele se define como CD8+ e irá se tornar um →</p><p>linfócito citotóxico quando maduro</p><p>▪ Perde a molécula CD4+ (endocitose)</p><p>o O linfócito montado tem melhor afinidade pela MCH II → ele se define como CD4+ e irá se tornar um</p><p>linfócito auxiliar quando maduro</p><p>▪ Perde a molécula CD8+ (endocitose)</p><p>o Caso o linfócito T imaturo não seja capaz de reconhecer e interagir com a molécula MCH I ou II ele irá</p><p>sofrer depleção (apoptose)</p><p>▪ É importante eliminar esse tipo de célula pois, na periferia, o linfócito T maduro vai ser ativado via</p><p>MCH. Se ele não consegue interagir com essa molécula ele não será ativado e perde sua função</p><p>▪ Em seguida, o linfócitos que agora já está definido como TCD8+ ou T CD4+ irá passar por um processo de</p><p>seleção negativa. Nesse processo serão eliminados células que tem a capacidade de interagir com</p><p>antígenos próprios</p><p>• Esse processo de seleção é mais rígido e somente 5% dos linfócitos formados consegue sobreviver</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 9/30</p><p>• Essa seleção negativa vai acontecer na região medular do timo. Os timócitos tem a capacidade de</p><p>expressar um gene gene AIRE –</p><p>(regulador autoimune) que codifica –</p><p>proteínas TRAS (antígenos restritos aos</p><p>tecidos), ou seja, elas produzem</p><p>peptídeos (e expressam via MCH I) não</p><p>só relacionados a elas. Essas células do</p><p>timo irão produzir antígenos de diversas</p><p>células do organismo para que o</p><p>processo de seleção negativa ocorra.</p><p>o As células que interagirem com maior</p><p>afinidade com antígenos próprios</p><p>serão eliminadas via apoptose.</p><p>o As células que interagirem com menor</p><p>afinidade serão liberadas para a</p><p>periferia na forma de linfócito T</p><p>maduros naives (virgem).</p><p>▪ Uma vez na periferia essa, célula fica circulando para aumentar a chance de ela encontrar o antígeno</p><p>que melhor se encaixe no seu TCR (antígeno específico)</p><p>o O processo de amadurecimento independe do contato com célula estranhas. O repertório de TCR já ex iste</p><p>no nosso organismo mesmo que não tenhamos entrado em contato com o antígeno. Durante o processo</p><p>de maturação, o contato que os linfócitos têm com o antígenos é feito com antígenos do próprio corpo</p><p>▪ A presença desse repertório não significa que o corpo apresente imunidade contra determinada doença.</p><p>Essa célula que reconhece o e antígeno estranho via um TCR específico, não é madura ainda. Essa célula</p><p>ainda é uma célula naives/virgem. Para que essa célula seja ativada e responda a ao estímulo (combater</p><p>a doença) leva um certo tempo processamento e apresentação de antígenos (seleção) + expansão –</p><p>clonal. Somente após a ativação e expansão clonal dessa célula (montagem da resposta adaptativa) é</p><p>que o corpo começa a responder contra a infecção. Neste meio tempo, o patógeno vai se multiplicado</p><p>(mesmo com a ação da imunidade inata que tenta combater esse agente biológico) e o corpo adoece.</p><p>Entretanto, uma vez montada a resposta adaptativa, o corpo guarda células de memória que irão agir</p><p>muito mais rápido caso o corpo entre em contato novamente com esse patógeno. Dessa forma, uma na</p><p>segunda infecção o organismo combate mais rápido e nem chega a adoecer – elimina o microrganismo</p><p>antes que ele se prolifere e cause danos.</p><p>▪ Classificação linfocitária</p><p>Cada linfócito T montado, monta um TCR diferente que</p><p>será capaz de interagir de forma específica com linfócitos</p><p>específicos. Por isso, o processo de seleção negativa é</p><p>importante, para definir se esse TCR montado não</p><p>interagem com células do nosso próprio organismo</p><p>(autorreatividade). Logo, o sistema imune primeiro</p><p>aprende (via seleção negativa) o que é antígeno próprio.</p><p>Depois desse processo, só deve sobrar linfócitos que não</p><p>reconhecem antígenos próprios, só reconhecem</p><p>antígenos estranhos Nas doenças autoimunes, ocorre</p><p>um erro nesse processo de seleção negativa e escapa</p><p>dessa tolerância imunológica central linfócitos</p><p>autorreativos que irão causar um ataque aos antígenos</p><p>do próprio organismo</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 10/30</p><p>• Linfócito imaturo</p><p>o É aquele que ainda não passou pelo processo de maturação – em vias de amadurecimento</p><p>o Sai da medula e segue para o timo para sofrer o processo de amadurecimento</p><p>▪ Enquanto a célula não passa pelo etapa final de seleção negativa ela ainda é considerada imatura</p><p>o Essa célula não sofre ativação (não tem todas as ferramentas necessárias) e por esse motivo, não há</p><p>apresentação de antígenos estranhos no timo</p><p>• Linfócito virgem</p><p>o Também conhecido como naive</p><p>o É a célula que já passou pelo processo de amadurecimento</p><p>(madura), mas ainda a não sofreu ativação</p><p>o Frequenta a região dos linfonodos, baço, tecidos linfoides</p><p>associados</p><p>• Linfócito efetor</p><p>o É a célula ativada que esta desempenhando suas funções efetoras</p><p>▪ Repertorio de receptores de linfócitos T (TCR)</p><p>• Cada linfócito que a gente possui tem um receptor diferente –</p><p>diversidade de TCR</p><p>o Essa diversidade se faz necessária devido a necessidade</p><p>dessas células responderem de forma específica ao antígeno</p><p>• Essa diversificação de acontece no momento do</p><p>amadurecimento (no timo)</p><p>o Essa montagem de TCR é codificada pelos genes presentes</p><p>no cromossomo 7 ou 14</p><p>o A estrutura molecular do TCR é definitiva para a</p><p>especificidade do receptor</p><p>▪ Essa molécula é encontrada na superfície das células (tem um domínio que se liga a membrana</p><p>prendendo o</p><p>receptor)</p><p>▪ Cadeia α → domínios constantes (roxo) e demônios variáveis (amarelo)</p><p>• Constante α</p><p>• Variável αV1 até αV45 – dezenas de sequencias nucleotídicas diferentes que</p><p>codificam esses domínios variáveis diferentes. No momento da montagem, a