Prévia do material em texto

<p>Indaial – 2020</p><p>Genética Humana e</p><p>médica</p><p>Prof.ª Mariana Franzoni Maioral</p><p>1a Edição</p><p>Copyright © UNIASSELVI 2020</p><p>Elaboração:</p><p>Prof.ª Mariana Franzoni Maioral</p><p>Revisão, Diagramação e Produção:</p><p>Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI</p><p>Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri</p><p>UNIASSELVI – Indaial.</p><p>Impresso por:</p><p>M227g</p><p>Maioral, Mariana Franzoni</p><p>Genética humana e médica. / Mariana Franzoni Maioral. – Indaial:</p><p>UNIASSELVI, 2020.</p><p>238 p.; il.</p><p>ISBN 978-65-5663-053-3</p><p>ISBN Digital 978-65-5663-054-0</p><p>1. Genética. – Brasil. Centro Universitário Leonardo Da Vinci.</p><p>CDD 575.1</p><p>apresentação</p><p>Caro acadêmico, seja bem-vindo a mais uma disciplina do nosso</p><p>curso de Biomedicina! Estamos prestes a iniciar os estudos da disciplina de</p><p>Genética Humana e Médica.</p><p>A Genética é a ciência que estuda os mecanismos de hereditariedade,</p><p>ou seja, a forma como as características são transmitidas de geração a geração.</p><p>Dentro desta temática, existem muitos conceitos básicos que precisam ser</p><p>revisados e aprendidos e também inúmeras implicações clínicas relacionadas</p><p>a alterações gênicas. Por esse motivo, a Genética é uma área extremamente</p><p>importante para o profissional biomédico. Esse profissional deverá ser capaz</p><p>de compreender e executar métodos de diagnóstico molecular realizados em</p><p>laboratórios clínicos, como o PCR, os quais são importantes na detecção de</p><p>diversas condições e doenças.</p><p>Na Unidade 1 apresentaremos as bases moleculares da genética</p><p>humana. Para isso, estudaremos diversos conceitos básicos que nos permitirão</p><p>entender como o genoma humano é organizado, o que é e qual a importância</p><p>do ciclo celular e das células-tronco, como o ser humano é formado após a</p><p>fecundação e, também, os princípios relacionados à hereditariedade.</p><p>Na Unidade 2 começaremos a utilizar os conhecimentos previamente</p><p>apresentados na Unidade 1 de forma a transferir a teoria para a prática,</p><p>mais especificamente para o campo clínico. Nesta unidade, abordaremos as</p><p>principais alterações genéticas e suas implicações, discutiremos os princípios</p><p>da imunogenética e abordaremos o papel da genética no câncer.</p><p>Para finalizar, a Unidade 3 abordará questões mais avançadas dentro</p><p>da Genética, como as principais técnicas genéticas e de biologia molecular</p><p>realizadas em laboratórios clínicos e as aplicações da Genética no campo da</p><p>Biomedicina.</p><p>Esperamos que as informações aqui apresentadas sejam de grande</p><p>valia em sua vida profissional e que, ao finalizar este livro didático, você seja</p><p>capaz de atuar em qualquer espaço que contemple os assuntos abordados</p><p>nesta disciplina de forma segura, ética, responsável e competente.</p><p>Bons estudos e sucesso!</p><p>Prof.ª Dra. Mariana Franzoni Maioral</p><p>Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para</p><p>você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há novi-</p><p>dades em nosso material.</p><p>Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é</p><p>o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um</p><p>formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura.</p><p>O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova diagra-</p><p>mação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também contribui</p><p>para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.</p><p>Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente,</p><p>apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilida-</p><p>de de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador.</p><p>Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para</p><p>apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assun-</p><p>to em questão.</p><p>Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas</p><p>institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa</p><p>continuar seus estudos com um material de qualidade.</p><p>Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de</p><p>Desempenho de Estudantes – ENADE.</p><p>Bons estudos!</p><p>NOTA</p><p>Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela</p><p>um novo conhecimento.</p><p>Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro</p><p>que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela você</p><p>terá contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complemen-</p><p>tares, entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento.</p><p>Acesse o QR Code, que levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!</p><p>LEMBRETE</p><p>sumário</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA ....................................... 1</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA ................................................................................... 3</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 3</p><p>2 VISÃO GERAL DA CÉLULA HUMANA ....................................................................................... 3</p><p>2.1 CROMOSSOMOS HUMANOS ..................................................................................................... 5</p><p>2.2 CARIÓTIPO HUMANO ................................................................................................................ 6</p><p>3 CICLO CELULAR, REGULAÇÃO E APOPTOSE ......................................................................... 8</p><p>3.1 MITOSE CELULAR ..................................................................................................................... 10</p><p>3.2 MEIOSE CELULAR ..................................................................................................................... 12</p><p>3.2.1 Meiose I ................................................................................................................................. 12</p><p>3.2.2 Meiose II ................................................................................................................................ 14</p><p>3.3 CÉLULAS-TRONCO ................................................................................................................... 16</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 19</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 20</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE ................................................. 23</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 23</p><p>2 ESPERMATOGÊNESE ...................................................................................................................... 24</p><p>3 OVOGÊNESE .................................................................................................................................... 27</p><p>4 FECUNDAÇÃO ................................................................................................................................. 30</p><p>5 EMBRIOGÊNESE ............................................................................................................................. 33</p><p>5.1 ANEXOS EMBRIONÁRIOS ....................................................................................................... 38</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2..................................................................................................................... 40</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 42</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA</p><p>denominado de pró-núcleo feminino. O núcleo do</p><p>espermatozoide expande-se, formando o pró-núcleo masculino e, dentro de 12</p><p>horas após a fecundação, o pró-núcleo feminino entra em contato íntimo com</p><p>o pró-núcleo masculino. A fecundação se completa quando os dois materiais</p><p>genéticos se fundem formando o zigoto (SADLER, 2013). A partir desse momento,</p><p>inicia-se o desenvolvimento embrionário. As etapas da fecundação podem ser</p><p>observadas na Figura 18.</p><p>FIGURA 18 - ETAPAS DA FECUNDAÇÃO HUMANA</p><p>FONTE: Adaptado de <https://escolakids.uol.com.br/upload/image/fecundacao-humana(1).jpg>.</p><p>Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>32</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>Talvez você tenha algum caso de gêmeos na sua família, mas você sabe</p><p>como eles ocorrem? Existem basicamente dois tipos de gêmeos, os bivitelinos, também</p><p>chamados de dizigóticos, fraternos ou multivitelinos, e os univitelinos, também chamados</p><p>de monozigóticos.</p><p>Os gêmeos bivitelinos são geneticamente diferentes e são originados a partir da liberação de</p><p>dois ovócitos secundários no momento da ovulação. Enquanto a maioria das mulheres na</p><p>maioria dos ciclos menstruais libera apenas um ovócito secundário, em alguns casos ocorre</p><p>a liberação de duas dessas células. Se elas forem fecundadas por dois espermatozoides,</p><p>cada uma dará origem a um embrião. Esses indivíduos podem ser do mesmo sexo ou não,</p><p>e sua semelhança será como a de dois irmãos nascidos em diferentes momentos.</p><p>Algumas mulheres têm maior predisposição genética para liberar mais de um ovócito</p><p>durante a ovulação, por isso costumamos dizer que é comum casos de gêmeos</p><p>acontecerem na mesma família! Os gêmeos univitelinos, por outro lado, surgem de um</p><p>único óvulo fecundado por um único espermatozoide. Nesses casos, o zigoto se divide e</p><p>dá origem a dois indivíduos geneticamente idênticos.</p><p>A ocorrência de gêmeos univitelinos é obra do acaso e não há nenhum componente</p><p>genético envolvido. Esses indivíduos são sempre do mesmo sexo, tem o mesmo genoma</p><p>e são clones um do outro.</p><p>IMPORTANTE</p><p>FIGURA – GÊMEOS UNIVITELINOS E BIVITELINOS</p><p>FONTE: <https://genomic.com.br/wp-content/uploads/2016/03/gemeosghv.jpg>. Aces-</p><p>so em: 9 jun. 2020.</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>33</p><p>5 EMBRIOGÊNESE</p><p>Como vimos anteriormente, acadêmico, a embriogênese é o processo</p><p>de formação do embrião. Ele se inicia a partir da formação do zigoto durante a</p><p>fecundação e vai até as primeiras oito semanas do desenvolvimento intrauterino.</p><p>A partir da nona semana o embrião já possui aparência humana, mede cerca de</p><p>2,5 centímetros e passa a ser chamado de feto (LEWIS, 2010). Vamos agora estudar</p><p>de forma mais aprofundada cada uma das etapas da embriogênese, as quais estão</p><p>ilustradas nas Figuras 19 e 20.</p><p>FIGURA 19 - ETAPAS INICIAIS DA EMBRIOGÊNESE: CLIVAGEM E NIDAÇÃO</p><p>FONTE: <https://static.todamateria.com.br/upload/56/2a/562a0a6d3c847-desenvolvimento-</p><p>-embrionario-humano-large.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>Cerca de um dia após a fecundação, o zigoto começa a se dividir por mitose</p><p>e inicia um período de frequentes divisões celulares chamado de clivagem. Essas</p><p>primeiras células originadas a partir do zigoto são chamadas de blastômeros.</p><p>Conforme se dividem, os blastômeros aumentam de número e diminuem de</p><p>tamanho. Quando os blastômeros formam uma massa sólida de 16 ou mais</p><p>células, ele passa a ser chamado de mórula, o que ocorre após mais ou menos 72</p><p>horas (LEWIS, 2010).</p><p>Conforme a mórula se divide as células se organizam para formar uma</p><p>cavidade central, chamada de blastocele e, neste estágio, o embrião passa a</p><p>ser chamado de blastocisto. Algumas das células do blastocisto formam o</p><p>revestimento interno da blastocele e são chamadas de massa celular interna. Essa</p><p>é a primeira vez que é possível diferenciar tipos celulares na massa embriogênica.</p><p>As células da massa celular interna continuarão a se desenvolver para formar o</p><p>embrião, enquanto que as células externas, chamadas trofoblastos, darão origem</p><p>aos anexos embrionários que veremos a seguir. A formação da blástula e da</p><p>34</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>blastoce caracteriza o fim da clivagem. Durante esse período, não há crescimento</p><p>efetivo do embrião e o tamanho original do zigoto não clivado é preservado</p><p>(SADLER, 2013).</p><p>Em torno de uma semana após a fecundação o blastocisto começa a se</p><p>fixar no endométrio da parede uterina. Esse processo é chamado de nidação.</p><p>Nessa etapa as células externas do blastocisto (trofoblastos) começam a secretar o</p><p>hormônio gonadotrofina coriônica humana (HCG), conhecido como “hormônio</p><p>da gravidez”. Esse hormônio tem a função fisiológica de manter o corpo lúteo e</p><p>bloquear a menstruação.</p><p>Vamos relembrar as células-tronco que você conheceu no Tópico 1? Você</p><p>aprendeu que existem dois tipos de células-tronco, as embrionárias e as adultas. Agora,</p><p>você é capaz de entender que as células-tronco embrionárias podem ter duas origens: o</p><p>blastômero de oito células ou a massa celular interna do blastocisto.</p><p>Quando originada do blastômero, a célula-tronco embrionária é considerada multipotente,</p><p>ou seja, é capaz de dar origem a todas as células do nosso corpo e também aos anexos</p><p>embrionários. Quando são originadas do blastocisto elas são consideradas pluripotentes:</p><p>também podem originar os diferentes tipos celulares, mas não os anexos embrionários.</p><p>As células-tronco adultas, presentes em praticamente todos os tecidos humanos após</p><p>o nascimento, podem ser multipotentes, quando dão origem a diversos tipos celulares</p><p>comprometidos com uma mesma linhagem (como as células-tronco hematopoiéticas que</p><p>podem dar origem a qualquer célula sanguínea) ou unipotentes, quando são capazes de se</p><p>diferenciar em apenas um tipo celular.</p><p>ATENCAO</p><p>DIFERENCIAÇÃO CELULAR</p><p>FONTE: <http://vetopsy.fr/embryologie/images/potentialites-cellule.gif>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>35</p><p>Os testes de gravidez vendidos em farmácia são baseados em uma reação</p><p>química que detecta a presença do hormônio HCG na urina. A fita do teste possui anticorpos</p><p>que se ligam a uma das subunidades do HCG, chamada de beta. Se ocorrer ligação entre o</p><p>antígeno com o anticorpo, essa reação libera cor que resulta na segunda linha que indica</p><p>a gravidez.</p><p>Nesse tipo de exame sempre aparecerá uma linha controle para mostrar que o exame</p><p>está funcionando e a segunda linha só aparecerá se o beta HCG for detectado. O exame</p><p>de sangue tem o mesmo princípio, a diferença é que é um teste mais sensível porque a</p><p>quantidade de hormônio no sangue é maior do que na urina.</p><p>IMPORTANTE</p><p>DIFERENCIAÇÃO CELULAR</p><p>FONTE: <http://twixar.me/RYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>A segunda etapa do desenvolvimento embrionário é chamada gastrulação,</p><p>pode ser vista na Figura 20, e é marcada pela formação dos três folhetos</p><p>embrionários ou germinativos: endoderme, mesoderme e ectoderme. Durante</p><p>a segunda semana após a fecundação ocorre a formação de um espaço entre a</p><p>massa celular interna do blastocisto e as células externas que estão fixadas no</p><p>endométrio. Em seguida, a massa interna se achata e forma um disco embrionário</p><p>de duas camadas, a camada mais interna é chamada de endoderme e a camada</p><p>externa é chamada de ectoderme.</p><p>36</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>Diante disso ocorre a formação de uma cavidade chamada arquêntero</p><p>que dará origem ao sistema digestivo primitivo. A comunicação do arquêntero</p><p>com o meio externo é chamada blastóporo e dará origem ao ânus. Em um estágio</p><p>posterior do desenvolvimento ocorre a formação de uma terceira camada entre as</p><p>duas outras, a mesoderme. Essa estrutura de três camadas é chamada de gástrula.</p><p>Ainda durante a gastrulação ocorre a formação da linha primitiva</p><p>que evidencia o eixo cefálico-caudal, e da notocorda, formada a partir da</p><p>mesoderme, que qual dará origem à coluna vertebral. Assim, depois que os</p><p>folhetos germinativos são formados, as células começam a se tornar destinadas</p><p>a se desenvolverem para dar origem a cada um dos tecidos humanos</p><p>(GARCIA;</p><p>GARCIA FERNÁNDEZ, 2012).</p><p>FIGURA 20 - ETAPAS DA GASTRULAÇÃO COM FORMAÇÃO DOS TRÊS FOLHETOS EMBRIONÁ-</p><p>RIOS, DO ARQUÊNTERO E DO BLASTÓPORO</p><p>FONTE: <https://blogdoenem.com.br/wp-content/uploads/2016/05/6-2.gif>. Acesso em: 9 jun.</p><p>2020.</p><p>A etapa seguinte à gastrulação é chamada de morfogênese ou</p><p>organogênese. A organogênese é o período a partir da terceira semana após a</p><p>fecundação que se caracterizada pela diferenciação dos folhetos germinativos</p><p>para formar os primórdios dos órgãos humanos.</p><p>Assim, cada folheto dará origem a certas estruturas no embrião: as células</p><p>da ectoderme dão origem à pele, ao tecido nervoso e a algumas glândulas; as</p><p>células da endoderme formam partes do fígado e do pâncreas e o revestimento</p><p>de vários órgãos; já a mesoderme, por sua vez, forma os músculos, o tecido</p><p>conjuntivo, os órgãos reprodutivos e os rins (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ,</p><p>2012). Você pode observar a descrição dos órgãos e tecidos formados a partir de</p><p>cada folheto germinativo no Quadro 4.</p><p>O início da organogênese é marcado pela neurogênese que é a formação</p><p>do tubo neural a partir da ectoderme. O tubo neural dará origem ao sistema</p><p>nervoso central. A partir do 18º dia, o coração do embrião começa a bater. A quarta</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>37</p><p>semana do desenvolvimento embrionário é marcada por um período intenso de</p><p>crescimento e diferenciação. As pernas e braços começam a ser formados, bem</p><p>como as células sanguíneas e pulmões e rins imaturos. Na quinta e sexta semanas</p><p>a cabeça do embrião é desproporcionalmente grande e ocorre a formação dos</p><p>olhos e orelhas. A partir da sétima semana um esqueleto cartilaginoso começa</p><p>a ser formado e é possível visualizar o tubérculo genital, que dará origem às</p><p>genitálias masculina e feminina. No entanto, nessa etapa ainda não é possível</p><p>determinar o gênero do embrião.</p><p>A oitava semana finaliza a etapa de organogenêse e é possível observar</p><p>diferenciações na genitália que dirão se o embrião é do gênero feminino ou</p><p>masculino. Nessa etapa o embrião possui os rudimentos de todas as estruturas</p><p>que estarão presentes no nascimento (SADLER, 2013). A partir da nona semana,</p><p>o embrião passa a ser chamado de feto. Algumas etapas importantes da</p><p>organogênese podem ser observadas na Figura 21.</p><p>QUADRO 4 - DIFERENCIAÇÃO DOS FOLHETOS EMBRIONÁRIOS</p><p>FONTE: <https://docplayer.com.br/40228903-Organogenese-fase-embrionaria.html>. Acesso</p><p>em: 9 jun. 2020.</p><p>38</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.infoescola.com/wp-content/uploads/2009/10/desenvolvi-</p><p>mento-embrionario-humano-510x1024.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 21 - PRINCIPAIS ETAPAS DO PERÍODO EMBRIONÁRIO ENTRE A 3ª E 8ª SEMANAS</p><p>5.1 ANEXOS EMBRIONÁRIOS</p><p>Os anexos embrionários são estruturas encontradas junto ao embrião em</p><p>formação que têm como função suprir suas necessidades durante o período de</p><p>desenvolvimento. Os anexos embrionários humanos são: âmnio, saco vitelino,</p><p>córion (parte fetal da placenta), alantoide e cordão umbilical.</p><p>Como vimos anteriormente, essas estruturas são formadas a partir da</p><p>camada celular externa do blastocisto (LEWIS, 2010). A localização dos anexos</p><p>embrionários e suas principais funções podem ser vistas na Figura 22 e no</p><p>Quadro 5.</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>39</p><p>FONTE: <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/figuras/embriologia/anexosembrionarios3.</p><p>jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 22 - ANEXOS EMBRIONÁRIOS HUMANOS</p><p>FONTE: <http://www.mesalva.com/forum/uploads/default/optimized/2X/8/8f302f9682150b7e-</p><p>4c7b927f04dabcd5e0466f61_2_487x500.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>QUADRO 5 - ANEXOS EMBRIONÁRIOS HUMANOS E SUAS PRINCIPAIS FUNÇÕES</p><p>40</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A espermatogênese é o processo de formação dos gametas masculinos a partir</p><p>da célula diploide espermatogônia até o espermatozoide haploide. Ela ocorre</p><p>nos túbulos seminíferos dos testículos e se inicia na puberdade.</p><p>• A etapa final da espermatogênese é chamada espermiogênese e consiste na</p><p>diferenciação da espermátide para formar o espermatozoide.</p><p>• A estrutura do espermatozoide possui características fundamentais para a</p><p>fecundação, como a presença do acrossomo, que contém enzimas digestivas,</p><p>e do agregado de mitocôndrias que produz energia. Além disso, a morfologia</p><p>celular, no formato de cabeça e cauda, permite que o espermatozoide tenha</p><p>motilidade.</p><p>• A ovogênese é a formação dos gametas femininos, os ovócitos, a partir de uma</p><p>célula precursora diploide chamada ovogônia. Ela ocorre nos ovários e se inicia</p><p>no período embrionário.</p><p>• No embrião, os ovócitos primários começam a primeira divisão da meiose, a</p><p>qual é interrompida na prófase I até o início da puberdade. Na puberdade</p><p>ocorre a formação dos ovócitos primários e dos corpúsculos polares, os</p><p>primeiros sendo liberados nas tubas uterinas durante a ovulação.</p><p>• Os ovócitos junto com as células epiteliais adjacentes são chamados de folículos.</p><p>Existem diferentes tipos de folículos ao longo da ovogênese, dentre eles o corpo</p><p>lúteo, formado após a ovulação.</p><p>• A fecundação é o processo no qual o gameta masculino, o espermatozoide, e o</p><p>gameta feminino, o ovócito, se encontram e se fundem dando origem ao zigoto.</p><p>A fecundação ocorre após a capacitação dos espermatozoides e é dividida em</p><p>quatro etapas.</p><p>• A embriogênese é o processo de formação do embrião a partir do zigoto</p><p>até a 8ª semana do desenvolvimento intrauterino. As primeiras etapas da</p><p>embriogênese são a clivagem, que resulta na formação dos blastômeros que</p><p>continuam a divisão dando origem a mórula, e a nidação, que consiste na</p><p>fixação do embrião na parede uterina.</p><p>• O revestimento interno da blastocele é chamado de massa celular interna e</p><p>dá origem ao embrião, enquanto que a camada celular externa, chamada</p><p>trofoblasto, dá origem aos anexos embrionários.</p><p>41</p><p>• A segunda etapa da embriogênese é a gastrulação, que é marcada pela formação</p><p>dos três folhetos embrionários ou germinativos: ectoderme, mesoderme e</p><p>endoderme. Nessa etapa, as células se organizam para formar o arquêntero, o</p><p>blatóporo, a linha primitiva e a notocorda.</p><p>• A etapa seguinte é a morfogênese ou organogênese que ocorre a partir da</p><p>terceira semana e é caracterizada pela diferenciação dos folhetos germinativos</p><p>em primórdios dos órgãos humanos. Ela se inicia com a formação do tubo neural</p><p>e finaliza na oitava semana quando o embrião já possui todas as estruturas que</p><p>estarão presentes no nascimento.</p><p>• Os anexos embrionários são estruturas que têm a função de suprir as</p><p>necessidades do embrião durante o período de desenvolvimento. São eles:</p><p>âmnio, saco vitelino, córion, alantoide e cordão umbilical.</p><p>42</p><p>1 Uma mulher com 40 anos tem maior probabilidade de gerar uma criança</p><p>com defeitos congênitos do que uma mulher com 20 anos. Mas, em homens</p><p>com 20 ou 40 anos, a probabilidade é a mesma. Esta diferença deve-se ao</p><p>fato de:</p><p>a) ( ) Tanto os ovócitos primários quanto espermatócitos primários</p><p>se formarem apenas durante a puberdade, sendo os espermatócitos</p><p>produzidos em maior quantidade.</p><p>b) ( ) Os ovócitos primários serem produzidos apenas durante a puberdade</p><p>e os espermatócitos primários produzidos constantemente ao longo da</p><p>vida.</p><p>c) ( ) Tanto os ovócitos primários quanto os espermatócitos primários se</p><p>formarem apenas na vida embrionária, sendo os espermatócitos produzidos</p><p>em maior quantidade.</p><p>d) ( ) Os ovócitos primários serem produzidos apenas no período</p><p>embrionário e os espermatócitos primários produzidos continuamente a</p><p>partir da puberdade.</p><p>2 Analisando o processo de gametogênese, marque V para verdadeiro e F</p><p>para falso:</p><p>( ) O gameta feminino é uma célula grande e móvel cujo citoplasma aumenta</p><p>muito durante o processo de formação.</p><p>( ) Na formação dos espermatozoides, ocorre uma etapa de diferenciação</p><p>celular após a divisão meiótica.</p><p>( ) Após a divisão meiótica de cada ovogônia originam-se quatro ovócitos</p><p>idênticos.</p><p>( ) O processo de ovulogênese ocorre</p><p>em etapas, permanecendo os ovócitos I</p><p>em estágio inicial da meiose durante vários anos da vida da mulher.</p><p>( ) Espermatogônias e espermátides são células haploides resultantes de</p><p>etapas do processo de espermatogênese.</p><p>( ) O número diploide característico da espécie só é reconstituído no momento</p><p>da fecundação, quando se forma o zigoto.</p><p>A sequência correta é:</p><p>a) ( ) F – V – V – F – V – V.</p><p>b) ( ) V – F – F – V – V – F.</p><p>c) ( ) V – V – F – F – F – F.</p><p>d) ( ) F – V – F – V – F – V.</p><p>3 As fases iniciais do desenvolvimento embrionário humano estão</p><p>representadas nas figuras a seguir. Sobre cada uma das fases, analise as</p><p>frases:</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>43</p><p>FONTE: <https://d28wddiwk4qifq.cloudfront.net/2015/05/08165955/desenvolvimento-</p><p>-300x97.png>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>I- A Figura A representa a célula resultante da união entre o espermatozoide</p><p>e a ovogônia e é chamada de zigoto.</p><p>II- A Figura B representa o embrião após 72 horas da fecundação, é chamado</p><p>de mórula e é resultado de divisões dos blastômeros.</p><p>III- Na Figura C, a cavidade formada é chamada de blastocele e a massa celular</p><p>interna é chamada de trofoblasto, que dará origem ao embrião.</p><p>IV- No estágio representado na Figura D há a formação dos folhetos</p><p>embrionários: ectoderme, mesoderme e endoderme.</p><p>V- O estágio representado pela Figura E é chamado organogênese e é marcado</p><p>pela formação da notocorda que dará origem ao sistema nervoso central.</p><p>As alternativas corretas são:</p><p>a) ( ) I e IV.</p><p>b) ( ) II e IV.</p><p>c) ( ) I, II e IV.</p><p>d) ( ) IV e V.</p><p>4 A gastrulação é uma etapa importante do desenvolvimento embrionário,</p><p>pois é nessa fase que ocorre a formação dos três folhetos germinativos.</p><p>Esses folhetos são responsáveis por originar todos os órgãos e tecidos do</p><p>embrião. Considerando a fi gura a seguir, responda às questões:</p><p>FONTE: <http://twixar.me/QYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>a) Denomine os folhetos embrionários primordiais X, Y e Z, respectivamente,</p><p>e identifi que o folheto que irá originar a notocorda.</p><p>b) Nomeie a estrutura W e diga qual é a sua importância para a formação do</p><p>embrião.</p><p>c) Explique o que é o arquêntero e diga a qual sistema ele dará origem.</p><p>44</p><p>45</p><p>TÓPICO 3 —</p><p>UNIDADE 1</p><p>ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Seja bem-vindo, acadêmico, ao terceiro tópico da disciplina de Genética</p><p>Humana e Médica. Até aqui você aprendeu os conceitos de cromossomo e cariótipo</p><p>humano e também foi apresentado aos processos que resultam na divisão celular</p><p>e na embriogênese. Agora, iremos ainda mais fundo no aprendizado sobre nossos</p><p>genes: abordaremos conceitos importantes como os ácidos nucleicos e veremos</p><p>também um princípio extremamente importante conhecido como o dogma central</p><p>da biologia molecular, que explica como as proteínas são formadas a partir de</p><p>moléculas de DNA.</p><p>Ao final deste tópico, você deverá ser capaz de conhecer um pouco sobre</p><p>a história da Genética, diferenciar os principais ácidos nucleicos (DNA, RNAm,</p><p>RNAt, RNAr) e compreender as principais etapas dos processos de replicação do</p><p>DNA e síntese de proteínas. Esses conceitos formarão a base necessária para a</p><p>compreensão dos assuntos abordados nos demais tópicos e para a interpretação</p><p>das aplicações clínicas da genética humana que serão exploradas nas unidades</p><p>seguintes. O conhecimento acerca desses conceitos será de suma importância para</p><p>a sua atuação profissional como biomédico, por isso é extremamente importante</p><p>a sua dedicação ao longo da nossa jornada.</p><p>2 HISTÓRIA DA GENÉTICA</p><p>Como vimos no início deste livro didático, acadêmico, a Genética é a</p><p>área da Biologia que estuda a forma como as características são transmitidas ao</p><p>longo das gerações. Desde o estabelecimento das primeiras civilizações humanas,</p><p>a importância da hereditariedade é reconhecida de forma empírica, ou seja, a</p><p>partir da prática, da observação e da experiência. Seus princípios eram aplicados,</p><p>por exemplo, na melhoria das culturas de grãos, da polinização e dos animais</p><p>domésticos e os primeiros registros sobre o assunto datam de mais de 4000 anos</p><p>a.C. O médico e filósofo grego Hipócrates (460-370 a.C.) foi o primeiro a propor uma</p><p>teoria para explicar a hereditariedade, conhecida como pangênese. Segundo essa</p><p>teoria, todas as partes do organismo produzem partículas chamadas “gêmulas”,</p><p>sendo que as gêmulas do macho e da fêmea se misturam produzindo um novo</p><p>organismo com características de ambos os progenitores (WINCHESTER, 1998).</p><p>Essa ideia é muito parecida com a noção que temos hoje de gene, o qual é definido</p><p>como a unidade física e funcional de hereditariedade.</p><p>46</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>No entanto, acadêmico, a Genética como ciência começou apenas no</p><p>século XIX, lado a lado com a Teoria da Evolução, proposta em 1858, por Charles</p><p>Darwin. Em 1866, um monge austríaco chamado Gregor Mendel, ao realizar</p><p>experiências sobre a herança genética de plantas de ervilha, observou que</p><p>algumas características obedeciam a regras estatísticas simples, sendo que alguns</p><p>traços eram considerados dominantes e outros recessivos. Mendel estudou vários</p><p>genes das ervilhas e cada um deles foi associado a uma característica diferente,</p><p>como a cor ou o tamanho da planta. Ele descobriu que esses genes existem em</p><p>diferentes formas, o que agora chamamos de alelos (formas alternativas de um</p><p>mesmo gene). Uma forma do gene para cor, por exemplo, faz com que as ervilhas</p><p>tenham cor amarela, enquanto que outra forma faz com que ela tenha cor verde</p><p>(MUKHERJEE, 2016). Na Figura 23 vemos que a forma amarela é dominante, o</p><p>que significa que uma ervilha que possua um alelo amarelo e outro verde terá cor</p><p>amarela, enquanto que para possui a cor verde, a ervilha deverá ter os dois alelos</p><p>relacionados a esta cor.</p><p>FONTE: <http://twixar.me/6YWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 23 - MENDEL, O PAI DA GENÉTICA E SEU EXPERIMENTO COM AS ERVILHAS</p><p>Se você quiser saber mais sobre as descobertas de Mendel e sobre sua</p><p>importância para a Genética como ciência, assista ao documentário: Mendel e a ervilha,</p><p>disponível em: http://biologo.com.br/bio/documentario-mendel-e-a-ervilha/.</p><p>DICAS</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>47</p><p>O trabalho de Mendel foi tão importante que ele fi cou conhecido como</p><p>o “pai da genética”. Mas foi apenas no início do século XX que a comunidade</p><p>científi ca reconheceu a importância do seu trabalho e diversos estudos foram</p><p>publicados demonstrando a herança mendeliana em plantas e animais, incluindo</p><p>seres humanos. Foi nessa época que se estabeleceu a Teoria Cromossômica da</p><p>Herança, que diz que os cromossomos são as unidades que carregam a informação</p><p>genética na forma de genes (MANDAL, 2019).</p><p>A partir da década de 1950 os cientistas dedicaram-se a investigar a</p><p>natureza física do gene. Em 1953, o norte-americano James Watson e o britânico</p><p>Francis Crick divulgaram pela primeira vez a estrutura tridimensional do DNA</p><p>como sendo uma molécula de fi ta dupla, antiparalela, enrolada em formato</p><p>de hélice sobre um eixo principal e constituída de cadeias complementares de</p><p>nucleotídeos. Este modelo fi cou conhecido como “dupla hélice” e pode ser</p><p>observado na Figura 24. Em 1958, Crick divulgou aquele que seria conhecido como</p><p>dogma central da Biologia Molecular (CRICK, 1970). Este nome, acadêmico, foi</p><p>dado porque o conceito proposto por Crick é o conhecimento mais fundamental e</p><p>importante sobre como acontecem as etapas de transferência do material genético</p><p>do DNA até a sua forma fi nal, a proteína.</p><p>FONTE: <https://i.pinimg.com/originals/64/c1/49/64c1493d057b4150b6034f8d8c77b8f0.png>;</p><p><https://player.slideplayer.com.br/37/10711808/data/images/img1.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 24 - OS CIENTISTAS WATSON E CRICK EM 1953 COM SEU MODELO DA ESTRUTURA</p><p>DO DNA E A REPRESENTAÇÃO ATUAL DO MODELO DE DUPLA HÉLICE</p><p>Os nucleotídeos mencionados no parágrafo anterior são moléculas</p><p>compostas por um grupo fosfato, um açúcar formado por cinco carbonos (pentose)</p><p>e uma base nitrogenada, as quais podem ser bases purinas,</p><p>adenina (A) e guanina</p><p>(G), e bases pirimidinas, citosina (C), uracila (U) e timina (T). O DNA e o RNA são</p><p>macromoléculas chamadas de ácidos nucleicos e são formados por milhares de</p><p>unidades de nucleotídeos. As diferenças estruturais do RNA e do DNA estão no</p><p>tipo de açúcar (ribose no RNA e desoxirribose no DNA) e nas bases pirimidinas</p><p>U e T, a primeira encontrada no RNA e a segunda, no DNA.</p><p>48</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>Rosalind Franklin, a “mãe do DNA”</p><p>A história não costuma incluir mulheres como agentes ativas e reconhecer este fato auxilia</p><p>a sociedade a tornar toda forma de conhecimento mais inclusiva, e não exclusiva. Rosalind</p><p>Franklin foi, possivelmente, uma das mulheres mais injustiçadas da ciência moderna.