Aulas24e25

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<p>Dra. Evilanna Lima Arruda</p><p>Farmacologia</p><p>Herpes vírus</p><p>α-herpesviridae</p><p>Beta-</p><p>herpesviridae</p><p>Gama -</p><p>herpesviridae</p><p>Herpesvírus Humano</p><p>Homem – único</p><p>hospedeiroSão vírus latentes!</p><p>• Herpesvirus simples</p><p>tipos I e II</p><p>• Herpes-zoster</p><p>• Herpesvirus tipos</p><p>5, 6 e 7</p><p>• Herpesvirus 4 e 8</p><p>Família:</p><p>herpesviridae</p><p>Herpesvírus Humano</p><p>Genoma: DNA de cadeia</p><p>dupla</p><p>Núcleo</p><p>Capsídeo icosaédrico</p><p>Tegumento de estrutura fibrilar</p><p>(liga o capsídeo ao involucro)</p><p>Envelope lipídico</p><p>Herpesvírus Humano</p><p>R</p><p>ep</p><p>li</p><p>ca</p><p>çã</p><p>o</p><p>Adsorção e penetração do vírus</p><p>Fusão: Glicoproteínas do envelope com a membrana plasmática do hospedeiro</p><p>Deposito do nucleocapsídeo e</p><p>as proteínas do tegumento no</p><p>citosol</p><p>Transcrição e síntese de proteínas do genoma viral</p><p>Segue em três fases:</p><p>• importantes na regulação da</p><p>transcrição gênica e controle da</p><p>célula. Também iniciam a degradação</p><p>de RNAm e DNA celulares.</p><p>Proteínas</p><p>precoces</p><p>imediatas (α):</p><p>• consistem em fatores de transcrição e</p><p>enzimas, incluindo a DNA polimerase.</p><p>Proteínas</p><p>precoces (β):</p><p>• consistem principalmente em</p><p>proteínas estruturais geradas após o</p><p>início da replicação do genoma.</p><p>Proteínas</p><p>tardias:</p><p>Aquisição do envelope viral</p><p>Proteínas do envelope se acumulam em</p><p>placas na membrana nuclear e há fusão do</p><p>envelope com os nucleocapsídeos.</p><p>O vírus completo e as cópias adicionais das</p><p>glicoproteínas do envelope são</p><p>transportados por um vacúolo até a</p><p>superfície da célula (adquirem</p><p>determinantes antigênicos do herpesvírus).</p><p>O resultado desse ciclo produtivo é a morte</p><p>da célula, resultante do desligamento de</p><p>grande parte das rotas sintéticas celulares.</p><p>O genoma viral é transcrito pela</p><p>polimerase de ácido ribonucleico</p><p>(RNA) DNA-dependente e é</p><p>regulado</p><p>pelos fatores nucleares celulares e</p><p>codificados pelo vírus</p><p>DNA polimerase codificada pelo</p><p>vírus, que é um alvo de fármacos</p><p>antivirais, replica o genoma viral.</p><p>Aciclovir</p><p>Herpesvírus Humano</p><p>Latência</p><p>Ação do</p><p>sistema</p><p>imune</p><p>Infecção</p><p>primária</p><p>Estresse,</p><p>imunossupressão,</p><p>gravidez, radiação</p><p>UV</p><p>Reativação</p><p>Herpes vírus humano simples ou simplex</p><p> herpesvírus 1 – oral</p><p> herpesvírus 2 - genital</p><p>Alfaherpesvírus</p><p>Latencia em neurônios</p><p>Envelopados</p><p>Capsídeo icosaédrico,</p><p>162 capsômeros</p><p>Codifica cerca de 70 polipeptídeos</p><p>Tipos 1 e 2 muito semelhantes - multiplicação intranuclear</p><p>O HSV-1 normalmente</p><p>permanece latente no</p><p>gânglio do nervo trigêmeo,</p><p>que faz a comunicação</p><p>entre a face e o sistema</p><p>nervoso central</p><p>Herpes vírus humano simples</p><p>Tipo 1</p><p>Sinais Clínicos</p><p>HSV tipo 1 ou HHV-1</p><p>Doenças associadas:</p><p>• Herpes labial</p><p>• Queratite</p><p>• Estomatites (Aftas)</p><p>Transmissão: contato entre</p><p>pessoas, através da saliva,</p><p>pele ou lábios do paciente</p><p>contaminado.</p><p>Feridas dolorosas, com prurido nos lábios, porém a infecção também pode</p><p>acometer a gengiva, faringe, língua, céu da boca, interior das bochechas e,</p><p>às vezes, a face o pescoço.</p><p>Estomatite herpética</p><p>Vesículas nos lábios</p><p>Secreção rica em</p><p>vírus!