seleciona e recombina o</p><p>lócus gênico responsável pelo domínio variável (Vα1)</p><p>o Exemplo: Vα1 + Jα + Cα = uma cadeia α da molécula de TCR X</p><p>o Exemplo: Vα2 + Jα + Cα = uma cadeia α da molécula de TCR Y</p><p>▪ Cadeia domínios constantes (roxo) e demônios variáveis β →</p><p>(amarelo)</p><p>• Constante β1 e constante β2</p><p>Linfócito maduro (naive e efetor)</p><p>são aqueles que possuem toda a</p><p>maquinaria necessária para sofrer</p><p>ativação</p><p>Domínios constantes – alta similaridade</p><p>entre todos os receptores</p><p>Domínios variáveis responsáveis pela –</p><p>diferença/especificidade de cada</p><p>receptor (reconhecem antígenos</p><p>diferentes devido a diferença na</p><p>composição de aminoácidos)</p><p>Esses domínios são ligados pelo</p><p>segmento peptídico J (verde)</p><p>A molécula de TCR será montagem a</p><p>partir da junção de uma cadeia α1 e</p><p>uma cadeia β2 (Exemplo). Existem</p><p>quase infinitas possibilidades (1016 e</p><p>1018) de montagem um enorme –</p><p>repertório de TCR pode ser montado</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 11/30</p><p>• Variável βV1 até βV50 – dezenas de sequencias nucleotídicas diferentes que codificam esses domínios</p><p>variáveis diferentes. No momento da montagem, a seleciona e recombina o lócus gênico responsável</p><p>pelo domínio variável (Vβ1)</p><p>o Exemplo: Vβ1 + Jβ + Cβ1 = uma cadeia β da molécula de TCR Y</p><p>o Exemplo: Vβ2 + Jβ + Cβ2 = uma cadeia β da molécula de TCR X</p><p>▪ Cadeia δ</p><p>▪ Cadeia γ</p><p>o Montagem do TCR</p><p>▪ Cassete gênico cortes no DNA que define (de forma –</p><p>permanente dentro dos linfócitos) como será a</p><p>montagem do TCR em cada linfócito uma vez definido, –</p><p>essa célula irá sempre codificar o mesmo TCR</p><p>• Pode ser formado pela combina de ou pela αβ</p><p>combinação de δγ</p><p>o α e γ são encontrada no cromossomo 7</p><p>o β e δ são encontrados no cromossomo 14</p><p>▪ Ao final do processo de amadurecimento dos linfócitos no</p><p>timo (fim da seleção negativa) o imenso repertorio de 1016</p><p>cadeias αβ e e cadeias, diminui para 10 até 101018 δγ 11 13que</p><p>é o total de linfócitos T que temos no organismo (5% que</p><p>sobreviveu a seleção negativa – eliminação dos autorreativos)</p><p>o Esse processo de amadurecimento ocorre principalmente durante a nossa infância. Começa nas últimas</p><p>semanas de desenvolvimento fetal e perdura em uma taxa bem alta durante a infância e adolescência.</p><p>Durante a fase adulta, esse processo não cessa, mas sua taxa diminui bastante por isso, o timo sofre uma</p><p>involução nos adultos.</p><p>▪ Por causa da ainda imaturidade do sistema, é nesse</p><p>momento que as crianças são mais suscetíveis a</p><p>infecções</p><p>▪ Estima-se que com até 3 anos a criança já tenha o</p><p>sistema imune amadurecido mas o processo ainda</p><p>perdura</p><p>▪ Recirculação dos linfócitos T</p><p>• Mecanismo de Homing – circulação dos linfócitos</p><p>o Esse processo tem como objetivo aumentar a chance</p><p>dos linfócitos naives de encontrarem seu antígeno</p><p>estranho específico (sítios de apresentação</p><p>antigênica). Uma vez encontrado esse antígeno e o</p><p>processo de ativação realizado ele segue para os</p><p>locais onde pode haver mais chance de entrada de</p><p>antígenos estranhos (quebra de barreira)</p><p>o Os linfócitos estão continuamente se movendo</p><p>através do sangue, vasos linfáticos, órgãos linfoides</p><p>secundários e tecidos não linfoides periféricos</p><p>▪ T naives tem como sítios de recirculação os –</p><p>linfonodos, baç ou tecidos o</p><p>linfoides associados</p><p>▪ T efetores ou de memória – sítios</p><p>de infecção ou inflamação em</p><p>tecidos não linfoides</p><p>• Alguns podem popular</p><p>preferencialmente a pele ou</p><p>intestino locais de –</p><p>rompimento de barreira é</p><p>Esse repertório de TCR foi gerado</p><p>independente do contato com</p><p>linfócitos estranhos!</p><p>Esses genes só são recombinados dentro</p><p>dos linfócitos que irão sofrer o processo de</p><p>amadurecimento. Logo o repertório da mãe</p><p>é diferente do repertório do filho 9não</p><p>acontece esse recombinação nas demais</p><p>células do organismo)</p><p>A APC captura o antígeno na região lesionada e segue para o linfonodo (via vasos</p><p>linfáticos) onde vai haver a apresentação. No linfonodo, é ativado o linfócito que</p><p>é específico para aquele antígeno estranho e por isso é importante a</p><p>recirculação (para ele achar o seu antígeno específico). Uma vez reconhecido e</p><p>ativado por esse antígeno, o linfócito passa por um processo de expansão clonal</p><p>(mitose) e segue via vasos sanguíneos para o sítio da lesão para executar sua</p><p>função efetora Quando a inflamação/infecção cessa, esse linfócito ativado .</p><p>muda de homing e fica circulando por regiões de quebra de barreira (célula de</p><p>memória) sítios da inflamação (célula efetora) para pode combater ou</p><p>prontamente um lesão gerada pelo seu antígeno específico – migra quimiotática</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 12/30</p><p>preferencial para as células de memória presentes nas placas de Payer (prontas para combater uma</p><p>possível infecção do seu antígeno específico)</p><p>o Por esse motivo, a ação das células de memória</p><p>é mais rápida. Além disso, essa célula já é</p><p>programada para cumprir sua função efetora</p><p>(diferentemente da ativação de células T naive)</p><p>▪ Ativação de linfócito T virgem independentemente do –</p><p>tipo</p><p>• Ocorre dependente de dois sinais obrigatoriamente (intracelular)</p><p>o 1º sinal – estimulador</p><p>▪ Interação entre TCR (LT) e MCH (APC)</p><p>o 2º sinal – co-estimulador</p><p>▪ Interação entre CD28 (LT) e B7 (APC)</p><p>▪ Ativação de linfócitos maduros T</p><p>• Célula dendrítica imatura (IDC) presentes no tecido sem antígeno estanho (ainda não processou o antígeno) –</p><p>o Captura de vírus via de processamento de antígenos intracelular (MHC I) com ativação de linfócito T →</p><p>CD8+</p><p>o Captura