</p><p>Franklin era uma biofísica britânica contratada pela Universidade de Cambridge por sua</p><p>experiência com raios X. Em 1951, ela tirou aquela que seria chamada “entre as mais belas</p><p>fotografias de raios X de qualquer substância já tomada”, a Fotografia 51, que mostra uma</p><p>imagem nítida da estrutura do DNA. Ao mesmo tempo em que Watson e Crick tentavam</p><p>entender a estrutura do DNA usando os dados de Franklin, ela também estava concluindo</p><p>que o DNA tinha uma estrutura de dupla hélice. No entanto, o reconhecimento de Franklin</p><p>foi impedido por seu chefe, o biólogo molecular Maurice Wilkins, que não a aceitava como</p><p>coautora da descoberta e insistia que ela era apenas uma assistente de pesquisa. Assim,</p><p>apesar de ter conduzido o estudo que permitiu a observação do formato helicoidal do</p><p>DNA, o que rendeu a Watson, Crick e Wilkins o prêmio Nobel em 1962, seu nome não levou</p><p>nenhum crédito pela descoberta. Rosalind Franklin seguiu suas pesquisas até falecer, aos 37</p><p>anos, de câncer de ovário (ELLIOT, 2016).</p><p>IMPORTANTE</p><p>FONTE: <https://s2.glbimg.com/e94HzKPnJE_tQNOuWul0R8NIPsI=/e.glbimg.com/og/</p><p>ed/f/original/2020/04/06/rosalind_franklin.jpg >; <https://www.chromosome.com.br/</p><p>wp-content/uploads/2013/06/photograph-51-image.jpg?w=478>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA - ROSALIND FRANKLIN</p><p>Na década de 1960, os pesquisadores buscaram entender como a expressão</p><p>dos genes, ou seja, a transmissão das informações genéticas do DNA a proteínas</p><p>(dogma central), era regulada. Na década de 1970, a expressão gênica já podia ser</p><p>controlada e manipulada por técnicas de engenharia genética.</p><p>A engenharia genética, acadêmico, como você verá mais adiante, é</p><p>a manipulação direta do genoma de um organismo por meio de técnicas de</p><p>biotecnologia. O genoma, por sua vez, é toda a informação hereditária de um</p><p>organismo que está codificada em seu DNA (MUKHERJEE, 2016). Assim,</p><p>diante do avanço no conhecimento adquirido nas décadas anteriores, em 1990</p><p>pesquisadores do mundo inteiro colaboraram com o Projeto Genoma Humano,</p><p>que teve como objetivo mapear todos os genes do homem e identificar a sequência</p><p>completa de bases das moléculas de DNA.</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>49</p><p>A identificação da sequência de bases do DNA (genoma) é chamada</p><p>de sequenciamento, portanto, o sequenciamento do genoma equivale ao</p><p>sequenciamento de todos os genes do organismo. Somente em 2003, o Projeto</p><p>Genoma foi finalmente concluído. Não se preocupe em entender agora todos</p><p>os conceitos apresentados neste tópico, pois nós iremos estudá-los a fundo nas</p><p>etapas seguintes desta unidade!</p><p>Se você quiser saber mais sobre a história da Genética e algumas de suas</p><p>aplicações práticas, procure o livro: O gene: uma história íntima, de Siddhartha Mukherjee,</p><p>publicado em 2016 pela Companhia das Letras.</p><p>DICAS</p><p>3 ÁCIDOS NUCLEICOS: DNA</p><p>Como você já deve saber, acadêmico, o corpo humano é formado por</p><p>órgãos e tecidos, os quais são compostos por células. No núcleo dos trilhões de</p><p>células que possuímos existem filamentos muito finos, compostos de DNA, que</p><p>têm a função de armazenar toda a nossa informação genética, regular as atividades</p><p>das nossas células e guiar o funcionamento dos tecidos e órgãos que formam o</p><p>nosso organismo. As informações genéticas são codificadas em sequências de</p><p>nucleotídeos nas moléculas de DNA. Essa sequência completa de nucleotídeos é</p><p>chamada de genoma (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).</p><p>Você sabia que o genoma humano é composto de 3,2 bilhões de pares de</p><p>nucleotídeos? É um número enorme, certo? Então, para que as informações sejam</p><p>transmitidas, os códigos são organizados em unidades chamadas genes. Cada</p><p>gene é um trecho de pares de nucleotídeos ao longo de uma molécula de DNA. Em</p><p>uma célula humana os genes estão situados em 46 moléculas diferentes de DNA,</p><p>as quais correspondem aos 46 cromossomos humanos. Toda vez que uma célula</p><p>se divide, seu DNA é replicado e distribuído igualmente entre as duas células-</p><p>filhas, assim, o conteúdo de DNA — chamado de genoma — é conservado. Você</p><p>pode entender melhor essa organização observando a Figura 25 a partir do gene</p><p>que é um pedaço do DNA composto por uma sequência de nucleotídeos que dará</p><p>origem a uma proteína. O DNA, por sua vez, se organiza nos 46 cromossomos, os</p><p>quais se localizam no núcleo das células.</p><p>50</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>FONTE: Adaptado de <https://thpanorama.com/img/images/los-tipos-de-cromosomas-y-sus-</p><p>-caractersticas.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 25 - VISUALIZAÇÃO DO MATERIAL GENÉTICO DE UMA CÉLULA SOMÁTICA DOS GE-</p><p>NES ATÉ OS CROMOSSOMOS</p><p>Como você viu brevemente no tópico anterior, o DNA (do inglês,</p><p>Deoxyribo Nucleic Acid), ou ácido desoxirribonucleico), é um tipo de ácido</p><p>nucleico composto por milhares de estruturas chamadas de nucleotídeos, as</p><p>quais se unem para formar a dupla hélice descoberta pelos cientistas Watson e</p><p>Crick na década de 1950. Na Figura 26, você pode ver que cada nucleotídeo do</p><p>DNA é formado por três estruturas: um grupamento fosfato (P), um açúcar, que</p><p>é uma pentose chamada de desoxirribose (D) e uma base nitrogenada (adenina,</p><p>timina, citosina e guanina). A pentose e a base nitrogenada se unem por uma</p><p>ligação chamada glicosídica e formam um nucleosídeo. Quando o nucleosídeo se</p><p>liga a um grupo fosfato, ele forma um nucleotídeo. Os nucleotídeos, por sua vez,</p><p>unem-se entre si para formar uma cadeia de DNA por meio de ligações chamadas</p><p>fosfodiéster (VARGAS, 2014).</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>51</p><p>FIGURA 26 - ESTRUTURA DO DNA E TIPOS DE BASES NITROGENADAS</p><p>FONTE: Adaptado de <https://slideplayer.es/slide/1831679/>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>A união de vários nucleotídeos forma uma cadeia simples de DNA. No</p><p>entanto, como falamos antes, o DNA é uma dupla hélice, o que signifi ca que</p><p>duas fi tas ou cadeias de DNA estão pareadas. Como você pode ver na Figura 27,</p><p>uma das fi tas é orientada no sentido 5’ para 3’, enquanto a outra é orientada no</p><p>sentido 3’ para 5’. É por esta razão, acadêmico, que dizemos que as duas fi tas de</p><p>DNA são antiparalelas. A ligação entre as duas fi tas ocorre através de pontes de</p><p>hidrogênio entre as bases nitrogenadas: a adenina forma 2 pontes de hidrogênio</p><p>com a timina, e a citosina forma 3 pontes de hidrogênio com a guanina (VARGAS,</p><p>2014).</p><p>52</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>FIGURA 28 - DNA COMO FITAS ANTIPARALELAS E LIGAÇÕES ENTRE AS BASES NITROGENADAS</p><p>FONTE: <https://www.resumov.com.br/biologia/biologia-molecular/acidos-nucleicos/>. Acesso</p><p>em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 29 - ESTRUTURAS PRIMÁRIA, SECUNDÁRIA, TERCIÁRIA E QUATERNÁRIA DO DNA</p><p>Em termos estruturais, a fi ta simples de DNA é chamada de Estrutura</p><p>Primária e a dupla hélice, de Estrutura Secundária. A dupla fi ta de DNA, por sua</p><p>vez, se enrola em proteínas presentes no núcleo das células chamadas histonas. Este</p><p>complexo DNA + proteínas recebe o nome de cromatina e forma a Estrutura Terciária</p><p>do DNA. Finalmente, quando a célula entra em divisão, a cromatina se enovela e</p><p>forma os cromossomos, os quais correspondem à Estrutura Quaternária (SNUSTAD;</p><p>SIMMONS, 2017). Você pode observar as estruturas do DNA na Figura 29.</p><p>FONTE: <http://twixar.me/3PWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>53</p><p>No Tópico 1 desta unidade, você aprendeu os processos de divisão celular</p><p>e viu que a etapa mais importante é a duplicação dos cromossomos para que</p><p>o material genético possa ser transmitido da célula-mãe para as células-filhas.</p><p>Agora, você irá aprender que isso acontece através de um processo chamado</p><p>replicação do DNA. A replicação é o processo no qual o DNA faz cópias de si</p><p>mesmo e é uma etapa fundamental na manutenção do genoma humano.</p><p>3.1 REPLICAÇÃO DO DNA</p><p>Como você pode imaginar, acadêmico, a replicação do DNA, ou a cópia</p><p>do DNA de uma célula, não é uma tarefa simples! Lembre-se de que temos 3,2</p><p>bilhões de pares de nucleotídeos em cada núcleo, os quais devem ser copiados</p><p>com precisão toda vez que qualquer uma dos trilhões de células do nosso corpo</p><p>se divide.</p><p>A replicação do DNA possui algumas características fundamentais que</p><p>resumiremos a seguir. Em seguida, iremos explicar detalhadamente cada uma</p><p>das etapas de replicação e ficará claro entender como esses conceitos se aplicam</p><p>(LEWIS, 2010):</p><p>• A replicação do DNA é semiconservativa. Cada fita na dupla hélice atua como</p><p>modelo para a síntese de uma nova fita complementar.</p><p>• Para replicar, o DNA precisa se desenovelar, separar suas fitas, construir fitas</p><p>complementares de nucleotídeos e uni-las novamente.</p><p>• O novo DNA é feito por enzimas denominadas DNA polimerases, que atuam</p><p>sempre no sentido 5' para 3'.</p><p>• A replicação do DNA sempre se inicia em sequências de nucleotideos especificas</p><p>chamadas primer (iniciador).</p><p>• Durante a replicação do DNA, uma nova fita (fita líder) é feita como uma peça</p><p>contínua. A outra (fita tardia) é feita em pequenas partes. Por isso dizemos que</p><p>a replicação do DNA é semidescontínua.</p><p>• A replicação do DNA requer outras enzimas além da DNA polimerase,</p><p>incluindo DNA primase, DNA helicase, DNA ligase, e topoisomerase.</p><p>54</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>Você já se perguntou qual é o sentido da vida, acadêmico? Para os geneticistas</p><p>essa resposta é fácil: 5‘– 3’! O fato de a replicação do DNA acontecer somente no sentido 5‘–</p><p>3’ da fita e considerando a enorme importância que este processo tem para a manutenção</p><p>da vida, fez com que esse sentido fosse chamado, de forma bastante simpática, de “o</p><p>sentido da vida”.</p><p>INTERESSANTE</p><p>Mafalda, às vezes me pergunto:</p><p>Qual o sentido da vida?</p><p>É na direção 5' --> 3',</p><p>Filipe!!!</p><p>FONTE: <https://i.pinimg.com/564x/79/11/b0/7911b0daaf0dacb17f4b7f68d9eef3c8.jpg>.</p><p>Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>O SENTIDO DA VIDA</p><p>No Tópico 1, aprendemos que a replicação do DNA acontece durante a</p><p>fase S do ciclo celular. Ela parte de uma molécula de DNA a ser copiada, que é</p><p>chamada de fita-molde. Para que fique mais fácil entender o processo, iremos</p><p>dividir o processo em três etapas: a iniciação, o alongamento e a terminação</p><p>(BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013, MENCK; SLUYS, 2017). Você pode</p><p>visualizar cada uma delas na Figura 30.</p><p>• INICIAÇÃO: como vimos antes, acadêmico, a molécula de DNA é composta</p><p>por duas fitas unidas uma a outra na forma de dupla hélice. Então para que</p><p>a molécula possa ser duplicada, a primeira coisa a ser feita é a separação</p><p>ou abertura da dupla fita. Esse trabalho é feito por uma enzima chamada</p><p>helicase que desliza sobre as fitas, abrindo-as e mantendo separado o DNA</p><p>a ser replicado. Mas como essa enzima sabe em qual local do DNA iniciar a</p><p>separação? A helicase reconhece uma região do DNA chamada OriC que é</p><p>rica em adenina e timina. Essa região é mais fácil de ser separada, pois, como</p><p>você viu anteriormente, a ligação entre essas duas bases nitrogenadas é de</p><p>apenas duas pontes de oxigênio (ao contrário das 3 ligações entre citosina e</p><p>guanina). Então, ao identificar a região OriC, a helicase separa as duas fitas</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>55</p><p>de DNA e o local de separação forma o que chamamos de forquilha de</p><p>separação (semelhante a um zíper aberto). É nessa região que a replicação</p><p>acontece. Para que a forquilha continue estável, proteínas chamadas SSB se</p><p>ligam aos nucleotídeos e auxiliam a helicase a manter a abertura. Conforme</p><p>a helicase vai separando as fitas, o DNA nas extremidades da forquilha vai</p><p>ficando muito compactado. Para resolver essa questão, outra enzima, chamada</p><p>topoisomerase, quebra as fitas de DNA para aliviar a tensão.</p><p>• ALONGAMENTO: quando as fitas de DNA estiverem devidamente abertas,</p><p>outra enzima, chamada primase, irá sintetizar pequenos fragmentos de RNA</p><p>chamados primers ou iniciadores que funcionam como ponto de partida</p><p>para a replicação. Esses fragmentos de RNA são necessários, pois a enzima</p><p>responsável pela formação da fita complementar, a DNA polimerase III, só</p><p>pode fazer seu trabalho a partir de uma sequência de nucleotídeos já existentes.</p><p>Assim, após a ação da primase, a enzima DNA polimerase III irá se posicionar</p><p>na extremidade 3’ do primer para iniciar a síntese. À medida que as bases da fita</p><p>molde vão sendo expostas, essa enzima começa a adicionar a ela nucleotídeos</p><p>presentes no meio, sempre respeitando a especificidade de emparelhamento:</p><p>A com T, T com A, C com G e G com C, formando, então, a fita complementar.</p><p>Na fita de sentido 5’- 3’, chamada de fita líder, a DNA polimerase III segue</p><p>de forma contínua até o final da sequência. Já na fita 3’ - 5, chamada de fita</p><p>tardia, o processo é um pouco diferente, pois a formação da nova fita se dá</p><p>de forma descontínua. Como vimos que a replicação do DNA ocorre somente</p><p>no sentido 5’ - 3’, na fita tardia a DNA polimerase III tem que inserir as bases</p><p>nitrogenadas de trás para frente. Os fragmentos formados a partir da fita tardia</p><p>são chamados de fragmentos de Okasaki.</p><p>• TERMINAÇÃO: no final do processo de alongamento, uma enzima chamada</p><p>DNA ligase une os fragmentos de Okasaki e formando a segunda fita</p><p>complementar a partir da fita tardia. Além disso, a enzima DNA polimerase</p><p>I substitui os primers de RNA por DNA e confere se toda a nova sequência</p><p>de novos nucleotídeos está correta. A partir de cada uma das fitas de DNA</p><p>originalmente separadas foi sintetizada uma nova fita complementar seguindo</p><p>o pareamento AT e GC, sempre no sentido 5’- 3’ e de forma antiparalela em</p><p>relação a fita molde (o que significa que a fita molde tem orientação oposta</p><p>à fita de DNA que está sendo sintetizada). Finalmente, da mesma forma</p><p>que possui sequências iniciadoras OriC, a fita de DNA possui sequências de</p><p>terminação chamadas TER que sinalizam o local em que a replicação deve ser</p><p>interrompida. Quando a helicase identifica essa região, ela se desliga da fita</p><p>molde, o que faz com que as DNA polimerases finalizam a replicação e que as</p><p>novas fitas se unam formando novas moléculas de DNA.</p><p>56</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>FIGURA 30 - ETAPAS DO PROCESSO DE REPLICAÇÃO DO DNA</p><p>FONTE: Lewis (2010, p. 178)</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>57</p><p>Agora que você já sabe como o DNA é replicado, você deve se perguntar</p><p>como sua sequência de genes é responsável por todas as suas características? Iremos</p><p>discutir melhor este processo mais adiante, por enquanto, é importante que você</p><p>saiba que isso é possível porque os genes contêm as instruções para a síntese de</p><p>proteínas. Cada proteína (também chamadas polipeptídeo) é formada por uma</p><p>ou mais cadeias de aminoácidos: existem 20 tipos diferentes de aminoácidos na</p><p>natureza e cada proteína é formada por uma combinação específi ca. A sequência</p><p>de aminoácidos em uma proteína é especifi cada por uma sequência de unidades</p><p>codifi cantes em um gene, chamadas códons. Cada códon especifi ca a incorporação</p><p>de um aminoácido em um polipeptídio. Isso signifi ca que o nosso DNA contém</p><p>os códigos responsáveis por informar quais aminoácidos serão formados e em</p><p>qual sequência, o que é capaz de formar cerca de 20.325 proteínas! Você já ouviu</p><p>falar deste processo, acadêmico, é o dogma central da biologia molecular que</p><p>mencionamos anteriormente e que está ilustrado na Figura 31. Mas antes de</p><p>explicarmos como o processo de síntese de proteína ocorre, é preciso conhecer</p><p>outra molécula importante, o RNA.</p><p>FIGURA 31 - DOGMA DA BIOLOGIA MOLECULAR: COMO UMA PROTEÍNA É SINTETIZADA A</p><p>PARTIR DO DNA</p><p>FONTE: Adaptado de <https://o.quizlet.com/D2rkyUkYI9nXo8h9EH9McQ.png>. Acesso em: 9</p><p>jun. 2020.</p><p>4 ÁCIDOS NUCLEICOS: RNA</p><p>O RNA, ou ácido ribonucleico, possui uma estrutura primária semelhante</p><p>ao DNA. Ele também é uma macromolécula formada por nucleotídeos unidos entre</p><p>si por ligações fosfodiéster. As diferenças, como já mencionamos anteriormente,</p><p>é que o açúcar presente no RNA é diferente, pois trata-se de uma ribose. Além</p><p>disso, enquanto o DNA possui a base nitrogenada timina, o RNA possui uracila</p><p>(LEWIS, 2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017).</p><p>A estrutura secundária do RNA, por outro lado, é bastante diferente do</p><p>que vimos até aqui, pois, enquanto o DNA é uma fi ta dupla (dupla hélice) o</p><p>RNA é formado por uma fi ta simples. Além disso, na fi ta de RNA podem ocorrer</p><p>pareamentos internos, chamados de grampos ou hairpins, enquanto as regiões</p><p>não pareadas são chamadas de alças (LEWIS, 2010). Um esquema das estruturas</p><p>primária, secundária e terciária (arranjo tridimensional) do RNA pode ser visto</p><p>na Figura 32.</p><p>58</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>FIGURA 32 - ESTRUTURAS PRIMÁRIA, SECUNDÁRIA E TERCIÁRIA DO RNA</p><p>FONTE: Adaptado de <http://player.slideplayer.com/18/6186915/data/images/img3.jpg>. Acesso</p><p>em: 9 jun. 2020.</p><p>O RNA é produzido no núcleo da célula a partir de uma molécula de</p><p>DNA e ele atua como um intermediário na transferência de informação dos genes</p><p>(localizados no núcleo das células) para a síntese de proteínas que ocorre em uma</p><p>organela citoplasmática chamada ribossomo. Mas você sabia, acadêmico, que o</p><p>RNA não é uma molécula única? É verdade, existem diferentes tipos de RNA</p><p>dentro das nossas células e cada um deles responsável por desempenhar uma</p><p>função específica (MENCK; SLUYS, 2017). Os três tipos principais envolvidos na</p><p>síntese de proteínas serão descritos a seguir:</p><p>• RNA Ribossômico (RNAr): recebe esse nome por ser o principal constituinte</p><p>dos ribossomos, corresponde a 75% do RNA celular e é o principal responsável</p><p>pela síntese de proteínas.</p><p>• RNA Mensageiro (RNAm): corresponde a 1-5% do RNA total e sua função</p><p>é levar a informação genética do DNA (localizado no núcleo da célula) até os</p><p>ribossomos (localizados no citoplasma).</p><p>• RNA Transportador (RNAt): corresponde a 10-15% do RNA total e, como seu</p><p>nome indica, sua função é transportar os aminoácidos que serão utilizados na</p><p>síntese de proteínas até os ribossomos. Nos ribossomos, os aminoácidos se</p><p>unem e formam as proteínas.</p><p>5 SÍNTESE DE PROTEÍNAS</p><p>A síntese proteica é o processo que utiliza a informação genética contida em</p><p>nosso DNA para formar proteínas. Antes de entender como isso ocorre, lembre-</p><p>se de que um gene é um pedaço de DNA que carrega uma sequência específica</p><p>de ácidos nucleicos para dar origem a uma proteína. Para que isso aconteça, a</p><p>síntese proteica requer a presença de moléculas de RNA que funcionam como</p><p>uma “ponte” entre o código genético presente no DNA e a síntese proteica.</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>59</p><p>O processo completo é dividido em duas etapas, uma que ocorre no núcleo,</p><p>chamada transcrição, e outra que acorre no citoplasma chamada tradução. Cada</p><p>uma delas, por sua vez, é dividida em iniciação, alongamento e terminação,</p><p>assim como a replicação do DNA (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).</p><p>De forma geral, a primeira etapa da síntese proteica, a transcrição, envolve</p><p>a leitura e cópia de um gene em uma molécula de RNAm que é complementar</p><p>a uma das fitas da dupla hélice do DNA. A cópia de RNAm sai do núcleo e vai</p><p>para o citoplasma, onde, no ribossomo e com a participação do RNAr e do RNAt,</p><p>ocorre a tradução. A tradução usa a informação contida no RNAm para produzir</p><p>uma proteína, alinhando e unindo sequencias específicas de aminoácidos para</p><p>formar a cadeia polipeptídica (LEWIS, 2010).</p><p>Finalmente, a proteína formada precisa adquirir sua conformação</p><p>tridimensional específica para se tornar funcional. A seguir, iremos apresentar</p><p>de forma mais detalhada cada uma dessas etapas, mas antes, acadêmico, observe</p><p>uma visão geral desse processo na Figura 33.</p><p>FONTE: Adaptado de <http://twixar.me/WPWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 33 - SÍNTESE DE PROTEÍNAS A PARTIR DO DNA</p><p>5.1 TRANSCRIÇÃO GÊNICA</p><p>A transcrição é o processo no qual uma molécula de RNA é sintetizada a</p><p>partir de uma das fitas de DNA. Pense que nessa etapa a fita de DNA funciona</p><p>como um molde e é criado um fragmento de RNA correspondente a sua sequência</p><p>de bases nitrogenadas. As etapas da transcrição serão descritas a seguir e podem</p><p>ser visualizadas na Figura 34.</p><p>60</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>A transcrição é ativada por proteínas chamadas fatores de transcrição que</p><p>se ligam ao DNA em locais específicos dos cromossomos. Os fatores de transcrição,</p><p>ativados por sinais extracelulares como hormônios e fatores de crescimento,</p><p>formam um complexo de pré-iniciação que atrai a RNA polimerase, a enzima</p><p>que constrói a cadeia de RNA. Assim, na etapa de iniciação da transcrição, a RNA</p><p>polimerase é atraída pelos fatores de transcrição ligados a uma região do DNA</p><p>chamada promotora.</p><p>A região promotora é uma sequência especial de nucleotídeos que</p><p>sinaliza o início de um gene. Geralmente possui uma sequência TATA e, por</p><p>isso, é chamada de TATAbox. Quando a RNA polimerase encontra uma região</p><p>promotora, com o auxílio dos fatores de transcrição, ela se liga à molécula e abre</p><p>as fitas de DNA. A partir daí uma das fitas do DNA servira como fita molde</p><p>(BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).</p><p>Na etapa de alongamento, a RNA polimerase vai percorrendo essa fita</p><p>molde e pegando bases nitrogenadas presentes no meio nuclear para uni-las à fita</p><p>de RNA. Assim como o DNA, o RNAm é fabricado no sentido 5’ - 3’ (o “sentido da</p><p>vida”). Lembre-se, acadêmico, de que enquanto no DNA as bases nitrogenadas se</p><p>pareiam em A-T e C-G, o RNA utiliza a base uracila no lugar da timina.</p><p>Assim, sempre que houver uma adenina na fita molde de DNA, ela vai</p><p>parear com uma uracila na fita de RNAm sendo formada. A RNA polimerase</p><p>segue produzindo o RNAm até encontrar uma sequência de término que indica</p><p>o fim da região codificadora do gene. Nesta, que é a fase de terminação, a enzima</p><p>se solta, o RNAm fica livre no núcleo da célula e as duas fitas de DNA voltam a</p><p>se ligar formando novamente a dupla hélice (LEWIS, 2010).</p><p>O produto inicial da transcrição é chamado de pré-RNAm. Antes de ser</p><p>transportada para o citoplasma para que ocorra a tradução, essa molécula precisa</p><p>ser processada e transformada para dar origem ao RNAm. A etapa mais marcante</p><p>do processamento do RNAm é a retirada dos introns, chamada de splicing do</p><p>RNA e pode ser observada na Figura 35. Primeiro o pré-RNAm é quebrado entre</p><p>os íntrons e éxons, em seguida os íntrons são removidos e os éxons são unidos</p><p>para formar o RNAm. A partir daí o RNAm se desloca para o citoplasma onde</p><p>ocorrerá a tradução.</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>61</p><p>FONTE: <https://image.slidesharecdn.com/transcriognica2009-1-vera-121216083641-phpa-</p><p>pp01/95/transcrio-gnica-20091-vera-4-638.jpg?cb=1355647038>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 34 - ETAPAS DA TRANSCRIÇÃO DO DNA</p><p>Você viu que os genes são regiões do DNA que possuem o código para sin-</p><p>tetizar proteínas. Mas você sabia que nem toda parte do gene tem essa função? Os genes</p><p>são formados por duas regiões chamadas de éxons e íntrons. Os éxons possuem, em</p><p>média, 145 pares de base e são a parte do gene que pode ser transcrita em proteínas. Os</p><p>íntrons, por sua vez, tem um tamanho médio de 3.500 pares de bases, estão distribuídos</p><p>entre os éxons e não são transcritos em proteínas. Isso significa que a maior parte dos ge-</p><p>nes e, consequentemente do DNA, não realizam a função principal dessas moléculas que</p><p>é codificar proteínas! Mas então para que eles servem? Durante muito tempo a existência</p><p>dos íntrons parecia ser um grande desperdício e eles foram chamados de “DNA lixo”, pois</p><p>não sabíamos bem quais eram suas funções. Atualmente, sabemos que os íntrons são</p><p>muito importantes, pois, apesar de não originarem diretamente proteínas como os éxons,</p><p>possuem diversas funções reguladoras.</p><p>IMPORTANTE</p><p>62</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>FONTE: Lewis (2010, p. 190)</p><p>FIGURA 35 - PROCESSAMENTO DO RNA COM A RETIRADA DOS ÍNTRONS (SPLICING)</p><p>5.2 TRADUÇÃO GÊNICA</p><p>Ao migrar do núcleo para o citoplasma, o RNAm se liga à organela</p><p>responsável pela síntese de proteínas chamada ribossomo. O ribossomo é</p><p>formado por duas subunidades, uma menor chamada 40S e uma maior chamada</p><p>60S, cada uma delas contendo uma ou mais moléculas de RNAr. O outro tipo de</p><p>RNA fundamental para a síntese proteica é o RNAt.</p><p>Ele tem a função de captar aminoácidos dispersos na célula e transportá-</p><p>los até os ribossomos. Lá, a nova proteína será sintetizada a partir da união</p><p>dos aminoácidos transportados pelo RNAt seguindo a sequência específica</p><p>determinada pelo RNAm transcrita da molécula de DNA original (SNUSTAD;</p><p>SIMMONS, 2017).</p><p>Mas como as bases nitrogenadas codificadas pelo RNAm definirão a</p><p>sequência de aminoácidos que formará a proteína? Para entender como isso</p><p>acontece, acadêmico, você precisa conhecer o código genético.</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>63</p><p>O código genético é a relação entre as bases nitrogenadas do DNA e a</p><p>sequência de aminoácidos de uma proteína. Ele funciona da seguinte maneira:</p><p>cada sequência de três nucleotídeos do RNAm forma o que chamamos de códon.</p><p>O RNAt, por sua vez, é formado por duas unidades: a subunidade</p><p>superior é chamada de aceptor e está ligada ao aminoácido que será transportado;</p><p>já a subunidade inferior é chamada anticódion e possui uma sequência de três</p><p>nucleotídeos complementar ao códon do RNAm.</p><p>Com as quatro bases nitrogenadas do RNA (adenina, uracila, guanina e</p><p>citosina) é possível formar 64 combinações de códons.</p><p>Cada códon do RNAm é complementar a um anticódon do RNAt e, com</p><p>isso, é capaz de traduzir um aminoácido diferente. Existem na natureza 20 tipos</p><p>de aminoácidos que formam todas as proteínas existentes. É a sequência e a</p><p>quantidade desses 20 aminoácidos que definirão o tipo de proteína formada.</p><p>Sobre o código genético, dizemos que ele é universal, pois em todos os</p><p>organismos da Terra ele funciona da mesma maneira, quer seja em bactérias, em</p><p>uma cenoura ou no homem. Todos possuem o mesmo código genético, mas claro,</p><p>cada organismo possui genes diferentes e, portanto, produz proteínas diferentes.</p><p>Além disso, dizemos que o código genético é degenerado, o que significa que</p><p>diferentes códons podem codificar a mesma proteína.</p><p>Um exemplo é a proteína leucina que pode ser codificada por seis códons</p><p>diferentes (LEWIS, 2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017). Na Figura 36, você pode</p><p>ver os 64 tipos de códons e os 20 aminoácidos formados a partir deles.</p><p>Assista ao vídeo disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=lZStH_</p><p>Be1mw para entender melhor como ocorre os processos de transcrição e tradução!</p><p>DICAS</p><p>64</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>FONTE: Adaptado de <http://files.mapasquimica.webnode.com.co/200000066-afa3ab09ed/</p><p>codigo%20genetico.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>FIGURA 36 - O PRINCÍPIO DO CÓDIGO GENÉTICO E A LISTA DE CÓDONS E AMINOÁCIDOS</p><p>Agora que você já entendeu como o código genético funciona, ficará</p><p>fácil entender como ocorre a tradução. A tradução começa quando o ribossomo</p><p>identifica o códon de iniciação do RNAm que é o primeiro códon a ser traduzido.</p><p>Como você pode ver na Figura 37, esse código sempre possui a sequência AUG</p><p>que codifica o aminoácido metionina. Diante disso, o RNAt contendo o anticódon</p><p>correspondente ao códon de iniciação AUG do RNAm, se encaixa no ribossomo</p><p>trazendo a metionina. Em seguida, o segundo códon do RNAm é traduzido e</p><p>o segundo aminoácido trazido pelo RNAt se liga a metionina por uma ligação</p><p>chamada peptídica (ligação que une todos os aminoácidos). A partir daí os</p><p>demais códons da fita de RNAm vão sendo traduzidos a aminoácidos pelo RNAt</p><p>e a cadeia polipeptídica começa a se formar.</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>65</p><p>A etapa de alongamento continua até que o ribossomo atinja um códon de</p><p>terminação que pode ser UAA, UGA ou UAG. Quando isso acontece, a síntese da</p><p>proteína é finalizada e, ao invés de receber um novo aminoácido, a sequência é</p><p>ocupada por um fator de terminação. O polipeptídio então se liberta do ribossomo</p><p>e das moléculas de RNA e é liberado no citoplasma (LEWIS, 2010).</p><p>FIGURA 37 - TRADUÇÃO DO RNAM EM PROTEÍNA</p><p>FONTE: <https://ib.bioninja.com.au/_Media/translation_med.jpeg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>Leia mais sobre o código genético e o Projeto Genoma nos sites a seguir:</p><p>• http://genoma.ib.usp.br/sites/default/files/projeto-genoma-humano.pdf;</p><p>• https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/gene---funcoes-codigo-genetico-e-</p><p>-sintese-de-proteinas.htm</p><p>Ou acesse os seguintes artigos:</p><p>• Projeto Genoma Humano e Ética de Mayana Zatz, disponível no endereço: https://</p><p>www.scielo.br/pdf/spp/v14n3/9771.pdf.</p><p>• Projeto Genoma Humano: um retrato da construção do conhecimento científico sob a</p><p>ótica da revista Ciência Hoje de Andréa Góes e Bruno de Oliveira, disponível no endereço:</p><p>https://www.scielo.br/pdf/ciedu/v20n3/1516-7313-ciedu-20-03-0561.pdf.</p><p>DICAS</p><p>66</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>Projeto Genoma, dez anos depois</p><p>New Scientist</p><p>Desde que o mapa genético humano foi decifrado, há uma década,</p><p>pesquisadores encontraram mais perguntas que respostas</p><p>Lançado em 26 de junho de 2000, uma das grandes promessas do</p><p>Projeto Genoma era a possibilidade de descobrirmos previamente a chance de</p><p>desenvolvermos problemas como diabetes ou doenças cardiovasculares. E então</p><p>criar remédios para preveni-los. Com o código decifrado, seria “só” colocar</p><p>supercomputadores para comparar os genes “saudáveis” com “doentes” e</p><p>decifrar que parte estaria causando as enfermidades. Apesar desse processo de</p><p>ter revelado mais de 500 enfermidades associadas ao DNA, as informações ainda</p><p>significam muito pouco perto do que se esperava.</p><p>É que uma variação no gene em si está longe de dizer tudo. Os</p><p>pesquisadores descobriram que a receita de como o organismo deve funcionar</p><p>também depende muito de outros fatores, como nossa alimentação e várias</p><p>mutações raras em partes diferentes do código genético. Difícil é conseguir juntar</p><p>tudo isso. São detalhes escondidos em uma espécie de “caixa-preta” do genoma.</p><p>O desafio é distinguir quais mutações causam doenças e quais são inofensivas.</p><p>“Temos que admitir que ainda não sabemos como fazer isso”, afirma David</p><p>Goldstein, da Universidade Duke, nos Estados Unidos.</p><p>Informação demais</p><p>No princípio, tudo parecia simples. O DNA era um mero conjunto de genes</p><p>que continha receitas de fabricação de proteínas pelo organismo. Assim que os</p><p>cientistas identificassem essas receitas e seu funcionamento fosse descoberto, os</p><p>homens estariam no caminho certo para entender o que faz de nós o que somos.</p><p>Mas não foi bem assim. Um dos grandes choques do projeto foi saber que temos</p><p>apenas 23,5 mil genes — pouco mais que uma minhoca, que tem 19 mil.</p><p>Os pesquisadores descobriram que um gene humano não sintetiza apenas</p><p>uma proteína, mas sim várias delas. É que os genes têm pequenos pedaços,</p><p>chamados exons, como em um colar de contas, que se recombinam de diferentes</p><p>maneiras, tornando possível fabricar milhares de proteínas diferentes — apesar</p><p>de a média ser de apenas cinco.</p><p>Outra descoberta é que em vez de termos duas cópias de cada gene (uma</p><p>do pai e outra da mãe), podemos ter só uma, ou três, ou mais. Isso é resultado</p><p>de grandes blocos de DNA que são perdidos ou duplicados — sim, o nosso</p><p>organismo parece ser um tanto bagunceiro. Essas perdas podem nos ajudar a</p><p>entender a razão de sermos tão diferentes. Ou o que está por trás de doenças</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR</p><p>TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>67</p><p>sobre as quais pouco sabemos, como a esquizofrenia. Ou seja, boa parte</p><p>das ideias</p><p>que tínhamos sobre nosso código genético se mostrou falha. Agora, é preciso</p><p>redescobrir as peças que nos constroem.</p><p>Design não inteligente</p><p>O estudo de todos esses mecanismos genéticos complexos, recheados de</p><p>exceções e que aparentam funcionar aleatoriamente parece ser esquisito e inútil.</p><p>“Às vezes me pergunto: por que diabos a biologia funciona desse jeito?”, diz</p><p>Ewan Birney, do Instituto Europeu de Bioinformática. “Mas, do ponto de vista</p><p>evolutivo, isso não tem que parecer bonito ou lógico, simplesmente tem que</p><p>funcionar.</p><p>A confusão e o design não-inteligente dos nossos genes significam que</p><p>há muita coisa que pode dar errado — e normalmente dá. Erros na hora de</p><p>recombinar os pedaços de RNA (moléculas que ajudam na síntese de proteínas)</p><p>que vagam pelas células têm papel importante no câncer, por exemplo. Essas</p><p>descobertas podem indicar tratamentos para doenças conhecidas e nos ajudar a</p><p>entender o ser humano. “O genoma está no começo, não no fim do processo”, diz</p><p>Birney.</p><p>FONTE: <http://revistagalileu.globo.com/Revista/Common/0,,ERT157079-17933,00.html>. Aces-</p><p>so em: 9 jun. 2020.