</p><p>Herpes genital (HSV tipo 2; HHV-2)</p><p>Herpes vírus humano simples</p><p>Porta de entrada do vírus</p><p>Abrasões na pele e mucosas</p><p>do trato genital, anal e</p><p>perianal</p><p> Período de incubação: média de 2-6 dias</p><p>Transmissão: sexual</p><p>Lesões locais e sistêmicas</p><p>Lesões anais e perianais</p><p>Meningite</p><p>Herpes do neonato</p><p>Infecção intrauterina</p><p>Manifestações clínicas</p><p>Latência – gânglio sacro</p><p>Herpes genital – HSV tipo 2</p><p>Sintomas: Ardor, prurido, formigamento e gânglios inflamados</p><p>podem anteceder a erupção cutânea e surgem cerca de 6 dias</p><p>após o contato sexual.</p><p>Eczema herpético</p><p>Herpes neonatal</p><p>Lesões cutâneas e Encefalites</p><p>O vírus pode cruzar a barreira placentária e afetar o feto...</p><p>O vírus pode cruzar a barreira placentária e</p><p>afetar o feto.</p><p>O resultado pode ser o aborto espontâneo ou</p><p>sérios danos fetais, como retardo mental e</p><p>déficit de audição e visão.</p><p>Infecções herpéticas do recém-nascido</p><p>parecem ter consequências mais sérias</p><p>quando a mãe adquire a infecção inicial por</p><p>herpes durante a gestação.</p><p>O dano ao feto ou ao neonato é menos</p><p>provável, por um fator de 10, por exposição ao</p><p>herpes recorrente ou assintomático.</p><p>Herpes-zosterVaricela-Zoster</p><p>Varicellovirus (HHV-3)</p><p>Mesmo</p><p>vírus –</p><p>HHV 3</p><p>Varicela</p><p>Herpes</p><p>zóster</p><p>Herpes vírus humano</p><p>Tipo 3</p><p>Varicela (catapora)</p><p>Manifestações clínicas</p><p>Evolução rápida</p><p>Altamente contagiosa</p><p>Lesões em diferentes estágios</p><p>Exantema vesículopustular</p><p>dérmico</p><p>Febre</p><p>Porta de entrada: vias respiratórias,</p><p>raramente conjuntiva ou pele.</p><p>Período de incubação: 14-20 DIAS</p><p>É uma doença infantil</p><p>relativamente branda.</p><p>A taxa de mortalidade e muito baixa e</p><p>normalmente esta associada a</p><p>complicações como encefalites</p><p>(infecção do cérebro) ou pneumonias.</p><p>Quase metade das mortes</p><p>acontecem entre adultos.</p><p>Multiplicação</p><p>do vírus –</p><p>trato</p><p>respiratório</p><p>Disseminação</p><p>corrente</p><p>sanguínea/lin</p><p>fática</p><p>Atinge células</p><p>reticulo</p><p>endotelial</p><p>Atinge a pele</p><p>– lesões</p><p>vesiculares</p><p>Varicela (catapora)</p><p>A pele infectada apresenta lesões vesiculares com duração de 3 a 4 dias.</p><p>Durante esse período, as lesões se enchem de pus, se rompem e formam</p><p>crostas antes de cicatrizarem.</p><p>Elas são concentradas principalmente na face, na garganta e nas costas,</p><p>mas também podem ocorrer no peito e nos ombros.</p><p>Caracteriza-se pelo surgimento de exantema com aspecto maculo-</p><p>papular evoluindo para pústulas e posteriormente forma crostas,</p><p>acompanhada de coceira</p><p>Varicela (catapora)</p><p>Varicela</p><p>Herpes-</p><p>zoster</p><p>Gânglio nervoso</p><p>central – da raiz</p><p>dorsal</p><p>Vírus reativado se</p><p>movem ao longo</p><p>dos nervos</p><p>periféricos até os</p><p>nervos sensoriais</p><p>cutâneos</p><p>Apos uma infecção primaria, o</p><p>vírus penetra os nervos</p><p>periféricos e se move para um</p><p>gânglio nervoso central...</p><p>Herpes-Zoster</p><p>Pode haver reativação em adultos ou em pacientes com</p><p>imunidade comprometida (tipo 3)</p><p>O vírus migra das vias neurais para a pele - erupção vesicular -</p><p>Herpes zoster</p><p>Distribuição unilateral - filetes nervosos</p><p>Podem causar lesão nervosa - diminuição da visão, paralisia, dor intensa</p><p>e morte!</p><p>Herpes-Zoster</p><p>Lesões faciais e na parte superior do peito e das costas</p><p>também podem ocorrer</p><p>Sensação de queimação e dores severas são sintomas</p><p>frequentes, podendo persistir por meses ou anos.</p><p>Herpes-Zoster</p><p>Neuralgia pós-herpética.</p><p>O herpes zoster raramente ocorre em pessoas com menos de 20 anos, e a</p><p>maior incidência ocorre entre adultos mais velhos.