de bactérias via de processamento por meio da fagocitose e MCH II com ativação de linfócito →</p><p>T CD4+</p><p>• A produção de TNF-α e IFN-γ ativam a IDC que processa esses antígenos estranhos e se torna célula dendrítica</p><p>madura (DC) – amadurecimento da célula dendrítica</p><p>o IFN- γ (citocina) é produzida por células (não imunológicas) infectadas</p><p>o TNF-α é produzida pelos macrófagos presentes no tecido inflamado</p><p>• Após o amadurecimento, a DC migra através dos vasos sanguíneos para os órgãos linfoides periféricos</p><p>(linfonodos e baço) onde ocorrerá a apresentação antigênica</p><p>o Uma vez no sítio, a DC vai apresentar o antígeno e ativar</p><p>somente o linfócito que apresente TCR específico para aquele</p><p>antígeno</p><p>o Quando ocorre a interação entre MCH (classe I ou II) e o TCR</p><p>específico a célula recebe o primeiro sinal para ativação sinal –</p><p>estimulador</p><p>o Quando ocorre a interação entre B7 e CD28 a célula recebe o</p><p>segundo sinal para ativação sinal co-estimulador –</p><p>• Depois de receber esses dois sinais, a célula sobre o processo de</p><p>ativação</p><p>o No caso de linfócitos T citotóxicos após ativado + expansão –</p><p>clonal; ele migra para o sítio infeccioso e começa a cumprir sua</p><p>função efetora de destruir todas as células que apresentem seu</p><p>antígeno específico (liberação de grazinas e perfurinas que</p><p>induzem apoteose)</p><p>▪ Após o processo de expansão clonal (mitose), a célula T ativada sofre um processo de diferenciação onde</p><p>são formados dois tipos de célula</p><p>• Células efetoras – vai direcionar (via quimiotaxia) para o sítio</p><p>infecioso para combater a infecção (cumprir sua função</p><p>efetora)</p><p>o Realizam homing para os tecidos periféricos não linfoides</p><p>• Células de memória – realizam homing para os tecidos linfoides associadas a mucosa e pele</p><p>o No caso de linfócitos T auxiliares o processo se repete da mesma maneira –</p><p>▪ Após ativado + expansão clonal; ele migra para o sítio infeccioso e começa a cumprir sua função efetora</p><p>de destruir todas as células que apresentem seu antígeno específico (destruir as células que apresentam</p><p>esse antígeno)</p><p>As</p><p>quimiocinas que atraem determinado</p><p>linfócito T naive serão diferentes daquelas que</p><p>atraem linfócito T efetoras pois, essas células</p><p>têm receptores diferentes para essas</p><p>quimiocinas</p><p>A célula dendrítica que apresentou o</p><p>antígeno para o TCD8+ não é destruída.</p><p>É só está apresentando antígeno para o</p><p>linfócito</p><p>Essas células formadas são clones, ou</p><p>seja, possuem o mesmo receptor apara</p><p>aquele antígeno</p><p>A célula dendrítica apresenta dezenas</p><p>de antígenos diferentes provenientes da</p><p>mesma bactéria (ex). Ou seja, ela pode</p><p>ativar vários LT por meio de diversas</p><p>MHC + antígeno específico ela fica –</p><p>apresentando os antígenos até que a</p><p>resposta imunológica seja encerrada via</p><p>citocina anti-inflamatória (regulação da</p><p>resposta imunológica)</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 13/30</p><p>▪ Após o processo de expansão clonal (mitose), a célula T</p><p>ativada sofre um processo de diferenciação onde são</p><p>formados dois tipos de célula</p><p>• Células efetoras – vai direcionar (via quimiotaxia) para o sítio</p><p>infecioso para combater a infecção (cumprir sua função</p><p>efetora)</p><p>o Realizam homing para os tecidos periféricos não linfoides</p><p>• Células de memória realizam homing para os tecidos –</p><p>linfoides associadas a mucosa e pele</p><p>▪ Funções efetoras de linfócitos T</p><p>• Linfócito T CD8+ (citotóxica)</p><p>o Reconhecem e destroem células infectadas, neoplásicas, estressadas e estranhas</p><p>▪ Reconhecimento</p><p>• MCH I + antígeno estranho</p><p>• FAS</p><p>o Presente em células estressadas e tumorais</p><p>devido a defeito no ciclo celular que</p><p>desencadeia a produção dessa molécula</p><p>o Esse tipo de reconhecimento e ação também</p><p>acontece para as células NK (também apresentam molécula FAS L)</p><p>o Não há liberação de nenhum grânulo. O processo de apoptose ocorre mediante interação receptor</p><p>ligante (FAS + FAS L)</p><p>▪ Destruição</p><p>• Liberação de grazinas e</p><p>perfurinas</p><p>o Também gera apoptose</p><p>• Apoptose</p><p>Existem uma doença em que o LT não sofre</p><p>expansão clonal. Essa mitose depende da IL-</p><p>2 (mediação da expansão clonal). Pessoas</p><p>com mutações no receptor de IL-2 não</p><p>consegue fazer expansão clonal (receptor</p><p>mutante) e aí ela não consegue expandir e</p><p>formar as células efetoras e células de</p><p>memória – imunodeficiência</p><p>Após a expansão clonal, um batalhão de células que</p><p>reconhecem o mesmo antígeno específico migram</p><p>para o antígeno da infecção e irão reconhecer esses</p><p>antígeno específico via interação MCH I e TCR Após .</p><p>essa interação/reconhecimento, a o linf citotóxico</p><p>libera grazinas e perfurinas induzindo a célula</p><p>defeituosa a morte (apoptose).</p><p>Diferentemente das células NK (que reconhecem a célula a ser destruída pela</p><p>ausência de MCH I, não específico), as LT CD8+ reconhecem a célula</p><p>defeituosa via interação de MHC I antígeno específico + TCR específico. O fato</p><p>do reconhecimento de NK ser diferente da de células citotóxicas é importante</p><p>pois, alguns infecções virais e células tumorais desenvolvem um mecanismo</p><p>de não expressar MCH I para não serem reconhecidas pelo linfócito.</p><p>Entretanto, a falta de MHC I faz com que elas sejam reconhecidas pela NK e</p><p>destruídas da mesma forma. Essas células trabalham de forma conjunta, ou</p><p>seja, amas são atraídas pelas mesmas citocinas</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 14/30</p><p>o Regulação negativa</p><p>▪ Para evitar que a produção de grazinas e perfurina afete tecidos não danificados (“exacerbação” da ação</p><p>da LT CD8+)</p><p>▪ Mediada por subpopulação de T CD4+ (Treg.)