</p><p>68</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A Genética como ciência começou no século XIX a partir das descobertas de</p><p>Mendel sobre a herança genética de ervilha. Ele descobriu que os genes existem</p><p>em diferentes formas, o que agora chamamos de alelos.</p><p>• Na década de 1950, Watson e Crick divulgaram a estrutura em dupla hélice</p><p>do DNA e logo depois publicaram o dogma central da Biologia Molecular,</p><p>que explica o processo de transferência do material genético do DNA até a</p><p>proteína.</p><p>• Nos anos 2000, o Projeto Genoma foi concluído, tornando possível mapear os</p><p>genes humanos e identificar a sequência completa de bases das moléculas de</p><p>DNA (chamado sequenciamento).</p><p>• No núcleo das células está localizado o nosso DNA, um tipo de ácido nucleico</p><p>que tem a função de armazenar nossa informação genética codificada em</p><p>sequências de nucleotídeos. Os códigos são organizados em unidades</p><p>chamadas genes.</p><p>• O nucleotídeo do DNA é formado por três estruturas: um grupamento fosfato</p><p>(P), um açúcar, que é uma pentose chamada de desoxirribose (D) e uma base</p><p>nitrogenada (adenina, timina, citosina e guanina).</p><p>• O DNA é composto por duas fitas antiparalelas de nucleotídeos, uma orientada</p><p>no sentido 5’ para 3’ e outra orientada no sentido 3’ para 5’. A ligação entre as</p><p>duas fitas ocorre através de pontes de hidrogênio entre as bases nitrogenadas:</p><p>duas ligações entre A e T e 3 entre C e G.</p><p>• A fita simples de DNA é sua Estrutura Primária, a dupla hélice é a Estrutura</p><p>Secundária, a dupla fita enrolada em proteínas é a Estrutura Terciária e</p><p>recebe o nome de cromatina e, finalmente, quando a célula entra em divisão,</p><p>a cromatina se enovela e forma os cromossomos, os quais correspondem a</p><p>Estrutura Quaternária.</p><p>• A replicação do DNA é o processo em que ele faz cópias de si mesmo durante</p><p>a divisão celular. A replicação é semiconservativa, semidescontínua, ocorre</p><p>sempre no sentido 5' para 3' e requer as enzimas DNA primase, helicase, ligase,</p><p>polimerase e topoisomerase.</p><p>69</p><p>Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem</p><p>pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará ao</p><p>AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>CHAMADA</p><p>• Na fase de iniciação ocorre a formação da forquilha de separação, na fase de</p><p>alongamento a DNA polimerase adiciona os nucleotídeos formando a nova</p><p>fita a partir dos primers e forma-se os fragmentos de Okasaki na fita tardia. A</p><p>replicação finaliza na fase de terminação com a conferência da fita formada.</p><p>• O RNA difere-se do DNA por apresentar uma ribose no lugar da pentose e por</p><p>usar a base nitrogenada uracila ao invés da timina. Existem três tipos principais</p><p>de RNA: o RNA mensageiro, o RNA ribossômico e o RNA transportador.</p><p>• A síntese de proteínas envolve duas etapas, a transcrição, que ocorre no</p><p>núcleo e copia o gene do DNA em uma molécula de RNAm; e a tradução, que</p><p>ocorre no citoplasma quando o RNAm se liga ao ribossomo e o RNAt traz os</p><p>aminoácidos que formarão a cadeia polipeptídica.</p><p>• O código genético é a relação entre as bases nitrogenadas do DNA e a</p><p>sequência de aminoácidos de uma proteína, ele é universal e degenerado. Três</p><p>nucleotídeos do RNAm formam um códon e cada códon codifica um dos 20</p><p>aminoácidos que formarão as proteínas.</p><p>70</p><p>1 Em relação à replicação do DNA, marque (V) se a afirmativa for verdadeira</p><p>e (F) se for falsa.</p><p>( ) A sequência usual de crescimento da nova fita de DNA ocorre no sentido</p><p>3’- 5’.</p><p>( ) A replicação do DNA é semiconservativa.</p><p>( ) A enzima DNA primase é responsável pela separação da dupla fita do</p><p>DNA.</p><p>( ) Fragmento de Okasaki é o nome dado ao local onde a replicação se inicia.</p><p>( ) A enzima DNA polimerase é responsável por adicionar os nucleotídeos e</p><p>formar a nova fita.</p><p>( ) A enzima DNA ligase é responsável por unir os nucleotídeos à nova fita</p><p>sendo formada.</p><p>Assinale a alternativa que represente a sequência correta é:</p><p>a) ( ) F – V – F – F – V – F.</p><p>b) ( ) V – V – V – F – V – V.</p><p>c) ( ) F – V – F – F – V – V.</p><p>d) ( ) V – F – V – V – F – F.</p><p>2 O RNA mensageiro é produzido no _______ e, ao nível _______, associa-se a</p><p>_______ participando das sínteses de _______. Para completar corretamente</p><p>essa frase, as lacunas devem ser substituídas, respectivamente, por:</p><p>a) ( ) Ribossomo – citoplasmático – mitocôndrias – energia.</p><p>b) ( ) Ribossomo – citoplasmático – mitocôndrias – DNA.</p><p>c) ( ) Núcleo – citoplasmático – mitocôndrias – proteínas.</p><p>d) ( ) Citoplasma – nuclear – ribossomos – DNA.</p><p>e) ( ) Núcleo – citoplasmático – ribossomos – proteínas.</p><p>3 As subunidades ribossomais são formadas por moléculas de ______,</p><p>é nessa organela que o _______ se liga ao _______ pelo anticódon e</p><p>códon, respectivamente, trazendo os aminoácidos que formarão a cadeia</p><p>polipeptídica de acordo com o código transcrito a partir da molécula</p><p>de _____. Considerando-se RNAt (RNA transportador), RNAr (RNA</p><p>ribossômico) e RNAm (RNA mensageiro), assinale a alternativa que</p><p>apresenta a sequência correta para, respectivamente, preencher as lacunas.</p><p>a) ( ) RNAr – RNAm – RNAt – DNA.</p><p>b) ( ) RNAm – RNAt – DNA – RNAr.</p><p>c) ( ) RNAr – RNAt – RNAm – DNA.</p><p>d) ( ) DNA – RNAr – RNAm – RNAt.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>71</p><p>4 Todos os seres vivos têm suas informações genéticas codificadas pelas</p><p>sequências de bases nitrogenadas dos ácidos nucleicos. Assinale a</p><p>alternativa correta, considerando as informações a seguir:</p><p>Fita 1 → AAAGATCCCGAATCGGTCGGCGATTTATCG</p><p>Fita 2 → TTTCTAGGGCTTAGCCAGCCGCTAAATAGC</p><p>Fita 3 → UUUCUAGGGCUUAGCCAGCCGCUAAAUAGC</p><p>a) ( ) Se considerarmos 1 a fita molde, o RNAm formado por esta sequência</p><p>conterá as mesmas bases nitrogenadas da Fita 2.</p><p>b) ( ) As Fitas 1 e 2 são complementares e juntas podem representar um</p><p>segmento de molécula de DNA.</p><p>c) ( ) Na Fita 3 existem 30 códons e 10 nucleotídeos.</p><p>d) ( ) Se considerarmos 1 a fita molde, a Fita 3 pode ter sido formada durante</p><p>o processo de replicação.</p><p>5 (Mackenzie, 1999) Os códons UGC, UAU, GCC e AGC codificam,</p><p>respectivamente, os aminoácidos cisteína, tirosina, alanina e serina; o códon</p><p>UAG é terminal, ou seja, indica a interrupção da tradução. Um fragmento</p><p>de DNA, que codifica a sequência serina – cisteína – tirosina – alanina,</p><p>sofreu a perda da 9a base nitrogenada. Assinale a alternativa que descreve</p><p>o que acontecerá com a sequência de aminoácidos.</p><p>FONTE: <https://brainly.com.br/tarefa/8988030>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>a) ( ) O aminoácido tirosina será substituído por outro aminoácido.</p><p>b) ( ) O aminoácido tirosina não será traduzido, resultando numa molécula</p><p>com 3 aminoácidos.</p><p>c) ( ) A sequência não será traduzida, pois essa molécula de DNA alterada</p><p>não é capaz de comandar esse processo.</p><p>d) ( ) A tradução será interrompida no 2º aminoácido.</p><p>e) ( ) A sequência não sofrerá prejuízo, pois qualquer modificação na fita de</p><p>DNA é imediatamente corrigida.</p><p>72</p><p>73</p><p>UNIDADE 2 —</p><p>GENÉTICA CLÍNICA</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:</p><p>• entender os princípios básicos da hereditariedade e a importância das</p><p>Leis de Mendel para a Genética;</p><p>• conhecer as principais alterações cromossômicas e estruturais e suas apli-</p><p>cações clínicas;</p><p>• entender a relação entre genética e sistema imune e suas aplicações práti-</p><p>cas como a determinação dos sistemas ABO e Rh;</p><p>•	 compreender	a	influência	genética	em	alguns	tipos	de	cânceres;</p><p>• apropriar-se do conhecimento sobre os temas abordados e tornar-se ca-</p><p>paz	de	 refletir	 e	 questionar	de	 forma	 crítica	 sobre	 o	papel	da	genética</p><p>humana em determinadas condições e patologias.</p><p>Esta	 unidade	 está	 dividida	 em	 quatro	 tópicos.	 No	 decorrer	 da	 unidade,</p><p>você	 encontrará	 autoatividades	 com	 o	 objetivo	 de	 reforçar	 o	 conteúdo</p><p>apresentado.</p><p>TÓPICO	1	–	PRINCÍPIOS	DA	HEREDITARIEDADE</p><p>TÓPICO	2	–	ALTERAÇÕES	CROMOSSÔMICAS</p><p>TÓPICO	3	–	IMUNOGENÉTICA</p><p>TÓPICO	4	–	GENÉTICA	DE	TUMORES</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>74</p><p>75</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Seja	 bem-vindo	 a	 nossa	 segunda	 unidade	 da	 disciplina	 de	 Genética</p><p>Humana	 e	 Médica!	 Agora	 que	 você	 já	 aprendeu	 alguns	 conceitos	 básicos	 na</p><p>Unidade	 1,	 como	 cariótipo,	 cromossomo,	mitose	 e	meiose,	RNA	e	DNA,	você</p><p>está	apto	para	iniciar	o	estudo	dos	princípios	da	hereditariedade	que	constituem</p><p>a base para o entendimento da genética clínica abordada ao longo desta unidade.</p><p>Lembre-se	 de	 que	 sua	 participação	 e	 comprometimento	 com	 a	 disciplina	 é</p><p>fundamental	 para	 o	 seu	 sucesso,	 então	 realize	 as	 autoatividades	propostas	 no</p><p>final	do	tópico	e	não	deixe	de	procurar	os	materiais	suplementares	expostos	ao</p><p>longo	dos	temas	abordados!</p><p>Neste	primeiro	tópico	apresentaremos	os	princípios	da	hereditariedade.</p><p>Ao	final	dele,	você	deverá	 ser	 capaz	de	entender	os	 fundamentos	da	Genética</p><p>Mendeliana,	a	importância	da	probabilidade	e	o	conceito	de	heredograma.	Além</p><p>disso,	deverá	ser	capaz	de	diferenciar	entre	herança	monogênica	e	multifatorial,</p><p>dominante	 e	 recessiva	 e	 autossômica	 e	 ligada	 ao	 sexo.	Apesar	de	 complexa,	 a</p><p>hereditariedade	 é	 um	 conceito	 fascinante	 que	 possui	 inúmeras	 aplicações</p><p>clínicas	como	você	verá	nos	tópicos	seguintes.	Aproveite	este	primeiro	tópico	da</p><p>Unidade	2	para	construir	mais	um	degrau	de	uma	base	de	conhecimento	sólida</p><p>e	aprofundada	que	lhe	permitirá	compreender	a	Genética	Clínica.	Vamos	juntos!</p><p>2 GENÉTICA MENDELIANA</p><p>No	Tópico	3	da	Unidade	1,	nós	mencionamos	que	a	Genética	como	ciência</p><p>começou	no	século	XIX,	com	os	experimentos	de	Mendel	com	plantas	de	ervilha</p><p>de cheiro (Pisum sativum).	Agora,	 acadêmico,	 iremos	 explicar	 detalhadamente</p><p>como	Mendel	 realizou	 seus	 experimentos	 e	 como	eles	 culminaram	com	o	que</p><p>chamamos de As Leis de Mendel.	Essas	leis	são	um	conjunto	de	fundamentos</p><p>que	explicam	os	mecanismos	primordiais	da	transmissão	hereditária	durante	as</p><p>gerações e constituem a base da Genética.</p><p>TÓPICO 1 —</p><p>PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>76</p><p>2.1 PRIMEIRA LEI DE MENDEL – PRINCÍPIOS DA DOMINÂNCIA</p><p>E DA SEGREGAÇÃO</p><p>Para	entender	o	 trabalho	de	Mendel	 é	 importante	 saber	que	as	plantas</p><p>de	ervilha	que	ele	utilizou	em	seus	experimentos	eram	geneticamente puras,	ou</p><p>seja,	homozigotas;	porém	possuíam	diferentes	variedades,	por	exemplo,	algumas</p><p>produziam	 sementes	 verdes	 e	 outras	 sementes	 amarelas,	 algumas	 eram	 bem</p><p>altas	 e	outras	mediam	apenas	meio	metro.	 Sabendo	disso,	Mendel	 iniciou	 seu</p><p>trabalho	realizando	o	cruzamento	de	ervilhas	altas	e	ervilhas	anãs,	como	mostra</p><p>a Figura 1. A esse processo damos o nome de fertilização cruzada. Ele observou</p><p>que	 as	 sementes	 produzidas	 pela	 fertilização	 cruzada	de	 ervilhas	 altas	 e	 anãs</p><p>produziram 100% de plantas altas e nenhuma planta anã (Etapa 3 da Figura 1).</p><p>Em	um	segundo	momento,	Mendel	realizou	o	cruzamento	dessas	novas	ervilhas</p><p>altas	e,	para	sua	surpresa,	ao	examinar	essa	segunda	prole	composta	por	1.064</p><p>ervilhas,	ele	observou	que	787	eram	altas	e	277	eram	anãs,	uma	razão aproximada</p><p>de 3:1	(Etapa	4	da	Figura	1).	Ou	seja,	a	característica	anã,	que	havia	desaparecido</p><p>no	primeiro	cruzamento,	reapareceu	quando	estas	plantas	altas	foram	cruzadas</p><p>entre	si!	Mendel	viu	que	as	plantas	produzidas	no	cruzamento	das	variedades</p><p>alta	 e	 anã	 eram	 capazes	 de	 produzir	 plantas	 anãs,	 mesmo	 sendo	 todas	 altas</p><p>(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>FIGURA 1 - EXPERIMENTOS DE MENDEL COM ERVILHAS DE CHEIRO</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 71-72)</p><p>Diante	 desse	 achado,	 Mendel	 concluiu	 que	 as	 plantas	 altas	 híbridas</p><p>resultantes	 do	primeiro	 cruzamento	 (Etapa	 3	 da	 Figura	 1)	 possuíam	um	 fator</p><p>genético	para	o	nanismo,	mas	que	este	foi	mascarado	por	outro	fator	para	altura</p><p>elevada.	O	 fator	 não	 visível	 (nanismo)	 recebeu	 o	 nome	de	 recessivo	 e	 o	 fator</p><p>expresso	(altura	elevada)	foi	chamado	de	dominante.	Mendel	fez	experimentos</p><p>semelhantes	para	estudar	outras	características,	como	a	textura	(lisa	ou	rugosa)</p><p>e	a	cor	 (amarela	ou	verde)	das	sementes.	Esses	experimentos	 foram	chamados</p><p>de cruzamentos mono-híbridos,	 porque	 estudavam	 uma	 única	 característica</p><p>de	 cada	 vez.	 Hoje	 sabemos	 que	 os	 “fatores”	 descritos	 por	 Mendel	 são,	 na</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>77</p><p>verdade,	genes.	Além	disso,	sabemos	que	as	formas	dominante	e	recessiva	são</p><p>denominadas alelos,	 que,	 como	 você	 já	 aprendeu	 na	 Unidade	 1,	 são	 formas</p><p>alternativas	de	um	gene	(VARGAS,	2014).	A	partir	disso,	Mendel	estabeleceu	o</p><p>que	foi	chamado	de	Primeira Lei de Mendel:</p><p>FIGURA 2 – PRIMEIRA LEI DE MENDEL</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.todamateria.com.br/leis-de-mendel/>. Acesso em: 10 jun.</p><p>2020.</p><p>Em	 outras	 palavras,	 a	 Primeira	 Lei	 de	 Mendel	 diz	 que	 todas	 as</p><p>características	de	um	 indivíduo	são	determinadas	por	genes	que	se	segregam,</p><p>ou	seja,	que	se	separam	durante	a	formação	dos	gametas.	Assim,	o	pai	e	a	mãe</p><p>transmitem apenas um gene de cada característica para seus descendentes. Os</p><p>descendentes	terão,	portanto,	um	gene	do	pai	e	outro	da	mãe,	o	que	levou	a	outra</p><p>conclusão	importante:	que	todos os genes existem em pares.	Mendel	propôs	que</p><p>cada	progenitor	possui	duas	cópias	idênticas	de	um	gene	—	hoje	dizemos	que</p><p>são diploides.	Durante	a	produção	dos	gametas,	Mendel	sugeriu	que	essas	duas</p><p>cópias	são	reduzidas	a	uma;	isso	é,	como	você	viu	no	Tópico	2	da	Unidade	1,	os</p><p>gametas	resultantes	da	meiose	 têm	apenas	uma	cópia	de	um	gene	—	dizemos</p><p>que	 eles	 são haploides.	Mendel	 reconheceu	 que	 o	 número	 diploide	 de	 genes</p><p>seria	 restaurado	 com	 a	 união	 dos	 gametas	masculino	 e	 feminino	 para	 formar</p><p>um	 zigoto.	Além	 disso,	 compreendeu	 que	 indivíduos	 geneticamente	 “puros”</p><p>possuem	dois	alelos	iguais	de	um	mesmo	gene,	o	que	é	chamado	de	homozigoto.</p><p>Já	indivíduos	híbridos	que	possuem	dois	alelos	diferentes,	um	da	mãe	e	outro	do</p><p>pai,	 são	chamados	de	heterozigotos.	Mendel	 constatou	ainda	que	 fertilizações</p><p>de indivíduos heterozigotos produziriam alguns zigotos com ambos os alelos</p><p>recessivos	e	que	essa	característica	recessiva	sempre	aparecia	em	uma	razão	de</p><p>3:1.	Isso	explica	o	reaparecimento	da	característica	recessiva	na	prole	das	plantas</p><p>híbridas	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>Mendel	desenvolveu	uma	simbologia	para	explicar	seus	resultados,	a	qual</p><p>você	pode	entender	melhor	na	Figura	3.	Primeiramente	temos	os progenitores,</p><p>representados pela letra P.	Os	dois	progenitores	geneticamente	puros,	uma	planta</p><p>alta	e	uma	planta	anã,	 são	homozigotos	para	os	alelos	do	gene	que	controla	a</p><p>altura	da	planta.	O	alelo	recessivo	é	simbolizado	pela	letra	minúscula	d e o alelo</p><p>dominante,	pela	letra	maiúscula	D.	A	constituição	genética	de	um	indivíduo,	ou</p><p>seja,	seus	tipos	de	alelos,	é	chamada	de	genótipo.	Já	sua	aparência	física,	ou	seja,</p><p>as	características	genéticas	que</p><p>se	manifestam	naquele	indivíduo,	é	o	fenótipo.</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>78</p><p>Na	Figura	3,	a	prole	híbrida	da	linhagem	P	é	denominada	primeira	geração	filial,</p><p>ou F1. Como cada genitor é puro e contribui igualmente para a prole transmitindo</p><p>um	único	alelo,	o	genótipo	das	plantas	F1 obrigatoriamente é Dd;	isso	é,	elas	são</p><p>heterozigotas	para	os	alelos	do	gene	que	controla	a	altura.</p><p>O	 fenótipo,	 porém,	 é	 igual	 ao	 da	 linhagem	 parental	DD,	 porque	D é</p><p>dominante em relação a d.	Na	Etapa	2	da	figura	vemos	que	durante	a	meiose,</p><p>essas plantas F1	produzem	dois	tipos	de	gametas,	D e d,	em	iguais	proporções.</p><p>Depois	da	 fertilização,	os	dois	 tipos	de	gametas	produzidos	por	heterozigotos</p><p>podem	se	unir	de	todas	as	maneiras	possíveis	(Etapa	3).	Assim,	eles	produzem</p><p>quatro	tipos	de	zigotos:	DD, Dd, dD e dd.	No	entanto,	por	causa	da	dominância,</p><p>três	desses	genótipos	têm	o	mesmo	fenótipo,	ou	seja,	no	caso	das	ervilhas,	serão</p><p>plantas	altas.	Assim,	na	geração	seguinte,	denominada	F2,	as	plantas	altas	e	anãs</p><p>são produzidas em uma razão de 3:1.</p><p>FIGURA 3 - PRINCÍPIOS DA PRIMEIRA LEI DE MENDEL E SUA SIMBOLOGIA</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 74)</p><p>Em	resumo,	a	Primeira	Lei	de	Mendel	tem	três	princípios	fundamentais</p><p>(VARGAS,	2014).</p><p>• Os genes existem aos pares: cada característica de um organismo é determinada</p><p>por	um	fator	unitário	(gene)	que	existe	aos	pares.</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>79</p><p>• Dominância e recessividade:	um	alelo	dominante	é	aquele	que	se	manifesta</p><p>no	fenótipo	do	indivíduo	mesmo	quando	presente	em	uma	única	cópia;	já	um</p><p>alelo	recessivo,	para	ser	expresso,	deve	estar	presente	aos	pares.</p><p>• Segregação:	durante	a	meiose,	há	uma	separação	dos	dois	alelos	de	modo	que</p><p>cada gameta receberá um deles aleatoriamente e com a mesma probabilidade.</p><p>A	base	biológica	é	o	pareamento	e	a	subsequente	separação	de	cromossomos</p><p>homólogos	durante	a	meiose,	um	processo	que	você	viu	na	Unidade	1	deste</p><p>livro didático.</p><p>2.2 SEGUNDA LEI DE MENDEL – O PRINCÍPIO DA</p><p>SEGREGAÇÃO INDEPENDENTE</p><p>Como	vimos	no	 tópico	anterior,	 a	Primeira	Lei	de	Mendel	 se	aplica	ao</p><p>estudo	da	transmissão	de	uma	única	característica	(mono-híbrido).	Mas	você	pode</p><p>se	perguntar,	acadêmico:	como	ocorre	a	transmissão	de	várias	características	ao</p><p>mesmo tempo?</p><p>Mendel	também	teve	essa	dúvida	e,	para	saná-la,	ele	utilizou	plantas	que</p><p>diferiam	em	mais	de	um	aspecto:	ele	cruzou	plantas	que	produziam	sementes</p><p>amarelas	 e	 lisas	 com	 plantas	 que	 produziam	 sementes	 verdes	 e	 rugosas.	 O</p><p>objetivo	desse	experimento,	chamado	di-híbrido,	era	verificar	se	a	herança	das</p><p>duas	 características	da	 semente,	 cor	 e	 textura,	 eram	 independentes	 (VARGAS,</p><p>2014).</p><p>Como	você	pode	ver	na	Figura	5,	as	sementes	da	geração	F1 saíram todas</p><p>amarelas	e	lisas,	o	que	significa	que	os	alelos	para	essas	duas	características	eram</p><p>dominantes.	Curiosamente,	na	geração	F2,	Mendel	observou	todas	as	combinações</p><p>possíveis	de	cor	e	 textura.	Duas	delas	—	sementes	amarelas	e	 lisas	e	sementes</p><p>verdes	e	rugosas	—	eram	iguais	às	plantas	originais	(geração	P).	As	outras	duas</p><p>—	sementes	verdes	e	lisas	e	sementes	amarelas	e	rugosas	—	apresentam	novas</p><p>combinações	de	características	diferentes	dos	seus	progenitores.</p><p>As	 quatro	 classes	de	 fenótipos	 observadas	por	Mendel	 têm	uma	 razão</p><p>aproximada	de:	nove	amarelas	e	lisas,	três	verdes	e	lisas,	três	amarelas	e	rugosas	e</p><p>uma	verde	e	rugosa.	Com	isso,	Mendel	concluiu	que	cada	característica	observada</p><p>era	 controlada	 por	 um	 gene	 diferente	 e	 que	 os	 dois	 genes	 tinham	 heranças</p><p>independentes	entre	si	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).	Trata-se	da	Segunda	Lei</p><p>de Mendel:</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>80</p><p>FIGURA 4 – SEGUNDA LEI DE MENDEL</p><p>FONTE: Adaptado de <https://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/segunda-lei-mendel.htm>.</p><p>Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>Em	resumo,	a	Segunda	Lei	de	Mendel,	observada	a	partir	de	um	cruzamento</p><p>di-híbrido,	estabeleceu	um	quarto	princípio	importante	para	a	hereditariedade:</p><p>a	distribuição	independente,	a	qual	se	baseia	em	pares	diferentes	de	alelos	serem</p><p>segregados (separados ou distribuídos) de maneira independente uns dos outros.</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 77)</p><p>FIGURA 5 - PRINCÍPIOS DA SEGUNDA LEI DE MENDEL</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>81</p><p>3 LEI DA PROBABILIDADE</p><p>Os	quadrados	apresentados	nas	Etapas	3	das	Figuras	3	e	5	são	chamados</p><p>de Quadrados de Punnett. Para montá-los é preciso separar os possíveis gametas</p><p>dos	progenitores	e	cruzar	suas	informações	com	o	objetivo	de	analisar	os	possíveis</p><p>zigotos	que	podem	ser	formados.	O	quadrado	de	Punnett	é	útil	quando	avaliamos</p><p>um	ou	dois	genes,	porém	imagine	a	dificuldade	do	quadrado	a	ser	montado	se</p><p>quisermos	analisar,	por	exemplo,	quatro	genes	diferentes!	Por	isso,	se	o	número</p><p>de	 genes	 analisados	 for	maior	 que	 dois,	 é	mais	 fácil	 utilizar	 os	 princípios	 da</p><p>probabilidade	 para	 prever	 um	 cruzamento	 (BORGES-OSÓRIO;	 ROBINSON,</p><p>2013).	Para	entender	isso,	acadêmico,	você	precisará	de	de	matemática!</p><p>Nós	vimos	nas	Leis	de	Mendel	que	a	segregação	dos	dois	alelos	de	um</p><p>mesmo	gene	ocorre	de	maneira	independente,	ou	seja,	quando	um	heterozigoto</p><p>produz	 gametas, metade deles contém um alelo e a outra metade,	 o	 outro.</p><p>Seguindo	 este	 raciocínio,	 dizemos	 que	 um	 determinado	 gameta	 tem	 metade</p><p>das	chances	de	conter	o	alelo	dominante,	ou	seja,	essa	probabilidade	é	de	½.	O</p><p>mesmo	vale	para	a	probabilidade	de	conter	o	alelo	 recessivo,	 também	é	de	½.</p><p>Entendendo	este	conceito,	podemos	prever	o	resultado	de	qualquer	cruzamento!</p><p>Vamos	 começar	 com	 um	 exemplo	 simples,	 proposto	 por	 Snustad	 e	 Simmons</p><p>(2017)	e	ilustrado	na	Figura	6.</p><p>Pense em dois indivíduos Aa (cruzamento Aa	x	Aa).	A	chance	de	que	o</p><p>zigoto	formado	deste	cruzamento	seja	AA	é	simplesmente	a	probabilidade	de	que</p><p>cada	um	dos	gametas	que	se	unem	para	formá-lo	contenha	o	alelo	A,	ou	seja,	é</p><p>(1/2)gameta mãe × (1/2) gameta pai = (1/4) zigoto,	ou	25	%.</p><p>A	chance	de	que	o	zigoto	seja	homozigoto	aa	também	é	de	¼,	como	você</p><p>pode	ver	na	figura.	No	entanto,	a	chance	de	que	o	zigoto	seja	heterozigoto	Aa é de</p><p>1/2	ou	50	%.	Isso	porque	existem	dois	modos	de	produzir	um	heterozigoto:	o	alelo</p><p>A	pode	vir	do	gameta	feminino	e	o	alelo	a	do	gameta	masculino,	ou	vice-versa.</p><p>Como	a	chance	de	cada	um	desses	eventos	é	de	um	quarto,	a	probabilidade	total</p><p>de	que	um	filho	seja	heterozigoto	é	(1/4) gameta mãe + (1/4) gameta pai = (1/2) zigoto.</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>82</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 80)</p><p>FIGURA 6 - PRINCÍPIOS DE PROBABILIDADE APLICADA À HEREDITARIEDADE</p><p>Este	exemplo	é	simples,	pois	se	trata	de	um	único	gene	e	por	isso	poderia</p><p>ser	 facilmente	previsto	por	um	Quadrado	de	Punnett.	Mas	pense	no	 exemplo</p><p>que	mencionamos	no	início	do	tópico,	se	quisermos	prever	o	cruzamento	entre</p><p>heterozigotos	para	quatro	genes	diferentes,	todos	com	distribuição	independente,</p><p>e	quisermos	saber	qual	a	chance	de	obter	um	indivíduo	homozigoto	para	os	quatro</p><p>alelos recessivos. Para responder a essa pergunta vamos usar a probabilidade</p><p>e	pensar	em	um	gene	de	cada	vez!	Para	o	primeiro	gene,	a	 fração	da	prole	de</p><p>homozigotos	 recessivos	 é	 de	 1/4,	 assim	 como	 para	 o	 segundo,	 o	 terceiro	 e	 o</p><p>quarto	genes.	Portanto,	pelo	princípio	de	distribuição	independente,	a	fração	de</p><p>homozigotos	recessivos	quádruplos	será	de	(1/4)	×	(1/4)	×	(1/4)	×	(1/4)	=	(1/256)!</p><p>4 HEREDOGRAMAS</p><p>Os	princípios	das	Leis	de	Mendel,	iniciados	nas	ervilhas,	logo	passaram	a</p><p>ser	aplicados	à	genética	humana,	porém,	como	você	pode	imaginar,	acadêmico,</p><p>existem	 diversas	 questões	 éticas	 envolvidas	 na	 realização	 de	 experimentos</p><p>genéticos com seres humanos.</p><p>Atualmente	existem	diversos	métodos	sofisticados	de	biologia	molecular</p><p>que	permitem	analisar	a	hereditariedade	(você	os	estudará	na	Unidade	3),	porém,</p><p>por	 muito	 tempo,	 para	 analisar	 uma	 herança	 genética	 específica	 era	 preciso</p><p>fazer	um	histórico	familiar	por	meio	de	uma	ferramenta	chamada	heredograma</p><p>(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017,	BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,</p><p>HUMANO ....................................................... 45</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 45</p><p>2 HISTÓRIA DA GENÉTICA ............................................................................................................ 45</p><p>3 ÁCIDOS NUCLEICOS: DNA .......................................................................................................... 49</p><p>3.1 REPLICAÇÃO DO DNA ............................................................................................................. 53</p><p>4 ÁCIDOS NUCLEICOS: RNA .......................................................................................................... 57</p><p>5 SÍNTESE DE PROTEÍNAS .............................................................................................................. 58</p><p>5.1 TRANSCRIÇÃO GÊNICA ........................................................................................................... 59</p><p>5.2 TRADUÇÃO GÊNICA ................................................................................................................. 62</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................ 66</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3..................................................................................................................... 68</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 70</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA ............................................................................................. 73</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE ................................................................ 75</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 75</p><p>2 GENÉTICA MENDELIANA ........................................................................................................... 75</p><p>2.1 PRIMEIRA LEI DE MENDEL – PRINCÍPIOS DA DOMINÂNCIA E DA SEGREGAÇÃO .... 76</p><p>2.2 SEGUNDA LEI DE MENDEL – O PRINCÍPIO DA SEGREGAÇÃO INDEPENDENTE ..... 79</p><p>3 LEI DA PROBABILIDADE ............................................................................................................. 81</p><p>4 HEREDOGRAMAS ........................................................................................................................... 82</p><p>5 APLICAÇÕES DO MENDELISMO: PADRÕES CLÁSSICOS DE HERANÇA .... 84</p><p>5.1 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE .......................................................................... 85</p><p>5.2 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA ............................................................................... 86</p><p>5.3 HERANÇA LIGADA AO SEXO ................................................................................................ 88</p><p>6 EXTENSÕES DO MENDELISMO: PADRÕES NÃO CLÁSSICOS DE HERANÇA ............ 91</p><p>6.1 CODOMINÂNCIA ...................................................................................................................... 91</p><p>6.2 ALELOS MÚLTIPLOS E POLIMORFISMO .............................................................................. 92</p><p>6.3 PLEITROPIA ................................................................................................................................. 93</p><p>6.4 HERANÇA MATERNA ............................................................................................................... 93</p><p>6.5 HERANÇA INFLUENCIADA PELO SEXO ............................................................................ 94</p><p>6.6 HERANÇA LIMITADA PELO SEXO ....................................................................................... 94</p><p>7 EXTENSÕES DO MENDELISMO: HERANÇA MULTIFATORIAL ...................................... 94</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 96</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 98</p><p>TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS .................................................................... 101</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 101</p><p>2 CARIÓTIPOS NORMAIS .............................................................................................................. 101</p><p>3 CARIÓTIPOS ALTERADOS ........................................................................................................ 104</p><p>4 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS ............................................................... 106</p><p>4.1 TRISSOMIAS ............................................................................................................................... 106</p><p>4.2. MONOSSOMIAS ....................................................................................................................... 109</p><p>5 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS ............................................................ 110</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 113</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 114</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA .................................................................................................. 117</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 117</p><p>2 PRINCÍPIOS DA IMUNIDADE ................................................................................................... 117</p><p>3 VARIEDADE DE RECEPTORES ANTIGÊNICOS ................................................................... 118</p><p>4 SISTEMAS ABO E RH ................................................................................................................... 120</p><p>4.1 SISTEMA ABO............................................................................................................................. 121</p><p>4.2 SISTEMA RH ............................................................................................................................... 123</p><p>5 SISTEMA HLA E TRANSPLANTES .......................................................................................... 125</p><p>6 IMUNODEFICIÊNCIAS E DOENÇAS AUTOIMUNES ........................................................ 127</p><p>6.1 IMUNODEFICIÊNCIAS ............................................................................................................ 128</p><p>6.2 DOENÇAS AUTOIMUNES ...................................................................................................... 131</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 134</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 135</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES ..................................................................................... 137</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 137</p><p>2 ORIGEM E DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER ................................................................... 137</p><p>3 MUTAÇÕES, AGENTES MUTAGÊNICOS E SISTEMAS DE REPARO ............................ 141</p><p>3.1 MUTAÇÕES RELACIONADAS AO CICLO CELULAR ..................................................... 141</p><p>3.2 MUTAÇÕES RELACIONADAS A PROCESSOS DE MORTE CELULAR PROGRAMADA .....142</p><p>3.3 MUTAÇÕES QUE AFETAM A ESTABILIDADE GENÔMICA ........................................... 144</p><p>3.4 MUTAÇÕES ENVOLVENDO PROTO-ONCOGENES .........................................................</p><p>2013).</p><p>Heredograma	é	um	tipo	de	gráfico que	representa	a	herança genética de</p><p>determinada característica dos	indivíduos	representados.	É	como	se	fosse	uma</p><p>árvore	genealógica	que	analisa	uma	característica	específica	como,	por	exemplo,</p><p>uma	 anomalia	 genética	 ou	 a	 frequência	 de	 olhos	 azuis	 em	 uma	 família.	 Os</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>83</p><p>heredogramas usam símbolos padronizados para representar as relações e são</p><p>úteis	para	estudar	o	passado	genético	e	familiar	de	um	indivíduo.	Na	Figura	7,</p><p>você	pode	observar	 os	principais	 símbolos	usados	 em	um	heredograma	 e	um</p><p>exemplo	deste	gráfico.</p><p>FONTE: Adaptado de <https://edlamarblog.files.wordpress.com/2016/05/slide_4.jpg>. Acesso</p><p>em: 10 jun. 2020.</p><p>FIGURA 7 - HEREDOGRAMA – SÍMBOLOS E GRÁFICO</p><p>No canal do YouTube Curso Online Gratuito, você encontra vídeos sobre as</p><p>leis de Mendel, Probabilidade e Heredogramas. Acesse: https://www.youtube.com/channel/</p><p>UCUn9CBocrtIw6vNPYPGQ_5w.</p><p>Recomendamos também a leitura do livro O polegar do violinista para você que quer</p><p>aprofundar de forma didática e agradável seu conhecimento sobre genética. Neste</p><p>livro, o jornalista Sam Kean conta a história da genética de Mendel e suas ervilhas até o</p><p>conhecimento de ponta dos dias de hoje.</p><p>DICAS</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>84</p><p>5 APLICAÇÕES DO MENDELISMO: PADRÕES CLÁSSICOS DE</p><p>HERANÇA</p><p>Os	 estudos	 de	 Mendel	 formaram	 a	 base	 daquilo	 que	 chamamos	 de</p><p>Padrões clássicos de herança.	 Como	 vimos	 no	 tópico	 anterior,	 uma	 herança</p><p>monogênica	é	aquela	determinada	por	um	único	gene.	Quando	este	gene	está</p><p>localizado	em	um	dos	22	pares	de	cromossomos	não	sexuais,	dizemos	que	ela	é</p><p>uma	herança	monogênica	autossômica.	Uma	herança	autossômica,	por	sua	vez,</p><p>pode ser dominante ou recessiva.</p><p>Assim,	 uma	 herança monogênica autossômica dominante (Aa/AA) é</p><p>aquela	que	acomete	cromossomos	não	sexuais	e	na	qual	o	fenótipo	é	expresso	da</p><p>mesma maneira em homozigotos e heterozigotos.</p><p>Quando	se	trata	de	uma	doença,	o	alelo	normal	é	considerado	recessivo</p><p>e	 o	 alelo	mutante	 é	 dominante.	 Por	 isso,	 ao	 ser	 traçado	 o	 heredograma	desta</p><p>herança	(Figura	8),	o	fenótipo	afetado	irá	aparecer	em	todas	as	gerações	e	toda</p><p>pessoa	afetada	terá,	obrigatoriamente,	um	genitor	afetado.</p><p>Já uma herança monogênica autossômica recessiva (aa)	 é	 expressa</p><p>somente	em	indivíduos	homozigotos.	