</p><p>O paciente, já tendo tido catapora, apresenta imunidade parcial ao vírus</p><p>Herpes-Zoster</p><p>O herpes zoster e simplesmente uma forma clinica diferente do vírus que</p><p>causa a varicela</p><p>Farmacologia antiherpética</p><p>Nenhum fármaco antiviral atualmente disponível tem a capacidade de</p><p>atacar os vírus durante o período de latência!</p><p>Aciclovir</p><p> Usado HSV e o VZV</p><p> Derivado acíclico da ganosina</p><p>Aciclovir</p><p>Mecanismo</p><p>de ação</p><p>Tanto o HSV quanto VZV</p><p>codificam uma timidina</p><p>cinase (TK) (diferente a</p><p>cinase humana);</p><p> Alta seletividade para</p><p>células infectadas</p><p>Aciclovir</p><p>Biodisponibilidade oral é baixa (15 a 20%) e não é afetada pela presença de</p><p>alimento.</p><p>Dispõe-se de uma formulação intravenosa.</p><p>As formulações tópicas produzem altas concentrações nas lesões</p><p>herpéticas.</p><p>O tratamento do primeiro episódio de herpes genital não altera a</p><p>frequência nem a intensidade dos surtos recorrentes.</p><p>O creme de aciclovir tópico é substancialmente menos eficaz do que a</p><p>terapia oral na infecção primária por HSV.</p><p>Ele é o tratamento de escolha para encefalite causada pelo HVS.</p><p>Aciclovir</p><p>Varicela zoster</p><p>• Diminui de forma</p><p>significativa o número</p><p>total de lesões, a</p><p>duração dos sintomas</p><p>e a eliminação do vírus</p><p>em pacientes com</p><p>varicela (se for iniciado</p><p>dentro de 24 horas</p><p>após o aparecimento</p><p>do exantema)</p><p>• Tbm dimunui lesões,</p><p>duração de sintomas e</p><p>eliminação do vírus em</p><p>zóster cutâneo</p><p>(quando iniciado</p><p>dentro de 72 horas)</p><p>• Risco de neuralgia pós-</p><p>herpética também é</p><p>reduzido quando o</p><p>tratamento é iniciado</p><p>precocemente</p><p>VZV é menos sensível ao aciclovir do que o HSV necessárias</p><p>doses mais altas.</p><p>Aciclovir</p><p>Os efeitos adversos do aciclovir dependem da via de</p><p>administração.</p><p>Tópico: pode ocorrer irritação local na aplicação tópica,</p><p>VO: cefaleia, diarreia, náuseas e êmese</p><p>IV: Pode ocorrer disfunção renal transitória em casos</p><p>de doses altas ou em pacientes desidratados.</p><p>Efeitos adversos:</p><p>Agentes usados no tratamento ou na prevenção das infecções por herpes-vírus</p><p>simples (HsV) e vírus varicela-zóster (VzV)</p><p>Valaciclovir</p><p> É um pró-fármaco do aciclovir</p><p>cuja biodisponibilidade oral é cerca</p><p>de cinco vezes maior que a do</p><p>aciclovir.</p><p>Duas vezes ao dia mostra-se efetivo no tratamento</p><p>dos primeiros episódios ou da recidiva do herpes</p><p>genital e infecções por varicela e zóster;</p><p>Está aprovado para tratamento de um dia do</p><p>herpes orolabial</p><p>Aprovado como tratamento de supressão das</p><p>recidivas frequentes do herpes genital</p><p>As doses mais altas de valaciclovir (2 g, 4 ×/dia) são</p><p>efetivas na prevenção da doença por CMV após</p><p>transplante de órgãos;</p><p>Como agente supressor impede a reativação do VZV</p><p>após transplante de células-tronco hematopoiéticas</p><p>Penciclovir</p><p>É o metabólito ativo do</p><p>fanciclovir</p><p>Está disponível para uso</p><p>tópico.</p><p>Os efeitos colaterais são raros,</p><p>a não ser a ocorrência de</p><p>reações no local de aplicação</p><p>em cerca de 1% dos pacientes.</p><p> Espectro de atividade semelhante a aciclovir,</p><p>mas maior potência e rápido início e tempo de</p><p>duração de ação.</p><p>Uso tópico em herpes labial e intravenosamente</p><p>para tratamento de HSV.</p><p>Docosanol</p><p>MA: inibe a fusão entre a</p><p>membrana plasmática da</p><p>célula hospedeira e o</p><p>envelope do HSV, impedindo,</p><p>assim, a entrada do vírus nas</p><p>células e a replicação viral</p><p>subsequente.