</p><p>• Treg. é uma célula de regulação imunológica e ela realiza a regulação da atividade de diversas células</p><p>imunológicas regulação negativa para evitar respostas exageradas –</p><p>• Interação entre PD1 (T CD8+) e PDL1 (Treg.) “desliga” a T CD8+</p><p>• Importante para evitar lesões de tecido próprio</p><p>• Células cancerígenas utilizam esse mecanismo para escapar da ação antiviral da T CD8+</p><p>o Expressam PDL1 (por meio de modificações no DNA) para evitar a ação da LT CD8+ contra as células</p><p>do próprio tumor. Dessa forma o câncer continua crescendo adaptação das células do câncer –</p><p>▪ Exemplo: câncer de pulmão (produz PDL1 para evitar a ação da LT CD , driblando o sistema 8+</p><p>imunológicos, crescendo e sofrendo metástase regulação negativa das células que deveriam –</p><p>destruir o tumor)</p><p>▪ Normalmente, as únicas células que possuem PDL1 são células imunológicas que fazem a regulação</p><p>da atividade de resposta imune</p><p>o Terapia anti-PDL1 dribla esse mecanismo e impede o “desligamento” de T CD8+ - melhora a resposta</p><p>antitumoral (terapia específica)</p><p>▪ Terapia baseada em anticorpos monoclonais – anticorpos específicos que se liga ou a PD1 (anti-PD1</p><p>– bloqueia a molécula de desligamento da Tefetora) ou a PDL1 (antiPDL1 – bloqueia a célula tumoral)</p><p>e impedem que o tumor faça a regulação negativa do LT CD8+. Dessa forma, a LT CD8+ continua</p><p>ativa e consegue destruir as células tumorais (bloqueio dos sítios de ligação)</p><p>• Linfócito T CD4+ (T helper – Th)</p><p>o Quando ativada e transformada em uma célula efetora, a LT CD4+ se torna uma célula auxiliadoras tanto</p><p>de células da imunidade inata (macrófagos, eosinófilos, neutrófilos) quanto da imunidade adaptativa (LT</p><p>CD8+ e LB)</p><p>o Subpopulações de Th:</p><p>▪ As subpopulações são determinadas pela presença de citocinas presentes no meio onde o LT CD4+ está</p><p>sendo ativado</p><p>• No tecido</p><p>• Liberadas pela célula dendrítica, células lesionadas, macrófagos, outros linfócitos T ativados</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 15/30</p><p>▪ Th1</p><p>• Exemplo: hepatócito infectado pelo HBV começa a produzir INF- e direciona a diferenciação de LT γ</p><p>CD4+ em Th1, que é responsável por amplificar as resposta de LT CD8+ e aumentar capacidade</p><p>citotóxica da célula NK perfil – pró-inflamatório. Além disso, o INF-γ também aumenta o poder</p><p>fagocitário de neutrófilos e macrófagos</p><p>• Logo, Th1 é importante para resposta a patógenos extracelulares (bactérias e fungos) resposta e</p><p>antiviral</p><p>• A Th1 também libera citocinas para manter a sua própria população (IFN-γ e IL-12)</p><p>• CD40 e CD40L promovem a adesão da APC (macrófago) e Th1 por tempo o suficiente para que IFN-γ</p><p>seja produzido</p><p>o Dessa forma, quando a Th1 produzir a citocina, o macrófago já está no sítio da infecção pronto para</p><p>responder</p><p>• A Th1 também age sobre neutrófilo por meio da ação de TNF e linfocinas específicas de linfócito</p><p>aumentando a sua capacidade fagocítica</p><p>• A INF-γ produzida por Th1 age sofre as LT CD8+ (ação indireta de amplificação da resposta)</p><p>o Apresentação do antígeno estranho (MCH I) para o linfócito T CD8+ pelo macrófago (ou pelo própria</p><p>célula do tecido infectado) que foi estimulado pela INF- γ</p><p>Aumento da</p><p>atividade</p><p>fagocítica</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 16/30</p><p>▪ Th2</p><p>• A Th2 libera citocinas para manter a sua própria</p><p>população (IL-4) a célula é direcionada para a –</p><p>produção de Th2 por IL-4 e ela própria produz IL-4</p><p>para manter sua população</p><p>• Algumas das citocinas produzidas por Th2 são</p><p>capazes de fazer a inibição da diferenciação em</p><p>Th1 perfil – anti-inflamatório (em comparação a</p><p>resposta de Th1)</p><p>o Da mesma forma que a produção de IFN- também inibe a produção de Th2 γ</p><p>• Th2 tem uma importante função nas respostas antiparasitárias</p><p>o A Th2 libera IL-4, IL-13 e IL-5 que vão agir sobre os eosinófilos e os macrófagos</p><p>▪ IL-5 irá estimular a produção de eosinófilos na medula óssea a fim de aumentar a sua população</p><p>para poder combater o parasito liberação de grânulos tóxicos. Além disso, a Th2 estimula a ação –</p><p>de células B para a produção de IgE também ara combater o parasito</p><p>▪ De forma indireta, a ativação de macrófagos que irão limpar o tecido após a destruição do parasita</p><p>e reparar o dano tecidual (liberação dos fatores de crescimento</p><p>que estimulam o reparo)</p><p>▪ Th17</p><p>• Importante papel na eliminação de bactérias mais resistentes e fungos</p><p>o As autoimunidades são uma lesão persiste que a Th1 não consegui “combater””.</p><p>o Por isso, são recrutadas Th17 e causam as lesões das doenças autoimunes.</p><p>• A IL-6 é produzida por célula dendrítica ou por macrófagos que ainda estão percebendo a presença do</p><p>patógeno no organismo.</p><p>• Já a TGF- é produzida por: macrófagos, células dendrítica, outros linfócitos T efetores β e as próprias</p><p>células lesionadas</p><p>o Produzida de 72 a 96h após o primeiro estímulo na tentativa de não deixar a resposta ficar</p><p>exacerbada. Na presença de IL-6, a resposta não cessa e a o recrutamento/diferenciação em Th17</p><p>As resposta Th1 e Th2 são autorregulatória.</p><p>Existe sempre um balanço entre essas</p><p>respostas, hora há o aumento de Th1 e</p><p>supressão d e Th2 e hora o contrário. Quando</p><p>essas resposta se encontra em equilíbrio</p><p>indica homeostase do sistema e resolução da</p><p>lesão que ativou o sistema imune</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 17/30</p><p>• Diferenciada mediante a presença de IL-6 e TGF-β</p><p>em patógenos mais persistente</p><p>• Exemplo: a resposta Th1 foi recrutada para destruir</p><p>uma bactéria presente no tecido. Entretanto, essa</p><p>bactéria é um bactéria multirresistente e</p><p>encapsulada (e que causam sepse) e a resposta Th1</p><p>não consegue dar conta de destruí-la sozinha –</p><p>persistência do MOS no corpo.