Neste	caso,	o	alelo	normal	é	dominante	e</p><p>o	alelo	mutante	é	recessivo,	por	isso	o	indivíduo	afetado	precisa	herdar	um	alelo</p><p>mutante	de	cada	genitor	(um	“a”	de	cada).</p><p>Assim	como	nas	ervilhas	de	Mendel,	o	fenótipo	pode	saltar	gerações	e	a</p><p>pessoa	afetada	geralmente	tem	pais	heterozigotos	que	não	manifestam	a	doença</p><p>(Figura	 8).	 Em	 ambos	 os	 casos,	 por	 serem	 heranças	 autossômicas,	 homens	 e</p><p>mulheres	tem	a	mesma	probabilidade	de	transmitir	o	fenótipo	aos	filhos	de	ambos</p><p>os	sexos	(LEWIS,	2010;	MENCK;	SLUYS,	2017;	SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>FIGURA 8 - EXEMPLOS DE HEREDOGRAMAS RETRATANDO HERANÇAS AUTOSSÔMICAS</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 88)</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>85</p><p>5.1 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE</p><p>Alguns	 exemplos	 de	 doenças	 hereditárias	 dominantes	 determinadas</p><p>por um par de alelos autossômicos é a polidactilia,	 que	 é	 a	presença	de	mais</p><p>de	10	dedos	nas	mãos	ou	nos	pés,	a	osteogênese imperfeita,	doença	conhecida</p><p>como	 “ossos	 de	 vidro”	 e	 a	doença de Huntington,	 uma	 doença	 degenerativa</p><p>progressiva	que	afeta	as	 funções	cognitivas,	psiquiátricas	e	motoras	(BORGES-</p><p>OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>Para	você	entender	como	funciona	a	 transmissão	desse	tipo	de	herança</p><p>vamos	pegar	 como	 exemplo	 a	polidactilia.	Vamos	 chamar	de	P o alelo para a</p><p>presença	de	dedos	excessivos	e	de	p	o	alelo	para	sua	ausência,	Veja	no	Quadro	1</p><p>os	genótipos	e	fenótipos	possíveis.</p><p>Alelos Genótipos Fenótipos</p><p>P e p PP Polidactilia</p><p>Pp Polidactilia</p><p>pp Dedos	normais</p><p>QUADRO 1 - GENÓTIPOS E FENÓTIPOS DA POLIDACTILIA</p><p>FONTE: Adaptado de Borges-Osório e Robinson (2013)</p><p>Como	 a	 polidactilia	 é	 uma	 característica	 dominante,	 indivíduos	 que</p><p>possuem apenas um alelo P	apresentarão	o	fenótipo	anormal	de	mais	de	10	dedos</p><p>nos	pés	ou	nas	mãos,	enquanto	que	indivíduos	pp	serão	normais	(10	dedos).	Veja</p><p>no	Quadro	2,	a	seguir,	os	tipos	de	cruzamentos	possíveis	quando	se	trata	de	uma</p><p>doença	autossômica	dominante	usando	como	exemplo	a	polidactilia.</p><p>TIPOS DE CRUZAMENTOS DESCENDÊNCIA</p><p>Genótipos Fenótipos Genótipos Fenótipos</p><p>PP	x	PP Polidactilia	x</p><p>Polidactilia 100%	PP 100%	Polidactilia</p><p>PP	x	Pp Polidactilia	x</p><p>Polidactilia 50%	PP	e	50%	Pp 100%	Polidactilia</p><p>PP x	pp Polidactilia	x</p><p>Normal 100%	Pp 100%	Polidactilia</p><p>Pp x	Pp Polidactilia	x</p><p>Polidactilia</p><p>25%	PP,	50%	Pp e</p><p>25%	pp</p><p>75%	Polidactilia,	25%</p><p>normal</p><p>Pp	x	pp Polidactilia	x</p><p>Normal 50%	Pp	e	50%	pp 50%	Polidactilia,	50%</p><p>normal</p><p>pp	x	pp Normal	x</p><p>Normal 100%	pp 100%	normal</p><p>QUADRO 2 - TIPOS DE CRUZAMENTO E DESCENDÊNCIA DA POLIDACTILIA</p><p>FONTE: Adaptado de Borges-Osório e Robinson (2013)</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>86</p><p>5.2 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA</p><p>Na	herança	autossômica	recessiva	é	preciso	que	o	indivíduo	possua	dois</p><p>alelos	 de	um	mesmo	gene.	Neste	 tipo	de	herança,	 os	genitores	 raramente	 são</p><p>afetados,	pois	costumam	ser	heterozigotos	com	fenótipos	normais.	No	entanto,</p><p>esses	progenitores	heterozigotos	possuem	o	alelo	recessivo	de	forma	silenciosa</p><p>e	podem	transmiti-lo	para	sua	prole	resultando	em	um	indivíduo	com	fenótipo</p><p>doente (Figura 9).</p><p>Em muitos casos o nascimento de uma criança com uma doença</p><p>autossômica	 recessiva	 é	 uma	 surpresa	 para	 a	 família,	 pois,	muitas	 vezes,	 não</p><p>existe	 tipo	 de	 histórico	 familiar.	 É	 importante	 lembrar	 também	 que	 esse	 tipo</p><p>de	herança	é	mais	comum	se	manifestar	entre	casais	consanguíneos	do	que	no</p><p>restante	da	população	(PIERCE,	2016).</p><p>FIGURA 9 - PADRÃO DE HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA</p><p>FONTE: <http://twixar.me/PsWm>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>A fibrose cística	 é	 um	 exemplo	 de	 doença	 autossômica	 recessiva.	 Ela</p><p>é	 causada	 por	 uma	mutação	 no	 gene	CFTR	 localizado	 no	 cromossomo	 7	 e	 se</p><p>manifesta	pelo	acúmulo	de	muco	principalmente	nos	pulmões,	o	que	resulta	em</p><p>quadros	respiratórios	crônicos	e	graves	que	diminuem	a	expectativa	de	vida	do</p><p>indivíduo	(Figura	10).</p><p>O	teste	do	pezinho,	feito	no	nascimento,	tem	como	uma	das	funções	detectar</p><p>esta	doença.	Outro	exemplo	de	herança	autossômica	recessiva	é	o	albinismo,	um</p><p>defeito	 na	 produção	de	melanina	 que	 resulta	 em	pouca	 pigmentação	 na	 pele,</p><p>olhos	e	cabelos	(Figura	10)	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>87</p><p>FIGURA 10 - FISIOPATOLOGIA DA FIBROSE CÍSTICA E CRIANÇA NEGRA COM ALBINISMO</p><p>FONTE: Adaptado de <http://twixar.me/csWm>; <http://twixar.me/NsWm>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>ANEMIA FALCIFORME</p><p>A anemia falciforme é uma doença hereditária monogénica recessiva caracterizada pela</p><p>produção anormal de hemoglobinas, a proteína das hemácias responsável pelo transporte</p><p>de oxigênio. O gene da hemoglobina está localizado no cromossomo 11 e a doença é</p><p>causada por uma mutação pontual na sequência de DNA quando a base nitrogenada timina</p><p>(T) é substituída por uma adenina (A). O resultado é a troca do aminoácido ácido glutâmico</p><p>pela valina, levando o organismo a produzir a hemoglobina anômala S (HbS). O formato</p><p>das hemácias é então alterado: elas perdem sua forma arredondada e elástica e adquirem</p><p>um formato rígido de foice. Isso dificulta sua passagem pelos vasos sanguíneos e faz com</p><p>que elas sejam destruídas em grande quantidade pelo pâncreas. Os indivíduos portadores</p><p>de anemia falciforme sentem dores fores no corpo pelo bloqueio de fluxo sanguíneo e</p><p>pela falta de oxigenação nos tecidos. Por ser uma doença recessiva, o indivíduo portador</p><p>precisa possuir ambos os alelos mutantes. Indivíduos heterozigotos, ou seja, aqueles que</p><p>possuem apenas um alelo alterado, não manifestam a doença, mas a transmitem aos seus</p><p>descendentes. Dizemos que estes indivíduos tem o traço falciforme (ROCHA, 2004).</p><p>IMPORTANTE</p><p>FONTE: <http://twixar.me/CsWm>.</p><p>Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>COMPARAÇÃO DE HEMOGLOBINA NORMAL E DA HEMOGLOBINA PRESENTE NA ANE-</p><p>MIA FALCIFORME</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>88</p><p>5.3 HERANÇA LIGADA AO SEXO</p><p>Uma	herança	monogênica	também	pode	afetar	os	cromossomos sexuais</p><p>(X	ou	Y).	Doenças	que	afetam	genes	localizados	no	cromossomo	Y	são	mais	raras,</p><p>pois	são	transmitidas	diretamente	de	pai	para	filho,	e	são	chamadas	de	holândricas</p><p>ou restritas ao sexo	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).	As	doenças	ligadas</p><p>ao	 cromossomo	X	 são	mais	 frequentes	 e	 são	 chamadas	de	doenças ligadas ao</p><p>sexo (ou ligada ao X). Elas também podem ser dominantes ou recessivas. Em uma</p><p>doença dominante ligada ao X,	uma	mulher	heterozigota	portadora	da	doença</p><p>tem	50%	de	transmitir	a	doença	para	filhos	de	ambos	os	sexos.	Isso	porque,	como</p><p>mulher	e	heterozigota,	ela	tem	dois	cromossomos	X,	um	normal	e	um	mutado.</p><p>Assim	 ela	 terá	 50%	 de	 chances	 de	 transmitir	 um	 gameta	 X	 normal	 e	 50%	 de</p><p>chances	de	transmitir	um	gameta	X	alterado.	Como	a	doença	é	dominante,	basta</p><p>receber	 um	 cromossomo	X	 alterado	 para	 que	 sua	 prole	 desenvolva	 a	 doença.</p><p>Caso	a	doença	ocorra	em	um	indivíduo	do	sexo	masculino,	XY,	nenhum	dos	seus</p><p>filhos	herdará	a	doença,	pois	sempre	receberá	do	pai	um	cromossomo	Y.	Porém,</p><p>todas	as	suas	filhas	herdarão	a	doença,	pois	receberão	do	pai	o	cromossomo	X</p><p>mutado e dominante.</p><p>As doenças recessivas ligadas ao X	costumam	se	manifestar	com	maior</p><p>frequência	 em	 indivíduos	 do	 sexo	 masculino.	 Isso	 porque	 as	 mulheres	 que</p><p>possuem	 apenas	 um	 cromossomo	 X	 alterado,	 ou	 seja,	 as	 heterozigotas,	 não</p><p>manifestam	o	fenótipo.	No	entanto,	elas	têm	50%	de	chances	de	transmitir	um</p><p>gameta	X	alterado	para	a	sua	prole.	Como	indivíduos	do	sexo	masculino	possuem</p><p>apenas	um	cromossomo	X	(XY),	caso	ele	receba	um	X	alterado,	ele	manifestará</p><p>a	doença	 (SNUSTAD;	 SIMMONS,	 2017;	 SILVEIRA,	 2019).	Você	pode	 entender</p><p>melhor essas alterações observando a Figura 11.</p><p>FIGURA 11 - HERANÇAS LIGADA AO SEXO</p><p>FONTE: Adaptado de Silveira (2019, p. 23-25)</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>89</p><p>O daltonismo	é	um	exemplo	de	doença	recessiva	ligada	ao	sexo	e	seus</p><p>genes	estão	localizados	no	braço	longo	do	cromossomo	X	(Xq28).	Como	esperado</p><p>para	esse	padrão	de	herança,	ela	é	mais	comum	em	indivíduos	do	sexo	masculino:</p><p>cerca	 de	 8%	 dos	 homens	 tem	 alguma	 variação	 da	 doença.	 Clinicamente	 ela</p><p>se	manifesta	 pela	dificuldade	 em	distinguir	 cores	 como	o	 verde	 e	 o	 vermelho</p><p>(BORGES-OSÓRIO;	 ROBINSON,	 2013).	 Você	 pode	 fazer	 um	 teste	 rápido	 de</p><p>daltonismo	 observando	 a	 Figura	 12:	 se	 você	 conseguir	 identificar	 os	 números</p><p>dentro	dos	círculos	a	seguir,	sua	visão	é	normal,	do	contrário,	você	provavelmente</p><p>tem alguma variação da doença.</p><p>FIGURA 12 - TESTE DE DALTONISMO</p><p>FONTE: <http://twixar.me/FMWm>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>Outro	exemplo	de	doença	recessiva	ligada	ao	X	é	a	hemofilia. Indivíduos</p><p>hemofílicos	 são	 incapazes	 de	 produzir	 um	 fator	 necessário	 para	 a	 coagulação</p><p>sanguínea,	o	fator	VIII.	Essa	proteína	é	codificada	pelo	alelo	H	e	não	codificada</p><p>pelo alelo recessivo e mutante h,	 ambos	 localizados	no	 cromossomo	X.	Quase</p><p>todas	as	pessoas	afetadas	pela	hemofilia	são	do	sexo	masculino	que	herdaram</p><p>a	mutação	de	mães	heterozigotas.	Caso	homens	hemofílicos	tenham	filhos,	eles</p><p>transmitem	a	mutação	para	as	filhas,	mas	elas	geralmente	não	 terão	a	doença,</p><p>pois	herdarão	o	alelo	normal	das	mães	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017;	SILVEIRA,</p><p>2019).</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>90</p><p>As famílias reais europeias são conhecidas pela frequência de casamentos</p><p>consanguíneos, o que aumenta a frequência de doenças recessivas. Veja o exemplo citado</p><p>por Snustad e Simmons (2017, p. 55):</p><p>O caso mais famoso de hemofi lia ligada ao X ocorreu na família imperial</p><p>russa no início do século XX. O czar Nicolau e a czarina Alexandra</p><p>tiveram quatro fi lhas e um fi lho; Alexei, o fi lho, era hemofílico. A</p><p>mutação ligada ao X responsável pela doença de Alexei foi transmitida</p><p>por sua mãe, portadora heterozigota. A czarina Alexandra era neta da</p><p>rainha Vitória da Grã-Bretanha, também portadora. Os registros do</p><p>heredograma mostram que Vitória transmitiu o alelo mutante para</p><p>três dos nove fi lhos.</p><p>HEMOFILIA NA FAMÍLIA REAL</p><p>INTERESSANTE</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 156)</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>91</p><p>6 EXTENSÕES DO MENDELISMO: PADRÕES NÃO CLÁSSICOS</p><p>DE HERANÇA</p><p>Como	 você	 viu	 até	 aqui,	 acadêmico,	 os	 experimentos	 de	 Mendel</p><p>mostraram	que	os	genes	existem	em	duas	formas	alternativas,	os	alelos	dominante</p><p>e	 recessivo.	 Essa	 descoberta	 foi	muito	 importante,	 pois	 estabeleceu	 a	 base	 do</p><p>estudo	da	genética,	porém	hoje	sabemos	que	essa	dualidade	dos	alelos,	como	se</p><p>um	fosse	sempre	inativo	e	o	outro	sempre	responsável	pelo	fenótipo,	é	bastante</p><p>simplificada.	Na	verdade,	segundo	Snustad	e	Simmons	(2017),	pesquisas	recentes</p><p>mostram	que	os	genes	podem	existir	em	diferentes	formas	e	que	cada	alelo	pode</p><p>ter	 um	 efeito	 diferente	 no	 fenótipo.	 A	 seguir,	 iremos	 descrever	 brevemente</p><p>algumas dessas principais variações:</p><p>6.1 CODOMINÂNCIA</p><p>Nós	já	sabemos	que	um	alelo	dominante	é	aquele	que	tem	o	mesmo	efeito</p><p>fenotípico	 em	 indivíduos	 heterozigotos	 e	 homozigotos,	 ou	 seja,	 os	 genótipos</p><p>AA e Aa produzem	fenótipos	iguais.	Alguns	genes,	no	entanto,	possuem	alelos</p><p>chamados codominantes,	pois	entre	eles	não	existe	relação	de	dominância	e	cada</p><p>um	possui	um	fenótipo	equivalente.	Um	exemplo	de	codominância	é	o	sistema</p><p>sanguíneo	humano	MN,	semelhante	ao	sistema	ABO.</p><p>No	sistema	sanguíneo	MN,	a	capacidade	de	produzir	os	antígenos	M	e</p><p>N	 é	determinada	por	um	gene	 com	dois	 alelos,	 um	determina	 a	produção	do</p><p>antígeno	M	e	o	outro,	do	antígeno	N.	Homozigotos	para	o	alelo	M	produzem</p><p>apenas	o	antígeno	M	e	homozigotos	para	o	alelo	N,	apenas	o	antígeno	N.</p><p>No	 entanto,	 indivíduos	 heterozigotos	 para	 esses	 dois	 alelos	 produzem</p><p>os	dois	tipos	de	antígenos	e	possuem	fenótipo	MN.	Neste	caso,	nenhum	alelo	é</p><p>dominante	sobre	o	outro.	Como	não	há	predominância	de	um	alelo	sobre	o	outro,</p><p>não	diferenciamos	alelos	codominantes	por	letras	minúsculas	e	maiúsculas	como</p><p>vimos anteriormente.</p><p>Esses	alelos	são	representados	sobrescritos	ao	símbolo	do	gene,	no	caso</p><p>do	sistema	MN,	a	letra	L	em	homenagem	ao	seu	descobridor.	Assim,	o	alelo	M</p><p>é LM	e	o	alelo	N	é	LN.	A	Figura	13	mostra	os	três	genótipos	possíveis	formados</p><p>pelos alelos LM e LN	e	os	fenótipos	associados	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>92</p><p>FIGURA 13 - EXEMPLO DE CODOMINÂNCIA COM O SISTEMA SANGUÍNEO MN</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 105)</p><p>6.2 ALELOS MÚLTIPLOS E POLIMORFISMO</p><p>Até	 aqui	 nós	 aprendemos	 que	 cada	 gene	 possui	 dois	 alelos	 segundo	 a</p><p>genética	mendeliana,	um	dominante	e	um	recessivo,	e	que	existem	também	casos</p><p>de	alelos	codominantes,	porém	a	genética	moderna	descobriu	que	existem	genes</p><p>que	possuem	três	ou	mais	alelos,	ou	seja,	uma	única	característica	 fenotípica	é</p><p>determinada	por	mais	de	dois	alelos	em	um	mesmo	lócus.	A	isso	damos	o	nome</p><p>de alelos múltiplos	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>Um	 exemplo	 disso	 é	 o	 sistema	 sanguíneo	 ABO	 que	 mencionamos</p><p>brevemente	no	 item	anterior.	Como	você	deve	 lembrar	 acadêmico,	 quando	 as</p><p>células	possuem	apenas	o	antígeno	A,	o	sangue	do	indivíduo	é	tipo	A;	quando</p><p>tem	apenas	o	antígeno	B,	o	sangue	é	tipo	B.</p><p>Quando	os	dois	antígenos	estão	presentes,	o	sangue	é	tipo	AB	e	quando</p><p>não	há	antígeno	A	ou	B,	o	sangue	é	tipo	O.	O	gene	responsável	pela	produção	dos</p><p>antígenos A e B é designado pela letra I.	Esse	gene	possui	três	alelos:	IA, IB e i. O</p><p>alelo IA produz do antígeno A e o alelo IB,	o	antígeno	B,	no	entanto,	o	alelo	i não</p><p>especifica	nenhum	antígeno.	Assim,	entre	os	seis	genótipos	possíveis	do	sistema</p><p>ABO,	existem	quatro	fenótipos:	os	tipos	sanguíneos	A,	B,	AB	e	O.</p><p>Nesse	sistema,	os	alelos	IA e IB	são	codominantes,	pois	ambos	são	expressos</p><p>igualmente em indivíduos heterozigotos IA IB. Já o alelo i é recessivo em relação</p><p>aos alelos IA e IB.	Os	três	alelos	são	encontrados	em	frequências	consideráveis	nas</p><p>populações	humanas;	assim,	diz-se	que	o	gene	 I é polimórfico,	o	que	significa</p><p>“que	tem	muitas	formas”	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017;	SILVEIRA,	2019).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>93</p><p>6.3 PLEITROPIA</p><p>Pleitropia	é	o	nome	dado	a	um	único	gene	que	atua	na	manifestação	de</p><p>diversas	características	fenotípicas	ao	mesmo	tempo.	Um	exemplo	em	humanos</p><p>é a doença fenilcetonúria.	O	principal	efeito	de	mutações	recessivas	nesse	gene</p><p>é	 a	 deficiência	 da	 enzima	 fenilalanina-hidroxilase,	 que	 resulta	 no	 acúmulo	 de</p><p>substâncias	 tóxicas	 no	 organismo.	 Porém,	 como	 esse	 gene	 é	 pleiotrópico,	 ele</p><p>também	interfere	em	outros	fenótipos,	como	a	síntese	de	melanila.	Isso	resulta</p><p>no	clareamento	dos	pelos	do	corpo,	por	 isso	 indivíduos	 fenilcetonúricos,	além</p><p>das	manifestações	clínicas	da	doença,	costumam	ter	cabelos	claros	(SNUSTAD;</p><p>SIMMONS,	2017).</p><p>6.4 HERANÇA MATERNA</p><p>O	genoma	humano,	que	estudamos	ao	longo	de	toda	a	Unidade	1	deste</p><p>livro	didático,	 é	 composto	pelo	 genoma	 contido	no	núcleo	 (chamado	genoma</p><p>nuclear,	composto	por	mais	de	30	mil	genes)	e	pelo	genoma	presente	em	nossas</p><p>mitocôndrias (chamado genoma mitocondrial,	composto	por	37	genes).</p><p>As	 mitocôndrias	 que	 possuímos	 em	 nossas	 células	 são	 sempre	 de</p><p>origem	materna,	 isto	ocorre	porque,	durante	a	fecundação,	as	mitocôndrias	do</p><p>espermatozoide	são	degradadas,	restando	no	zigoto	somente	as	mitocôndrias	do</p><p>ovócito.</p><p>Assim,	 quando	 falamos	 em	herança materna,	 estamos	 nos	 referindo	 a</p><p>distúrbios	codificados	por	genes	presentes	no	DNA mitocondrial,	o	qual	pode</p><p>ser	transmitido	para	ambos	os	sexos,	mas	é	sempre	é	herdado	da	mãe	(Figura	14)</p><p>(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>FIGURA 14 - HERANÇA MATERNA RELACIONADA AO GENOMA MITOCONDRIAL</p><p>FONTE: <http://www.planetainvertebrados.com.br/imagens_artigos/textos/img_20150131_ol-</p><p>drkeovjja0.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>94</p><p>6.5 HERANÇA INFLUENCIADA PELO SEXO</p><p>Esse tipo de herança está relacionado a genes autossômicos,	 mas	 o</p><p>fenótipo	 é	 influenciado	 pelo	 sexo.	 Em	 outras	 palavras,	 é	 um	 tipo	 de	 herança</p><p>autossômica	cuja	expressão	é	dependente da constituição hormonal.	Neste	caso,</p><p>o	sexo	influencia	a	expressão	fenotípica,	ou	seja,	um	indivíduo	heterozigoto	pode</p><p>apresentar	um	 fenótipo	 em	um	 sexo	 e	 outro	 fenótipo	no	outro	 sexo,	mas	não</p><p>é limitada apenas ao sexo feminino ou masculino.	 Um	 exemplo	 é	 a	 calvície</p><p>humana. O gene b	é	dominante	em	homens	e	recessivo	em	mulheres	e	só	exerce</p><p>seu	 efeito	 em	 heterozigotos	 na	 presença	 do	 hormônio	 masculino	 (SILVEIRA,</p><p>2019).</p><p>6.6 HERANÇA LIMITADA PELO SEXO</p><p>Essa	 herança	 também	 está	 relacionada	 a	 genes	 autossômicos,	mas	 sua</p><p>expressão	fenotípica	é	limitada	pela	presença	ou	ausência	de	um	dos	hormônios</p><p>sexuais.	Assim,	seu	efeito	só	se	manifesta	em	um	dos	dois	sexos.	Alguns	exemplos</p><p>são	as	características	sexuais	secundárias:	presença	de	barba,	volume	dos	seios,</p><p>forma	de	quadris	femininos	etc.	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>7 EXTENSÕES DO MENDELISMO: HERANÇA MULTIFATORIAL</p><p>Todas	as	situações	apresentadas	até	aqui	são	padrões	de	herança	ligados</p><p>a	um	único	gene,	por	isso	são	chamados	monogênicos.	Hoje	sabemos	que	além</p><p>da	 herança	monogênica,	 existe	 a	 herança poligênica.	 Ela	 ocorre	 quando	 uma</p><p>característica	é	determinada	pela	combinação	de	vários	genes,	ou	seja,	pares	de</p><p>genes	diferentes	possuem	efeito aditivo sobre eles mesmos e determinam um</p><p>único	 fenótipo.	A	 herança	 poligênica	 é	 responsável	 pela	 grande	 variedade	 de</p><p>fenótipos	e	genótipos	existentes	na	natureza,	como	as	diferentes	estaturas,	cor	de</p><p>pele e cor dos olhos humanos.</p><p>Quando	 esses	 diversos	 genes	 ainda	 sofrem	 a	 influência	 de	 fatores</p><p>ambientais,	o	que	aumenta	ainda	mais	a	variabilidade	genética,	dizemos	que	se</p><p>trata de uma herança multigênica.	A	expressão	destes	genes	é	distribuída	em	uma</p><p>curva	em	forma	de	sino	(chamada	distribuição normal).	Na	herança	multigênica,</p><p>a	presença	de	cada	gene	soma	ou	subtrai	um	traço	de	forma	independente	dos</p><p>outros	genes.	Por	 isso	 a	maioria	dos	 indivíduos	 se	 localiza	no	meio	da	 curva,</p><p>pois	a	probabilidade	de	herdar	alguns	 fatores	é	maior	do	que	a	probabilidade</p><p>de	herdar	todos	ou	nenhum	(FINEGOLD,	2017,	SILVEIRA,	2019).	A	cor	da	pele</p><p>humana	é	um	exemplo	de	herança	multigênica	determinada	por	cinco	genes.	Na</p><p>Figura	15,	você	pode	observar	como	o	número	de	genes	dominantes	presentes</p><p>em cada indivíduo contribuirá para a intensidade de pigmentação da sua pele e</p><p>exemplos	de	heranças	multifatoriais.</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE</p><p>95</p><p>FIGURA 15 - EXEMPLOS DE HERANÇA MULTIGÊNICA</p><p>FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017); Borges-Osorio e Robinson (2013)</p><p>Como	 você	 viu	 na	 Figura	 15,	 várias	 anormalidades	 congênitas</p><p>relativamente	comuns	e	doenças	familiares	resultam	de	herança	multifatorial.</p><p>Entre	 as	 principais	 doenças	 com	 causas	multifatoriais	 estão	 a	 hipertensão,	 o</p><p>diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer. Essas doenças surgem diante da soma</p><p>de	 infl	uências	 genéticas	 e	 ambientais.	 Os	 traços	 multigênica	 multifatoriais</p><p>raramente	produzem	padrões	claros	de	herança,	entretanto	estes	traços	tendem</p><p>a	ocorrer	com	mais	frequência	entre	certos	grupos	étnicos	e	geográfi	cos	ou	entre</p><p>um	sexo	ou	outro	(FINEGOLD,	2017).</p><p>96</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>•	 Gene	é	um	pedaço	de	uma	molécula	de	DNA	responsável	por	transmitir	uma</p><p>característica	genética.	A	posição	(local)	que	o	gene	ocupa	no	seu	cromossomo</p><p>é	chamado	de	lócus	ou	loci.</p><p>•	 A	primeira	lei	de	Mendel	diz	que	os	genes	existem	aos	pares.	Os	dois	genes	que</p><p>ocupam	a	mesma	posição	no	par	de	cromossomos	homólogos	(um	do	pai,	um</p><p>da mãe) são chamados alelos e podem ser heterozigotos (Aa) ou homozigotos</p><p>(AA	e	aa).	A	primeira	lei	de	Mendel	também	define	dominância	e	segregação.</p><p>•	 Dominante	é	o	gene	cujo	fenótipo	é	expresso	mesmo	na	presença	de	uma	única</p><p>cópia	do	gene	em	predominância	a	um	gene	recessivo.	Já	recessivo	é	o	gene</p><p>cuja	característica	não	aparece	expressa	no	estado	heterozigótico,	o	fenótipo	só</p><p>é	expresso	quando	os	dois	alelos	estiverem	presentes.	Ex.:	aa.</p><p>•	 A	lei	da	segregação	diz	que	durante	a	meiose,	há	uma	separação	dos	dois	alelos</p><p>de	modo	que	cada	gameta	receberá	um	deles	aleatoriamente	e	com	a	mesma</p><p>probabilidade.</p><p>• A segunda lei de Mendel trata do conceito de distribuição independente: pares</p><p>diferentes	 de	 alelos	 são	 segregados	 (separados	 ou	 distribuídos)	 de	maneira</p><p>independente uns dos outros.</p><p>•	 Quadrado	de	Punnett	é	uma	ferramenta	utilizada	para	prever	a	transmissão</p><p>da hereditariedade em cruzamentos. Essa previsão também pode ser realizada</p><p>matematicamente	fazendo	uso	da	probabilidade.	Já	os	gráficos	que	representam</p><p>a	herança	genética	de	determinada	característica	em	uma	família	são	chamados</p><p>de heredogramas.</p><p>•	 Uma	 herança	 monogênica	 autossômica	 dominante	 (Aa/AA)	 acomete</p><p>cromossomos	 não	 sexuais	 e	 o	 fenótipo	 é	 expresso	 da	 mesma	 maneira	 em</p><p>homozigotos	 e	 heterozigotos.	 Já	 uma	 herança	 monogênica	 autossômica</p><p>recessiva	(aa)	é	expressa	somente	em	indivíduos	homozigotos.</p><p>•	 A	 anemia	 falciforme	 é	 um	 exemplo	 de	 herança	 monogênica	 autossômica</p><p>recessiva	 caracterizada	 pela	 presença	 da	 hemoglobina	 anômala	 HbS	 que</p><p>resulta	em	hemácias	com	formato	de	foice.</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>97</p><p>•	 Uma	 herança	 monogênica	 também	 pode	 afetar	 os	 cromossomos	 sexuais:</p><p>quando	afetam	genes	do	cromossomo	Y	são	chamadas	de	holândricas	e	quando</p><p>afetam	genes	do	cromossomo	X	são	chamadas	de	doenças	ligadas	ao	sexo	ou</p><p>ligadas	ao	X.	O	daltonismo	e	a	hemofilia	são	exemplos	de	doenças	recessivas</p><p>ligadas ao X.</p><p>•	 As	heranças	influenciadas	pelo	sexo	são	heranças	autossômica	cuja	expressão	é</p><p>dependente	da	constituição	hormonal,	como	a	calvície,	mas	não	é	restrita	a	um</p><p>dos	sexos.	Já	a	herança	limitada	pelo	sexo,	como	o	nome	diz,	é	limitada	pela</p><p>presença	ou	ausência	de	um	dos	hormônios</p><p>sexuais,	por	isso	seu	efeito	só	se</p><p>manifesta	em	um	dos	dois	sexos,	como	a	presença	de	seios.</p><p>•	 Outros	padrões	não	 clássicos	de	herança	 incluem	a	 codominância,	 os	 alelos</p><p>múltiplos,	 o	 conceito	 de	 penetrância,	 a	 pleitropia	 e	 a	 herança	 materna,</p><p>relacionada ao genoma mitocondrial.</p><p>•	 Além	 da	 herança	 monogênica	 existe	 a	 herança	 poligênica,	 quando	 uma</p><p>característica	 é	determinada	pela	 combinação	de	vários	 genes	que	possuem</p><p>efeito	aditivo	sobre	eles	mesmos.	Quando	esses	genes	ainda	sofrem	a	influência</p><p>de	fatores	ambientais	dizemos	que	se	trata	de	uma	herança	multigênica.</p><p>•	 A	 expressão	 da	 herança	multigênica	 é	 distribuída	 em	 uma	 curva	 normal	 e</p><p>alguns	exemplos	incluem	a	cor	da	pele	e	dos	olhos,	a	altura,	o	peso	etc.</p><p>98</p><p>1		Desenhe	o	heredograma	da	sua	família	a	partir	dos	seus	avós	e	escolha	uma</p><p>característica	como	“afetado”	(pode	ser	uma	doença	hereditária	conhecida</p><p>ou	uma	característica	física	como	cabelos	louros	ou	olhos	azuis).</p><p>2		As	Leis	de	Mendel,	que	constituem	a	base	da	Genética,	são	baseadas	em</p><p>experimentos	realizados	no	século	XIX,	com	plantas	de	ervilha	de	cheiro</p><p>(Pisum sativum)	 (SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).	Mendel	acreditava	que	as</p><p>características das ervilhas de cheiro eram baseadas em:</p><p>a)		(			)	Herança	de	fatores	(genes)	originados	de	ambos	os	progenitores.</p><p>b)	(			)	Herança	de	fatores	(genes)	originados	de	apenas	um	progenitor.</p><p>c) ( ) Características desconhecidas dos progenitores no momento da</p><p>polinização.</p><p>d)	(			)	 Características	adquiridas	de	um	dos	progenitores	antes	da	polinização.</p><p>3		Hoje	sabemos	que	os	“fatores”	descritos	por	Mendel	em	seus	experimentos</p><p>com	ervilhas	são,	na	verdade,	genes	e	sabemos	que	as	formas	dominante</p><p>e	recessiva	são	denominadas	alelos	(VARGAS,	2014).	Segundo	o	que	você</p><p>aprendeu	sobre	genética	básica,	um	alelo	é:</p><p>a)	(			)	Sinônimo	de	gene.</p><p>b)	(			)	Um	genótipo	homozigoto.</p><p>c)		(			)	Um	genótipo	heterozigoto.</p><p>d)	(			)	Uma	de	várias	formas	possíveis	de	um	gene.</p><p>4		As	 palavras	 “genótipo”	 e	 “fenótipo”	 são	 conceitos	muito	 utilizados	 em</p><p>genética	 para	 descrever	 atributos	 de	 um	 indivíduo.	 De	 acordo	 com	 o</p><p>conhecimento	 adquirido	 ao	 longo	 do	 Tópico	 1,	 analise	 as	 afirmações	 a</p><p>seguir e assinale a resposta correta:</p><p>I-	 Fenótipo	é	o	conjunto	de	características	observáveis	(físicas)	expressas	em</p><p>um organismo.</p><p>II-	Fenótipo	é	o	conjunto	de	genes	que	um	indivíduo	possui	e	que	é	expresso</p><p>em	características	físicas	especiais.</p><p>III-	Genótipo	é	a	constituição	genética	de	um	organismo,	ou	seja,	o	conjunto</p><p>de	genes	que	um	indivíduo	possui.</p><p>IV-	Genótipo	são	os	diferentes	tipos	de	genes	que	existem	em	uma	espécie.</p><p>a)	(			)	As	alternativas	I	e	IV	estão	corretas.</p><p>b) ( ) As alternativas I e III estão corretas.</p><p>c)	(			)	As	alternativas	II	e	IV	estão	corretas.</p><p>d) ( ) As alternativas II e III estão corretas.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>99</p><p>5		Quando	o	genótipo	de	um	 indivíduo	consiste	 em	um	alelo	dominante	e</p><p>um	alelo	recessivo	para	uma	determinada	característica,	o	fenótipo	desse</p><p>indivíduo	será	referente	a	qual	alelo?</p><p>a) ( ) Ambos.</p><p>b) ( ) O dominante.</p><p>c) ( ) O recessivo.</p><p>d)	(			)	 Nenhum.</p><p>6		A	ideia	de	que	diferentes	pares	de	alelos	são	passados	para	a	prole	de	forma</p><p>independente é baseado no princípio de Mendel da _______1_______. A</p><p>ideia	de	que,	para	qualquer	característica,	o	par	de	alelos	de	cada	progenitor</p><p>se	separa	e	apenas	um	dos	alelos	é	transmitido	para	a	prole,	é	o	princípio</p><p>de	Mendel	de	______2______.	Os	números	1	e	2	nas	frases	anteriores	são</p><p>referentes,	respectivamente,	a:</p><p>a)	(			)	 Segregação	e	distribuição	independente.</p><p>b)	(			)	 Hibridização	e	segregação.</p><p>c)		(			)	 Distribuição	independente	e	segregação.</p><p>d) ( ) Codominância e hibridização.</p><p>7		Um	trato	recessivo	será	observado	em	indivíduos	que	são	________	para</p><p>este	trato.	O	espaço	em	branco	é	referente	a:</p><p>a)	(			)	 Heterozigotos.</p><p>b)	(			)	 Haploides.</p><p>c)	(			)	 Homozigotos.</p><p>d)	(			)	 Diploides.</p><p>8		Imagine	 que	 você	 está	 realizando	 um	 cruzamento	 envolvendo	 a	 cor	 da</p><p>semente	 de	 plantas	 de	 ervilha.	 Qual	 descendência	 F1	 você	 esperaria	 se</p><p>cruzasse	progenitores	puros	com	sementes	verdes	e	amarelas?	Você	sabe</p><p>que	a	cor	amarela	é	dominante	sobre	a	verde.</p><p>a)	(			)	 100%	plantas	verdes.</p><p>b)	(			)	 100%	plantas	amarelas.</p><p>c)	(			)	 50%	plantas	verdes	e	50%	plantas	amarelas.</p><p>d)	(			)	 75%	plantas	amarelas	e	25%	plantas	verdes.</p><p>100</p><p>101</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Olá,	 acadêmico,	 seja	 bem-vindo	 ao	 segundo	 tópico	 da	 Unidade	 2	 do</p><p>livro	de	Genética	Humana	e	Médica!	Você	aprendeu	na	Unidade	1	deste	 livro</p><p>didático	que	nós	humanos	possuímos	23	pares	de	cromossomos	(totalizando	46).</p><p>O	número	(2n)	de	46	cromossomos	é	chamado	diploide	e	corresponde	à	maioria</p><p>das	células	somáticas.	 Já	o	número	 (n) é chamado haploide e corresponde aos</p><p>gametas	sexuais.	A	espécie	humana	possui	dois	tipos	de	cromossomos	sexuais,	o</p><p>cromossomo X e o cromossomo Y,	que	define	o	gênero	masculino.	Durante	a	meiose</p><p>no	sexo	masculino,	os	cromossomos	X	e	Y	se	separam,	produzindo	dois	tipos	de</p><p>espermatozoide,	um	que	tem	X	e	outro	que	tem	Y,	enquanto	que	indivíduos	XX	do</p><p>sexo	feminino	só	produzem	um	tipo	de	ovócito,	com	X.	No	Tópico	1	da	Unidade</p><p>2,	você	viu	que	Mendel	elaborou	dois	princípios	de	transmissão	genética:	(1)	os</p><p>alelos	de	um	mesmo	gene	são	segregados;	e	(2)	os	alelos	de	dois	genes	diferentes</p><p>são	distribuídos	de	modo	 independente.	A	 constatação	de	 que	 os	 genes	 estão</p><p>localizados	nos	cromossomos	e	o	comportamento	meiótico	dos	cromossomos	são</p><p>a	base	dos	princípios	de	segregação	e	distribuição	independente	que	formam	as</p><p>Leis de Mendel.</p><p>Neste	 segundo	 tópico,	 nós	 iremos	 estudar	 as	 principais	 alterações</p><p>genéticas	envolvendo	os	cromossomos	humanos.	Ao	final	dele,	você	deverá	ser</p><p>capaz	de	entender	os	principais	conceitos	relacionados	a	um	cariótipo	normal	e	as</p><p>principais	alterações	que	resultam	em	anormalidades	cromossômicas.	Também</p><p>saberá	diferenciar	aneuploidia	de	rearranjos	cromossômicos,	bem	como	conhecer</p><p>os	principais	tipos	de	trissomias	e	monossomias	e	o	impacto	de	deleções,	inversões,</p><p>duplicações	e	translocações.	Lembre-se	que	sua	participação	e	comprometimento</p><p>com	a	disciplina	são	fundamentais	para	o	seu	sucesso!</p><p>2 CARIÓTIPOS NORMAIS</p><p>Cariótipo	é	o	nome	dado	ao	conjunto	diploide	(2n)	de	cromossomos	das</p><p>células	somáticas.	No	cariótipo	os	cromossomos	são	estudados	em	relação	à	sua</p><p>quantidade e estrutura e é possível determinar a normalidade ou anormalidade</p><p>dos	46	cromossomos	que	compõem	a	espécie	humana	(LEWIS,	2010).</p><p>Mas como é possível avaliar os cromossomos de um indivíduo?</p><p>TÓPICO 2 —</p><p>ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS</p><p>102</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Como	 vimos	 na	 unidade	 anterior,	 os	 cromossomos	 só́	 podem	 ser</p><p>visualizados durante a metáfase da divisão celular.	 Isso	 acontece	 porque	 no</p><p>resto	do	tempo	eles	estão	desenovelados	na	forma	de	fitas	de	DNA,	é	somente</p><p>durante	 a	 metáfase	 que	 os	 cromossomos	 estão	 condensados	 ao	 máximo.	 Na</p><p>Unidade	 3	 deste	 livro	 didático,	 você	 irá	 aprender	 técnicas	 de	 citogenética	 e</p><p>biologia	molecular.	Neste	momento	é	importante	que	você	saiba,	apenas,	que	a</p><p>técnica	clássica	para	estudar	o	cariótipo	de	um	indivíduo	consiste	na	coloração</p><p>de células em divisão com determinados corantes e posterior observação em um</p><p>microscópio	 onde	 os	 campos	 são	 fotografados.	A	 partir	 dessas	 fotografias,	 os</p><p>cromossomos	são	recortados	e	organizados	aos	pares	sobre	uma	folha	de	papel.</p><p>Essa ordenação de cromossomos é chamada cariograma	e	você	pode	observá-la</p><p>na	Figura	16	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>FIGURA 16 - CARIOGRAMA E CARACTERÍSTICAS DOS CROMOSSOMOS HUMANOS</p><p>FONTE: Borges-Osório e Robinson (2013, p. 101; 106)</p><p>A ordenação dos cromossomos em um cariograma leva em consideração</p><p>o tamanho e a posição do centrômero.	Você	deve	se	lembrar	da	Unidade	1	que</p><p>o	centrômero	classifica	os	cromossomos	humanos	em	três	tipos:	metacêntricos,</p><p>quando	o	 centrômero	 é	 central	 e	divide	o	 cromossomo</p><p>em	dois	braços	 iguais;</p><p>submetacêntricos,	 quando	 o	 centrômero	 está	 um	 pouco	 distante	 do	 centro,</p><p>dividindo o cromossomo em braços ligeiramente desiguais; e acrocêntricos,</p><p>quando	o	centrômero	está	mais	próximo	de	uma	das	extremidades,	dividindo-o</p><p>em dois braços completamente desiguais.</p><p>TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS</p><p>103</p><p>Quanto	ao	tamanho,	os	cromossomos	são	considerados	grandes,	médios,</p><p>pequenos	 e	 muito	 pequenos,	 sendo	 classificados,	 em	 ordem	 decrescente	 de</p><p>tamanho,	 em	 sete	 grupos	denominados	de	A	 a	G	 e	 numerados,	 aos	pares,	 de</p><p>1	 a	 22,	 além	dos	 cromossomos	 sexuais.	Assim,	 o	Par	 1	 é	 o	de	maior	 tamanho</p><p>e	 é	metacêntrico,	portanto,	pertencente	 ao	grupo	A;	 já	o	Par	 22	 é	o	menor	 e	 é</p><p>acrocêntrico,	pertence	ao	grupo	G	(Figura	16) (BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,</p><p>2013).</p><p>O centrômero também divide as cromátides-irmãs em braços longos e</p><p>curtos. Os braços longos são chamados de q	e	os	braços	curtos,	de	p	(do	francês,</p><p>petit,	pequeno).	Cada	braço	do	cromossomo	é	subdividido	em	Regiões	1,	2	etc.,</p><p>partindo	sempre	do	centrômero.	Assim,	quando	você	ler,	por	exemplo,	7p2,	isso</p><p>significa	 que	 estamos	 falando	 da	 Região	 2	 do	 braço	 curto	 do	 cromossomo	 7.</p><p>Além	disso,	cada	região	do	cromossomo	é	subdividida	em bandas a partir do</p><p>centrômero,	chamadas	de	Banda	1,	Banda	2	e	assim	por	diante.	Algumas	bandas</p><p>são,	 ainda,	 subdivididas	 em	 sub-bandas	 e	 são	 identificadas	 por	 um	 número</p><p>decimal	 depois	 do	 número	 da	 banda	 respectiva.	 Por	 exemplo:	 a	 Região	 3	 do</p><p>braço	longo	do	cromossomo	7	(7q3.1)	possui	três	sub-bandas,	1,	2	e	3	(Figura	17)</p><p>(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>FIGURA 17 - DIVISÃO DO CROMOSSOMO 1 EM BRAÇOS, REGIÕES E BANDAS</p><p>FONTE: Adaptado de Silva (2015)</p><p>É	importante	saber	também	que	os	cariótipos	são	descritos	pelo	número	de</p><p>cromossomos	acompanhado	da	constituição	cromossômica	sexual	(que	irá	definir</p><p>o	gênero	do	indivíduo)	e	de	qualquer	alteração	presente.	