</p><p>Citomegalovírus (CMV)</p><p>Característica: permanece latente nas células brancas do sangue,</p><p>como monócitos, neutrófilos e células T.</p><p>Vírus oportunista em pacientes imunossuprimidos</p><p>Transmissão: secreções corpóreas contaminadas (saliva, sangue, urina,</p><p>sêmen, secreções vaginais, leite), horizontal ou vertical</p><p>Manifestações clinicas:</p><p>• Raras em</p><p>imunocompetente;</p><p>• Sintomática em</p><p>imunocomprometidos</p><p>Vírus</p><p>muito</p><p>comum</p><p>Quando o CMV infecta uma</p><p>célula, ele causa a formação de</p><p>corpúsculos de inclusão que</p><p>são visíveis sob microscópio.</p><p>Quando esses corpúsculos</p><p>ocorrem em pares, eles são</p><p>conhecidos como “olhos de</p><p>coruja” e são úteis no</p><p>diagnóstico.</p><p>Citomegalovírus (CMV)</p><p>Citomegalovírus (CMV)</p><p>Pacientes Imunossuprimidos</p><p>Retinite (85%);</p><p>Esofagites e colite;</p><p>Pneumonite;</p><p>Hepatite;</p><p>Meningites.</p><p>Citomegalovírus (CMV)</p><p>Infecção congênita</p><p> Restrição do crescimento intrauterino.</p><p>Hepatoesplenomegalia.</p><p>Alterações motoras.</p><p>Microcefalia.</p><p> Dificuldade no aprendizado.</p><p>Trombocitopenia.</p><p>Perda visual.</p><p> Perda auditiva neurossensorial.</p><p>Óbito neonatal</p><p>Citomegalovírus (CMV)</p><p>Infecção congênita</p><p>Maior risco: infecção primária durante a</p><p>gravidez</p><p>40% - CMV congênita</p><p>1% nasce contaminado - a mãe previamente</p><p>contaminada apresenta uma reativação do</p><p>vírus na gestação.</p><p>Citomegalovírus (CMV)</p><p>Transplantes de órgãos</p><p>Medula óssea: pneumonia intersticial, com alta taxa de</p><p>mortalidade</p><p>Fígado: hepatite - difícil de ser diferenciada de uma rejeição do</p><p>órgão;</p><p>Rim: “Síndrome do CMV” -febre, leucopenia, linfócitos atípicos,</p><p>hepatomegalia, mialgia e artralgia.</p><p>Ganciclovir</p><p>Foi o primeiro agente antiviral aprovado</p><p>para uso contra o CMV.</p><p>Apresenta alta toxicidade  usado apenas</p><p>em infecções graves.</p><p>o ganciclovir mostra-se seletivo contra o</p><p>CMV em duas etapas: a fosforilação e a</p><p>polimerização do DNA.</p><p>toxicidade manifesta-se mais comumente</p><p>na forma de supressão da medula óssea,</p><p>particularmente neutropenia.</p><p>Cidofovir Usado em infecções de retina por CMV por</p><p>pacientes com HIV</p><p>Não necessita de cinases virais para a sua</p><p>fosforilação</p><p>Ativa contra mutantes</p><p>Inibe as DNA polimerases do herpesvírus</p><p>O difosfato de cidofovir possui meia-vida</p><p>intracelular prolongada  doses apenas uma vez</p><p>por semana ou menos.Monofosfato de desoxicitidina</p><p>Cidofovir</p><p>imita:</p><p>Cidofovir</p><p>Deve ser administrado com</p><p>probenecid (depuração reanal)  O</p><p>probenecid inibe um transportador</p><p>de ânions no túbulo proximal e,</p><p>portanto, diminui a excreção do</p><p>cidofovir.</p><p> A nefrotoxicidade constitui um</p><p>importante problema, e é preciso ter</p><p>muita cautela na administração</p><p>desse fármaco.</p><p>Foscarnete Inibe a DNA polimerase do herpes vírus (a</p><p>RNA polimerase e a transcriptase reversa</p><p>do HIV diretamente)  sem exigir ativação</p><p>por fosforilação</p><p>Apresenta atividade in vitro contra HSV,</p><p>VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, HIV-1 e HIV-</p><p>2</p><p>Disponível apenas em formulação intrave-</p><p>nosa sua baixa biodisponibilidade oral e a</p><p>ocorrência de intolerância gastrintestinal</p><p>impedem o seu uso oral.</p><p>É uma análogo de</p><p>pirofosfato inorgânico</p><p>Foscarnete</p><p>Efetivo no tratamento de retinite, esofagite e</p><p>colite por CMV.</p><p> Infecções por HSV e VZV resistentes ao</p><p>aciclovir.</p><p>A dose precisa ser titulada de acordo com a</p><p>depuração da creatinina antes de cada</p><p>infusão.</p><p>Pouco solúvel.</p><p>Obrigada!!!</p>