</p><p>o Após algum tempo da infecção no corpo, a TGF-β</p><p>é produzida para finalizar as respostas do</p><p>organismo, entretanto quando o macrófago</p><p>percebe que apesar da produção de TGF- β ainda</p><p>há presença do MOS, ele começa a produzir IL-6.</p><p>A produção de IL-6 e TFG- promove a β</p><p>diferenciação e recruta as células T efetora em</p><p>Th17, um potente estimulador de resposta</p><p>inflamatória - perfil pró-inflamatório.</p><p>o Essa Th17 amplifica as resposta pró-inflamatórias</p><p>que já estão acontecendo (macrófago, monócito,</p><p>Th1) e eliminar definitivamente o patógeno</p><p>(clearance do patógeno)</p><p>o Depois que o patógeno é destruído, o macrófago</p><p>volta a produzir somente TFG- e Treg. é β</p><p>recrutado para finalizar a resposta</p><p>Gráfico da resposta imune:</p><p>* Exposição ao antígeno leva a ativação de</p><p>macrófagos</p><p>* Produção de TNF- pelo macrófago ativado α</p><p>* Produção de IL-1 pelo macrófago ativado</p><p>* Resposta imune inata e migração leucocitária</p><p>* Após algum tempo, produção de IL-12 (bactéria)</p><p>ou INF- (vírus) pelo macrófago ativado ou célula γ</p><p>dendrítica que promove a diferenciação de Th1.</p><p>Ou a produção de IL-4 pelo macrófago ativado ou</p><p>célula dendrítica que promove a diferenciação em</p><p>Th2</p><p>* Após algum tempo da resposta ativa, o patógeno</p><p>deve ser eliminado e a resposta imune deve ser</p><p>negativamente regulada para não causar danos</p><p>ao tecido</p><p>* As próprias células do tecido, os macrófagos e</p><p>células dendríticas percebem que o patógeno já</p><p>foi eliminado – fim da resposta anti-patógeno</p><p>* Produção de TGF- pelos macrófagos que irá β</p><p>direcionar a diferenciação em Treg nas células T</p><p>que ainda estavam sendo ativadas. A Treg. tem</p><p>um perfil imunossupressor potente chega no –</p><p>sítio da infecção e desativa/induz apoptose nas</p><p>demais células Tefetoras lá presentes</p><p>(decaimento das células mediado por Treg. ao</p><p>final da resposta).</p><p>Transdução de sinal</p><p>– via fatores de</p><p>transcrição</p><p>Na falta de IL-6 não a produção do</p><p>fator de transcrição STAT3. Há</p><p>somente a produção de ROR t pela γ</p><p>ligação de TGF- que acaba β</p><p>diferenciando a célula em Treg.</p><p>Só causam lesões</p><p>quando em grande</p><p>quantidade</p><p>Inibir e combater a</p><p>proliferação de</p><p>bacterias e fungos</p><p>Recruta</p><p>novos</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 18/30</p><p>Célula T</p><p>efetora</p><p>Citocinas</p><p>definidoras</p><p>Principais</p><p>células alvo</p><p>Principais reações imunes</p><p>Defesa do</p><p>hospedeiro</p><p>Papel na doença</p><p>INF-γ Macrófagos</p><p>Ativação de macrófagos</p><p>(aumenta da competência)</p><p>Patógenos</p><p>intracelulares</p><p>(antivirais e</p><p>antibacterianas)</p><p>Autoimunidade;</p><p>inflamação crônica</p><p>IL-4</p><p>IL-5</p><p>IL-13</p><p>Eosinófilos</p><p>Ativação de eosinófilos e</p><p>mastócitos; ativação</p><p>alternativa de macrófagos</p><p>(limpar os restos)</p><p>Helmintos Alergia</p><p>IL-17</p><p>IL22</p><p>Neutrófilos</p><p>Recrutamento e ativação de</p><p>neutrófilos</p><p>Bactérias e</p><p>fungos</p><p>extracelulares</p><p>Autoimunidade</p><p>mais severas;</p><p>inflamação</p><p>exageradas</p><p>o Regulação negativa</p><p>▪ Toda vez que a reposta imune é ativada ela</p><p>tem um ápice de resposta e depois tem que</p><p>haver um decaimento (apoptose), quando o</p><p>problema do agente lesivo é resolvido</p><p>• No momento da diferenciação já foi gerado</p><p>células de memória, logo, as células</p><p>efetoras geradas irão atuar somente no</p><p>momento da resposta contra a infecção e</p><p>depois sofrerão apoptose - papel das</p><p>células reguladoras (Treg.)</p><p>• Só permanecem as células e memória que ficam associadas aos tecidos linfoides associados a mucosa</p><p>e locais de quebra de barreira. Essas células serão prontamente ativadas caso o organismo entre em</p><p>contato novamente com o antígeno específico (resposta muito mais rápida)</p><p>▪ Mecanismos de depleção</p><p>• Regulação negativa mediada por CTLA-4</p><p>o Após a ativação da célula ela começa a realizar a sua função de forma ininterrupta. Após 3 dias, essa</p><p>célula começa a sofrer uma exaustão (72h). A célula sinaliza para o organismo que ela precisa ser</p><p>negativamente regulada parando a produção de CD 28 e iniciando a produção de CTLA-4 (indica</p><p>exaustão de LT já ativado). A CTLA-4 vai interagir com alta afinidade com B7 (da DC juntamente com –</p><p>a MCH+TCR) gerando um sinal de regulação negativa, e a célula se transforma em uma LT anérgico –</p><p>era ativado e parou de responder/cumprir funções efetoras. A célula exausta precisa ter sua atividade</p><p>regulada para evitar o processo de estresse oxidativo que causa danos a célula e ao tecido (morte ou</p><p>mutações danosas).</p><p>o O linfócito anérgico ainda está vivo e pode ser</p><p>reativado no futuro mediante a estímulo. Conforme</p><p>o seu grau de exaustão, o LT anérgico pode: (a) se</p><p>recuperar (para de produzir CTLA-4 e volta a produzir</p><p>CD28 sendo reativada) ou (b) sofrer apoptose devido</p><p>Algumas células cancerígenas aprendem esse</p><p>mecanismo de regulação negativa mediada</p><p>por ||CLTA-4 e produzem essa molécula</p><p>anergizando o LT antes do momento</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 19/30</p><p>ao grande dano já causado. O processo de anergia gerado nas antigas células efetora não deixa a</p><p>resposta sair do controle (decaimento da resposta)</p><p>• Regulação negativa mediada pela ausência do 2º sinal</p><p>o Importante processo de</p><p>tolerância periférica (naqueles</p><p>5% que sobreviveram a</p><p>tolerância central no timo ainda</p><p>podem ser ativados por</p><p>antígenos próprios que não</p><p>foram apresentados lá). A</p><p>produção da B7 (principalmente</p><p>nas DC) só deve ocorrer nas situações de quebra de homeostasia (infecção/inflamação estímulo –</p><p>para produção). Na ausência desse segundo sinal, o LT não é ativado. Se ele é autorreativos esse a</p><p>interação do 1º sinal é forte mas a ausência do 2º impede a ativação dessa célula. Essa célula que não</p><p>foi ativado pode sofrer dois caminhos: (a) sofrer anergia seguida por apoptose ou (b) sofrer apoptose</p><p>direto</p><p>o Por esse motivo, que alguns autoimunidades têm gatilhos ativadores por infecções. : uExemplo m</p><p>hepatócito apresenta um antígeno próprio de hepatócito via MCH I. Um LT CD8+ que estava passando</p><p>por lá percebe esse antígeno e reconhece com auto afinidade (autorreativos). Mas esse hepatócito</p><p>também está infectado pelo HBV, logo ele vai produzir a B7 que irá gerar o 2º sinal. Esse LT CD8+ é</p><p>autorreativos e interagiu com o MCH I com antígeno do fígado mas ela só foi ativada graças ao HVB</p><p>lá presente. Se ela não estivesse infectada, o LT sofreria</p><p>anergia e apoptose.</p><p>• Regulação negativa mediada por células Treg.</p><p>o Treg.</p><p>▪ Diferenciada mediante a presença de TGF-β</p><p>▪ Sempre recrutado no final da resposta imune Esses .</p><p>mecanismo de supressão só devem ocorrer na finalização da resposta</p><p>(após fim da lesão)</p><p>▪ Treg. induzidas (iTreg.) → diferenciação por meio da presença de TGF- β</p><p>▪ Treg. naturais (nTreg.) → já saem do timo sendo Treg.</p><p>▪ Independe do tipo, ela irá sofrer o mesmo processo de ativação, expansão clonal e desempenhar</p><p>função efetora</p><p>▪ Supressão mediada por alta expressão de IL2R (CD25) → as Treg possuem alta expressão de CD25</p><p>(CD25h), em comparação as demais células efetoras. Todas as células efetoras precisam de receptor</p><p>de IL-2 (IL2R = CD25) para se manterem atuantes no sistema. A IL-2 é considerada uma citocina de</p><p>sobrevivência, ou seja, sem essa citocina no meio as células sofrem apoptose. A Treg aparece no</p><p>final da resposta (recrutado pela presença de TGF- ) e captura toda a IL-2 presente no meio devido β</p><p>a sua expressão CD25 , logo, as demais células (células T efetoras) ficam sem IL-2 e começam a h</p><p>sofrer apoptose (morte por inanição) decaindo a resposta – A Treg é uma célula imunossupressoras</p><p>naturais potente que regula o final da resposta</p><p>▪ Supressão mediada por liberação de citocinas</p><p>anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-β) → as citocinas</p><p>anti-inflamatórias produzidas por Treg,</p><p>Th0</p><p>LT vigem ou ativado</p><p>(CD4+ ou CD8+)</p><p>Apresentam CD4+, CD25+</p><p>(receptor de IL- e Foxp3+ 2)</p><p>(fator de transcrição) –</p><p>detecção fenotípica</p><p>As Treg, fazem todos esses mecanismos ao</p><p>mesmo tempo (a) alta expressão de IL2R,</p><p>liberação de IL-10 e TGF-β, beijinho da morte</p><p>e interação CTLA-4 (Treg.) e B7 (CD).</p><p>Essa ativação de Treg deve permanecer inexiste em um</p><p>processo cancerígeno para que assim as LT efetoras</p><p>consigam combater o câncer. Alguns câncer produzem</p><p>TGF-β para induzir diferenciação em Treg e para a</p><p>resposta ao seu bel-prazer.</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 20/30</p><p>suprimem a resposta das células efetoras induzido a células a apoptose.</p><p>▪ Supressão de DC mediad interação de CTLA-4 (Treg.) e B7 (CD)a → interação da CTLA-4</p><p>(responsável pela regulação negativa da DC) com a B7 da DC. Essa interação é responsável pelo</p><p>desligamento da DC diminuindo a apresentação antigênica, ativação de LT e, consequentemente,</p><p>gerando o decaimento da resposta. A CD para de produzir B7 e diminui a co-estimulação de LT (2º)</p><p>o Resposta humoral</p><p>▪ Resposta mediada por linfócito B e anticorpo</p><p>• Moléculas efetoras que irão combater os agentes lesivos</p><p>▪ Estrutura de anticorpos (formato clássico de Y)</p><p>• Formado por quatr cadeias unidas o</p><p>o Duas cadeias pesadas (heavy chain – H)</p><p>▪ Possui 2 subunidades</p><p>o Duas cadeias leves (light chain – L)</p><p>▪ Pode ter entre 4 e 5 subunidades</p><p>• Cada cadeia é formada por domínios</p><p>o Variável (variable domain – V)</p><p>o Constante (constant domain - C)</p><p>• Região FAB – monoespecíficos</p><p>o Região que se liga ao antígeno de forma altamente específica</p><p>(epítopo - determinante antigênico)</p><p>▪ O paratopo é a região do anticorpo que é complementar ao</p><p>epítopo – interação de especificidade</p><p>▪ Um antígeno pode ter mais de um epítopo e ser reconhecido</p><p>por mais de um anticorpo</p><p>• Região FC</p><p>o Região efetora que é reconhecido por células efetoras de</p><p>imunidade inata</p><p>▪ FcγR (receptor de IgG) – macrófagos, monócito, neutrófilo e NK</p><p>▪ FcεR (receptor de IgE) – eosinófilos e alergias</p><p>• Estrutura dos anticorpos</p><p>o Composição molecular dos anticorpos:</p><p>▪ Formados por quatro cadeias:</p><p>▪ Duas cadeias pesadas</p><p>• Formada pelos domínios VH,CH1,CH2,CHE (e, em alguns casos CH4)</p><p>o Codificada pelos segmentos gênicos VDJ - VH</p><p>▪ Duas cadeias leves</p><p>• Formada pelos domínios VL e CL</p><p>o Codificada pelos segmentos gênicos VJ - VL</p><p>A cadeia leve é unida a cadeia pesada</p><p>por pontos de dissulfeto, assim como</p><p>as duas cadeias pesadas</p><p>Os anticorpos (imunoglobulina) são</p><p>proteínas que são produzidas única e</p><p>exclusivamente por linfócitos B que se</p><p>diferenciaram em plasmócitos</p><p>Todo anticorpo é uma imunoglobulina</p><p>mas nem toda imunoglobulina é um</p><p>anticorpo.