Assim,	um	homem	normal</p><p>será	definido	como	46,XY,	enquanto	uma	mulher	normal	será	46,XX.	As	alterações</p><p>cromossômicas	devem	ser	precedidas	por	vírgula,	após	os	cromossomos	sexuais,</p><p>por	exemplo:	uma	criança	do	sexo	masculino	com	síndrome	de	Down	devido	à</p><p>trissomia	do	cromossomo	21	é	referida	como	47,XY,	+21,	enquanto	uma	menina</p><p>com	deleção	do	braço	curto	do	cromossomo	5	(síndrome	do	“miado	do	gato”)</p><p>será	 representada	 como	 46,XX,	 5p-	 ou	 46,XX,	 del(5p)	 (SNUSTAD;	 SIMMONS,</p><p>2017).	Não	se	preocupe	que	nós	iremos	falar	sobre	cada	uma	dessas	alterações</p><p>genéticas	mais	para	frente	nesta	apostila,	atente-se,	neste	momento,	a	entender</p><p>como	é	feita	a	leitura	dos	cariótipos	e	de	suas	principais	alterações!</p><p>104</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>3 CARIÓTIPOS ALTERADOS</p><p>Como	você	deve	imaginar,	acadêmico,	alterações	no	número	na	estrutura</p><p>dos	 cromossomos	 podem	 resultar	 em	 diversos	 distúrbios	 genéticos	 com</p><p>manifestações	clínicas	importantes.	Neste	tópico	iremos	abordar	algumas	delas.</p><p>Quando	a	alteração	ocorre	no	número	de	cromossomos,	dizemos	que	são</p><p>variações na ploidia.	A	Figura	18	mostra	que	essas	alterações	ocorrem	por	erros</p><p>durante	o	processo	de	meiose,	ou	pela	não	separação	dos	cromossomos	homólogos</p><p>na meiose I ou pela não separação das cromátides-irmãs durante a meiose II.</p><p>Assim,	organismos	com	conjuntos	completos	ou	normais	de	cromossomos	são</p><p>chamados euploides.	Você	sabe	que	a	euploidia	na	espécie	humana,	ou	seja,	o</p><p>número	de	conjuntos	normais	na	nossa	espécie	é	2n,	isto	é,	diploide.</p><p>Organismos	que	 têm	conjuntos	adicionais	 inteiros	de	cromossomos	são</p><p>chamados poliploides	 e	 podem	 ser	 triploides	 (3n),	 tetraploides	 (4n)	 ou	mais.</p><p>Na	espécie	humana,	essa	condição	é	 incompatível	com	a	vida	e,	portanto,	não</p><p>existem	 humanos	 poliploides,	 apesar	 de	 ser	 algo	 relativamente	 comum	 em</p><p>algumas espécies de plantas e animais.</p><p>O	 que	 acontece	 no	 homem	 considerando	 as	 alterações	 cromossômicas</p><p>numéricas	 é	 a	 deficiência	 ou	 o	 excesso	 de	 determinado	 cromossomo	 (e	 não</p><p>do genoma inteiro). Para isso damos o nome de aneuploidia. A perda de um</p><p>cromossomo,	por	exemplo,	é	chamada	monossomia,	enquanto	que	a	adição	de</p><p>um	 cromossomo	 extra	 é	 chamada trissomia	 (BORGES-OSÓRIO;	 ROBINSON,</p><p>2013).	 No	 Quadro	 3	 estão	 descritas	 as	 principais	 alterações	 numéricas	 e	 suas</p><p>respectivas nomenclaturas.</p><p>FIGURA 18 - ORIGEM DAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS</p><p>FONTE: Adaptado de FGO (2019)</p><p>TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS</p><p>105</p><p>NOMENCLATURA/ ALTERAÇÃO</p><p>NUMÉRICA</p><p>NÚMERO DE LOTES</p><p>CROMOSSOMOS</p><p>EUPLOIDIA	(o	cariótipo</p><p>apresenta	o	número	normal	de</p><p>cromossomos)</p><p>Diploidia 2n	(46)</p><p>POLIPLOIDIA (todo o</p><p>conjunto	de	cromossomos	é</p><p>multiplicado – incompatível</p><p>com a espécie humana)</p><p>Triploidia 3n</p><p>Tetraploidia 4n</p><p>Poliploidia 5n	ou	mais</p><p>ANEUPLOIDIA	(excesso	ou</p><p>ausência	de	um	determinado</p><p>cromossomo)</p><p>Nulissomia 2n – 2 (perda de um par de</p><p>cromossomos)</p><p>Monossomia 2n – 1 (perda de apenas um</p><p>cromossomo)</p><p>Trissomia 2n + 1 (ganho de um</p><p>cromossomo)</p><p>Tetrassomia 2n + 2 (ganho de um par de</p><p>cromossomo)</p><p>FONTE: A autora</p><p>QUADRO 3 - TIPOS DE ALTERAÇÕES NUMÉRICAS</p><p>Além	das	alterações	no	número	de	cromossomos,	existem	diversos	tipos</p><p>de	alterações	em	sua	estrutura.	Por	exemplo,	um	fragmento	de	um	cromossomo</p><p>pode	ser	fundido	a	outro	cromossomo,	ou	um	segmento	dentro	de	um	cromossomo</p><p>pode ser invertido em relação ao restante deste cromossomo. Essas alterações</p><p>estruturais são denominadas rearranjos e os principais tipos podem ser vistos na</p><p>Figura	19	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>FIGURA 19 - PRINCIPAIS TIPOS DE REARRANJOS CROMOSSÔMICOS</p><p>FONTE: Adaptado de Oliveira (2008)</p><p>106</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>4 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS</p><p>Você	 aprendeu	que	 as	 anomalias	 cromossômicas	 numéricas	 na	 espécie</p><p>humana recebem o nome de aneuploidias e ocorrem devido a meioses atípicas</p><p>durante	 o	 processo	 de	 gametogênese,	 o	 que	 resulta	 na	 produção	 de	 gametas</p><p>(espermatozoide	e	ovócito)	com	quantidade	genômica	haploide	alterada.	Essas</p><p>alterações ocorrem principalmente durante a separação dos cromossomos</p><p>homólogos	(anáfase	I)	e	durante	a	separação das cromátides-irmãs	(anáfase	II).</p><p>Quando	 ocorre	 a	 fecundação	 de	 um	 desses	 gametas	 alterados,	 a	 contribuição</p><p>genética	dessas	células	alteradas	leva	ao	surgimento	de	indivíduos	com	cariótipo</p><p>anormal.</p><p>4.1 TRISSOMIAS</p><p>A anormalidade cromossômica mais comum em seres humanos é a</p><p>síndrome de Down,	uma	aneuploidia	causada	pela	presença	de	um	cromossomo</p><p>21 a mais. Também é conhecida como trissomia do 21	e	afeta	igualmente	indivíduos</p><p>de	ambos	os	sexos	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).	Sua	frequência	é	de</p><p>1:1500	casos	em	mulheres	com	menos	de	25	anos	e	1:100	casos	em	mulheres	de</p><p>40	anos.	Esse	aumento	é	causado	por	fatores	que	afetam	a	meiose	à	medida	que	a</p><p>mulher	envelhece.	Nós	vimos	na	Unidade	1	que,	nas	mulheres,	a	meiose	começa</p><p>na	vida	fetal,	mas	só	é	concluída	depois	da	fertilização	do	ovócito.	Durante	todo</p><p>o	período	antes	da	fertilização,	as	células	meióticas	permanecem	na	prófase	da</p><p>primeira	divisão.	Quanto	maior	é	a	duração	da	prófase,	maior	é	a	chance	de	que	não</p><p>haja	pareamento	adequado	ou	disjunção	do	cromossomo.	Portanto,	as	mulheres</p><p>mais	 velhas	 são	mais	 propensas	 a	 produzir	 ovócitos	 aneuploides	 (SNUSTAD;</p><p>SIMMONS,	2017).	Estudos	mais	recentes	mostram	que	a	idade	paterna	avançada</p><p>(+55	 anos)	 também	aumenta	 o	 risco	da	 síndrome.	Além	do	 comprometimento</p><p>mental,	as	principais	características	físicas	de	indivíduos	com	síndrome	de	Down</p><p>estão	 descritas	 na	 Figura	 20	 (BORGES-OSÓRIO;	 ROBINSON,	 2013).	 A	 figura</p><p>também	mostra	o	cariótipo	de	uma	paciente	com	a	síndrome:	47	cromossomos,</p><p>incluindo	dois	cromossomos	X	e	um	cromossomo	21	extra.	Portanto,	o	cariótipo</p><p>é	47,	XX,	+21	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>Além	da	trissomia	do	21,	também	há	relatos	de	trissomias	dos	cromossomos</p><p>8,	9,	13,	18	e	22,	porém	são	bem	mais	raras	e	quase	sempre	fatais.	A	síndrome</p><p>de	Edwards,	ou	trissomia	do	18,	por	exemplo,	leva	a	óbito	95%	dos	bebês	antes</p><p>mesmo	do</p><p>nascimento	e	somente	5	a	10%	completam	o	primeiro	ano	de	vida.	As</p><p>outras trissomias viáveis observadas em seres humanos estão relacionadas aos</p><p>cromossomos sexuais	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS</p><p>107</p><p>FIGURA 20 - PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DE INDIVÍDUOS COM SÍNDROME DE</p><p>DOWN</p><p>FONTE: Adaptado de <https://image1.slideserve.com/2168666/autosomal-nondisjunction-rela-</p><p>ted-disorders-l.jpg>; Sinustad e Simmons (2017, p. 187). Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>O	cariótipo	triplo-X,	47,	XXX,	por	exemplo,	ocorre	em	indivíduos	do	sexo</p><p>feminino.	 Estas	 mulheres	 não	 apresentam	 grandes	 alterações	 fenotípicas	 e	 essa</p><p>aparente	 normalidade	 acontece	 porque	 dois	 dos	 seus	 três	 cromossomos	 X	 são</p><p>inativados	de	maneira	que	se	aproxime	do	nível	de	uma	mulher	de	cariótipo	normal.</p><p>Apenas em alguns casos esses indivíduos irão apresentar leve</p><p>comprometimento	 mental	 e	 diminuição	 da	 fertilidade.	 O	 cariótipo	 47,	 XXY,</p><p>chamado de síndrome de Klinefelter,	 também	 é	 uma	 trissomia	 viável.	 Esses</p><p>indivíduos	 têm	 três	 cromossomos	 sexuais,	 dois	 X	 e	 um	 Y,	 e	 a	 presença	 do</p><p>cromossomo	 Y	 faz	 com	 que	 tenham	 fenótipo	 masculino.	A	 presença	 de	 dois</p><p>cromossomos	 X,	 no	 entanto,	 faz	 com	 que	 esses	 homens	 apresentem	 algumas</p><p>características	 sexuais	 secundárias	 femininas,	 como	 quadris	 arredondados	 e</p><p>desenvolvimento de mamas e eles geralmente são estéreis.</p><p>As	 principais	 características	 e	 o	 cariótipo	 padrão	 da	 síndrome	 de</p><p>Klinefelter	estão	descritos	na	Figura	21.</p><p>Vale	 lembrar,	 acadêmico,	 que	 o	 cariótipo	 XXY	 pode	 originar-se	 pela</p><p>fertilização	 de	 um	 ovócito	 anormal	 XX	 por	 um	 espermatozoide	 Y	 ou	 pela</p><p>fertilização	de	um	ovócito	X	por	um	espermatozoide	anormal	XY	e	a	mesma	ideia</p><p>vale	para	indivíduos	triplo-X.	Todos	os	indivíduos	com	síndrome	de	Klinefelter</p><p>têm	um	ou	mais	corpúsculos	de	Barr	nas	células,	e	aqueles	que	têm	mais	de	dois</p><p>cromossomos	X	geralmente	têm	algum	grau	de	comprometimento	mental.</p><p>Finalmente,	o	cariótipo	47,	XYY	ou	duplo-Y,	é	outra	trissomia	viável	que</p><p>afeta	indivíduos	do	sexo	masculino.	Exceto	pela	tendência	a	serem	mais	altos	que</p><p>os	homens	46,	XY,	eles	não	apresentam	nenhuma	alteração	fenotípica	importante</p><p>(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>108</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>FONTE: Adaptado de <https://lamedicinaestetica.files.wordpress.com/2017/06/medicina-online-</p><p>-sindrome-klinefelter-cariotipo-cause-sintomi-cura-genetica-malattia.jpg?w=640>. Acesso em:</p><p>10 jun. 2020.</p><p>FIGURA 21 - CARACTERÍSTICAS E CARIÓTIPO DA SÍNDROME DE KLINEFELTER</p><p>CORPÚSCULO DE BAAR</p><p>Na década de 1940, o cientista inglês Murray Barr observou no interior do núcleo das cé-</p><p>lulas somáticas de mamíferos um corpúsculo intensamente corado que só era encontra-</p><p>do em fêmeas. Ele chamou-o de corpúsculo de Barr ou cromatina sexual. Hoje sabemos</p><p>que se trata de um dos cromossomos X que se encontra condensado durante a interfase</p><p>e, portanto, é inativo.</p><p>Você aprendeu neste livro que as mulheres possuem dois cromossomos X, um de origem</p><p>materna e outro de origem paterna; mas você pode se perguntar: se uma mulher possui</p><p>genótipo XX, ela não deveria ter o dobro de produtos de um gene presentes neste cro-</p><p>mossomo quando comparado com um homem XY que possui apenas um cromossomo</p><p>X? A resposta é não! E isso acontece devido a um fenômeno chamado compensação de</p><p>dose, que leva a formação do corpúsculo de Baar.</p><p>A compensação de dose torna um dos cromossomos X da mulher inativos a fim de</p><p>compensar a dose dupla de genes presentes nestes cromossomos no sexo feminino. Isso</p><p>faz com que apenas um dos alelos X se manifeste. Assim, o número de genes ativos no</p><p>cromossomo X torna-se igual em homens e mulheres.</p><p>Por isso, acadêmico, as mulheres sempre possuem em suas células um corpúsculo de</p><p>Barr, enquanto os homens, exceto os da síndrome de Klinefelter, não possuem nenhum.</p><p>Isso também explica porque mulheres triplo-X costumam ser normais, pois dois dos seus</p><p>cromossomos X são inativados e apenas um se manifesta. Esses indivíduos possuem,</p><p>portanto, duas cromatinas sexuais (ALBERTS et al., 2002).</p><p>ATENCAO</p><p>TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS</p><p>109</p><p>FONTE: Adaptado de Bourroul (2012)</p><p>CORPÚSCULO DE BAAR</p><p>4.2. MONOSSOMIAS</p><p>Como	 você	 aprendeu,	 acadêmico,	 monossomia	 é	 a	 ausência	 de	 um</p><p>cromossomo	em	um	indivíduo	diploide.	Em	seres	humanos,	só	existe	um	tipo</p><p>de	 monossomia	 compatível	 com	 a	 vida	 e	 ela	 também	 afeta	 os	 cromossomos</p><p>sexuais:	o	cariótipo	45,	X,	conhecido	como síndrome de Turner. Esses indivíduos</p><p>têm	apenas	um	cromossomo	X,	portanto	seu	fenótipo	é	feminino,	mas	possuem</p><p>ovários	pequenos	e	são	quase	sempre	estéreis.</p><p>Como	você	pode	ver	na	Figura	22,	o	cariótipo	45,	X	pode	se	originar	de</p><p>duas	maneiras:	ou	de	ovócitos	ou	espermatozoides	sem	um	cromossomo	sexual</p><p>devido	 a	 erros	na	meiose;	 ou	da	perda	de	um	cromossomo	 sexual	durantes	 a</p><p>mitose	após	a	fertilização.	Essa	última	possibilidade	é	explicada	por	um	fenômeno</p><p>chamado mosaicismo	e	pela	constatação	de	que	muitos	indivíduos	com	síndrome</p><p>de Turner são mosaicos somáticos	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>Em	 genética,	 mosaico	 é	 quando	 um	 indivíduo	 possui	 células	 com</p><p>dois	 materiais	 genéticos	 diferentes,	 porém	 provenientes	 do	 mesmo	 zigoto.	 O</p><p>mosaicismo	acontece	devido	a	não	disjunção	dos	cromossomos	em	uma	divisão</p><p>mitótica,	o	que	resulta	em	populações	de	células	com	cariótipo	normal	e	outras</p><p>populações com alguma anormalidade.</p><p>110</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Geralmente,	 esse	 distúrbio	 ocorre	 como	 uma	 variação	 no	 número	 de</p><p>cromossomos	nas	células	do	corpo,	no	caso	da	Síndrome	de	Turner,	os	indivíduos</p><p>possuem	algumas	células	normais	46,	XX	e	algumas	células	alteradas	45,	X.	As</p><p>pessoas	com	cariótipo	45,	X	não	têm	corpúsculos	de	Barr	o	que	indica	que	o	único</p><p>cromossomo	X	presente	não	foi	inativado	(PIERCE,	2016).</p><p>FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017, p. 190); <https://www.scielo.br/img/revistas/</p><p>hcsm/v16n2/06f2.jpg>; <https://images.uncyc.org/pt/thumb/3/3c/Sindrome-de-turner.jp-</p><p>g/250px-Sindrome-de-turner.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>FIGURA 22 - ORIGEM E CARACTERÍSTICAS DA SÍNDROME DE TURNER</p><p>5 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS</p><p>Você	aprendeu	no	 início	deste	 tópico	que	a	ausência	de	um	pedaço	do</p><p>cromossomo é chamada deleção. A	deleção	resulta	em	um	genoma	hipoploide,</p><p>ou	seja,	com	diminuição	ou	perda	de	material	genético.	Como	você	deve	imaginar,</p><p>a	perda	de	segmentos	cromossômicos	causa	danos	graves	ao	organismo,	mas	a</p><p>severidade	 dos	 possíveis	 fenótipos	 associados	 a	 essas	 anomalias	 depende	 do</p><p>tamanho	 do	 fragmento	 envolvido	 (quanto	 maior,	 mais	 genes	 perdidos)	 e	 de</p><p>quais	genes	estão	nele	localizados	(são	vitais	ao	desenvolvimento?).	Um	exemplo</p><p>clássico de deleção é a síndrome cri-du-chat	 (do	 francês,	 “miado	 de	 gato”),</p><p>que	mencionamos	anteriormente	neste	 tópico.	 Seu	nome	 foi	 inspirado	no	 tipo</p><p>característico de choro das crianças portadoras: agudo e alto como um miado</p><p>de	gato.	Esses	indivíduos	costumam	apresentar	grave	comprometimento	físico	e</p><p>mental	e	outras	características	estão	descritas	na	Figura	23.	A	síndrome	afeta	1	em</p><p>50.000	nascimentos	e	é	causada	por	uma	deleção	no	braço	curto	do	cromossomo</p><p>5.	Um	indivíduo	do	sexo	feminino	com	síndrome	do	miado	de	gato	tem	cariótipo</p><p>46,	XX	del(5)	(p14),	que	indica	a	ausência	de	bandas	no	braço	curto	(p) de um dos</p><p>cromossomos	5	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017;	PIERCE,	2016)</p><p>TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS</p><p>111</p><p>FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017, p. 191); <https://3.bp.blogspot.com/-HhxlU6G-</p><p>32Zg/WHqtzvWafPI/AAAAAAAAA2U/hFJvyh8j7qYz-zNIx9_XGnH2IRO3JH2EwCLcB/s400/carac-</p><p>teristicas-sindrome-de-angelman.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>FIGURA 23 - CARACTERÍSTICAS DA SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT</p><p>Você	 também	 aprendeu	 que	 a	 presença	 de	 um	 pedaço	 duplicado	 do</p><p>cromossomo é chamada duplicação.	O	segmento	extra	faz	com	que	o	organismo</p><p>se torne hiperploide	em	relação	à	parte	de	seu	genoma,	mas	esta,	em	geral,</p><p>é	uma</p><p>alteração	bem	menos	nociva	do	que	a	deleção	e	a	maioria	não	traz	consequências</p><p>fenotípicas	 importantes.	 Uma	 exceção	 é	 a	 Síndrome	 de	 Charcot-Marie-Tooht,</p><p>caracterizada	pela	duplicação	de	pequenos	fragmentos	do	cromossomo	17,	o	que</p><p>resulta	na	perda	de	sensibilidade	das	mãos	e	dos	pés	 (SNUSTAD;	SIMMONS,</p><p>2017).</p><p>As inversões,	 que	 acontecem	 quando	 um	 segmento	 do	 cromossomo</p><p>é	 invertido,	 ou	 seja,	 gira	 180°,	 são	 outras	 alterações	 cromossômicas	 que	 não</p><p>possuem	 impacto	 clínico	 relevante.	 Como	 não	 há	mudança	 na	 quantidade	 de</p><p>material	 genético,	 a	 maioria	 das	 inversões	 não	 causam	 anormalidades,	 desde</p><p>que	o	rearranjo	esteja	equilibrado	sem	DNA	extra	ou	ausente.	Cerca	de	2%	da</p><p>população	mundial	possui	inversões	detectáveis	por	microscopia	ótica	sem	saber,</p><p>alguns	destes	 indivíduos	poderão	apenas	apresentar	diminuição	na	 fertilidade</p><p>devido	à	produção	de	gametas	anormais.	A	inversão	mais	comum	em	humanos	é</p><p>no	cromossomo	9,	a	inv	(9)	(p12q13),	que	não	possui	efeitos	prejudiciais	além	de</p><p>um	possível	risco	aumentado	de	abortos	e	problemas	de	fertilidade	(MUTHUVEL</p><p>et al.,	2016;	PIERCE,	2016).</p><p>Finalmente,	as translocações são	causadas	pelo	rearranjo	de	partes	entre</p><p>cromossomos	 não	 homólogos.	 Essas	 alterações	 cromossômicas	 têm	 um	 papel</p><p>importante	no	surgimento	de	alguns	tipos	de	câncer,	como	você	verá	mais	adiante</p><p>nesta unidade.</p><p>Um tipo importante de translocação são as Robertsoninanas ou fusões</p><p>cêntricas,	 que	 acontecem	 quando	 dois	 cromossomos	 acrocêntricos	 se	 fundem</p><p>próximos	da	região	do	centrômero	e	perdem	seus	braços	curtos.	Cerca	de	5%	dos</p><p>casos	de	síndrome	de	Down	são	causados	por	uma	translocação	Robertsoniana</p><p>entre o cromossomo 21 e o cromossomo 14,	como	você	pode	ver	na	Figura	24.</p><p>112</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>FONTE: Adaptado de Kolgeci et al. (2015)</p><p>FIGURA 24 - TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA NA SÍNDROME DE DOWN</p><p>A Síndrome de Hutchinson Gilford, conhecida como Progeria, é uma doença</p><p>genética extremamente rara, incurável e fatal que afeta um entre cada 4 milhões de nas-</p><p>cimentos. Até hoje só foram relatados cerca de 100 casos em todo o mundo. As crianças</p><p>com a síndrome nascem aparentemente normais, porém, com aproximadamente um</p><p>ano de idade, elas começam a aparentar sintomas de envelhecimento precoce, cerca de</p><p>sete vezes maior em relação à taxa normal. Elas vivem em média até os 13.4 anos e geral-</p><p>mente morrem por infarto agudo no miocárdio. A progeria é causada por uma mutação</p><p>pontual no gene LMNA localizado no cromossomo 1 do cariótipo humano (SINHA et al.,</p><p>2014).</p><p>Para saber mais sobre a Progeria você pode assistir ao documentário da HBO: A vida de</p><p>acordo com Sam (2013) (legendado), disponível no YouTube: https://www.youtube.com/</p><p>watch?v=G-xX6sFIGyc</p><p>INTERESSANTE</p><p>FONTE: <https://www.progeriaresearch.org/wp-content/uploads/2019/04/1.-Progeria-</p><p>-FAQs-square.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>113</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>•	 Cariótipo	 é	 o	 conjunto	diploide	 (2n)	de	 cromossomos	das	 células	 somáticas</p><p>de um organismo e cariograma é sua ordenação de acordo com o tamanho e</p><p>posição do centrômero.</p><p>•	 No	cariótipo	os	cromossomos	são	estudados	em	relação	a	 sua	quantidade	e</p><p>estrutura.	Eles	são	descritos	pelo	número	de	cromossomos,	mais	a	constituição</p><p>cromossômica	sexual,	seguida	de	qualquer	alteração.	Ex.	46,	XX;	46,	XY	+21.</p><p>•	 Alterações	 no	 número	 de	 cromossomos	 são	 variações	 na	 ploidia	 e	 ocorrem</p><p>por	erros	durante	o	processo	de	meiose,	pela	não	separação	dos	cromossomos</p><p>homólogos	na	meiose	I	ou	pela	não	separação	das	cromátides-irmãs	na	meiose</p><p>II.</p><p>•	 Organismos	que	 têm	 conjuntos	 adicionais	 inteiros	de	 cromossomos	 (3n,	 4n,</p><p>5n...)	 são	 chamados	 poliploides	 e	 essa	 condição	 é	 incompatível	 com	 a	 vida</p><p>humana.</p><p>•	 A	ausência	ou	o	excesso	de	determinado	cromossomo	é	chamado	de	aneuploidia.</p><p>A	 aneuploidia	 com	 perda	 de	 um	 cromossomo	 é	 chamada	 monossomia,</p><p>enquanto	que	a	adição	de	um	cromossomo	extra	é	chamada	trissomia.</p><p>•	 A	síndrome	de	Down	ou	trissomia	do	21	(47,	XX	ou	XY	+21)	é	a	aneuploidia</p><p>mais comum em humanos. Outras trissomias importantes envolvem os</p><p>cromossomos	sexuais,	como	a	síndrome	de	Klinefelter	(47,	XXY)	e	do	triplo	X</p><p>(47,	XXX).</p><p>•	 A	síndrome	de	Turner	(45,	X)	é	um	exemplo	de	monossomia	em	que	há	ausência</p><p>de	um	cromossomo	X.	É	também	um	exemplo	de	mosaicismo,	que	é	quando</p><p>um	indivíduo	possui	células	com	dois	materiais	genéticos	diferentes.</p><p>•	 As	alterações	estruturais	dos	cromossomos	são	chamadas	rearranjos	e	podem</p><p>ser	 duplicações,	 inversões,	 translocações	 e	 deleções.	 Destas,	 as	 deleções	 e</p><p>translocações	têm	maior	relevância	clínica.	Nas	deleções	há	perda	de	material</p><p>genético,	o	que	resulta	em	várias	síndromes,	como	a	do	miado	de	gato.	Já	as</p><p>translocações,	 envolvem	a	 troca	de	material	 genético	 entre	 os	 cromossomos</p><p>homólogos,	e	estão	relacionadas	ao	desenvolvimento	de	cânceres.</p><p>114</p><p>1		O	 cariótipo	 é	 o	 conjunto	 de	 cromossomos	 de	 uma	 célula.	 Na	 espécie</p><p>humana,	existem	46	cromossomos	nas	células	somáticas	(2n	=	6).	A	partir</p><p>dessas	informações,	analise	o	cariótipo	humano	a	seguir:</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>FONTE: <http://www.citogene.com.br/img/img-trissomia-do-cromossoma-21.gif>. Acesso</p><p>em: 10 jun. 2020.</p><p>CARIÓTIPO DE UMA PACIENTE PORTADORA DA SÍNDROME DE DOWN: 47, XX, +21</p><p>Analise	as	afirmações	acerca	do	indivíduo	que	possui	o	cariótipo	apresentado</p><p>e assinale a alternativa correta:</p><p>I-	 É	do	sexo	feminino.</p><p>II-	É	do	sexo	masculino.</p><p>III-	Não	apresenta	nenhuma	alteração	quanto	ao	número	de	cromossomos.</p><p>IV-	Possui	Síndrome	de	Down.</p><p>V-		Possui	Síndrome	de	Turner.</p><p>a)	(			)	As	afirmativas	I	e	IV	estão	corretas.</p><p>b)	(			)	As	afirmativas	II	e	IV	estão	corretas.</p><p>c)	(			)	As	afirmativas	I	e	III	estão	corretas.</p><p>d)	(			)	As	afirmativas	I	e	V	estão	corretas.</p><p>2	 O	 cariótipo	 é	 um	 método	 que	 analisa	 células	 de	 um	 indivíduo	 para</p><p>determinar seu padrão cromossômico. Essa técnica consiste na montagem</p><p>fotográfica,	em	sequência,	dos	pares	de	cromossomos	e	permite	identificar</p><p>um	 indivíduo	 normal	 (46,	 XX	 ou	 46,	 XY)	 ou	 com	 alguma	 alteração</p><p>cromossômica	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).	A	investigação	do	cariótipo	de</p><p>115</p><p>um	indivíduo	do	sexo	masculino,	com	alterações	físicas	e	comprometimento</p><p>cognitivo,	verificou	que	ele	apresentava	o	seguinte	cariótipo:	47,	XY,	+18.</p><p>Esta	alteração	cromossômica	pode	ser	classificada	como:</p><p>a)	(			)	Estrutural,	do	tipo	deleção.</p><p>b)	(			)	Numérica,	do	tipo	euploidia.</p><p>c)	(			)	Estrutural,	do	tipo	duplicação.</p><p>d)	(			)	Numérica,	do	tipo	aneuploidia.</p><p>3		Quais	são	os	cariótipos	de	(I)	uma	mulher	com	síndrome	de	Down,	(II)	um</p><p>homem	com	 trissomia	do13,	 (III)	uma	mulher	 com	síndrome	de	Turner,</p><p>(IV)	um	homem	com	síndrome	de	Klinefelter,	(V)	um	homem	com	deleção</p><p>no braço curto do cromossomo 11?</p><p>a)	(			)	(I)	46,	XX,	+21;	(II)	46,	XY,	+13;	(III)	46,	X;	(IV)	46,	XXY;	(V)	46	XY-11.</p><p>b)	(			)	(I)	 45,	 X;	 (II)	 47,	 XXY;	 (III)	 47,	 XX,	 +21;	 (IV)	 47,	 XY,	 +13;	 (V)	 46,	 XY</p><p>del(11p).</p><p>c)	(			)	(I)	 47,	 XX,	 +21;	 (II)	 47,	 XY,	 +13;	 (III)	 45,	 X;	 (IV)	 47,	 XXY;	 (V)	 46,	 XY</p><p>del(11p).</p><p>d)	(			)	(I)	46,	XX,	+22;	(II)	47,	XY,	+13;	(III)	45,	X;	(IV)	47,	XX,	+Y;	(V)	46,	XY	-11p.</p><p>4		Uma	 mulher	 com	 cariótipo	 47,	 XXX	 tem	 cariótipo	 anormal.	 Assinale	 a</p><p>alternativa	correta	referente	a	essa	anomalia:</p><p>a)	(			)	Caracteriza-se	pela	presença	de	um	corpúsculo	de	Barr.</p><p>b) ( ) Pode ter origem no gameta paterno.</p><p>c)	(			)	É	uma	aneuploidia	autossômica.</p><p>d)	(			)	É	uma	triploidia	estrutural.</p><p>5		Em	uma	olimpíada,	a	ausência	de	corpúsculo	de	Barr	(cromatina	sexual)	nas</p><p>células	interfásicas	da	mucosa	bucal	pode	ser	um	critério	para	a	exclusão</p><p>de	atletas	de	uma	competição	feminina.	Sabendo-se	que	o	corpúsculo	de</p><p>Barr	corresponde	a	um	cromossomo	X	inativo	(heterocromatina),	analise	as</p><p>seguintes	afirmativas:</p><p>I-	 Nas	mulheres,	o	cromossomo	X	inativo	é,	preferencialmente,	o	cromossomo</p><p>X de origem paterna.</p><p>II-	A	ausência	de	cromatina	sexual	nas	células	interfásicas</p><p>da	mucosa	bucal	não</p><p>permite	detectar	mulheres	com	cariótipo	alterado,	é	preciso	que	seja	utilizada</p><p>uma	célula	sexual,	uma	vez	que	se	trata	de	uma	doença	ligada	ao	X.</p><p>III-	 A	 inativação	 do	 cromossomo	 X	 faz	 com	 que	 a	 quantidade	 de	 genes</p><p>ativos	nas	 células	das	 fêmeas	dos	mamíferos	 seja	 igual	 à	quantidade	de</p><p>genes ativos nas células dos machos. A esse mecanismo dá-se o nome de</p><p>compensação de dose.</p><p>IV-	O	exame	de	corpúsculo	de	Barr	permite	detectar	indivíduos	aneuploides</p><p>com	cariótipo	47,	XXX;	e	47,	XXY.</p><p>116</p><p>Assinale a alternativa correta:</p><p>a)	(			)	As	afirmativas	I	e	III	estão	corretas.</p><p>b)	(			)	As	afirmativas	I	e	II	estão	corretas.</p><p>c)	(			)	As	afirmativas	I,	III	e	IV	estão	corretas.</p><p>d)	(			)	As	afirmativas	III	e	IV	estão	corretas.</p><p>117</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Olá,	acadêmico,	seja	bem-vindo	ao	terceiro	tópico	da	Unidade	2	do	Livro</p><p>Didático	de	Genética	Humana	e	Médica!</p><p>Você	aprendeu	na	disciplina	de	Imunologia	que	o sistema	imunológico</p><p>humano	é	formado	por	diversas	células,	moléculas,	tecidos	e	órgãos	que	têm	a</p><p>função	 de	 combater	microrganismos	 invasores	 e	manter	 a	 homeostase.	 Isso	 é</p><p>possível	porque	a	principal	 característica	do	 sistema	 imune	é	 a	 capacidade	de</p><p>reconhecer	o	que	é	próprio do	nosso	corpo	e	o	que	é	estranho	(ou	não	próprio).</p><p>Quando	o	sistema	imune	reconhece	um	agente	estranho	(antígeno) as células de</p><p>defesa	são	mobilizadas	para	gerar	uma	resposta	para	neutralizar	essa	possível</p><p>ameaça.	Assim,	 chamamos	 de	 autoantígeno	 quando	 o	 corpo	 o	 percebe	 como</p><p>próprio	 e	 aloantígeno	 quando	 é	 percebido	 como	 estranho,	 provocando	 uma</p><p>resposta imune.</p><p>Neste	Tópico	3	abordaremos	os	fascinantes	conceitos	de	imunogenética</p><p>que	trata	dos	aspectos	genéticos	dos	antígenos,	anticorpos	e	suas	interações.	No</p><p>final	 dele,	 você	 deverá	 ser	 capaz	 de	 entender	 os	 fundamentes	 de	 cinco	 temas</p><p>importantes:	 a	 diversidade	 dos	 receptores	 antigênicos,	 o	 sistema	 de	 grupos</p><p>sanguíneos	eritrocitários,	os	transplantes	de	tecidos	e	órgãos,	as	imunodeficiências</p><p>e	 as	 doenças	 autoimunes.	 Estes	 assuntos	 são	 bastante	 práticos	 e	 têm	 impacto</p><p>direto	na	rotina	laboratorial	do	profissional	biomédico,	por	isso	estude	bastante</p><p>os temas abordados e procure os materiais complementares sugeridos ao longo</p><p>do	texto.	Bom	aprendizado!</p><p>2 PRINCÍPIOS DA IMUNIDADE</p><p>Como	 resumimos	 na	 Figura	 25,	 acadêmico,	 a	 resposta	 imunológica	 é</p><p>dividida,	para	fins	didáticos,	em	imunidade inata e imunidade adaptativa (ou</p><p>adquirida).</p><p>A imunidade inata	é	uma	resposta	rápida	e	não	específica	a	um	número</p><p>grande,	mas	 limitado,	de	estímulos	e	 independe	de	contato	prévio	com	aquele</p><p>antígeno.	Trata-se	da	primeira	defesa	do	organismo	frente	a	um	dano	tecidual</p><p>e	sua	intensidade	não	se	altera	em	uma	segunda	exposição.	A	imunidade	inata</p><p>compreende	 barreiras	 físicas,	 químicas	 e	 biológicas,	 células	 especializadas	 e</p><p>moléculas	solúveis.</p><p>TÓPICO 3 —</p><p>IMUNOGENÉTICA</p><p>118</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>As	 principais	 células	 efetoras	 desse	 tipo	 de	 resposta	 são:	 macrófagos,</p><p>neutrófilos,	 células	 dendríticas	 e	 células	NK	 (natural killer)	 (CRUVINEL	 et al.,</p><p>2010;	MESQUITA	JUNIOR	et al.,	2010;	GELLER;	SCHEINBERG,	2015).</p><p>A resposta imune adaptativa,	por	sua	vez,	depende	da	ativação	de	células</p><p>especializadas chamadas linfócitos. As principais características da resposta</p><p>adquirida	são	especificidade	e	diversidade	de	reconhecimento,	memória,	resposta</p><p>especializada,	 autolimitação	 e	 tolerância	 a	 autoantígenos.	 A	 resposta	 imune</p><p>mediada	 por	 linfócitos	 T	 é	 chamada	 de	 resposta imune celular. Ela depende</p><p>também	de	células	apresentadoras	de	antígenos	(APCs)	que	desempenham	um</p><p>papel	fundamental	ao	apresentar	antígenos	associados	a	moléculas	do	complexo</p><p>de	 histocompatibilidade	 principal	 (MHC)	 para	 os	 linfócitos	 T.	 Já	 a	 resposta</p><p>mediada	por	linfócitos	B	é	chamada	resposta imune humoral e envolve a produção</p><p>de imunoglobulinas,	ou	anticorpos.	Como	vimos	na	introdução	deste	tópico,	a</p><p>imunogenética estuda principalmente os aspectos genéticos e as interações entre</p><p>antígenos	e	anticorpos,	por	isso	iremos	começar	aprofundando	um	pouco	mais</p><p>sobre	 esses	 conceitos	 (CRUVINEL	 et al.,	 2010,	 ABBAS;	 LICHTMAN;	 PILLAI,</p><p>2017).</p><p>FIGURA 25 - RESPOSTA IMUNE INATA E ADQUIRIDA</p><p>FONTE: Abbas, Lichtman e Pilai (2017, p. 3)</p><p>3 VARIEDADE DE RECEPTORES ANTIGÊNICOS</p><p>Você	 pode	 se	 perguntar,	 acadêmico,	 se	 um	dos	 princípios	 da	 resposta</p><p>imune	adquirida	é	a	especificidade,	 como	é	possível	que	o	corpo	produza	um</p><p>anticorpo	específico	para	cada	tipo	de	antígeno	com	o	qual	um	indivíduo	entrará</p><p>em	 contato	 ao	 longo	 da	 vida?	 De	 fato,	 os	 componentes	 função	 imunológica</p><p>adaptativa	 são	 capazes	 de	 reconhecer	 quantidade	 praticamente	 ilimitada	 de</p><p>antígenos	e	nós	iremos	explicar	brevemente	como	isso	acontece.</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>119</p><p>Cada	linfócito	maduro	é	programado	geneticamente	para	atacar	apenas</p><p>um	antígeno	específico,	ou	seja,	cada	célula	B	madura	produz	anticorpos	contra	um</p><p>único	antígeno,	assim	como	cada	célula	T	é	capaz	de	se	ligar	a	um	tipo	específico</p><p>de	antígeno	exógeno.	Por	isso,	diz-se	que	a	ligação	antígeno-anticorpo	é	do	tipo</p><p>chave-fechadura.	O	reconhecimento	de	antígenos	pelos	linfócitos	B	e	T	é	feito	por</p><p>receptores chamados receptores de antígenos B (BCR) e receptores de antígenos T</p><p>(TCR).	Os	TCRs	reconhecem	somente	antígenos	ligados	à	superfície	de	moléculas</p><p>MHC	presentes	na	superfície	de	células	APCs,	já	os	BCRs	são	as	imunoglobulinas</p><p>ou	 anticorpos	 (BORGES-OSÓRIO,	 2013).	Na	 espécie	 humana	 são	 encontrados</p><p>cinco	tipos	de	imunoglobulinas:	IgG,	IgA,	IgM,	IgD	e	IgE.	As	imunoglobulinas,</p><p>como	mostra	a	Figura	26,	possuem	quatro	cadeias	polipeptídicas:	duas	cadeias</p><p>pesadas	 (H	–	heavy) e duas cadeias leves (L – ligth),	ambas	 idênticas	e	 ligadas</p><p>entre	si	por	pontes	de	dissulfeto.	A	porção	FAB	da	imunoglobulina	é	aquela	que</p><p>se	liga	ao	antígeno,	enquanto	a	região	FC corresponde	ao	“corpo”	e	é	a	porção</p><p>que	se	liga	aos	receptores	celulares.	Cada	cadeia	leve	e	pesada	possui	ainda	uma</p><p>região variável e outra constante.	A	extremidade	das	regiões	variáveis,	chamadas</p><p>parátopos ou sítios combinatórios,	são	consideradas	hipervariáveis	e	conferem</p><p>especificidade	ao	anticorpo,	ou	seja,	permitem	que	eles	se	liguem	aos	diferentes</p><p>tipos	 de	 antígenos	 (a	 região	 do	 antígeno	 que	 se	 liga	 ao	 parátopo	 é	 chamada</p><p>epítopo)	(ABBAS;	LICHTMAN;	PILLAI,	2017).</p><p>FIGURA 26 - ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS HUMANAS</p><p>FONTE: <https://www.infoescola.com/wp-content/uploads/2010/04/anticorpos.jpg>. Acesso</p><p>em: 10 jun. 2020.</p><p>Os	 anticorpos	 são	 proteínas,	 portanto,	 são	 sequências	 de	 aminoácidos</p><p>codificadas	a	partir	do	genoma	humano.	A	partir	do	momento	em	que	células	T	e</p><p>B	se	diferenciam	em	células	T	ou	B	maduras,	ocorre	um	rearranjo	de	vários	genes</p><p>(éxons)	 como	mostra	 a	 Figura	 27.	 Esse	 rearranjo	 é	 chamado	de recombinação</p><p>somática.	 Em	 outras	 palavras,	 os	 genes	 que	 codificam	 os	 TCRs	 e	 BCRs	 são</p><p>formados	 por	 segmentos	 de	 genes	 que	 se	 recombinam	 de	 forma	 aleatória</p><p>antes	da	 transcrição.	 Isso	permite	que	uma	quantidade	 limitada	de	segmentos</p><p>gênicos	 codifique	 uma	 infinidade	 de	 receptores/anticorpos,	 garantindo	 a</p><p>hipervariabilidade	e	a	especificidade	geneticamente	determinada	para	cada	tipo</p><p>de antígeno.</p><p>120</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Em	resumo,	a	infi	nita	especifi	cidade	dos	TCRs	e	BCRs	é	possível	graças	ao</p><p>rearranjo	de	segmentos	gênicos	no	DNA	dos	linfócitos	B	e	T	(BORGES-OSÓRIO,</p><p>ROBINSON,	2013).</p><p>FIGURA 27 - RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA E VARIABILIDADE DOS RECEPTORES DE ANTÍGENOS</p><p>FONTE: <https://www.microbiologybook.org/Portuguese/chap6fi g2.GIF>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>4 SISTEMAS ABO E RH</p><p>Os grupos sanguíneos	 são	 antígenos	 localizados	 na	 superfície	 das</p><p>hemácias	 e	 são	 exemplos	 de	 polimorfi smos importantes como marcadores</p><p>genéticos.	Como	você	viu	no	Tópico	1	desta	unidade, polimorfi	smo	é	a	ocorrência</p><p>de dois ou mais alelos alternativos</p><p>para um mesmo gene e são resultados de</p><p>mutações	(substituiç	õ	es,	deleç	õ	es,	inserç	õ	es	e	encadeamentos	alternativos)	em	um</p><p>segmento	de	gene	(nucleotí	deo,	có	don	ou	sequê	ncias	maiores)	que	resultam	na</p><p>alteraç	ã	o	do	produto	fi	nal	codifi	cado.	Já	o	termo	“marcadores	gené	ticos”	refere-</p><p>se	àquelas	características	com	padrões	simples	de	heranç	a,	fenó	tipos	facilmente</p><p>identifi	cá	veis,	frequê	ncias	alélicas	relativamente	altas	em	diferentes	populaç	õ	es</p><p>e	ausência	de	infl	uência	de	fatores	ambientais	que,	por	estes	motivos,	sã	o	ú	teis</p><p>em	estudos	 familiares	 e	populacionais.	Os	 sistemas	de	grupos	 sanguí	neos	 são</p><p>marcadores	 importantes	 para	 transfusõ	es	 de	 sangue,	 transplantes	 de	 ó	rgã	os,</p><p>obstetrí	cia,	medicina	 legal,	 gené	tica	 forense	 e	 na	 investigaç	ã	o	 de	 paternidade.</p><p>Atualmente,	sã	o	conhecidos	mais	de	300	antí	genos	eritrocitários,	dos	quais	270</p><p>estã	o	agrupados	em	cerca	de	30	sistemas	de	grupos	sanguí	neos	diferentes.	Alguns</p><p>desses	sistemas	sã	o	muito	comuns	entre	os	indiví	duos	da	espé	cie	humana,	como</p><p>os	sistemas	ABO	e	Rh,	e	são	chamados	de	antí genos pú blicos. Outros sistemas</p><p>são muitos raros e recebem o nome de antí genos privados (BORGES-OSÓRIO,</p><p>ROBINSO,	2013).</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>121</p><p>4.1 SISTEMA ABO</p><p>O sistema sanguíneo ABO é considerado o mais importante em medicina</p><p>transfusional.	Hoje	sabemos	que	os	genes	ABO	estão	 localizados	em	um	lócus</p><p>situado	no	braço	longo	do	cromossomo	9	(9q34)	formado	por	7	éxons	e	6	íntrons.