</p><p>Anticorpos são secretados (solúvel)</p><p>para fora da célula e desempenham</p><p>função na imunidade inata e</p><p>adaptativa</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 21/30</p><p>• Classe de anticorpos (isotipos)</p><p>o IgA (alfa – α)</p><p>▪ Estrutura → dimérica</p><p>• Formado de CH1, CH2 e CH3</p><p>• União dos monômeros para formar o dímero pela cadeia J</p><p>que confere flexibilidade a estrutura</p><p>• Componente secretor explicação no tópico → secreção de</p><p>IgA nos epitélios”</p><p>▪ Propriedade encontrada em mucosas do trato TGI, →</p><p>respiratório e urogenital</p><p>▪ Estrutura → monomérica</p><p>• Encontrada no sangue em baixas concentrações</p><p>▪ Propriedade → previne colonização por patógenos</p><p>(neutralizando agentes já reconhecidos pelo sistema</p><p>imune), presentes também na saliva, lagrimas e leite</p><p>- todas as secreções)</p><p>o IgD (delta – δ)</p><p>▪ Estrutura → monomérica</p><p>• Formado de CH1, CH2 e CH3</p><p>▪ Propriedade imunoglobulina de membrana. Faz →</p><p>parte do receptor de membrana de linfócitos B</p><p>virgens (BCR)</p><p>• Não é secretado (não fica solúvel na corrente</p><p>sanguínea</p><p>o Ela forma um receptor de célula B (BCR) →</p><p>presença de um domínio transmembrânico</p><p>▪ Importante na ativação dessas células</p><p>o IgE (epsilon – ε)</p><p>▪ Estrutura → monomérica</p><p>• Formado de CH1, CH2, CH3 e CH4</p><p>▪ Propriedade envolvida em → processos alérgicos e</p><p>parasitários. Sua interação com basófilos e</p><p>mastócitos causa liberação de histamina</p><p>(degranulação e mecanismo de ADCC)</p><p>As IgAs tem importante papel na</p><p>tolerância as bactérias da nossa</p><p>microbiota intestinal indução de –</p><p>tolerância imunológica para impedir</p><p>ação do sistema imune contra essas</p><p>bactérias. Ela captura as os antígenos</p><p>da microbiota, processam e</p><p>apresentam para as DC como</p><p>antígenos próprios</p><p>Nenhuma dessas classe de anticorpo é capaz de</p><p>atravessar a BHE (não existe receptor). O</p><p>cérebro (SNC) é um lugar privilegiado do sistema</p><p>imune em que não chegam essas células a fim</p><p>de evitar uma agressão imune ao tecido.</p><p>Quando em desequilíbrio (algumas patologias)</p><p>podem levar ao rompimento da barreira e a</p><p>consequente entrada de células e componentes</p><p>imunológicos no sistema nervoso.</p><p>Outro local imunoprivileigado são os testículos</p><p>graças a barreira imunotesticular</p><p>Valencia de anticorpo é a capacidade que ele</p><p>tem de interagir com vários antígenos ao mesmo</p><p>tempo. Os anticorpos IgG, IgE e IgD são</p><p>bivalente, ou seja interagem com até dois</p><p>antígenos ao mesmo tempo. Já as IgA são</p><p>tetravalente e consegue interagir com até 4</p><p>antígenos ao mesmo tempo. a IgM é considerada</p><p>polivalente e consegue interagir com até 10</p><p>antígenos ao mesmo tempo. Todos os antígenos</p><p>são iguais (a IgM se liga a 10 antígenos iguais e</p><p>por assim vai)</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 22/30</p><p>o IgG (gama – γ)</p><p>▪ Estrutura → monomérica</p><p>• Formado de CH1, CH2 e CH3</p><p>▪ Propriedade principal imunoglobulina da →</p><p>imunidade adquirida. Tem capacidade de</p><p>atravessar a barreira placentária (única capaz de</p><p>passar)</p><p>• Essa IgG também é passada pelo leite</p><p>juntamente com as IgA mas elas não são</p><p>duradouras. Quando a mãe para de amamentar sua concentração vai decaindo</p><p>o IgM (mi – μ)</p><p>▪ Estrutura → monomérica</p><p>▪ Propriedade → faz parte do receptor de membrana de linfócitos B virgens (BCR)</p><p>▪ Estrutura → pentamérica (secretado no sangue)</p><p>• Formado de CH1, CH2, CH3 e CH4</p><p>• União dos monômeros para formar o pentâmero pela cadeia J</p><p>▪ Propriedade → forma encontrada no soro, secretada precocemente na resposta imune adquirida. Ótimo</p><p>marcador de infecção aguda (impotente significado clínico)</p><p>▪ Diversidade de BCR e Ig</p><p>A presença de IgGs no nosso soro indicam a</p><p>presença de imunidade a esse patógeno</p><p>específico. As gamaglobulinas são as</p><p>imunoglobulinas mas presentes no nosso soro –</p><p>toda infecção</p><p>que o indivíduo é exposto é</p><p>produzido um IgG que permanece na corrente</p><p>sanguínea por muito tempo (é um retrato de</p><p>todas as nossas infecções</p><p>O domínio variável pesado será formado pela variação dos genes VDJ. Já o domínio</p><p>constante pesado será formado pelo gene C e uma variação dependente da classe de</p><p>imunoglobulina (μ, , γ α, ε e δ). Lembrando que os segmentos μ e ε são capazes de</p><p>codificar até CH4. O que determina qual será o gene expresso é a ativação desse linfócito</p><p>B. No processo de amadurecimento (na medula óssea), tem que acontecer recombinação</p><p>dos segmentos VDJ (proteína RAG junta e corta/exclui as partes sobressalentes) para que</p><p>quando o linfócito B começa a montar o seu BCR, já houve recombinação e ele já se a</p><p>comprometeu com qual antígeno ele irá interagir especificamente. O BCR é um anticorpo</p><p>que fica acoplado a membrana já o anticorpo Ig será secretado, mas eles possuem a</p><p>mesma especificidade quanto ao antígeno (reconhecem o mesmo) Na periferia só . é</p><p>definido que classe de Ig (domínio constante) será produzida mas a especificidade ao</p><p>antígeno já foi definida (comprometimento com o antígeno escolhido e qual a classe de</p><p>anticorpo produzido mesma VH e VL) durante o processo de – amadurecimento na</p><p>medula óssea ocorre a junção do segmento escolhida (– μ, γ, α, ε e δ) com o domínio</p><p>constante (segmento VDJ já recombinado) sendo produzido a Ig escolhida com a mesma</p><p>especificidade da BCR Isso confere uma diversidade de bilhões de anticorpos/BCR .</p><p>diferentes (cada novo formado é diferente)</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 23/30</p><p>▪ Maturação de linfócitos B</p><p>• Durante a maturação, as células da linhagem do linfócito B passam por estágios diferentes, cada um dos quais</p><p>caracterizados por marcadores de superfície celular</p><p>distintos</p><p>o A primeira célula da medula óssea a se comprometer</p><p>com a linhagem B é chamada de células pró-B (não</p><p>produzem Ig, apenas CD19 e proteínas Rag-1 e Rag-2</p><p>– moléculas de identidade de LB)</p><p>▪ Célula originada da progenitora linfoide</p><p>▪ Esse comprometimento é direcionado por diversos</p><p>fatores químicos como as quimiocinas, as citocinas e</p><p>fatores de crescimento</p><p>▪ A primeira etapa da maturação é a produção do</p><p>receptor provisório (BCR anticorpo de membrana) –</p><p>que depois será amadurecido.