</p><p>Esses	genes	codificam	a	produção	de	duas	enzimas glicosiltransferases A e B.</p><p>A	transferase	A	α	(1,3	N	acetilgalactosaminil	transferase),	que	adiciona	o	açúcar</p><p>N	acetilgalactosamina	e	produz	o	antígeno	A;	e	a	transferase	B	(α1,3	galactosil</p><p>transferase),	que	adiciona	a	galactose	e	produz	o	antígeno	B	em	um	substrato</p><p>precursor	na	membrana	da	hemácia,	o	antígeno	H.	O	gene	O	não	produz	nenhum</p><p>tipo	de	transferase	ativa	(BRASIL,	2014).</p><p>Você	aprendeu,	no	Tópico	1,	que	nesse	sistema	existem	pelo	menos	três</p><p>alelos	diferentes,	chamados	alelos múltiplos: os alelos A e B são codominantes,</p><p>enquanto	que	o	alelo	O	é	recessivo	em	relação	a	eles.	Com	isso,	os	fenótipos	ABO</p><p>são	divididos	em	quatro	grupos:	A,	B,	AB	e	O.	No	entanto,	cada	um	desses	alelos</p><p>apresenta	ainda	muitas	variantes,	as	quais	são	resultado	de	mutações	pontuais	e</p><p>recombinações.	Para	você	ter	uma	ideia	da	enorme	variedade	de	alelos	do	sistema</p><p>ABO,	 acadêmico,	 veja	 o	 exemplo	 a	 seguir:	 as	 variantes	mais	 importantes	 dos</p><p>alelos	A	são	A1,	A2,	A3	e	Ax.	Assim,	indivíduos	do	grupo	A	podem	dividir-se</p><p>nos	subgrupos	A1,	A2,	A3,	Ael	e	Ax	e	os	indivíduos	do	grupo	AB	podem	dividir-</p><p>se	em	A1B,	A2B,	A3B,	AelB	e	AxB,	por	exemplo.	Existem	também	variantes	dos</p><p>alelos	B,	mais	raras	do	que	as	de	A,	chamadas	B3,	Bx	e	Bel	e	ainda	variações	do</p><p>alelo	O:	O1,	O1v,	O2,	O3,	O4	e	O5	(BATISSOCO;	NOVARETTI,	2003).	No	Quadro</p><p>4	você	pode	observar	as	características	genotípicas	e	fenotípicas	do	sistema	ABO.</p><p>Genótipos Fenótipos</p><p>Presença do</p><p>antígeno A nas</p><p>hemácias</p><p>Presença do</p><p>antígeno B nas</p><p>hemácias</p><p>Presença do</p><p>anticorpo A</p><p>no soro</p><p>Presença do</p><p>anticorpo B no</p><p>soro</p><p>IAIA ou IAi A + - - +</p><p>IBIB ou IBi B - + + -</p><p>IAIB AB + + - -</p><p>ii O - - + +</p><p>FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017)</p><p>QUADRO 4 - GENÓTIPOS E FENÓTIPOS NO SISTEMA ABO E PRESENÇA DE ANTÍGENO E ANTI-</p><p>CORPO</p><p>A	 classificação	 do	 grupo	 sanguíneo	 em	 termos	 laboratoriais	 é	 feita	 de</p><p>acordo	com	a	presença	ou	ausência	dos	antígenos	(ou	aglutinogênios) A e B nas</p><p>hemácias,	 e	dos	 anticorpos	 (ou	aglutininas) anti-A e anti-B no soro. Para isso</p><p>existem	dois	tipos	de	testes:	a	classificação	ou	tipagem direta	e	a	classificação	ou</p><p>tipagem reversa.</p><p>122</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Na	 tipagem	 direta	 (Figura	 28)	 é	 feita	 a	 identificação	 da	 presença	 dos</p><p>antígenos A ou B nas hemácias do indivíduo a ser testado. Para isso são usadas</p><p>amostras	de	sangue	e	soluções	de	anticorpos	conhecidos	(anti-A,	anti-B,	anti-AB).</p><p>Na	 tipagem	 reversa	 (Figura	 28),	 busca-se	 identificar	 a	 presença	 de	 anticorpos</p><p>anti-A e anti-B no soro do indivíduo a partir de reativos compostos de antígenos</p><p>conhecidos	(hemácias	A,	hemácias	B).</p><p>Ao	realizar	os	dois	testes	é	possível	observar	há	formação	de	aglomerados</p><p>celulares (aglutinação)	nas	amostras	do	sangue	a	ser	identificado,	sendo	possível</p><p>classificá-lo	em	um	determinado	grupo	sanguíneo,	como	você	pode	observar	na</p><p>Figura	30	(BATISSOCO;	NOVARETTI,	2003).</p><p>É	 importante	 saber	 que	 as	 variações	 e	 subgrupos	do	 sistema	ABO	que</p><p>vimos	no	parágrafo	anterior	determinam	diferenças	na	quantidade	e	na	forma	de</p><p>expressão	dos	antígenos	na	membrana	das	hemácias	devido	a	alterações	genéticas</p><p>que	 codificam	 transferases	 ligeiramente	 diferentes.	 Por	 isso,	 esses	 subgrupos</p><p>apresentam	intensidade	de	reação	mais	fraca	com	os	reagentes	anti-A,	anti-B	e</p><p>anti-AB	nos	testes	imuno-hematológicos,	o	que	pode	levar	a	discrepâncias	entre</p><p>a	prova	direta	e	reversa	(BRASIL,	2014).</p><p>FIGURA 28 - PROCEDIMENTOS DA TIPAGEM DIRETA DO SISTEMA ABO</p><p>FONTE: Brasil (2014, p. 29)</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>123</p><p>FIGURA 29 - PROCEDIMENTOS DA TIPAGEM REVERSA DO SISTEMA ABO</p><p>FONTE: Brasil (2014, p. 30)</p><p>FIGURA 30 - INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DAS TIPAGENS DIRETA E REVERSA DO SISTEMA</p><p>ABO LEVADO EM CONSIDERAÇÃO A PRESENÇA DE AGLUTINAÇÃO</p><p>FONTE: Brasil (2014, p. 30)</p><p>4.2 SISTEMA RH</p><p>O	sistema	Rh	é	o	mais	complexo	dos	sistemas	eritrocitários	e	o	2º	mais</p><p>importante,	depois	do	 sistema	ABO,	na	medicina	 transfusional.	O	nome	“Rh”</p><p>vem de macacos Rhesus	que	possuem	o	fator	Rh	em	seu	sangue.</p><p>Quando	 o	 sangue	 de	 macacos	 Rhesus foi	 injetado	 em	 cobaias,	 estas</p><p>produziram	 em	 seu	 sangue	 (soro)	 anticorpos	 antifator	 Rh,	 estranhos	 ao	 seu</p><p>organismo.	Esse	soro	anti-Rh,	quando	em	contato	com	sangue	humano,	aglutina</p><p>aproximadamente	seis	em	cada	sete	amostras,	o	que	significa	que	seis	em	cada</p><p>sete	indivíduos	são	Rh-positivo.	Uma	parcela	bem	menor	de	amostras	(1	em	7)</p><p>não	sofre	aglutinação	do	soro	anti-Rh,	 são,	portanto,	 indivíduos	Rh-negativos,</p><p>como	mostra	a	Figura	31	(BORGES-OSÓRIO,	ROBINSON,	2013).</p><p>124</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>FIGURA 31 - DETERMINAÇÃO DO FATOR RH A PARTIR DE MACACOS RHESUS</p><p>FONTE: Borges-Osório; Robinson (2013, p. 342)</p><p>Os	antígenos	do	sistema	Rh	são	encontrados	exclusivamente	em	hemácias</p><p>e	são	proteínas	codifi	cadas	por	um	par	de	genes	homólogos,	RHD	e	RHCE.	O	gene</p><p>RHD	codifi	ca	a	produção	do	antígeno	RhD	e	o	gene	RHCE	codifi	ca	a	produção	de</p><p>outros	dois	pares	de	antígenos:	C,	c,	E,	e.</p><p>Hoje	sabemos	que	o	sistema	Rh	possui	mais	de	50	antígenos,	sendo,	como</p><p>falamos	 anteriormente,	 bastante	 complexo.	No	 entanto,	 apenas	 a	 classifi	cação</p><p>RhD,	que	se	refere	à	presença	ou	ausência	do	antígeno	RhD,	é	obrigatoriamente</p><p>realizada	em	rotinas	pré-transfusionais	e	em	doadores	de	sangue.	Por	isso	esse</p><p>sistema	costuma	ser	descrito	com	um	único	par	de	alelos,	D	e	d.	Assim,	as	pessoas</p><p>Rh-positivas	tê	m	genó	tipo	DD	ou	Dd,	e	as	Rh-negativas	sã	o	dd	(BRASIL,	2014).</p><p>Os	sistemas	ABO	e	Rh	sã	o	os	mais	considerados	em	transfusões	sanguíneas.</p><p>Em	uma	situação	ideal,	o	indivíduo	receptor	irá	receber	um	sangue	de	um	grupo</p><p>idê	ntico	ao	seu,	mas,	em	casos	de	emergê	ncia,	outros	tipos	sanguí	neos	podem	ser</p><p>doados	desde	que	haja compatibilidade entre doador e receptor. Para o sucesso</p><p>de	uma	transfusão	é	preciso	considerar	os	antí	genos	presentes	nas	hemá	cias	do</p><p>doador	e	os	anticorpos	presentes	no	soro	do	receptor.	Quando	o	doador	for	do</p><p>grupo	 sanguí	neo	O,	 ele	 poderá	doar	 para	 indivíduos	A,	 B,	AB	ou	O,	 pois	 ele</p><p>não	possui	antí	genos	A	e/ou	B	nas	suas	hemá	cias	que	serão	reconhecidos	pelos</p><p>anticorpos	do	receptor.	Por	outro	lado,	quando	o	doador	for	AB	ele	só	poderá	doar</p><p>para	 indivíduos	AB,	pois	possui	 ambos	os	 antígenos	que	 sofrerão	 aglutinação</p><p>com	o	soro	de	receptores	A,	B	ou	O.	Na	transfusão	de	sangue	é	preciso	considerar</p><p>também o sistema Rh. Um indivíduo Rh-negativo deve receber sangue somente</p><p>de	 outro	 indivíduo	 Rh-negativo.	Assim	 considerando</p><p>os	 sistemas	ABO	 e	 Rh,</p><p>dizemos	 que	 indivíduos	 O-negativos	 são	 “doadores universais”,	 pois	 podem</p><p>doar para todos os tipos sanguíneos ABO e Rh. Já indivíduos AB+ são chamados</p><p>“receptores universais”,	pois	podem	receber	sangue	de	todos	os	grupos.</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>125</p><p>Eritroblastose fetal é uma doença hemolítica adquirida que ocorre quando</p><p>há incompatibilidade entre os grupos sanguíneos da mãe e do feto. O tipo mais comum é</p><p>relacionado ao sistema Rh, quando uma mãe Rh-negativa gera um feto Rh-positivo. Nesse</p><p>caso, a mãe produz anticorpos anti-Rh durante a gestação, pois reconhece o agente Rh</p><p>do feto como algo estranho. Esses anticorpos anti-Rh permanecem na circulação materna</p><p>e, caso a mulher volte a engravidar de um bebê Rh-positivo, eles irão destruir as hemácias</p><p>do feto, provocando a doença hemolítica no recém-nascido. O primeiro filho, portanto,</p><p>apresenta menos risco de desenvolver a doença porque a mãe Rh-negativa ainda não foi</p><p>sensibilizada pelos anticorpos anti-Rh. Os próximos fetos positivos, no entanto, podem</p><p>desenvolver a doença que varia desde uma ligeira anemia até a morte intrauterina. Para</p><p>prevenir a eritroblastose fetal em mães Rh-negativas com parceiros Rh-positivos, a mulher</p><p>deve receber injeções de anticorpos anti-Rh. Esses anticorpos destroem as hemácias Rh-</p><p>positivas do feto que circulam na corrente sanguínea da mãe, o bloqueia o processo de</p><p>síntese de anticorpos maternos contra o o feto (imunização passiva) (BORGES-OSÓRIO;</p><p>ROBINSON, 2013).</p><p>NOTA</p><p>ERITOBLASTOSE FETAL</p><p>FONTE: <https://planetabiologia.gumlet.com/wp-content/uploads/2016/09/Rh-negativo-</p><p>-e-o-pai-%C3%A9-Rh-positivo.jpg?compress=true&quality=80&w=800&dpr=1.0>. Acesso</p><p>em: 10 jun. 2020.</p><p>5 SISTEMA HLA E TRANSPLANTES</p><p>Assim	como	na	transfusão	de	sangue,	o	sucesso	dos	transplantes	depende</p><p>do grau de compatibilidade entre o doador e o receptor	a	fim	de	buscar	evitar</p><p>ao	máximo	a	rejeição	do	órgão	transplantado.	Com	tudo	o	que	você	aprendeu</p><p>até	o	momento	sobre	genética	e	imunidade,	acadêmico,	você	deve	ser	capaz	de</p><p>imaginar	o	que	faz	um	organismo	rejeitar	o	órgão	recebido.	Se	você	apostou	que</p><p>essa	rejeição	é	causada	por	mecanismos	imunológicos	decorrentes	de	diferenças</p><p>genéticas	entre	os	sistemas	sanguíneos	ABO	e	Rh	e	também	o	MHC,	você	acertou.</p><p>126</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Você	viu	no	 início	deste	 tópico	que	o	MHC,	 ou	complexo	principal	de</p><p>histocompatibilidade,	são	proteínas	presentes	em	células	APCs	que	têm	a	função</p><p>de	reconhecer	e	apresentar	antígenos	para	os	linfócitos	T	durante	a	resposta	imune</p><p>celular.	O	MHC	é	uma	família	de	genes	localizada	no	braço	curto	do	cromossomo</p><p>6	 (região	6p21.3)	 e	 as	proteínas	 codificadas	por	 estes	genes	 estão	presentes	na</p><p>superfície	 de	 todas	 as	 células	 nucleadas	 e	 nas	 plaquetas	 (proteínas	 receptoras</p><p>transmebrana).	Esse	grupo	genético	recebe	diferentes	nomes	de	acordo	com	as</p><p>espécies;	 na	 espécie	 humana,	 o	MHC	 é	 chamado	de	 sistema HLA e pode ser</p><p>observado	na	Figura	32	(ABBAS;	LICHTMAN;	PILLAI,	2017).</p><p>Os	 genes	 do	 sistema	 HLA	 são	 altamente	 polimórficos	 e	 apresentam</p><p>diversos	alelos	codominantes	com	muitas	combinações	possíveis.	Estima-se	que</p><p>existam	mais	de	250	alelos	e,	pelo	menos,	11	lócus	principais.	Por	exemplo,	dentre</p><p>os	HLA	de	classe	I,	existem	as	variações	HLA-A,	HLA-B,	HLA-C,	HLA-E,	HLA-F</p><p>e	HLA-G.	Os	 genes	HLA	 são	 herdados	 em	 bloco	 e	 cada	 indivíduo	 apresenta</p><p>dois	 antígenos	 HLA	 diferentes	 para	 cada	 lócus.	 O	 conjunto	 de	 lócus	 de	 um</p><p>dado cromossomo é chamado haplótipo,	que	é	herdado	inteiro	de	cada	um	dos</p><p>genitores.	Todo	indivíduo	tem,	portanto,	um	haplótipo	em	comum	com	seu	pai	e</p><p>outro em comum com sua mãe.</p><p>A	probabilidade	de	dois	irmãos	terem	haplótipos	iguais	é	de	25%.	Como</p><p>as	moléculas	HLA	estão	presentes	em	todas	as	células	do	nosso	corpo,	você	pode</p><p>imaginar,	no	caso	de	transplantes	de	órgãos	ou	tecidos,	como	é	difícil	encontrar</p><p>indivíduos	compatíveis	que	não	rejeitem	o	novo	órgão	com	outro	sistema	HLA!</p><p>(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>FONTE: Berlingerio et al. (2009, p. 217, tradução nossa)</p><p>FIGURA 32 - MAPA GENÉTICO DA REGIÃO HLA</p><p>Os	genes	HLA	presentes	nas	células	dos	 tecidos	 transplantados	podem</p><p>codificar	proteínas	que	serão	estranhas	para	o	sistema	imunológico	do	receptor,</p><p>funcionando	como	antígenos de histocompatibilidade.	Nesse	caso,	as	células	T</p><p>do	receptor	podem	detectar	e	ser	ativadas	contra	esses	antígenos,	desencadeando</p><p>uma	resposta	imune	e	a	consequente	rejeição	do	tecido	ou	órgão	transplantado.</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>127</p><p>A compatibilidade entre indivíduos é determinada através da Sorologia</p><p>HLA,	que	consiste	na	coleta	de	cerca	de	10	ml	de	 sangue	de	quem	receberá	o</p><p>transplante	e	dos	possíveis	doadores.	Assim,	ao	escolher	um	doador,	deve-se	buscar</p><p>aquele	que	tenha	maior	semelhança	quanto	ao	MHC	do	receptor	(rotineiramente</p><p>são	testados	os	lócus	HLA-A,	HLA-B,	HLA-C,	de	classe	I,	e	o	HLA-DR,	de	classe</p><p>II),	além	da	compatibilidade	dos	sistemas	sanguíneos	ABO	e	Rh.	Mesmo	assim,</p><p>é	 necessário	 administrar	 fármacos	 imunossupressores	 que	 irão	 minimizar	 a</p><p>atividade	 imunológica	do	receptor	com	o	objetivo	de	diminuir	a	possibilidade</p><p>de	rejeição.	Só	para	você	ter	uma	ideia	da	importância	da	compatibilidade	HLA</p><p>em	 transplantes,	 as	 taxas	 de	 sobrevida	 dos	 transplantes	 renais	 aumentam	 de</p><p>63%	 com	 baixa	 compatibilidade	 HLA	 para	 90%	 entre	 indivíduos	 com	 quatro</p><p>compatibilidades	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>Dentre	 os	 diferentes	 tipos	 de	 transplante	 existem	 os	 autotransplantes</p><p>(quando	envolvem	tecidos	do	próprio	indivíduo	como	ponte	de	safena,	medula</p><p>óssea	e	enxertos	de	pele);	os	isotransplantes	(quando	ocorrem	entre	indivíduos</p><p>geneticamente	 idênticos,	 ou	 seja,	 gêmeos	 monozigóticos);	 os	 alotransplantes</p><p>(entre	 dois	 indivíduos	 da	mesma	 espécie,	mas	 geneticamente	 diferentes)	 e	 os</p><p>xenotransplantes	(entre	espécies	diferentes).</p><p>Os	alotransplantes	são	os	mais	comuns.	Em	alguns	casos,	quando	o	doador</p><p>e	o	receptor	não	são	geneticamente	compatíveis,	o	transplante	pode	parecer	ter</p><p>sido	aceito	em	um	primeiro	momento,	porém	com	o	passar	dos	dias	ele	morre	e</p><p>se desprende. Esta reação recebe o nome de Resposta Primária.</p><p>Caso	 ocorra	 um	 segundo	 transplante	 do	 mesmo	 doador,	 a	 reação	 é</p><p>chamada de Resposta Secundária.	 As	 reações	 de	 rejeição	 mais	 comum	 são</p><p>chamadas de agudas,	 correm	nos	 seis	 primeiros	meses	 após	 o	 transplante	 e	 é</p><p>mediada	por	linfócitos	T	que	destroem	as	células	do	tecido	ou	órgão	doado.</p><p>A	 rejeição	hiperaguda	 é	 aquela	 que	 imediatamente	 após	 o	 transplante</p><p>e	 envolve	 a	produção	de	anticorpos	 IgG	contra	 antígenos	HLA.	Finalmente,	 a</p><p>rejeição crônica é	aquela	em	que	o	órgão	perde	a	função	de	forma	lenta	devido	ao</p><p>ataque	resultando	em	fibrose	(ABBAS;	LICHTMAN;	PILLAI,	2017).</p><p>6 IMUNODEFICIÊNCIAS E DOENÇAS AUTOIMUNES</p><p>A	 capacidade	 de	 um	 organismo	 reconhecer	 seus	 próprios	 antígenos</p><p>e	 formar	 anticorpos	 contra	 antígenos	 estranhos	 é	 chamada	 homeostase</p><p>imunológica.	Se	este	equilíbrio	for	perdido,	o	indivíduo	pode	desenvolver	uma</p><p>doença	 autoimune	 ou	 uma	 imunodeficiência	 que	 o	 deixará	 mais	 suscetível	 a</p><p>infecções.</p><p>128</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>6.1 IMUNODEFICIÊNCIAS</p><p>Quando	o	sistema	imune	não	é	capaz	de	funcionar	de	forma	adequada</p><p>o indivíduo possui uma imunodeficiência,	 que	pode	 ser	hereditária (também</p><p>chamada	 imunodeficiência	 primária)	 ou	 adquirida (também chamada</p><p>imunodeficiência	 secundária.)	As	 imunodeficiências	 hereditárias	 são	 causadas</p><p>por	 defeitos	 em	 um	 dos	 genes	 necessários	 para	 a	 produção	 de	 proteínas	 que</p><p>compõem	o	sistema	imune	e,	geralmente,	são	doenças	congênitas	raras.	Alguns</p><p>exemplos	são	listados	no	quadro	a	seguir:</p><p>PARTE</p><p>AFETADA</p><p>DO SISTEMA</p><p>IMUNE</p><p>DOENÇA CARACTERÍSTICAS</p><p>Imunidade</p><p>humoral:	afeta</p><p>células B e a</p><p>produção de</p><p>anticorpos</p><p>Imunodeficiência comum</p><p>variável</p><p>As	células	B	não	amadurecem	e,	por	isso,</p><p>não conseguem produzir anticorpos.</p><p>Agamaglobulinemia</p><p>145</p><p>4 NEOPLASIAS HEREDITÁRIAS .................................................................................................. 147</p><p>5 NEOPLASIAS E VÍRUS ................................................................................................................. 148</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 151</p><p>RESUMO DO TÓPICO 4................................................................................................................... 153</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 155</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA ....................................................... 157</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR ...... 159</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 159</p><p>2 CITOGENÉTICA ............................................................................................................................. 159</p><p>2.1 CITOGENÉTICA CLÁSSICA .................................................................................................... 160</p><p>2.2 HIBRIDIZAÇÃO IN SITU POR FLUORESCÊNCIA (FISH) ................................................ 162</p><p>2.3 OUTRAS TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA MOLECULAR ................................................ 164</p><p>3 BIOLOGIA MOLECULAR ............................................................................................................ 165</p><p>3.1 EXTRAÇÃO E PURIFICAÇÃO DE DNA/RNA ..................................................................... 166</p><p>3.2 ELETROFORESE ........................................................................................................................ 167</p><p>3.3 REAÇÃO EM CADEIRA DA POLIMERASE (PCR) .............................................................. 169</p><p>3.4 VARIAÇÕES DA TÉCNICA DE PCR ...................................................................................... 171</p><p>4 SEQUENCIAMENTO .................................................................................................................... 174</p><p>5 CLONAGEM .................................................................................................................................... 177</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1................................................................................................................... 181</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 183</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO .................................... 187</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 187</p><p>2 DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS GENÉTICAS ......................................................................... 187</p><p>2.1 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL .................................................................................................. 191</p><p>2.2 TESTE DE PATERNIDADE ..................................................................................................... 194</p><p>2.3 ANÁLISE FORENSE ................................................................................................................. 195</p><p>2.4 REPRODUÇÃO HUMANA ................................................................................................ 198</p><p>2.4.1 Aconselhamento genético ................................................................................................. 199</p><p>2.5 TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO ..................................................................................... 200</p><p>2.6 TERAPIA GÊNICA ..................................................................................................................... 202</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 206</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 208</p><p>TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA ............................................................ 211</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 211</p><p>2 FARMACOGENÉTICA E FARMACOGENÔMICA ................................................................. 212</p><p>2.1 NUTRIGENÔMICA .................................................................................................................. 213</p><p>2.2 A INFLUÊNCIA GENÉTICA NO TREINAMENTO ESPORTIVO .................................... 215</p><p>2.3 ALIMENTOS TRANSGÊNICOS .............................................................................................. 217</p><p>3 PRINCÍPIOS ÉTICOS EM MANIPULAÇÃO GENÉTICA .................................................... 218</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 221</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 225</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 226</p><p>REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 227</p><p>1</p><p>UNIDADE 1 —</p><p>BASES MOLECULARES DA</p><p>GENÉTICA HUMANA</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:</p><p>• entender como o genoma humano se organiza e funciona;</p><p>• compreender como uma proteína é gerada a partir de um gene e qual o</p><p>papel do ciclo celular no reparo de mutações;</p><p>• conhecer os principais conceitos de reprodução humana e embriogênese;</p><p>• formar a base do raciocínio lógico que permitirá a interpretação das apli-</p><p>cações clínicas da genética humana a ser explorada nas unidades poste-</p><p>riores.</p><p>Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade,</p><p>você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo</p><p>apresentado.</p><p>TÓPICO 1 – INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>TÓPICO 2 – REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>TÓPICO 3 – ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>2</p><p>3</p><p>TÓPICO 1 —</p><p>UNIDADE 1</p><p>INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Seja bem-vindo ao nosso primeiro tópico da disciplina de Genética</p><p>Humana e Médica! Neste tópico abordaremos alguns conteúdos fundamentais</p><p>para o entendimento da disciplina, como o cariótipo humano, os processos de</p><p>divisão e regulação do ciclo celular e o conceito de célula-tronco. É importante</p><p>que você entenda bem esses assuntos iniciais para formar uma base sólida que</p><p>lhe permita adquirir o conhecimento crítico e aprofundado no qual se objetiva a</p><p>disciplina. Lembre-se de que sua participação é fundamental para o seu sucesso,</p><p>então realize as autoatividades propostas no final do tópico e não deixe de</p><p>procurar os materiais suplementares expostos ao longo dos temas abordados.</p><p>Ao final deste tópico, você será capaz de entender os principais</p><p>componentes estruturais e funcionais de uma célula, suas funções básicas,</p><p>as etapas e o funcionamento do ciclo celular e as principais características dos</p><p>processos de divisão e morte celular. Além disso, deverá compreender o conceito</p><p>de cromossomo, cariótipo e célula-tronco, dentre outros assuntos básicos</p><p>importantes. Esperamos que desde este primeiro momento você considere a</p><p>genética um assunto fascinante e que se divirta ao longo desta jornada. Vamos lá!</p><p>2 VISÃO GERAL DA CÉLULA HUMANA</p><p>Você sabia, acadêmico, que o corpo humano é formado por cerca de</p><p>10.000.000.000.000</p><p>ligada ao cromossomo X</p><p>Resultado de uma mutação no</p><p>cromossomo	X,	há	ausência	de	células	B	e</p><p>níveis	muito	baixos	de	anticorpos.</p><p>Imunidade</p><p>celular:	afeta</p><p>linfócitos	T</p><p>Síndrome de DiGeorge</p><p>Causa	ausência	ou	deficiência	do	timo,	o</p><p>que	prejudica	a	maturação	dos	linfócitos</p><p>T	que	acontece	nesse	órgão.	Pode	ser</p><p>causada por uma mutação espontânea ou</p><p>por uma anomalia cromossômica.</p><p>Imunidade</p><p>humoral e</p><p>celular:	Afeta</p><p>células</p><p>B e T</p><p>Imunodeficiência</p><p>combinada grave (SCID)</p><p>Pode ser autossômica ou lidada ao</p><p>cromossomo	X.	É	uma	doença	grave	e</p><p>potencialmente	fatal	que	causa	baixos</p><p>níveis de anticorpos e diminuição ou</p><p>ausência	de	células	T.</p><p>Síndrome da</p><p>hipergamaglobulinemia</p><p>E</p><p>Pode ter origem autossômica dominante</p><p>ou	recessiva,	causa	um	aumento</p><p>exagerado	na	produção	de	IgE	o	que	gera</p><p>abcessos	e	furúnculos	recorrentes.</p><p>Fagócitos Doença granulomatosa</p><p>crônica</p><p>Os	fagócitos	ingerem,	mas	não</p><p>conseguem	produzir	as	substâncias	que</p><p>matam	determinadas	bactérias	e	fungos.</p><p>Proteínas do</p><p>complemento Angioedema hereditário</p><p>Deficiência	ou	mau	funcionamento	do</p><p>inibidor	de	C1,	uma	das	proteínas	do</p><p>sistema complemento.</p><p>FONTE: A autora</p><p>QUADRO 5 - EXEMPLOS E PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DE IMUNODEFICIÊNCIAS HEREDITÁRIAS</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>129</p><p>As	 imunodeficiências	 adquiridas	 podem	 ser	 causadas	 por	 infecções</p><p>virais,	 como	 o	 HIV,	 cujo	 nível	 mais	 grave	 é	 conhecido	 como	 síndrome	 da</p><p>imunodeficiência	adquirida	 (AIDS).	Essa	doença	é	 causada	por	um	retrovírus,</p><p>ou	seja,	um	vírus	que	contém	RNA	como	material	genético.	O	vírus	HIV	liga-se</p><p>aos	receptores	CD4	dos	linfócitos	T	auxiliares	e	introduz	nelas	seu	RNA.	Com	a</p><p>enzima	transcriptase	reversa,	que	você	conheceu	na	Unidade	1,	o	vírus	sintetiza</p><p>uma	fita	de	DNA	complementar	ao	RNA	viral	que	se	replica	para	formar	um	DNA</p><p>de	dupla-hélice.	Em	outras	palavras,	o	HIV	usa	o	linfócito	T	CD4	para	replicar</p><p>seu	material	genético,	fazendo	com	que	esta	célula	perca	sua	capacidade	imune.</p><p>Além	disso,	leva	ao	rompimento	da	célula	hospedeira,	reduzindo	o	número	de</p><p>células	de	defesa	e	liberando	novas	partículas	de	HIV	que	irão	infectar	as	células</p><p>adjacentes	(NIAID,	2019).</p><p>FONTE: Berlingerio et al. (2009, p. 217, tradução nossa)</p><p>FIGURA 32 - MAPA GENÉTICO DA REGIÃO HLA</p><p>130</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>O	tratamento	do	HIV	é	feito	com	medicamentos	chamados	antirretrovirais</p><p>que	não	matam	diretamente	o	vírus,	mas	atuam	no	seu	mecanismo	de	replicação</p><p>evitando	que	 ele	 infecte	novas	 células	CD4	do	hospedeiro.	A	 zidovudina,	por</p><p>exemplo,	conhecida	como	AZT,	 foi	o	primeiro	fármaco	utilizado	contra	o	HIV</p><p>no	final	da	década	de	 1980.	O	AZT	é	um	 inibidor	de	nucleosídeos	da	 enzima</p><p>trancriptase	reversa,	ou	seja,	ele	torna	as	cadeias	de	DNA	que	o	vírus	sintetiza</p><p>dentro	das	células	de	defesa	do	organismo	defeituosas.</p><p>No	 entanto,	 o	HIV	 é	 tão	 variável	 geneticamente	 que	 em	 pouco	 tempo</p><p>surgem	 variantes	 virais	 resistentes	 aos	 medicamentos	 usados.	 Por	 isso,</p><p>cientistas	do	mundo	estão	sempre	pesquisando	novos	compostos	contra	o	vírus</p><p>e	 o	 tratamento	 atual	 consiste	 na	 administração	 de	 combinações	 de	 fármacos</p><p>(chamados coquetéis),	que	atuem	de	diferentes	maneiras.	Assim,	quando	tomado</p><p>de	forma	regular	e	contínua,	o	coquetel	reduz	o	número	de	vírus	circulante	(a</p><p>chamada carga viral)	 a	 níveis	 indetectáveis	 e	 impede	 o	 enfraquecimento	 do</p><p>sistema	imunológico	do	indivíduo	infectado,	o	que	aumenta	significativamente</p><p>sua	qualidade	e	expectativa	de	vida.	Estudos	demonstram	que	a	redução	do	vírus</p><p>a	níveis	indetectáveis	no	sangue	periférico	inclusive	impede	sua	transmissão	por</p><p>via	sexual	(VELOSO;	FINK;	DE	LIMA,	2010;	NIAID,	2019;	BRASIL,	2019).</p><p>Você	 sabia	 também,	 acadêmico,	 que	 o	 Brasil	 é	 considerado	 referência</p><p>mundial	no	tratamento	contra	o	HIV?	É	verdade,	o	Sistema	Único	de	Saúde	(SUS)</p><p>garante	tratamento	gratuito	àqueles	que	dele	necessitem,	desde	1996.	A	novidade</p><p>mais	recente	ocorreu	em	2017,	quando	o	SUS	passou	a	oferecer	na	rede	pública</p><p>um	dos	melhores	antirretrovirais	do	mundo,	o	Dolutegavir.</p><p>Após	três	meses	de	uso	desse	antirretroviral,	87%	das	pessoas	com	HIV/</p><p>Aids	já	apresentavam	carga	viral	inferior	a	50	cópias/mL.	O	Dolutegavir	é	usado</p><p>em	 combinação	 com	 os	 antirretrovirais	 Tenofovir	 e	 Lamivudina	 no	 esquema</p><p>chamado	"2	em	1".	Ou	seja,	apesar	de	serem	três	compostos,	os	pacientes	tomam</p><p>apenas	dois	comprimidos:	um	de	Dolutegravir	e	outro	formado	por	Lamivudina</p><p>+	Tenofovir	(BRASIL,	2019).</p><p>A	AIDS	é	o	estágio	final	da	doença,	na	qual	a	 imunodeficiência	resulta</p><p>na	 aquisição	 de	 infecções	 oportunistas	 (herpes	 simples,	 cândida,	 criptococose,</p><p>toxoplasmose	etc.)	e	maior	suscetibilidade	a	alguns	tipos	de	câncer,	como	o	sarcoma</p><p>de	Kaposi.	Pacientes	com	AIDS	apresentam	linfopenia	devido	à	diminuição	da</p><p>população	 de	 linfócitos	 T	 auxiliares	 CD4,	 enquanto	 os	 linfócitos	 T	 citotóxicos</p><p>CD8	estão	normais.	A	relação T-CD4:T-CD8 é utilizada clinicamente para avaliar</p><p>a	progressão	da	doença,	assim	como	a	quantidade	de	vírus	na	corrente	sanguínea</p><p>(o	que	é	chamado	de	carga viral)	(NIAID,	2019;	BRASIL,	2019).</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>131</p><p>Para saber mais sobre a genética do vírus HIV, recomendamos o artigo de</p><p>revisão chamado Resistência genotípica do Vírus da Imunodeficiência Humana tipo 1</p><p>aos antirretrovirais, disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/periodicos/ccs_artigos/</p><p>2010Vol21_1art07resistencia.pdf.</p><p>Recomendamos também o site do Ministério da Saúde, no qual você pode encontrar in-</p><p>formações sobre diagnóstico, tratamento, transmissão, janela imunológica, além de outros</p><p>assuntos relevantes: http://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/aids-hiv.</p><p>DICAS</p><p>6.2 DOENÇAS AUTOIMUNES</p><p>As	doenças	 autoimunes	 acontecem	quando	há	uma	 falha	na	 tolerância</p><p>imunológica	fazendo	com	que	o	organismo	comece	a	produzir	anticorpos	contra</p><p>antígenos	do	próprio	corpo	(chamados	de	autoantígenos).	Baseado	na	severidade,</p><p>as	doenças	autoimunes	são	classificadas	em	organoespecíficas	(quando	envolvem</p><p>apenas	 um	 órgão,	 como	 a	 tireoidite	 de	 Hashimoto), intermediárias (quando</p><p>envolvem	 um	 órgão,	 mas	 com	 autoanticorpos	 não	 específicos)	 e	 sistêmica</p><p>(quando	atingem	o	sistema	imunológico	como	um	todo,	como	a	febre	reumática).</p><p>Doença</p><p>autoimune Características</p><p>Alopécia areata</p><p>Doença	na	qual	o	sistema	imunológico	ataca	os	folículos</p><p>pilosos,	resultando	em	queda	acentuada	de	cabelo.	Pode	ser</p><p>causada por estresse grave.</p><p>Artrite</p><p>reumatoide</p><p>Doença	sistêmica	causada	pela	infiltração	de	leucócitos	nas</p><p>articulações,	causando	inflamação.</p><p>Diabetes tipo 1</p><p>Doença	que	envolve	a	produção	de	anticorpos	contra	várias</p><p>proteínas,	incluindo	as	células	β	do	pâncreas	que	produzem</p><p>insulina.</p><p>Doença celíaca Reação	imunológica	à	ingestão	de	glúten	criando	uma</p><p>inflamação	que	danifica	o	revestimento	do	intestino	delgado</p><p>Doença de</p><p>graves</p><p>Doença	em	que	os	antígenos	tireoidianos	se	encontram</p><p>próximos	ao	receptor	do	hormônio	estimulante	da	tireoide.</p><p>Causa	hipertireoidismo	(produção	excessiva	de	hormônios</p><p>pela glândula tireoide).</p><p>Esclerose</p><p>múltipla</p><p>Doença	em	que	o	sistema	imunológico	destrói	a	cobertura</p><p>protetora	de	nervos	causam	distúrbios	na	comunicação	entre</p><p>o cérebro e o corpo.</p><p>QUADRO 6 - EXEMPLOS DE DOENÇAS AUTOIMUNES E SUAS PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS</p><p>132</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Lúpus</p><p>eritematoso</p><p>Doença	sistêmica	grave	na	qual	o	paciente	desenvolve</p><p>anticorpos	que	reagem	contra	suas	células	normais,	podendo</p><p>afetar	a	pele,	as	articulações,	os	rins	e	outros	órgãos.</p><p>Síndrome de</p><p>Sjögren</p><p>Doença	reumática	autoimune	comum	e	é	caracterizada</p><p>pela	secura	excessiva	dos	olhos,	boca	e	outras	membranas</p><p>mucosas.</p><p>Tireoidite de</p><p>Hashimoto</p><p>Doença	organoespecífica	mediada	por	células	T	específicas</p><p>que	atacam	a	tireoide	causando	a	destruição	da	glândula</p><p>e	resultando	em	hipotireoidismo	(insuficiência	de</p><p>funcionamento	da	tireoide).</p><p>FONTE: A autora</p><p>Existem	muitos	fatores	que	podem	levar	ao	aparecimento	de	uma	doença</p><p>autoimune,	desde	genéticos	até	a	exposição</p><p>prolongada	a	agentes	que	alterem	a</p><p>estrutura	de	proteínas,	como	alguns	fármacos	e	patógenos	e	radiação	UV.	Sabe-</p><p>se	 que	 existem	 três	 grupos	 principais	 de	 genes	 relacionados	 a	 essas	 doenças:</p><p>genes associados aos receptores de células T,	 genes	 relacionados	 à	 produção</p><p>de anticorpos e genes relacionados ao HLA. Esses genes estão envolvidos no</p><p>reconhecimento	de	antígenos	e	são	altamente	variáveis,	o	que,	como	já	vimos,	é</p><p>importante	para	desencadear	respostas	imunes	a	múltiplos	agentes,	mas	também</p><p>pode	 levar	à	autorreatividade.	Estudos	mostram	que	alguns	alótipos	do	MHC</p><p>de	 classe	 II	 estão	 fortemente	 associados	 a	 determinadas	 doenças	 autoimunes</p><p>(MANDAL,	2020):</p><p>• O HLA DR2	 está	 positivamente	 associado	 ao	 lúpus	 eritematoso	 sistêmico</p><p>(LES)	e	esclerose	múltipla	e	inversamente	associado	a	diabetes	tipo	I.</p><p>• O HLA DR3	está	associado	a	LES,	diabetes	tipo	I	e	síndrome	de	Sjögren.</p><p>• O HLA DR4 está associado a diabetes tipo I e artrite reumatoide.</p><p>TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA</p><p>133</p><p>LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO</p><p>O termo “lupus” tem origem na palavra lobo, pois uma das características da doença é um</p><p>padrão de lesões na face em formato de borboleta que lembram as manchas de um lobo.</p><p>Em 1872, o médico Kaposi subdividiu o lúpus nas duas formas que conhecemos hoje, a</p><p>discoide ou cutânea, que afeta predominantemente a pele, e a sistêmica, que afeta o</p><p>corpo como um todo e é potencialmente fatal.</p><p>Lúpus é uma doença autoimune rara, causada por um desequilíbrio no sistema imunoló-</p><p>gico que faz com que as células B produzam autoanticorpos e ataquem tecidos do pró-</p><p>prio organismo, como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Cerca de</p><p>90% dos portadores de lúpus são mulheres, provavelmente pelo fato de que o hormônio</p><p>feminino estrógeno é autoformador de anticorpos, enquanto que o hormônio masculino</p><p>testosterona é baixo produtor.</p><p>Nas mulheres portadoras ocorre excesso na produção de anticorpos pela presença do es-</p><p>trógeno, o que resulta em altas taxas da proteína gamaglobulina nos exames laboratoriais.</p><p>Pacientes com lúpus precisam fazer tratamento por toda a vida, pois quando não tratado,</p><p>desenvolve-se rapidamente insuficiência renal e lesões cerebrais (BRUNA, 2011; SMITH;</p><p>CYR, 1988).</p><p>NOTA</p><p>SINTOMAS DO LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO</p><p>FONTE: Adaptado de <https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTNZ-T-</p><p>8JYNGPQnTUY6UnomFwbvo_dGEEyaQxLrCXEJmsQDRfFGcFA&s>; http://www.minutoen-</p><p>fermagem.com.br/uploads/posts/207/lupus.jpg. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>134</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A imunogenética estuda aspectos genéticos das interações entre antígenos e</p><p>anticorpos,	considerando	a	alta	especificidade	das	respostas	imunes	adquiridas.</p><p>•	 O	reconhecimento	de	antígenos	pelos	linfócitos	B	e	T	é	feito	por	receptores	BCR</p><p>e	TCR.	Os	TCRs	reconhecem	antígenos	ligados	a	moléculas	MHC	presentes	na</p><p>superfície	de	células	APCs,	já	os	BCRs	são	as	imunoglobulinas	ou	anticorpos.</p><p>•	 Os	genes	que	codificam	TCRs	e	BCRs	são	formados	por	segmentos	de	genes</p><p>que	 se	 recombinam	de	 forma	aleatória,	 o	que	permite	que	uma	quantidade</p><p>limitada	 de	 segmentos	 codifique	 uma	 infinidade	 de	 receptores/anticorpos</p><p>(recombinação	somática)	e	garante	a	hipervariabilidade	e	a	especificidade	para</p><p>cada antígeno.</p><p>•	 Os	grupos	 sanguíneos	 são	antígenos	 localizados	na	 superfície	das	hemácias</p><p>e	 são	 exemplos	 de	 polimorfismos	 importantes	 como	marcadores	 genéticos.</p><p>O	 sistema	 ABO	 é	 composto	 por	 pelo	 menos	 três	 alelos	 diferentes	 (alelos</p><p>múltiplos):	A	e	B	codominantes	e	O	recessivo.	Além	disso,	todo	alelo	apresenta</p><p>muitas variações.</p><p>•	 A	 classificação	dos	 grupos	 sanguíneos	 é	 feita	de	 acordo	 com	a	presença	de</p><p>antígenos	(aglutinogênios)	A	e	B	nas	hemácias,	e	anticorpos	(ou	aglutininas)</p><p>anti-A	e	anti-B	no	soro.	Para	isso	existem	dois	testes:	tipagem	direta	e	tipagem</p><p>reversa.</p><p>•	 O	sistema	Rh	é	bastante	complexo,	mas	costuma	ser	descrito	como	um	único</p><p>par	de	alelos,	D	e	d.	Junto	com	o	sistema	ABO	são	os	mais	considerados	em</p><p>transfusões	sanguíneas.	É	fundamental	que	haja	compatibilidade	entre	doador</p><p>e receptor.</p><p>•	 MHC	é	uma	família	de	genes	que	codifica	proteínas	presentes	na	superfície</p><p>de	todas	as	células;	na	espécie	humana,	é	chamado	HLA.	Os	genes	HLA	são</p><p>altamente	polimórficos	e	são	antígenos	de	histocompatibilidade	em	casos	de</p><p>transplantes.</p><p>•	 Quando	 a	 homeostase	 imunológica	 é	 quebrada,	 pode-se	 desenvolver	 uma</p><p>imunodeficiência	ou	uma	doença	autoimune.	As	imunodeficiências	podem	ser</p><p>hereditárias	(doenças	congênitas	graves)	ou	adquiridas	(HIV/AIDS).</p><p>135</p><p>1		Com	 relação	 ao	 sistema	 sanguíneo	ABO,	 se	 uma	mulher	 com	 sangue	 B</p><p>tem	um	filho	com	um	homem	de	sangue	AB,	quais	tipos	sanguíneos	essa</p><p>criança poderá ter?</p><p>a)	(			)	 Tipo	AB,	tipo	A,	tipo	B.</p><p>b) ( ) Tipo AB e tipo B.</p><p>c)	(			)	 Tipo	AB,	tipo	A,	tipo	B	e	tipo	O.</p><p>d) ( ) Tipo A e tipo B.</p><p>2		Uma	 mulher	 Rh-negativa	 se	 casa	 com	 um	 homem	 Rh-positivo.	 Sobre</p><p>os	 filhos	 gerados	 desta	 união,	 analise	 as	 sentenças	 a	 seguir	 e	 assinale	 a</p><p>alternativa correta:</p><p>I-	 Os	filhos	apresentam	risco	de	desenvolver	a	doença	hemolítica	do	recém-</p><p>nascido.</p><p>II-	O	risco	de	desenvolver	a	doença	é	maior	no	primeiro	filho.</p><p>III-	 Para	prevenir	 a	 eritroblastose	 fetal,	 a	mulher	Rh-negativa	deve	 receber</p><p>anticorpos	anti-Rh	que,	através	da	imunização	passiva,	irá	impedir	que	a</p><p>mulher	produza	anticorpos	contra	o	feto.</p><p>IV-	Se	o	homem	fosse	Rh-negativo,	os	filhos	teriam	maior	risco	de	ter	a	doença.</p><p>a)	(			)	As	afirmativas	I	e	II	estão	corretas.</p><p>b)	(			)	As	afirmativas	I,	III	e	IV	são	falsas.</p><p>c)	(			)	As	afirmativas	I	e	III	estão	corretas.</p><p>d)	(			)	As	afirmativas	I,	II	e	III	são	falsas.</p><p>3		Uma	mulher	do	grupo	sanguíneo	O,	casada	com	um	homem	do	grupo	B,</p><p>teve	um	filho	do	grupo	AB.	Considerando	tudo	o	que	você	sabe	sobre	o</p><p>sistema	sanguíneo	ABO,	assinale	a	alternativa	correta:</p><p>a)	(			)	A	criança	pode	ser	filha	do	casal	em	questão.</p><p>b)	(			)	No	exame	 laboratorial	da	criança	 foram	observados	antígenos	A	e	B</p><p>nas hemácias durante o teste de tipagem direta.</p><p>c)	(			)	A	criança	pode	ser	filha	do	casal	se	o	homem	for	heterozigoto	para	o</p><p>gene B.</p><p>d)	(			)	No	 exame	 laboratorial	 da	mãe	 foram	observados	 antígenos	 anti-A	 e</p><p>anti-B durante o teste de tipagem reversa.</p><p>4	 Um	 casal	 de	 grupo	 sanguíneo	 Rh	 desconhecido	 teve	 o	 primeiro	 filho</p><p>normal,	o	segundo	com	eritroblastose	fetal	e	o	terceiro	filho	normal.	Qual	é</p><p>o	provável	genótipo	desses	cinco	indivíduos,	quanto	ao	sistema	Rh?</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>136</p><p>a)	(			)	Mãe	Rh-,	pai	Rh-,	1º	filho	Rh-,	2º	filho	Rh+,	3º	filho	Rh-.</p><p>b)	(			)	Mãe	Rh+,	pai	Rh+,	1º	filho	Rh+,	2º	filho	Rh+,	3º	filho	Rh-.</p><p>c)	(			)	Mãe	Rh-,	pai	Rh+,	1º	filho	Rh-,	2º	filho	Rh+,	3º	filho	Rh-.</p><p>d)	(			)	Mãe	Rh-,	pai	Rh+,	1º	filho	Rh+,	2º	filho	Rh+,	3º	filho	Rh-.</p><p>5		Em	 1952,	 Jean	 Dausset	 descreve	 o	 primeiro	 antígeno	 de</p><p>histocompatibilidade	humano	(HLA).	O	polimorfismo	do	sistema	HLA</p><p>permite	diferenciar	o	próprio	do	não	próprio.	Com	relação	à	imunologia</p><p>dos	transplantes,	assinale	a	opção	correta.</p><p>a)	(			)	O	complexo	principal	de	histocompatibilidade	(HLA)	está	relacionado</p><p>às	altas	taxas	de	rejeição	nos	autotransplantes.</p><p>b)	(			)	A	 rejeição	hiperaguda	 inicia	minutos	 a	horas	 após	 o	 transplante	 e	 é</p><p>mediada	por	células	T	que	atacam	o	tecido	ou	órgão	doado.</p><p>c) ( ) Alotransplantes são os tipos mais comuns e são realizados entre</p><p>indivíduos	da	mesma	espécie	geneticamente	diferentes.</p><p>d)	(			)	A	rejeição	aguda	ocorre	imediatamente	após	o	transplante	e	é	mediada</p><p>por	anticorpos	IgG	contra	antígenos	HLA.</p><p>6		Em	 2023,	 completarão	 40	 anos	 da	 publicação	do	 artigo	 que	divulgava	 a</p><p>identificação	do	vírus	responsável	pela	AIDS,	o	HIV.	Ao	longo	dos	anos,	o</p><p>tratamento	da	doença	apresentou	importantes	avanços,	porém	a	epidemia</p><p>não	está	 totalmente	controlada	e	o	HIV	ainda	é	 responsável	por	 infectar</p><p>aproximadamente	35	milhões	de	pessoas	em	todo	o	mundo.	Sobre	o	a	AIDS</p><p>e	o	HIV,	é	correto</p><p>afirmar:</p><p>I-	 O	vírus	HIV	é	transmitido	através	do	contato	com	fluidos	contaminados,</p><p>como	sangue	e	no	sexo	não	seguro.</p><p>II-	As	 células	 atingidas	 pelo	 HIV	 fazem	 parte	 do	 sistema	 imune	 (linfócito</p><p>CD4),	um	dos	fatores	que	dificultam	o	combate	à	infecção.</p><p>III-	As	drogas	antivirais	interferem	no	ciclo	de	replicação	do	HIV,	impedindo</p><p>que	ele	infecte	outras	células.</p><p>IV-	O	vírus	HIV,	assim	como	outros	vírus,	possui	altas	taxas	de	mutação,	o</p><p>que	é	explicado	pela	ausência	de	enzimas	de	controle	e	reparo	na	síntese</p><p>de seu genoma.</p><p>V-		A	transcriptase	reversa	é	a	enzima	viral	responsável	pela	replicação	do	seu</p><p>DNA.</p><p>a)	(			)	As	afirmativas	I,	II,	III	e	IV	estão	corretas.</p><p>b)	(			)	As	afirmativas	I,	II,	III,	IV	e	V	estão	corretas.</p><p>c)	(			)	As	afirmativas	I,	II	e	V	estão	corretas.</p><p>d)	(			)	As	afirmativas	III	e	V	estão	corretas.</p><p>137</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Olá,	acadêmico,	seja	bem-vindo	ao	quarto	tópico	da	Unidade	2	do	Livro</p><p>Didático	de	Genética	Humana	e	Médica!</p><p>Até	 aqui	você	aprendeu	vários	princípios	básicos	da	genética,	 como	os</p><p>diferentes	tipos	de	herança	e	as	principais	alterações	cromossômicas,	e	também</p><p>estudou	o	sistema	imune	e	sua	relação	com	a	genética,	naquilo	que	chamamos</p><p>de	imunogenética,	porém,	ao	contrário	das	doenças	monogênicas,	multifatoriais</p><p>e	cromossômicas	que	você	conheceu	nos	dois	primeiros	tópicos	desta	unidade,</p><p>cuja	 anormalidade	genética	 se	 encontra	no	DNA	de	 todas	 as	 células	do	nosso</p><p>corpo,	 inclusive	 nos	 gametas,	 e	 que	 podem	 ser	 transmitidas	 para	 as	 gerações</p><p>futuras,	o	câncer	é	uma	doença	genética	de	células somáticas. O câncer é causado</p><p>principalmente	por	mutações	em	genes	que	controlam	os	processos	de	morte	e</p><p>replicação	celular,	por	isso,	neste	tópico,	você	verá	como	esses	dois	conhecimentos</p><p>adquiridos	até	aqui,	a	genética	e	o	sistema	imunológico,	desempenham	um	papel</p><p>fundamental	na	proteção	e	no	desenvolvimento	de	tumores.</p><p>No	 final	 deste	 tópico,	 você	 deverá	 ser	 capaz	 de	 entender	 os	 processos</p><p>envolvidos	 na	 carcinogênese,	 ou	 seja,	 na	 formação	 do	 câncer,	 e	 as	 principais</p><p>alterações genéticas relacionadas ao surgimento de tumores. Também deverá</p><p>conhecer os principais tipos de câncer de origem genética e o papel de alguns tipos</p><p>de	vírus	no	desenvolvimento	da	malignidade.	Lembre-se	de	que	sua	participação</p><p>e	comprometimento	com	a	disciplina	são	fundamentais	para	o	sucesso,	por	isso</p><p>faça	as	autoatividades	no	final	do	tópico	e	leia	com	atenção	as	leituras	sugeridas</p><p>ao	longo	da	unidade.	Bons	estudos!</p><p>2 ORIGEM E DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER</p><p>A palavra câncer tem origem no grego Karkinos,	“caranguejo”,	devido	à</p><p>capacidade	dos	tumores	de	se	espalhar	pelos	tecidos	adjacentes	como	patas	de</p><p>caranguejo. Câncer,	neoplasia maligna ou tumor maligno são termos utilizados</p><p>para	descrever	mais	de	100	doenças	diferentes	que	têm	em	comum	a	presença</p><p>de	células	que	perderam	a	capacidade	de	se	diferenciar	e	se	tornarem	funcionais</p><p>e	adquiriram	a	capacidade	de	se	multiplicar	de	forma	descontrolada,	podendo</p><p>invadir outros tecidos e causar metástase	(MUKHERJEE,	2012;	STEWART;	WILD,</p><p>2014).</p><p>TÓPICO 4 —</p><p>GENÉTICA DE TUMORES</p><p>138</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Os cânceres são divididos de acordo com o tecido de origem em: carcinomas</p><p>(tecido	 epitelial),	 sarcomas (tecido	 conectivo),	 linfomas	 (tecido	 linfático),</p><p>gliomas (células do sistema nervoso) e leucemias (células hematopoiéticas).</p><p>As	neoplasias	ou	tumores	benignos,	por	sua	vez,	são	aqueles	que	crescem,	mas</p><p>não	se	espalham	para	outros	tecidos,	ou	seja,	não	causam	metástase	(BORGES-</p><p>OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>Todo câncer é clonal,	ou	seja,	as	células	que	compõem	a	massa	tumoral	são</p><p>originadas	de	uma	única	célula	que	sofreu	algum	tipo	de	mutação no seu DNA</p><p>levando	 à	 produção	 de	 inúmeros	 clones	 alterados	 dela	mesma	 (Figura	 34).	O</p><p>processo	de	formação	do	câncer,	ou	carcinogênese,	em	geral,	ocorre	lentamente,</p><p>podendo	chegar	a	10	anos	ou	mais	e	é	dividida	em	 três	 fases	que	você	verá	a</p><p>seguir.</p><p>FIGURA 34 - ETAPAS DA CARCINOGÊNESE</p><p>FONTE: <https://www.helioangotti.com.br/wp-content/uploads/2018/08/Histo%CC%81ria-do-</p><p>-ca%CC%82ncer-do-Brasil1.docx.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>• INICIAÇÃO:	o	câncer,	normalmente,	é	iniciado	por	uma	mutação que	pode</p><p>ser	causada	por	fatores	ambientais	ou	herdada	da	linhagem	germinativa.	Cerca</p><p>de	1%	dos	casos	de	câncer	são	hereditários	(herança	multifatorial)	e	99	%	são</p><p>aleatórios,	o	que	significa	que	a	mutação	ocorreu	em	uma	única	célula	somática</p><p>que	 se	 tornou	 alterada,	 dividindo-se	 descontroladamente	 até	 desenvolver	 o</p><p>câncer.</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES</p><p>139</p><p>• PROMOÇÃO:	 no	 segundo	 estágio,	 a	 célula	 geneticamente	 alterada	 sofre	 a</p><p>ação	de	agentes	oncopromotores	que	intensificam	a	lesão	celular,	como	proto-</p><p>oncogenes	 promotores	 do	 crescimento,	 genes	 supressores	 de	 tumor,	 genes</p><p>que	 regulam	 a	morte	 celular	 programada	 (apoptose)	 e	 genes	 de	 reparo	 ao</p><p>DNA.	Essas	células	malignas	passam	a	se	comportar	de	maneira	desordenada,</p><p>multiplicando-se descontroladamente.</p><p>• PROGRESSÃO:	a	última	etapa	é	caracterizada	pelo	crescimento	excessivo	da</p><p>massa	tumoral,	com	início	de	sintomas	clínicos,	invasão	local	e	capacidade	de</p><p>migrar	para	outros	tecidos	formando	metástases.	Em	nível	molecular	ocorre	um</p><p>acúmulo	de	 lesões	genéticas	decorrentes	de	mutações	adicionais	 (COTRAN;</p><p>KUMAR;	COLLINS,	2010;	INCA,	2011).</p><p>FIGURA 35 - PROCESSOS ENVOLVIDOS NA CARCINOGÊNESE</p><p>FONTE: Maioral (2013, p. 26)</p><p>Em	nível	tecidual,	a	massa	tumoral	se	desenvolve	em	uma	série	de	etapas,</p><p>como	mostra	a	Figura	36.	Chamamos	de	hiperplasia quando	a	célula	alterada</p><p>e	suas	células-filhas	aparentam	estar	normais,	mas	se	replicam	de	forma	muito</p><p>acelerada,	 formando	uma	massa	 tumoral.	Eventualmente,	uma	em	um	milhão</p><p>dessas	células	pode	sofrer	outra	mutação,	que	leva	ao	descontrole	do	crescimento</p><p>celular.	 Assim,	 a	 displasia	 é	 quando,	 além	 da	 proliferação	 descontrolada,	 as</p><p>células-filhas	possuem	aspecto	também	alterado.	Novamente,	pode	ocorrer	uma</p><p>nova	mutação	que	irá	alterar	o	comportamento	celular.</p><p>140</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>Se	o	tumor	ainda	não	ultrapassou	as	fronteiras	do	seu	tecido	de	origem,</p><p>é chamado de câncer in situ,	e	pode	permanecer	contido	indefi	nidamente,	assim</p><p>como	 pode	 também	 sofrer	 mutações	 adicionais.	 Finalmente,	 se	 as	 alteraç	õ	es</p><p>gené	ticas	permitirem	que	o	tumor	invada	os	tecidos	subjacentes	e	que	suas	cé	lulas</p><p>se	espalhem	pelos	vasos	sanguí	neos	ou	linfá	ticos	causando	metástases,	ele	passa</p><p>a ser chamado de câncer invasivo (BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>FIGURA 36 - DESENVOLVIMENTO DE UM TUMOR SÓLIDO EM NÍVEL TECIDUAL</p><p>FIGURA 37 - MARCADORES DO CÂNCER</p><p>FONTE: INCA (2019, p. 14)</p><p>FONTE: Adaptado de Hanahan e Weinberg (2011)</p><p>Em	nível	 celular,	por	 sua	vez,	 a	homeostase	depende	de	um	equilíbrio</p><p>entre	 proliferação,	 diferenciação	 e	 morte	 celular	 programada.	 Já	 os	 processos</p><p>malignos	são	caracterizados	por	falhas	em	um	ou	mais	desses	processos,	o	que</p><p>pode	resultar	em	proliferação	celular	descontrolada	e	imortalidade	(GALLUZZI</p><p>et al.,	 2018).	Na	 Figura	 37,	 você	 pode	 observar	 as	 principais	 características	 do</p><p>câncer,	aquilo	que	chamamos	de	Marcadores do Câncer.</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES</p><p>141</p><p>3 MUTAÇÕES, AGENTES MUTAGÊNICOS E SISTEMAS DE</p><p>REPARO</p><p>Em	condições	normais,	todas	as	células	do	nosso	corpo	cumprem	um	ciclo</p><p>em	que	se	multiplicam,	crescem,	diferenciam-se	e	morrem	(o	que	chamamos	de</p><p>ciclo celular). O ciclo celular e os processos de morte celular são regulados por</p><p>um	sistema	complexo	de	sinais	bioquímicos	que	têm	origem	em	duas	classes	de</p><p>genes	específicos:	os	proto-oncogenes	e	os	genes	supressores	de	tumor.	Quando</p><p>algum	desses	genes	 sofre	alguma	mutação,	 isso	pode	 levar	à	 formação	de	um</p><p>câncer.</p><p>3.1 MUTAÇÕES RELACIONADAS AO CICLO CELULAR</p><p>O	ciclo	celular	é	composto	de	duas	fases	principais,	a mitose e a interfase</p><p>(Figura	38).	A	mitose,	acadêmico,	que	você	já	estudou	na	Unidade	1,	é	o	processo</p><p>de	divisão	celular	no	qual</p><p>uma	célula-mãe	se	divide	em	duas	células-filhas	com	o</p><p>mesmo	número	de	cromossomos.	A	interfase,	por	sua	vez,	é	o	período	entre	duas</p><p>mitoses	e	é	dividida	nas	fases	gap1	(G1),	síntese	(S)	e	gap2	(G2).	A	célula	que	não</p><p>está	se	replicando	encontra-se	no	que	se	denomina	de	fase	G0	ou	quiscência,	na</p><p>qual,	apesar	de	estar	metabolicamente	ativa,	seu	DNA	encontra-se	enovelado	e	a</p><p>atividade	nuclear	é	baixa	(TAN;	DUNCAN;	SLAWSON,	2017).</p><p>Ao longo do ciclo a célula possui alguns pontos de checagem ou checkpoints</p><p>que	garantem	que	a	 replicação	 irá	ocorrer	de	 forma	adequada,	 sem	 transmitir</p><p>alterações	para	as	células-filhas.	A	progressão	do	ciclo	celular	é	controlada	por</p><p>dois	grupos	de	proteínas,	as	ciclinas e as cinases dependentes de ciclinas (CDKs).</p><p>Cada	ponto	de	checagem	possui	ciclinas	e	CDKs	específicas	que	interagem	entre</p><p>si	fazendo	com	que	a	célula	passe	para	a	fase	seguinte	do	ciclo.	Quando	algum</p><p>erro	 é	 detectado,	 a	 célula	 possui	 mecanismos	 que	 bloqueiam	 o	 ciclo	 celular</p><p>até	que	o	dano	seja	 reparado.	Esse	bloqueio	é	 feito,	principalmente,	por	outro</p><p>grupo	de	proteínas	chamadas	inibidores	de	CDKs	(CKIs).	Hoje,	acadêmico,	são</p><p>conhecidos	três	pontos	de	bloqueio	principais:	em	G1,	antes	da	célula	duplicar	o</p><p>seu	DNA;	em	G2,	antes	da	célula	entrar	em	mitose;	e	durante	a	metáfase	(WIMAN;</p><p>ZHIVOTOVSKY,	2017).</p><p>142</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>FIGURA 38 - ETAPAS DO CICLO CELULAR, PONTOS DE CHECAGEM E PROTEÍNA P53</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/fi guras/Citologia2/cellcycle.</p><p>gif>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>A principal proteína responsável pelo controle do ponto de checagem</p><p>G1 é a proteína p53,	codifi	cada	pelo	gene	supressor	de	tumor	TP53.	Em	células</p><p>normais,	o	nível	de	p53	é	baixo,	mas	em	situações	que	envolvem	lesão	ao	DNA,</p><p>o	 gene	 p53	 é	 ativado,	 levando	 à	 transcrição	 da	 proteína	 p53	 que	 monitora	 a</p><p>integridade	do	genoma	e	impede	a	proliferação	das	células	com	DNA	mutado.</p><p>Além	disso,	a	p53	ativa	a	transcrição	de	genes de reparo	com	o	objetivo	de</p><p>corrigir	a	mutação	ao	DNA	antes	que	ela	seja	propagada	para	as	células	fi	lhas.	A</p><p>disfunç	ã	o	do	gene	TP53	torna	a	célula	incapaz	de	reparar	a	lesão	ao	DNA,	fazendo</p><p>com	que	o	ciclo	celular	prossiga	mesmo	que	haja	uma	mutaç	ã	o	e	permitindo	sua</p><p>transmissã	o	 à	s	 cé	lulas-fi	lhas.	 Devido	 às	 suas	 atividades	 antineoplásicas	 e	 ao</p><p>auxílio	na	manutenção	da	homeostase	 celular,	 a	proteína	p53	 é	 considerada	 a</p><p>“guardiã	do	genoma”	(BORGES-OSÓRIO;	ROBSON,	2013;	TAN	et al.,	2015).</p><p>3.2 MUTAÇÕES RELACIONADAS A PROCESSOS DE</p><p>MORTE CELULAR PROGRAMADA</p><p>Nós	 vimos	 que	 o	 ciclo	 celular	 é	 a	 sequência	 de	 eventos	 envolvidos	 na</p><p>senescência	(quando	a	célula	desempenha	suas	funções	normais)	e	na	replicação</p><p>celular	 (quando	 a	 célula	duplica	 seu	material	 genético).	Diante	de	 erros	nesse</p><p>processo	de	replicação,	ou	seja,	de	mutações	que	alterem	o	DNA	celular	de	forma</p><p>a	transmitir	esse	DNA	mutado	para	as	células-fi	lhas,	a	célula	possui	mecanismos</p><p>de	reparo	que	buscam	corrigir	esse	dano,	como	a	proteína	p53.	No	entanto,	se</p><p>o	reparo	ao	DNA	não	for	efetuado	de	forma	satisfatória	e	o	dano	não	puder	ser</p><p>reparado,	a	p53	desempenha	sua	terceira	função,	além	do	monitoramento	e	do</p><p>reparo do genoma: ela ativa mecanismos de morte celular regulada.</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES</p><p>143</p><p>Veja	como	nosso	corpo	é	 inteligente,	acadêmico:	a	autodestruição	pode</p><p>ser	ruim	para	a	célula	em	si,	mas	é	uma	perda	muito	menor	do	que	os	possíveis</p><p>efeitos	 da	 manutenção	 de	 uma	 mutação	 carcinogênica	 (COTRAN;	 KUMAR;</p><p>COLLINS,	2010,	GALLUZZI	et al.,	2018).</p><p>A morte celular regulada tem como característica básica ser rigorosamente</p><p>controlada	por	diferentes	vias	bioquímicas.	Esse	tipo	de	morte	acontece	de	forma</p><p>fisiológica	 durante	 o	 desenvolvimento	 embrionário	 humano,	 contribui	 para	 a</p><p>formação	de	órgãos	e	tecidos	e	é	um	componente	da	resposta	imune	a	agentes</p><p>infecciosos.	 Ela	 também	 serve	 como	 uma	 segunda	 linha	 de	 defesa	 diante	 de</p><p>mutações	que	podem	resultar	em	uma	neoplasia	maligna.	O	tipo	mais	estudado</p><p>de morte celular regulada é a apoptose.</p><p>Morfologicamente,	a	apoptose	é	caracterizada	pelo	encolhimento	celular,</p><p>fragmentação	do	DNA	e	dissolução	da	célula	em	pequenos	fragmentos	chamados</p><p>corpos	 apoptóticos,	 que	 serão	 fagocitados	 pelo	 sistema	 imune.	 A	 apoptose	 é</p><p>dividida	em	duas	vias,	 a	apoptose extrínseca	 que	é	 ativada	por	 receptores	de</p><p>morte,	 e	 apoptose intrínseca	 que	 envolve	 a	 mitocôndria	 e	 é	 controlada	 por</p><p>proteínas	da	família	Bcl-2,	como	as	proteínas	Bcl-2	e	Bax.</p><p>A	proteína	p53,	que	falamos	no	tópico	anterior,	dispara	a	apoptose	pela</p><p>ativação	do	gene	Bax,	cuja	proteína	ativa	a	apoptose	intrínseca.</p><p>Como	 você	 pode	 ver	 na	 Figura	 39,	 a	 apoptose	 intrínseca	 e	 extrínseca</p><p>convergem na ativação de proteínas chamadas caspases que	 ativam	 outras</p><p>proteínas	responsáveis	por	finalizar	o	processo	de	morte.	Mutações	em	qualquer</p><p>uma das etapas desses processos também pode levar ao surgimento de uma</p><p>neoplasia	maligna	(GALLUZZI	et al.,	2018).</p><p>144</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>FIGURA 39 - CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DA APOPTOSE E VIAS DE ATIVAÇÃO</p><p>FONTE: Adaptado de Maioral (2013, p. 36 e 41)</p><p>3.3 MUTAÇÕES QUE AFETAM A ESTABILIDADE GENÔMICA</p><p>A instabilidade genômica das células malignas caracteriza-se pela</p><p>presença	de	translocações,	aneuploidias,	deleções	cromossômicas	e	duplicações</p><p>do	DNA,	e	esse	conjunto	de	características	é	chamado	de	fenótipo mutador.</p><p>Ele está relacionado a algumas neoplasias hereditárias causadas por</p><p>mutações	em	genes	que	controlam	o	reparo	ao	DNA,	como	alguns	tipos	de	câncer</p><p>de	pele	e	colorretal.	Portanto,	um	indivíduo	que	apresente	esse	fenótipo	mutador</p><p>possui maior probabilidade de vir a desenvolver determinados tipos de câncer.</p><p>A	Figura	 40	mostra	 o	 cariótipo	de	uma	 célula	normal	 e	de	uma	 célula</p><p>tumoral,	 nitidamente	 aberrante	 e	 apresentando	 translocações,	 deleções	 e</p><p>aneuploidia	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES</p><p>145</p><p>FIGURA 40 - CARIÓTIPO DE UMA CÉLULA NORMAL (A) E DE UMA CÉLULA MALIGNA (B)</p><p>FONTE: <https://image.slidesharecdn.com/genticadocncer14-140410094656-phpapp01/95/</p><p>gentica-do-cncer-140414-3-1024.jpg?cb=1397123289>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>3.4 MUTAÇÕES ENVOLVENDO PROTO-ONCOGENES</p><p>Oncogenes são	 genes	 que	 codificam	 proteínas	 estimuladoras	 do</p><p>crescimento	 celular	 e	 que	 contribuem	 para	 o	 descontrole	 da	 divisão	 celular	 e</p><p>para	o	fenótipo	maligno	da	célula	tumoral.	Eles	são	representados	por	três	letras</p><p>maiúsculas	em	itálico,	como	ABL1, BCR2, MYC etc.</p><p>Os	oncogenes	são	originados	de	genes	celulares	normais,	mas	que,	por</p><p>diferentes	razões,	são	expressos	de	forma	alterada.	Um	gene	normal	que	possui</p><p>potencial para virar um oncogene é chamado de proto-oncogene.	Todavia,	você</p><p>pode	se	perguntar:	o	que	transforma	um	proto-oncogene	em	um	oncogene?</p><p>Na	verdade,	acadêmico,	existem	diferentes	razões,	mas	as	duas	principais</p><p>são a presença de mutações pontuais e translocações cromossômicas. Um</p><p>exemplo	de	mutação	pontual	é	o	proto-oncogene	RAS	que	pode	transformar-se</p><p>em	um	oncogene	pela	substituição	de	uma	única	base	nitrogenada:	GGC	→	GTC.</p><p>Essa mutação resulta na troca de uma glicina por uma valina e causa carcinoma</p><p>de	bexiga.</p><p>O oncogene RAS	é	detectado	em	cerca	de	30%	das	neoplasias	humanas,</p><p>chegando	 a	 90%	 dos	 casos	 de	 carcinomas	 pancreáticos.	 Já	 as	 translocações</p><p>podem	levar	à	superexpressão	de	um	proto-oncogene	ou	a	formação	de	um	gene</p><p>quimérico	ou	gene	de	fusão.</p><p>Um	 exemplo	 é	 a	 leucemia	mieloide	 crônica	 (LMC),	 caracterizada	 pela</p><p>translocação entre o gene ABL1,	 localizado	no	cromossomo	9q34	e	o	gene	BCR,</p><p>localizado	no	cromossomo	22q11.2	(Figura	41).	A	translocação	t(9q;22q)	cria	uma</p><p>estrutura	conhecida	como	cromossomo	Philadelphia	(Ph1),	e	a	proteína	de	fusão</p><p>transcrita pelo gene BCR/ABL	permite	que	a	célula	escape	do	controle	do	ciclo</p><p>celular	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>146</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA</p><p>CLÍNICA</p><p>FONTE: < https://image.slidesharecdn.com/genticadocncer14-140410094656-phpapp01/95/</p><p>gentica-do-cncer-140414-12-1024.jpg?cb=1397123289>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>FIGURA 41 - FORMAÇÃO DO GENE ABERRANTE BCR/ABL E CARIÓTIPO DE INDIVÍDUO COM</p><p>LMC</p><p>PML/RARA: a proteína supressora de tumor PML é um importante regulador</p><p>da atividade de p53 e, consequentemente, do bloqueio do ciclo celular e do reparo ao</p><p>DNA. Também desempenha um papel importante no controle da apoptose, da imunidade</p><p>e de processos inflamatórios. Essa proteína foi originalmente identificada em células de</p><p>um tipo de neoplasia hematológica chamada leucemia promielocítica aguda (LPA). A</p><p>LPA é caracterizada pela presença de uma proteína de fusão originada da translocação</p><p>entre os cromossomos 15q22 e 17q21.1 que fusiona o gene RARA, do receptor do ácido</p><p>retinoico (um receptor de superfície celular), com o gene PML, que, como vimos, é um</p><p>gene supressor de tumor cujo produto está envolvido em várias funções antitumorais. A</p><p>t(15:17), detectada em mais de 90% dos pacientes com LPA, resulta na proteína de fusão</p><p>PML/RARA — oncogênica e indutora da LPA. Um ponto interessante é que é justamente</p><p>a presença dessa proteína de fusão oncogênica que torna a célula leucêmica sensível ao</p><p>medicamento ATRA, que faz com que as células imaturas e imortais da LPA se diferenciem e</p><p>morram. Indivíduos que não possuem a t(15:17), por sua vez, são resistentes a esse fármaco</p><p>e seu prognóstico é bastante desfavorável (SALOMONI; DVORKINA; MICHOD, 2012).</p><p>IMPORTANTE</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES</p><p>147</p><p>FONTE: A autora</p><p>FIGURA – TRATAMENTO DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA (LPA) COM ATRA</p><p>TENDO COMO ALVO A PROTEÍNA ONCOGÊNICA PML/RARA.</p><p>4 NEOPLASIAS HEREDITÁRIAS</p><p>As	 neoplasias	 hereditárias	 correspondem	 a	 apenas	 1%	 dos	 casos	 de</p><p>câncer	e	ocorrem	quando	um	gene	dominante	herdado	de	um	dos	progenitores</p><p>predispõe	o	surgimento	de	diversas	malignidades,	como	mama,	ovário,	sistema</p><p>digestório	e	células	sanguíneas.	Algumas	das	características	clínicas	associadas</p><p>ao	câncer	hereditário	incluem	idade	precoce	no	diagnóstico,	múltiplas	neoplasias</p><p>em	um	mesmo	indivíduo,	muitos	membros	de	uma	mesma	família	apresentando</p><p>neoplasias	 relacionadas	 e	 múltiplas	 gerações	 afetadas	 (BORGES-OSÓRIO;</p><p>ROBINSON,	2013).</p><p>O câncer de mama	é	o	segundo	tipo	de	câncer	mais	frequente	no	mundo	e</p><p>no	Brasil,	segundo	o	INCA	(2019),	é	a	primeira	causa	de	mortalidade	por	neoplasia</p><p>em mulheres. Grande parte dos casos de câncer de mama hereditário resulta</p><p>de mutações germinativas nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2.</p><p>Mulheres	que	apresentam	mutação	nesses	genes	têm	85%	de	probabilidade	de</p><p>desenvolver	câncer	de	mama	antes	dos	70	anos.	Além	disso,	também	tem	risco</p><p>aumentado	de	desenvolver	câncer	de	ovário.	Algumas	medidas	preventivas,	como</p><p>amamentação,	prática	de	atividade	física,	alimentação	saudável	e	manutenção	do</p><p>peso	corporal,	diminuem	o	risco,	mas	mesmo	assim,	ele	ainda	é	bastante	elevado</p><p>(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>O câncer de pulmão	é	outro	exemplo	de	neoplasia	que	pode	ter	origem</p><p>hereditária.	 Segundo	 a	 American Cancer Society	 (2019),	 é	 o	 câncer	 de	 maior</p><p>mortalidade	no	mundo	e	o	 tabagismo	é	seu	principal	 fator	de	 risco,	associado</p><p>a	 90%	dos	 casos.	Os	 cânceres	de	pulmão	hereditários	 envolvem	mutações	 em</p><p>diferentes	genes,	como	TP53, RB1, EGFR, KRAS e MET,	amplificações	e	deleções,</p><p>148</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>bem	como	a	presença	do	gene	de	 fusão	ALK/EML4.	Por	outro	 lado,	 cientistas</p><p>observaram	 que	 alguns	 indivíduos	 japoneses	 e	 chineses	 apresentam	 risco</p><p>reduzido	de	desenvolver	esta	neoplasia	e	estudos	demonstraram	que	isso	ocorre</p><p>pela deleção de alelos dos genes CYP2A6 e CASP8,	respectivamente.	Nesse	caso,</p><p>essas	mutações	teriam	efeito	protetor	para	o	câncer	de	pulmão.	Além	dos	cânceres</p><p>de	mama	e	de	pulmão,	diversas	outras	malignidades	podem	ter	origem	genética,</p><p>como	algumas	leucemias	que	vimos	anteriormente	e	alguns	casos	de	carcinoma</p><p>colorretal	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>A atriz Angelina Jolie realizou uma dupla mastectomia, em 2013, removendo as</p><p>duas mamas ao descobrir que possuía uma mutação hereditária no gene BRCA1. Segundo</p><p>os médicos ela tinha 87% de chances de desenvolver um câncer de mama, o que diminuiu</p><p>para 5% após a cirurgia, além de 50% de chances de ter câncer no ovário.</p><p>A mãe da atriz faleceu de câncer de mama aos 56 anos, após lutar 10 anos contra a doença.</p><p>Atualmente, existem testes genéticos que permitem a detecção de mutações nos genes</p><p>BCRA1 e BCRA2, como técnicas de sequenciamento. Você irá aprender mais sobre elas na</p><p>Unidade 3 deste livro didático.</p><p>INTERESSANTE</p><p>5 NEOPLASIAS E VÍRUS</p><p>Hoje	sabemos	que	alguns	tipos	de	vírus,	tanto	de	DNA	quanto	de	RNA,</p><p>podem	causar	neoplasias	malignas.	É	claro,	acadêmico,	que	assim	como	os	outros</p><p>fatores	 de	 risco	 que	 mencionamos	 anteriormente,	 inclusive	 a	 predisposição</p><p>genética,	o	vírus	sozinho	não	é	suficiente	para	desencadear	um	câncer:	é	preciso</p><p>sempre	haver	uma	combinação	de	fatores.</p><p>No	entanto,	cerca	de	15%	dos	tumores	malignos	humanos	estão	associados</p><p>a	infecções	virais.	Mas	você	deve	se	perguntar,	como	um	vírus	pode	causar	câncer?</p><p>Veja	 só:	quando	estudamos	o	HIV	no	Tópico	3	desta	unidade,	você	viu	que	o</p><p>vírus	é	formado	apenas	por	ácido	nucleico	e	uma	capa	proteica,	por	isso	precisa</p><p>utilizar os mecanismos da célula hospedeira para se replicar. Como muitos vírus</p><p>contêm	genes	que	 codificam	proteínas	 estimuladoras	do	 ciclo	 celular,	 durante</p><p>a	 replicação	 do	 vírus	 na	 célula,	 a	 célula	 infectada	 pode	 perder	 o	 controle	 do</p><p>seu	ciclo	celular	e,	assim,	 iniciar	a	 formação	de	um	tumor	 (BORGES-OSÓRIO;</p><p>ROBINSON,	2013).	Na	Figura	42,	você	pode	acompanhar	o	desenvolvimento	do</p><p>câncer	cervical	a	partir	da	infecção	pelo	vírus	HPV.	E,	no	quadro	a	seguir,	você	irá</p><p>conhecer	alguns	tipos	de	cânceres	associados	a	infecções	virais.</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES</p><p>149</p><p>FONTE: Adaptado de <https://kd-group.ro/images/human-papillomavirus-cause-cancer.gif>.</p><p>Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>QUADRO 7 - PRICIPAIS EXEMPLOS DE NEOPLASIAS MALIGNAS CAUSADAS POR VÍRUS</p><p>FIGURA 42 - DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER CERVICAL A PARTIR DA INFECÇÃO POR HPV</p><p>MATERIAL</p><p>GENÉTICO VÍRUS CÂNCER ASSOCIADO</p><p>DNA</p><p>Epstein-Barr</p><p>O	vírus	causa	mononucleose	infecciosa,	porém</p><p>aumenta	o	risco	de	desenvolver	linfoma</p><p>de	Burkitt,	doença	de	Hodgkin,	carcinoma</p><p>nasofaríngeo	e	outros	tumores	sólidos.</p><p>Hepatite B e C</p><p>(HBV e HCV)</p><p>Causam	inflamação	no	fígado	e	estão	associados</p><p>ao desenvolvimento de câncer hepático.</p><p>Herpes-vírus Em	pacientes	com	AIDS	pode	levar	ao</p><p>desenvolvimento	de	sarcoma	de	Kaposi.</p><p>Papiloma</p><p>vírus</p><p>Codificam	proteínas	que	tem	como	alvo	as</p><p>proteínas	supressoras	de	tumor	RB1	e	p53,	está</p><p>associado	ao	câncer	de	colo	de	útero.</p><p>150</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>RNA</p><p>HTLV-I e</p><p>HTLV-II Causam	tipos	raros	de	leucemia	linfocítica.</p><p>HTLV-III</p><p>Chamado	de	HIV	(vírus	da	imunodeficiência</p><p>humana),	causa	a	síndrome	de	imunodeficiência</p><p>adquirida	(AIDS),	fator	de	risco	para	o</p><p>desenvolvimento	de	sarcoma	de	Kaposi.</p><p>FONTE: A autora</p><p>Para saber sobre o CRISPR (do inglês Clustered Regularly Interspaced Short</p><p>Palindromic Repeats), assista à série documental Unnatural Selection e ao episódio De-</p><p>signer DNA da série Explained, ambos disponíveis no Netflix.</p><p>DICAS</p><p>TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES</p><p>151</p><p>Médicos combatem câncer com edição genética pela primeira vez nos EUA</p><p>Sofia	Aureli</p><p>A primeira tentativa de utilizar a edição de genes CRISPR para combater</p><p>o	 câncer	 foi	 realizada	 por	 médicos	 norte-americanos	 e	 parece,	 até	 agora,</p><p>estável	 nos	 três	 pacientes	 que	participaram	do	 tratamento.	Dois	 dos	 pacientes</p><p>enfrentavam	mieloma	múltiplo,	um	câncer	que	afeta	a	medula	óssea;	o	terceiro</p><p>luta	contra	um	sarcoma,	um	tumor	maligno	que	se	forma	no	tecido	mole.	Antes</p><p>da	edição	genética,	todos	haviam	falhado	em	procedimentos	padrões	e	estavam</p><p>ficando	sem	opções.</p><p>No	 procedimento,	 os	 médicos	 retiraram	 as	 células	 do	 sistema</p><p>imunológico</p><p>do	sangue	dos	pacientes	e	as	alteraram	geneticamente,	ajudando-as	a</p><p>reconhecer	e	combater	o	câncer.	O	tratamento	possui	efeitos	colaterais	mínimos	e</p><p>é	realizado	apenas	uma	vez,	 já	que	a	edição	genética	é	uma	maneira	de	alterar</p><p>permanentemente	 o	DNA	para	 atacar	 as	 causas	de	uma	doença.	O	CRISPR é</p><p>uma	ferramenta	para	cortar	o	DNA	em	um	lugar	específico	e,	neste	tratamento,</p><p>foram	excluídos	três	genes	que	podem	estar	comprometendo	a	ação	de	defesa	do</p><p>sistema	imunológico,	adicionando	um	novo	recurso	para	fortificar	o	combate	à</p><p>doença.	Assim,	as	novas	células	editadas	devem	se	multiplicar	dentro	do	corpo	e</p><p>agir	como	uma	‘droga	viva’,	podendo	curar	doenças	genéticas.</p><p>A	técnica	já	havia	sido	utilizada	contra	outras	doenças.	Em	abril	de	2016,</p><p>o	periódico	"Cell Reports"	avaliou	que	a	técnica	precisava	de	ajustes	para	evitar</p><p>a	ação	do	vírus	da	AIDS,	com	sua	alta	capacidade	de	mutação.	Mais	de	um	ano</p><p>depois,	em	maio	de	2017,	a	revista	"Molecular Therapy"	publicou	que	cientistas	da</p><p>Universidade	Temple,	na	Filadélfia,	conseguiram	editar	o	código	e	evitar	que	o</p><p>vírus	continuasse	a	se	replicar	em	animais.	Em	agosto	de	2017,	a	"Nature" publicou</p><p>pela	primeira	vez	a	modificação	de	genes	defeituosos	em	embriões	humanos	para</p><p>evitar	uma	condição	cardíaca	hereditária.	A	pesquisa	gerou	embriões	saudáveis,</p><p>que	 sem	 edição	 genética	 teriam	 desenvolvido	 a	 cardiomiopatia	 miotrífica	 —</p><p>doença	que	dificulta	o	bombeamento	do	sangue	pelo	coração.</p><p>Ainda	existe	bastante	chão	até	os	médicos	chegarem	em	uma	conclusão</p><p>sobre	o	resultado	do	tratamento.	Mas,	por	enquanto,	o	doutor	Stadtmauer	afirmou</p><p>que	 as	 células	 editadas	 sobreviveram	 e	 se	multiplicaram	 como	 pretendido.	 O</p><p>plano	é	tratar	mais	15	pacientes	e	avaliar	como	eles	se	saem	no	programa,	traçando</p><p>um panorama sobre como a edição de genes CRISPR pode ser utilizada para o</p><p>combate ao câncer.