</p><p>o Depois da recombinação dos segmentos gênicos VDJ</p><p>a célula passa a produzir uma Ig provisória (BCR – receptor pré-B) e a molécula CD20, se diferenciado em</p><p>célula pré-B</p><p>• A formação desse receptor provisório é necessário que o LB passe pelos processos de seleção negativa</p><p>(autorreatividade) e seleção positiva</p><p>o A apresentação dos antígenos a BCR é via antígeno solúvel presentes no estroma da medula óssea</p><p>(não é via MCH)</p><p>• O receptor pré-B só possui cadeia H e uma cadeia L provisória Esse mecanismo acontece .</p><p>separadamente pois além de ser um grande gasto energético pode haver vários erros na recombinação</p><p>gênica que comprometeriam nosso organismo, por isso, primeiro é produzido somente a cadeia H que</p><p>será exposta na membrana juntamente com uma cadeia L provisória. Caso esse receptor com a cadeia</p><p>H definitiva e a cadeia L provisória seja aprovado ele se torna o BCR definitivo</p><p>o Após a produção do BCR definitivo (cadeia H e cadeia L corretas) o linfócito se torna um LB imaturo</p><p>▪ É nesta etapa que acontece a seleção negativa que irá eliminar as células autorreativas. Vários antígenos</p><p>próprios solúveis serão apresentados (sozinhos) no estroma da medula a esse LB imaturo afim de testar</p><p>sua autorreatividade</p><p>▪ Essa célula só sai da medula óssea após ela ter êxito na seleção negativa. As células autorreativas são</p><p>depletadas</p><p>o Depois da produção do BCR definido a célula é testada para verificar capacidade autorreativas, após o</p><p>processo, apenas células B não depletes vão para os órgãos linfoides periféricos (linfonodos) como LB</p><p>virgem (recirculando a procura do seu antígeno específico)</p><p>▪ CD19+, CD20+ e IgM+ (BCR maduro)</p><p>o Na periferia, o LB virgem produz dois tipos diferentes de BCR (IgM e IgD) que irão permitir que ela se</p><p>transforma em uma célula LB ativada</p><p>▪ Depois de ativado a célula se compromete a produção de uma Ig</p><p>específica (BRC+)</p><p>o O LB virgem interage com seu antígeno específico (BCR – antígeno)</p><p>no linfonodos e se transforma em LB ativado. Em seguida, esse LB se</p><p>encaminha para o centro germinativo dos linfonodos se tornando</p><p>um LB de Centro germinativo. No CG ele também interagem com</p><p>antígenos e recebe sinais de citocinas para que ele sofra a</p><p>diferenciação em LB de memória (CD27+)</p><p>▪ Dependendo do contexto de ativação do linfócito B virgem, o LB de memória pode produzir BCR de IgG</p><p>ou IgM ou IgA – já se comprometeu com a classe de anticorpo</p><p>▪ Ele ainda não é produtor de anticorpo</p><p>o A partir do momento que ele passa a produzir e secretar os anticorpos o LB se torna um plasmócito</p><p>▪ Se ele permanece na periferia e nos centros germinativos dos linfonodos ele é um plasmócito de curta</p><p>vida (morte depois de alguns dias)</p><p>RAG 1 e RAG2 começam a serem produzidas</p><p>ainda na fase de pró-B para que elas possam,</p><p>na etapa seguinte, fazer a edição dos</p><p>segmentos VDJ e a recombinação que permite</p><p>a formação dos BCR. Lembrando que elas irão</p><p>cortar e juntar determinados pedaços desses</p><p>segmentos (os pedaços não usados são</p><p>excluídos para sempre da célula, ou seja, a</p><p>célula irá produzir pelo resto da vida BCR e</p><p>anticorpos com a mesma especificidade</p><p>antigênica (determinada pelas cadeia VL e VH</p><p>codificadas pelos segmentos VD e VDJ</p><p>respectivamente.</p><p>A cada etapa após diferenciação</p><p>novas moléculas de identidade</p><p>vão surgindo para marcar a</p><p>diferenciação após ativação do</p><p>linfócito</p><p>30/09/2024, 15:35 Imunologia P2 - resumo detalhado sobre imunidade adaptativa, resposta ce…</p><p>about:blank 24/30</p><p>• Produz anticorpos de acordo com o seu comprometimento que é definido de acordo com o contexto</p><p>da ativação dessa célula (IgA, IgG, IgE e IgM)</p><p>• Perda as molécula CD20 e começa a perder os BCR</p><p>o A perda do BCR acontece pois esta molécula é importante para ativação, uma vez ativada a célula o</p><p>BCR perde sua função. O plasmócito já foi ativado e diferenciado em célula secretora, logo ela não</p><p>será mais estimulada pelo receptor (BCR)</p><p>• Depois de um tempo sofre apoptose</p><p>▪ Se ele for direcionado para a medula óssea ele é um plasmócito de longa vida (permanece sempre vivo</p><p>e ativo)</p><p>• Perda as molécula CD20 e BCR</p><p>o Não há mais necessidade de produção dos BCR pois não há apresentação de antígenos na medula</p><p>(sem estímulo de ativação, esse LB recebe apenas estímulos de produção de anticorpos até a</p><p>regulação)</p><p>o Por isso que os títulos dos anticorpos são mantidos na nossa corrente sanguínea devido a constante</p><p>produção destes pelos plasmócito de longa vida que são mantidos graças ao fatores de sobrevivência</p><p>presentes na medula</p><p>▪ Ativação de linfócitos B</p><p>• Resulta em sua proliferação e diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e células de memória</p><p>• As respostas de anticorpos podem ser T-dependentes ou T-independentes, dependendo da natureza do</p><p>antígeno e do envolvimento de células T auxiliares</p><p>o Resposta T-independente → o antígeno (não proteico) interage</p><p>especificamente com o LB virgem que irá sofrer ativação (LB</p><p>ativado) até se diferenciar em plasmócito (passando por LB de</p><p>centro germinativo e LB de memória)</p><p>▪ Esse plasmócito de vida curta (permanece na periferia) se torna</p><p>um produtor de ela só é produzida enquanto o antígeno IgM –</p><p>estiver disponível na corrente sanguínea, após a</p><p>parada de produção desse antígeno o</p><p>plasmócito para de produzir IgM e sofre</p><p>apoptose</p><p>• A IgM é uma ótima imunoglobulina marcadora</p><p>de infecção aguda pois ela só está presente</p><p>enquanto a infecção ainda estiver presente</p><p>(patógeno presente). A eliminação do</p><p>Esses linfócitos B irão sofrer expansão clonal</p><p>e cada clone irá passar por esse processo.</p><p>Entretanto, todos eles</p>