</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR</p><p>152</p><p>UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA</p><p>FONTE: Adaptado de <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2018/11/27/entenda-o-cris-</p><p>pr-a-tecnica-de-edicao-de-dna-que-pode-ter-criado-bebes-resistentes-ao-hiv.ghtml>. Acesso</p><p>em: 10 jun. 2020.</p><p>FONTE: <https://olhardigital.com.br/noticia/medicos-combatem-cancer-com-edicao-genetica-</p><p>-pela-primeira-vez-nos-eua/92727>. Acesso em: 10 jun. 2020.</p><p>153</p><p>RESUMO DO TÓPICO 4</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>•	 Câncer,	 neoplasia	 maligna	 ou	 tumor	 maligno	 são	 termos	 usados	 para</p><p>descrever	mais	de	100	doenças	que	têm	em	comum	células	com	a	capacidade</p><p>de	se	multiplicar	de	forma	descontrolada,	invadindo	outros	tecidos	e	causando</p><p>metástase.</p><p>•	 O	processo	 de	 formação	 do	 câncer,	 ou	 carcinogênese,	 envolve	 as	 etapas	 de</p><p>iniciação,	promoção	e	progressão,	o	que,	em	nível	tecidual,	se	inicia	com	uma</p><p>hiperplasia,	que	evolui	para	displasia,	câncer	in situ e câncer invasivo.</p><p>•	 A	homeostase	celular	depende	do	equilíbrio	entre	proliferação,	diferenciação	e</p><p>morte	celular,	enquanto	que	neoplasias	malignas	são	caracterizadas	por	falhas</p><p>em	um	ou	mais	desses	processos,	o	que	resulta	em	proliferação	descontrolada</p><p>e imortalidade.</p><p>•	 O	ciclo	celular	é	dividido	em	mitose	e	intérfase,	que	é	subdividida	nas	fases	G1,</p><p>S	e	G2.	Entre	essas	fases	existem	pontos	de	checagem	que	conferem	se	a	célula</p><p>está	se	replicando	de	forma	adequada.</p><p>• A principal proteína responsável pelo controle do ciclo celular é a proteína</p><p>p53,	 conhecida	 como	 “guardiã	 do	 genoma”.	 Ela	monitora	 a	 célula,	 detecta</p><p>erros,	bloqueia	a	proliferação	da	célula	alterada,	ativa	genes	de	reparo	e	ativa	a</p><p>apoptose.</p><p>•	 Fenótipo	 mutador	 é	 a	 presença	 de	 translocações,	 aneuploidias,	 deleções</p><p>cromossômicas	e	duplicações	do	DNA	que	aumentam	os	riscos	de	câncer.</p><p>• Oncogenes codificam	proteínas	que	 contribuem	para	o	 fenótipo	maligno	da</p><p>célula	 tumoral.	 Eles	 são	 originados	de	 genes	 comuns,	 que	 recebem	o	nome</p><p>de	 proto-oncogenes,	 e	 sua	 ativação	 envolve	 desde	 mutações	 pontuais	 até</p><p>translocações.</p><p>•	 As	translocações	podem	levar	à	formação	de	proteínas	de	fusão,	como	a	BCR/</p><p>ABL,	t(9q;22q),	encontrada	na	LMC	e	a	proteína	PML/RARA,	t(15:17),	detectada</p><p>na LPA.</p><p>•	 Os	cânceres	de	mama	e	de	pulmão	são	exemplos	de	malignidades	que	podem</p><p>ter origem hereditária. O câncer de mama está associado a mutações nos genes</p><p>supressores de tumor BRCA1 e BRCA2,	enquanto	o	de	pulmão	está	associado</p><p>a	diversas	mutações,	amplificações,	deleções	e	translocações.</p><p>154</p><p>Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem</p><p>pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará ao</p><p>AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>CHAMADA</p><p>•	 Alguns	tipos	de	vírus	podem	causar	neoplasias	malignas	ao	fundir	seu	material</p><p>genético	ao	da	célula	hospedeira,	aumentando	o	risco	de	mutações.	Dentre	eles</p><p>estão	o	vírus	HPV,	os	vírus	da	hepatite	B	e	C,	o	vírus	HTLV,	o	herpes	vírus	e	o</p><p>Epstein-Barr.</p><p>155</p><p>1		Explique	brevemente	as	etapas	de	 formação	do	câncer,	desde	a	mutação</p><p>em	 uma	 única	 célula	 somática	 até	 a	 formação	 do	 câncer	 invasivo	 com</p><p>metástase.</p><p>2 As células humanas carregam instruções para se autodestruírem diante de</p><p>condições	alteradas	ou	patológicas.	Acerca	do	processo	pelo	qual	a	célula</p><p>promove	sua	autodestruição	de	modo	programado,	assinale	a	alternativa</p><p>incorreta:</p><p>a) ( ) A principal proteína responsável pelo controle do ciclo celular é a</p><p>proteína	p53,	conhecida	como	“guardiã	do	genoma”.</p><p>b)	(			)	A	morte	programada	é	importante	durante	a	embriogênese	e	a	perda</p><p>da capacidade de autodestruição pode levar a doenças autoimunes e ao</p><p>câncer.</p><p>c) ( ) A apoptose é o tipo mais estudado de morte celular regulada.</p><p>d) ( ) Pontos de checagem são etapas importantes da apoptose intrínseca e</p><p>extrínseca	que	controlam	as	etapas	da	morte	celular.</p><p>3		Ana	tem	30	anos	e	está	preocupada	com	o	risco	de	vir	a	desenvolver	câncer</p><p>de	mama,	 uma	vez	 que	 sua	mãe	 teve	 esse	 tipo	de	 câncer	 aos	 38	 anos	 e</p><p>uma	 irmã,	 com	 33	 anos,	 apresentou	 recentemente	 um	 pequeno	 nódulo</p><p>maligno	no	 seio	 esquerdo.	 Sabe-se	 que	 5%	das	mulheres	 com	 câncer	de</p><p>mama	herdam	uma	mutação	germinativa	no	gene	BRCA,	que	determina</p><p>suscetibilidade	ao	câncer.	Sobre	a	genética	de	tumores,	assinale	a	alternativa</p><p>incorreta:</p><p>a)	(			)	A	função	normal	dos	genes	BRCA1 e BRCA2	é	suprimir	tumores,	mas</p><p>quando	mutados,	aumentam	as	chances	de	desenvolver	câncer	de	mama	e</p><p>ovário.</p><p>b)	(			)	 Se	Ana	herdar	a	mutação,	isso	seria	suficiente	para	causar-lhe	câncer	de</p><p>mama.</p><p>c)	(			)	Oncogenes	codificam	proteínas	que	contribuem	para	o	descontrole	da</p><p>divisão	celular	e	para	o	fenótipo	maligno	da	célula	tumoral.</p><p>d)	(			)	Atualmente,	 existem	 testes	 genéticos	 que	 permitem	 a	 detecção	 de</p><p>mutações	nos	genes	BCRA1	e	BCRA2,	como	técnicas	de	sequenciamento.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>156</p><p>157</p><p>UNIDADE 3 —</p><p>TÓPICOS AVANÇADOS EM</p><p>GENÉTICA</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:</p><p>• conhecer os fundamentos das principais técnicas genéticas e de biologia</p><p>molecular realizadas na rotina laboratorial;</p><p>• entender o papel da Biomedicina no campo da genética e conhecer as</p><p>principais áreas de atuação;</p><p>• compreender o fundamento de outros conceitos importantes da genética,</p><p>como a farmacogenética e os alimentos transgênicos;</p><p>•	 refletir	criticamente	sobre	a	importância	da	ética	no	campo	da	genética.</p><p>Esta	 unidade	 está	 dividida	 em	 três	 tópicos.	 No	 decorrer	 da	 unidade,</p><p>você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo</p><p>apresentado.</p><p>TÓPICO	1	–	PRINCIPAIS	TÉCNICAS	GENÉTICAS	E	DE	BIOLOGIA</p><p>MOLECULAR</p><p>TÓPICO	2	–	APLICAÇÕES	DA	GENÉTICA	PARA	O	BIOMÉDICO</p><p>TÓPICO	3	–	OUTRAS	APLICAÇÕES	DA	GENÉTICA</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>158</p><p>159</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Olá,	acadêmico!	Seja	bem-vindo	à	terceira	e	última	unidade	da	disciplina</p><p>de	Genética	Humana	 e	Médica!	Você	 iniciou	 esta</p><p>jornada	 aprendendo	 alguns</p><p>conceitos	básicos	na	Unidade	1,	como	cariótipo,	cromossomo,	mitose,	RNA	e	DNA.</p><p>Essa base adquirida na primeira unidade do nosso livro didático lhe permitiu</p><p>entender	os	princípios	da	hereditariedade	na	Unidade	2,	na	qual	você	estudou</p><p>a herança monogênica e multifatorial, dominante e recessiva, autossômica e</p><p>ligada	ao	sexo.	Nesta	segunda	etapa	de	aprendizado,	você	também	estudou	dois</p><p>tópicos com aplicações muito importantes dentro da genética: a imunogenética e</p><p>a	imunologia	de	tumores.</p><p>Neste	tópico,	você	estudará	as	principais	técnicas genéticas e de biologia</p><p>molecular utilizadas na rotina laboratorial, as quais são fundamentais para</p><p>a	 formação	 do	 profissional	 biomédico.	 Existem	 inúmeras	 técnicas	 utilizadas</p><p>para a detecção e acompanhamento de doenças genéticas como aquelas que</p><p>você	conheceu	na	Unidade	2	deste	livro.	A	escolha	do	protocolo	específico	será</p><p>baseada nas características da doença e/ou do gene envolvido, da experiência</p><p>e	condições	do	laboratório	a	ser	realizada	a	análise	e	do	grau	de	confiabilidade</p><p>que	se	deseja	atingir.	Em	termos	gerais	existem	duas	grandes	áreas	dentro	de	um</p><p>laboratório de genética: aquela que analisa os cromossomos e que é chamada</p><p>de citogenética clássica e aquela que analisa os genes e que recebe o nome de</p><p>genética molecular.	É	claro,	acadêmico,	que	a	compreensão	completa	a	respeito</p><p>de	 cada	 etapa	 de	 execução	 das	 técnicas	 apresentadas	 neste	 livro	 ficará	 mais</p><p>evidente caso você desenvolva algum tipo de estágio na área ou se especialize</p><p>em	genética	laboratorial,	porém,	ao	final	desta	unidade,	esperamos	que	você	seja</p><p>capaz	de	entender	o	fundamento	e	as	principais	aplicações	de	cada	metodologia.</p><p>2 CITOGENÉTICA</p><p>Você	aprendeu	na	Unidade	2	deste	livro	que	muitas	doenças	genéticas	são</p><p>causadas por distúrbios no número e na estrutura dos cromossomos: as alterações</p><p>numéricas geralmente são descritas como variações da ploidia do organismo,</p><p>enquanto que as alterações estruturais, por exemplo, a fusão de um fragmento de</p><p>um cromossomo com outro, é denominada rearranjo.</p><p>TÓPICO 1 —</p><p>PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA</p><p>MOLECULAR</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>160</p><p>Você	também	aprendeu	que	o	cariótipo humano (mas também o animal</p><p>e vegetal) pode ser observado pelo cariograma,	que	corresponde	à	montagem	de</p><p>imagens capturadas no microscópio em que os cromossomos são arranjados em</p><p>pares	e	em	ordem	decrescente	(BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013;	SNUSTAD;</p><p>SIMMONS,	2017).</p><p>Se	o	médico	suspeitar	que	a	doença	genética	de	um	paciente	é	causada</p><p>por uma alteração cromossômica, ele irá solicitar a um laboratório de citogenética</p><p>a	análise	dos	seus	cromossomos.	A	citogenética	é,	portanto,	a	parte	da	genética</p><p>que estuda os cromossomos, sua função, estrutura, comportamento biológico e</p><p>patológico.	A	citogenética	clássica	necessita	que	as	células	estejam	em	divisão	para</p><p>poder	avaliar	os	cromossomos.	A	metáfase	da	mitose	é	a	fase	mais	utilizada,	pois</p><p>é quando os cromossomos estão mais condensados, o que facilita a visualização</p><p>de	alterações.	Já	a	citogenética	molecular	não	depende	de	divisão	celular,	pois	é</p><p>baseada principalmente na análise do DNA (genes).	A	 citogenética	molecular</p><p>compreende as técnicas de hibridação in situ	por	fluorescência	(FISH),	hibridação</p><p>genômica	 comparativa	 (CGH)	 e	 cariotipagem	 espectral	 (SKY),	 dentre	 outras</p><p>(CHAUFAILLE,	 2005).	 Neste	 tópico	 iremos	 abordar	 a	 técnica	 de	 citogenética</p><p>clássica	e	a	técnica	de	FISH.</p><p>2.1 CITOGENÉTICA CLÁSSICA</p><p>A	 citogenética	 clássica	 avalia	 os	 cromossomos	 a	 partir	 de	 células em</p><p>divisão.	 Para	 isso	 inicialmente	 são	 coletadas	 amostras	 de	 sangue,	 pele	 ou	 de</p><p>material obtido por amniocentese (feto) ou biopsia (tumores), como você pode</p><p>observar	na	Figura	1.	Após	a	coleta	do	material	biológico	e	envio	para	o	laboratório,</p><p>as células do paciente serão cultivadas para	que	elas	se	multipliquem.	Essa	etapa</p><p>é feita em garrafas próprias para a cultura de células, com a adição de um meio</p><p>de cultura apropriado e de um mitógeno,	que	são	substâncias	que	 induzem	a</p><p>célula	a	se	dividir	(mitose,	por	isso	o	termo	mitógeno)	(KULKARNI;	AL-KATEB;</p><p>COTTRELL,	2016).</p><p>A	 segunda	 etapa	da	 técnica	 consiste	 no	preparo	das	 células	 cultivadas</p><p>para	 a	 análise	 no	microscópio.	 Em	 um	 primeiro	momento	 é	 adicionada	 uma</p><p>substância	chamada	demecolcina, um quimioterápico utilizado para bloquear a</p><p>divisão	celular.	Esse	inibidor	da	mitose	faz	com	que	os	cromossomos	se	encontrem</p><p>na	sua	forma	mais	condensada	e	de	melhor	visualização,	a	metáfase.	Em	seguida</p><p>é adicionada uma solução hipotônica	que	lisa	apenas	as	hemácias,	eliminando-as</p><p>da	amostra.	Essa	solução	também	irá	inchar	os	leucócitos	que	serão	visualizados,</p><p>ou	 seja,	 irá	 aumentar	 o	 seu	volume.	A	amostra	 é	 então	fixada	 com	metanol e</p><p>ácido acético: a fixação é um processo químico utilizado na rotina laboratorial no</p><p>qual	amostras	biológicas	são	preservadas	para	posterior	análise.	Em	uma	terceira</p><p>etapa	os	leucócitos	fixados	são	transferidos	para	uma	lâmina	e	marcados	com	um</p><p>corante,	de	modo	a	ser	mais	fácil	visualizá-los.</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>161</p><p>Corantes como quinacrina e giemsa criam padrões de bandas úteis</p><p>na	 identificação	 individual	 dos	 cromossomos.	 Finalmente,	 a	 lâmina	 corada</p><p>é visualizada em um microscópio óptico e as imagens são fotografadas para</p><p>posterior	análise.	A	partir	da	 imagem	obtida	os	cromossomos	são	organizados</p><p>segundo seu tamanho e tipo para formar o cariograma do paciente (KULKARNI;</p><p>AL-KATEB;	COTTRELL,	2016;	SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>A	citogenética	clássica	é	muito	eficaz	para	detectar	alterações	numéricas</p><p>e estruturais dos cromossomos, no entanto, essa técnica possui a limitação de só</p><p>permitir	a	visualização	de	alterações	maiores	que	5	Mpb	(5	milhões	de	pares	de</p><p>bases),	o	que	acaba	limitando	seu	uso	para	pesquisas	mais	específicas.	Além	disso,</p><p>é uma técnica lenta, pois requer o cultivo das células em cultura, a preparação das</p><p>lâminas	e	a	análise	dos	cromossomos	um	a	um,	o	que	requer	pelo	menos	uma</p><p>semana	(EUROGENTEST,	2009;	MENCK;	SLUYS,	2017).</p><p>FONTE: Adaptado de Kulkarni, Al-Kateb e Cottrell (2016)</p><p>FIGURA 1 - CITOGENÉTICA CLÁSSICA: PROCEDIMENTOS</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>162</p><p>BANDEAMENTO G</p><p>A técnica de citogenética clássica que usa coloração com o corante de Giemsa é cha-</p><p>mada de banda G ou bandeamento G (G de Giemsa). O corante Giemsa tem esse nome</p><p>em homenagem ao químico alemão Gustav Giemsa e é usado também no diagnóstico</p><p>histopatológico da malária e outros parasitas. O corante adere a regiões do DNA ricas</p><p>em ligações timina-adenina, por isso seu nome (banda G), pois ele produz um padrão</p><p>de bandas horizontais claras e escuras ao longo dos cromossomos. Esse padrão permite,</p><p>além da identifi cação exata de cada par cromossômico, a análise da sua estrutura e a</p><p>visualização de alterações estruturais como translocações e rearranjos.</p><p>O bandeamento G é a principal técnica molecular aplicada na citogenética para diagnós-</p><p>tico e confi rmação da síndrome de Down, por exemplo, que, como você viu na Unidade</p><p>2, é caracterizada pela presença de um cromossomo 21 a mais (KULKARNI; AL-KATEB;</p><p>COTTRELL, 2016).</p><p>IMPORTANTE</p><p>FIGURA – GUSTAV GIEMSA; EMBALAGEM DO CORANTE; CARIÓTIPO DE UM PORTADO</p><p>DE SÍNDROME DE DOWN</p><p>FONTE: <http://twixar.me/k2Wm>; <http://twixar.me/q2Wm>; <http://twixar.me/r2Wm>.</p><p>Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>2.2 HIBRIDIZAÇÃO IN SITU POR FLUORESCÊNCIA (FISH)</p><p>A	 citogenética	 clássica,	 apesar	 da	 sua	 importância	 histórica	 para	 o</p><p>ramo	da	Genética	Clínica,	apresenta	muitas	limitações	quanto	à	sensibilidade	e</p><p>especifi	cidade,	como	você	viu	no	tópico	anterior.	Assim,	o	desenvolvimento	da</p><p>citogenética molecular aumentou substancialmente a capacidade de detecção de</p><p>anormalidades cromossômicas, pois não necessita de células em divisão, permite</p><p>a	identifi	cação	de	alterações	menores	e	é	capaz	de	analisar	o	DNA	celular	in situ,</p><p>ou	seja,</p><p>dentro	da	célula.	Assim,	a	principal	vantagem	da	citogenética	molecular,</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>163</p><p>dentre elas a técnica de hibridização in situ	por	fluorescência	(do	inglês	fuorescence</p><p>in situ hybridization,	 FISH),	 é	 que	 ela	 permite	 a	 detecção	 de	 anormalidades</p><p>específicas,	ou	seja,	no	alvo	predeterminado	(CHAUFAILLE,	2005).</p><p>A	técnica	de	FISH	baseia-se	no	uso	de	uma	sequência	de	bases	nitrogenadas</p><p>(a qual chamamos de sonda ou, em inglês, probe)	que	é	complementar	ao	DNA</p><p>alvo	que	se	pretende	analisar.	Assim,	o	termo	hibridização	refere-se	à	utilização</p><p>dessa sonda contendo a sequência conhecida de nucleotídeos que é complementar</p><p>a	 sequência	 de	 DNA	 que	 se	 deseja	 pesquisar	 (RIEGEL,	 2014).	 Imagine,	 por</p><p>exemplo, acadêmico, que o médico suspeite que um paciente possua uma</p><p>mutação	específica	no	cromossomo	8.	Ele	 irá	solicitar	a	coleta	de	sangue	desse</p><p>paciente,	o	envio	ao	laboratório	e	a	pesquisa	da	presença	daquela	mutação.	Para</p><p>isso,	uma	sonda	específica	contendo	a	sequência	desejada	é	adicionada	à	amostra.</p><p>Essa sonda, além da sequência de nucleotídeos, contém um corante fluorescente.</p><p>Se	ocorrer	a	 ligação	da	 sonda	com	o	DNA	do	paciente,	o	 corante	fluorescente</p><p>será	detectado	em	um	microscópio	de	fluorescência,	o	que	indicará	a	presença	da</p><p>mutação	específica.</p><p>Na	Figura	2	você	pode	observar	as	etapas	principais	da	hibridização	por</p><p>FISH.	Como	é	possível	utilizar	 sondas	marcadas	 com	diferentes	fluoróforos,	 é</p><p>possível	 localizar	 vários	 genes	de	 interesse	 simultaneamente.	Além	disso,	 tem</p><p>a	vantagem	de	ser	uma	técnica	rápida,	específica	e	sensível	(NEVES;	GUEDES,</p><p>2012;	MENCK;	SLUYS,	2017).</p><p>A	técnica	de	FISH	é	muito	utilizada	na	clínica,	tanto	para	detectar	anomalias</p><p>genéticas	quanto	somáticas.	Veja	o	exemplo	mostrado	na	Figura	2.	Na	segunda</p><p>unidade do nosso livro didático, você aprendeu que a leucemia mieloide crônica</p><p>(LMC)	é	causada	pela	translocação	de	material	genético	entre	os	cromossomos	9</p><p>e	22.	Essa	translocação,	escrita	como	t	(9:22),	é	causada	pela	fusão	de	uma	parte</p><p>do	 gene	ABL1	do	 cromossomo	 9	 com	parte	do	 gene	BCR	do	 cromossomo	 22.</p><p>O	 resultado	é	o	gene	de	 fusão	anormal	 chamado	BCR-ABL1,	que	 resultará	no</p><p>cromossomo	anormal	chamado	cromossomo	Filadélfia,	presente	na	maioria	dos</p><p>pacientes	com	LMC	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).	Pela	técnica	de	FISH	com	a</p><p>utilização	de	duas	sondas	diferentes	(uma	emitindo	fluorescência	verde	e	a	outra</p><p>emitindo	fluorescência	vermelha)	é	possível	observar	os	genes	BCR	e	ABL	normais</p><p>(representados	pelas	fluorescências	verde	e	vermelha,	respectivamente)	e	o	gene</p><p>fundido	BCR/ABL	representado	pela	sobreposição	das	duas	fluorescências.	Essa</p><p>fusão	indica	a	presença	da	t	(9:22).</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>164</p><p>FONTE: Adaptado de Halder (2012, p. 16); <https://image.slidesharecdn.com/ihcfishandflowcy-</p><p>tometry-170225051749/95/ihc-fish-and-flowcytometry-12-1024.jpg?cb=1487999900>. Acesso</p><p>em: 15 jun. 2020.</p><p>FIGURA 2 - PROCEDIMENTOS DA TÉCNICA DE FISH, FOTO ILUSTRATIVA EM MICROSCOPIA DE</p><p>FLUORESCÊNCIA E PRESENÇA DA T (9:22)</p><p>2.3 OUTRAS TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA MOLECULAR</p><p>Além	da	 técnica	 de	 FISH,	 outras	 técnicas	 de	 citogenética	molecular	 se</p><p>destacam, como a técnica de cariótipo espectral (SKY), a técnica de hibridização</p><p>genômica comparativa (CGH) e a técnica de hibridação genômica comparativa</p><p>por microarranjos (CGH-array)	 (Figura	3).	A	técnica	de	SKY permite observar</p><p>simultaneamente os 24 pares de cromossomos através de um coquetel de sondas</p><p>que	identificam	cada	par	de	maneira	diferenciada.	Esse	coquetel	é	formado	por</p><p>uma	mistura	de	cinco	fluorocromos	com	diferentes	espectros	e	as	 imagens	são</p><p>adquiridas	em	um	microscópio	de	epifluorescência.	A	técnica	CGH consiste na</p><p>marcação	do	DNA	do	paciente	com	um	fluorocromo	verde	e,	então,	na	sua	mistura</p><p>com	DNA	 controle	marcado	 com	um	fluorocromo	 vermelho.	A	 proporção	 de</p><p>fluorescência	verde	e	vermelha,	ou	seja,	a	razão	entre	a	intensidade	do	sinal	obtido</p><p>entre	a	amostra-teste	e	o	controle,	possibilita	identificar	pequenos	segmentos	de</p><p>DNA	deficientes	 (microdeleção)	ou	em	excesso	 (microduplicação).	A	diferença</p><p>essencial	entre	o	CGH	e	o	CGH-array é que a primeira é realizada em células em</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>165</p><p>divisão, enquanto que a segunda usa a hibridização com uma série de sequências</p><p>genômicas	 conhecidas	 e	fixas	 em	uma	 lâmina	 (HALDER,	 2012;	RIEGEL,	 2014;</p><p>SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>Atualmente	há	uma	tendência	mundial	em	se	utilizar	o	CGH-array como</p><p>primeiro exame de investigação genética em crianças com anomalias congênitas</p><p>e	déficit	cognitivo,	pois	este	é	um	método	sensível	que	permite	detectar	um	maior</p><p>número	de	anormalidades	cromossômicas	(na	ordem	de	20%,	contra	3%	usando</p><p>cariótipo	convencional).	As	principais	desvantagens	dessas	técnicas	de	citologia</p><p>molecular	é	que	elas	requerem	kits	e	equipamentos	próprios,	além	de	profissionais</p><p>treinados,	o	que	aumenta	o	custo	dos	exames	e	limita	seu	uso	(MENCK;	SLUYS,</p><p>2017).</p><p>FONTE: Adaptado de Dorritie et al. (2004); D’amours (2013, p. 28)</p><p>FIGURA 3 - PRINCÍPIOS DAS TÉCNICAS DE CITOLOGIA MOLECULAR SKY, CGH E CGH-ARRAY</p><p>3 BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>Você	 deve	 imaginar,	 acadêmico,	 que,	 ao	 contrário	 dos	 cromossomos,</p><p>o	DNA	não	pode	ser	visto	através	do	microscópio.	Por	 isso,	quando	o	médico</p><p>suspeita da presença de mutações em um gene, ele irá encaminhar o paciente</p><p>para um laboratório, onde serão coletadas amostras de sangue e, a partir dele,</p><p>o	geneticista	molecular	irá	extrair	o	DNA	das	células	do	paciente	e	usá-lo	para</p><p>realizar	testes	específicos.	Apesar	de	ser	uma	área	ainda	recente,	existem	várias</p><p>técnicas disponíveis atualmente para detectar alterações gênicas e para avaliar a</p><p>presença	de	doenças	genéticas.	A	Genética	Molecular	é	baseada	no	ramo	da	Biologia</p><p>chamado Biologia Molecular, que estuda as interações bioquímicas e celulares</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>166</p><p>envolvidas	na	duplicação	do	material	genético	e	na	síntese	proteica.	Os	exames</p><p>realizados	por	Biologia	Molecular	funcionam	basicamente	pela	amplificação	do</p><p>DNA	do	material	a	ser	estudado,	são	altamente	sensíveis	e	específicos	e	esta	é</p><p>uma das áreas de maior potencial para a realização de pesquisas na área clínica</p><p>(MENCK;	SLUYS,	2017).</p><p>A	seguir,	iremos	apresentar	algumas	das	técnicas	utilizadas	em	biologia</p><p>molecular	 com	 aplicações	 na	 genética:	 a	 extração	 do	 DNA,	 a	 eletroforese	 de</p><p>proteínas,	a	reação	em	cadeia	da	polimerase	(PCR)	e	o	sequenciamento.</p><p>3.1 EXTRAÇÃO E PURIFICAÇÃO DE DNA/RNA</p><p>Como vimos, acadêmico, a primeira etapa de uma análise genética</p><p>por	 biologia	 molecular	 é	 a	 extração	 do	 material	 genético	 de	 dentro	 da	 célula.</p><p>Praticamente qualquer tecido que contenha células nucleadas pode ser utilizado</p><p>para	a	obtenção	de	DNA	ou	RNA,	porém,	por	razões	práticas,	a	principal	fonte</p><p>usada na rotina laboratorial são os leucócitos (glóbulos brancos) do sangue</p><p>periférico.	Para	 isso,	 acadêmico,	o	 sangue	deve	 ser	 coletado	por	punção	venosa</p><p>em	tubo	contendo	o	anticoagulante	EDTA,	devendo-se	evitar	a	heparina,	pois	este</p><p>anticoagulante	interfere	com	a	reação	de	PCR	que	você	verá	nos	próximos	itens.</p><p>Outra alternativa que vem sendo cada vez mais utilizada por ser um</p><p>método	não	invasivo	é	a	extração	de	material	genético	a	partir	de	raspado	bucal.</p><p>Após	 a	 obtenção	 do	 material,	 a	 extração	 e	 purificação	 dos	 ácidos	 nucleicos</p><p>podem ser realizadas por protocolos que utilizam reagentes preparados no</p><p>próprio laboratório (o que chamamos de métodos in house) ou através do uso</p><p>de kits	comerciais.	Em	geral,	todos	os	protocolos	de	extração	de	DNA	envolvem</p><p>as seguintes etapas (PEREIRA;	LEISTNER;	MATTE,	2001;	ALVES;	SOUZA,</p><p>2013)	(Figura	4):</p><p>• Rompimento das membranas: primeiramente é preciso isolar as células</p><p>nucleadas do tecido (quando necessário) e realizar o rompimento das</p><p>membranas	 celular	 e	 nuclear	 para	 expor	 o	 DNA.	 A	 lise</p><p>de	 membranas</p><p>celulares é realizada com soluções detergentes que desestabilizam os lipídios</p><p>das	membranas,	liberando	os	ácidos	nucleicos.</p><p>• Ligação à sílica: em todos os kits são utilizadas membranas ou colunas de sílica</p><p>nas	quais	o	DNA	se	liga,	o	que	permite	a	retenção	e	concentração	do	material.</p><p>• Lavagens:	uma	vez	que	o	DNA	se	ligou	à	sílica	é	preciso	eliminar	as	demais</p><p>substâncias	 presentes	 na	 amostra.	 Essa	 etapa	 de	 purificação	 é	 feita	 com</p><p>sucessivas	centrifugações	a	fim	de	eliminar	proteínas	e	gorduras	contaminantes</p><p>e	de	deixar	apenas	a	sílica	com	DNA.	Os	restos	celulares	precipitam	para	o</p><p>fundo do tubo após a centrifugação, assim o sobrenadante contendo os ácidos</p><p>nucleicos	é	transferido	para	outro	tubo	no	qual	será	adicionado	etanol	70%.</p><p>• Eluição: agora que os resíduos da amostra já foram removidos na etapa</p><p>anterior,	o	último	processo	consiste	em	liberar	o	DNA	da	sílica.	O	resultado</p><p>deste	processo	é	a	obtenção	do	DNA	isolado	e	purificado.</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>167</p><p>FONTE: <http://3.bp.blogspot.com/-xFlP9EoLpxk/VencENrn7HI/AAAAAAAABxo/_cz2Q1axDXM/</p><p>s640/tecnica-biologia-molecular-extracao-dna-biomedicina.bmp>; <https://escoladigital-pro-</p><p>duction-storage.s3.amazonaws.com/uploads/20191122233124.jpeg>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>FIGURA 4 - ETAPAS DE EXTRAÇÃO DO DNA</p><p>Em casos em que se deseja avaliar e expressão gênica pode ser necessário</p><p>isolar o RNA	das	amostras	no	lugar	de	DNA.	Os	métodos	para	isolamento	de	RNA</p><p>também se baseiam na lise celular e na liberação dos ácidos nucleicos, assim como</p><p>na	extração	de	DNA,	porém	diferente	deste,	o	RNA	é	uma	molécula	altamente</p><p>instável, por isso o processo deve ser realizado na presença de inibidores que</p><p>impedem a ação de ribonucleases (RNases).</p><p>As	RNases	estão	presentes	em	todos	os	lugares,	acadêmico,	no	material</p><p>biológico	 do	 paciente,	 nas	mãos	 do	 profissional	 que	 fará	 a	 análise	 e	 no	meio</p><p>ambiente	 em	geral,	 e	 essa	 é	 a	principal	dificuldade	na	 extração	de	RNA,	pois</p><p>faz	com	que	o	RNA	seja	rapidamente	degradado.	Por	isso,	a	primeira	etapa	dos</p><p>protocolos é a adição de tampões de extração que contenham, por exemplo,</p><p>isotiocianato	de	guanidina,	uma	substância	que	degrada	as	RNases	e	garante	a</p><p>integridade	do	material.		Atualmente	existem	diversos	kits	comerciais	específicos</p><p>para	a	extração	eficiente	de	RNA	(BITENCOURT	et al.,	2011).</p><p>3.2 ELETROFORESE</p><p>A	 eletroforese	 é	 uma	 das	 principais	 técnicas	 utilizadas	 em	 biologia</p><p>molecular	e	foi	proposta	pela	primeira	vez	em	1937	pelo	bioquímico	Arne	Tisélius.</p><p>Ela	permite	a	separação	e	a	identificação	de	macromoléculas	como	DNA,	RNA</p><p>e	 proteínas.	 O	 princípio	 da	 técnica	 de	 eletroforese	 consiste	 na	 migração	 das</p><p>moléculas presentes em um gel de acordo com o seu tamanho (peso molecular)</p><p>e carga elétrica durante a aplicação de uma diferença de potencial (corrente</p><p>elétrica),	 conforme	 pode	 ser	 observado	 na	 Figura	 5	 (ALVES;	 SOUZA,	 2013;</p><p>PEREIRA;	LEISTNER;	MATTE,	2011).</p><p>Para	realizar	uma	eletroforese,	o	DNA	extraído	do	material	biológico	deve</p><p>ser aplicado em um gel feito de agarose ou de poliacrilamida.	O	gel	contendo	as</p><p>amostras é colocado em um suporte (fase semimóvel), também chamado de cuba</p><p>eletrolítica, que possui dois polos, um com carga negativa (cátodo) e outro com</p><p>carga	positiva	(ânodo).	Na	cuba,	o	gel	é,	então,	coberto	por	um	tampão salino,</p><p>em	geral	TAE	(Tris-Acetato-EDTA)	ou	TBE	(Tris-Borato-EDTA)	e	é	através	deste</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>168</p><p>tampão que a corrente elétrica	é	conduzida.	Como	os	grupos	fosfatos	do	DNA</p><p>possuem	carga	negativa,	a	amostra	“corre”	do	polo	negativo	para	o	positivo.	O</p><p>tempo de corrida varia com o tamanho do fragmento que se deseja visualizar:</p><p>fragmentos maiores necessitam de mais tempo de corrida, enquanto que</p><p>fragmentos	menores	correm	mais	rápido.	No	final	do	procedimento,	a	distância</p><p>que a amostra percorreu é comparada a um padrão chamado de “marcador de</p><p>peso	molecular”,	o	qual	permite	a	 identificação	do	fragmento	desejado,	a	qual</p><p>chamamos	de	banda.	Para	a	visualização	das	bandas	 é	usado	um	corante	que</p><p>emite	fluorescência	sob	a	luz	UV,	como	o	brometo	de	etídio,	e	o	gel	é	lido	em	um</p><p>aparelho	chamado	transiluminador	(OLIVEIRA	et al.,	2007,	PEREIRA;	LEISTNER;</p><p>MATTE,	2011,	ALVES;	SOUZA,	2013).</p><p>FIGURA 5 - ETAPAS DA ELETROFORESE EM GEL DE AGAROSE</p><p>FONTE: <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Biotecnologia/eletroforese.php>. Acesso</p><p>em: 15 jun. 2020.</p><p>Em	1975,	o	pesquisador	Ed	Southern	publicou	um	método	revolucionário</p><p>que	 permitia	 localizar	 genes	 importantes	 em	 fragmentos	 de	 DNA	 separados</p><p>por	 eletroforese	 em	 gel.	 O	 diferencial	 dessa	 técnica	 é	 que,	 após	 a	 separação,</p><p>as	moléculas	 de	DNA	 eram	 transferidas	 para	membranas	 de	 nitrocelulose	 ou</p><p>náilon,	o	que	permitia	sua	marcação	com	sondas	fluorescentes.	Esse	processo	de</p><p>transferência	do	DNA	do	gel	para	a	membrana	 foi	 chamado	de	Southern blot</p><p>(Figura	6).	Alguns	anos	depois	foi	desenvolvida	uma	técnica	similar	de	detecção</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>169</p><p>de	moléculas	de	RNA	chamada	Northern blot.	O	uso	de	RNA	no	lugar	de	DNA</p><p>permitia a análise da expressão dos genes em diferentes circunstancias, porém,</p><p>como	o	RNA	é	muito	mais	sensível	à	degradação,	era	preciso	ter	maior	cuidado</p><p>para	 evitar	 contaminações.	 Finalmente,	 uma	 técnica	 que	permitia	 a	 análise	de</p><p>proteínas foi desenvolvida: ela recebeu o nome de Western blot e é extremamente</p><p>importante	para	a	pesquisa	e	para	a	clínica.	O	western	blot,	através	do	uso	de</p><p>anticorpos	primários	e	secundários	específicos,	permite	identificar	a	expressão	de</p><p>uma	infinidade	de	proteínas	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>FIGURA 6 - ETAPAS DAS TÉCNICAS DE SOUTHERN BLOT (DNA) E NORTHERN BLOT (RNA)</p><p>FONTE: Adaptado de <http://www.biorede.pt/page.asp?id=1177>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>3.3 REAÇÃO EM CADEIRA DA POLIMERASE (PCR)</p><p>Um	 marco	 essencial	 para	 a	 aplicação	 dos	 fundamentos	 de	 biologia</p><p>molecular na rotina laboratorial foi o desenvolvimento da técnica da reação em</p><p>cadeia da polimerase (do inglês, Polymerase Chain Reaction — PCR)	(PEREIRA;</p><p>LEISTNER;	 MATTE,	 2001).	 O	 fundamento	 da	 PCR	 consiste	 na	 multiplicação</p><p>de qualquer região do genoma em milhões de cópias através da enzima DNA</p><p>polimerase, o que permite o desenvolvimento de técnicas de diagnóstico muito</p><p>mais	 sensíveis	 e	 específicas.	 Atualmente,	 a	 PCR	 possui	 inúmeras	 aplicações</p><p>em	 diversas	 áreas	 da	 pesquisa	 e	 da	 clínica	 e,	 no	 âmbito	 da	 genética,	 permite</p><p>a	 identificação	 de	 mutações	 e/ou	 polimorfismos	 em	 amostras	 biológicas	 de</p><p>pacientes	(ALVES;	SOUZA,	2013).</p><p>Para	que	se	possa	amplificar	um	segmento	de	DNA	específico	na	qual	se</p><p>suspeite	que	haja	a	presença	de	uma	mutação,	é	necessário	saber	as	partes	finais</p><p>da	 sequência	 de	 nucleotídeos.	 Sabendo	disso,	 a	 reação	 de	 PCR	 é	 preparada	 a</p><p>partir	dos	seguintes	componentes	(PEREIRA;	LEISTNER;	MATTE,	2001;	ALVES;</p><p>SOUZA,	2013;	OLIVEIRA	et al.,	2007;	MENCK;	SLUYS,	2017):</p><p>•	 uma	solução	contendo	a	amostra	de	DNA	que	se	quer	amplificar,	 chamado</p><p>DNA alvo (esse	DNA	pode	ser	extraído	de	amostras	de	sangue,	de	culturas	de</p><p>microrganismos,	de	espécimes	clínicos,	de	plantas	etc.);</p><p>•	 uma	 enzima	 DNA	 polimerase	 estável	 ao	 calor	 (chamada	 Taq polimerase)</p><p>que	 sintetiza	 novas	 fitas	 de	DNA	 a	 partir	 da	 adição	 de	 novos	 nucleotídeos</p><p>complementares	ao	DNA	alvo;</p><p>•	 quatro	tipos	de	nucleotídeos	com	as	bases	nitrogenadas	A,	T,	C	e	G	(chamados</p><p>de dNTPs),	essenciais	para	a	formação	de	novo	DNA;</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>170</p><p>• dois oligonucleotídeos chamados primers que são sequências de nucleotídeos</p><p>complementares	às	duas	extremidades	 (5’	e	3’)	do	 fragmento	de	DNA	a	ser</p><p>amplificado.	 Os	 primers são sintetizados em laboratórios especializados e</p><p>comprados para serem usados na técnica;</p><p>• tampão de reação	que	fornece	as	condições	de	pH	ideais	para	a	reação,	além	de</p><p>cofatores</p><p>como	o	cloreto	de	magnésio.</p><p>Após	o	preparo	da	mistura	para	a	reação,	a	amostra	é	colocada	em	um</p><p>aparelho chamado termociclador que realiza uma série repetida de ciclos térmicos</p><p>(em	média	de	30	a	40	ciclos)	alternando	entre	temperaturas	altas	e	temperaturas</p><p>mais	 baixas.	 Em	 termos	 gerais,	 a	 alta	 temperatura	 causa	 a	 desnaturação	 da</p><p>molécula	de	DNA	e	a	abertura	das	fitas,	enquanto	que	a	diminuição	da	temperatura</p><p>permite	a	ligação	do	DNA	alvo	aos	oligonucleotídeos	complementares	(primers)</p><p>(ALVES;	SOUZA,	2013;	OLIVEIRA	et al.,	2007).	Assim,	a	técnica	de	PCR	constitui-</p><p>se	de	uma	série	repetida	de	ciclos	envolvendo	os	seguintes	passos	(Figura	7):</p><p>1. Desnaturação do DNA:	nessa	etapa,	o	aquecimento	da	reação	a	90-95	°C	pelo</p><p>termociclador resulta na quebra das pontes de hidrogênio da molécula de</p><p>DNA,	o	que	faz	com	que	ele	perca	sua	estrutura	de	dupla-hélice,	abra	as	fitas</p><p>duplas	e	passe	a	se	apresentar	como	duas	fitas	simples.</p><p>2. Anelamento (hibridização dos primers): a reação é resfriada para permitir a</p><p>ligação	do	primer	com	o	DNA	alvo	de	fita	simples.	Cada	primer	possui	uma</p><p>temperatura	de	anelamento	ideal	específica	de	acordo	com	a	sua	composição</p><p>em	pares	 de	 base.	Assim,	 a	 temperatura	 dessa	 fase	 é	 variável	 e	 sempre	 irá</p><p>depender do ponto de fusão (Tm, do inglês melting temperature) do primer</p><p>usado.</p><p>3. Extensão do DNA:	a	síntese	de	novo	DNA	a	partir	do	molde	da	fita	simples</p><p>original	ocorre	com	o	aquecimento	da	solução	a	72	°C,	temperatura	ótima	para</p><p>a	Taq	DNA	polimerase.	A	enzima	sintetiza	a	nova	fita	a	partir	dos	dois	primers</p><p>de	oligonucleotídeos	usando	os	nucleotídeos	(dNTPs)	que	foram	adicionados</p><p>ao	tampão	e	que	são	sempre	complementares	à	fita-molde.	Dessa	maneira,	são</p><p>formadas	novas	fitas	de	DNA	de	dupla	hélice,	correspondente	a	região-alvo	de</p><p>amplificação	(delimitada	pelos	primers).</p><p>Após	 o	 término	 de	 um	 ciclo	 (desnaturação,	 anelamento	 e	 extensão),</p><p>todo o processo é repetido várias vezes até que se obtenha grande quantidade</p><p>do	DNA	a	 ser	 amplificado.	A	 cada	 ciclo	de	 amplificação,	 o	número	de	 cópias</p><p>da	 sequência-alvo	 é	 duplicado	 e,	 com	 a	 evolução	dos	 ciclos	 da	 reação,	 ocorre</p><p>aumento	exponencial	do	número	dessas	sequências.	O	aumento	do	número	de</p><p>ciclos	não	é	aconselhado,	em	decorrência	da	redução	da	especificidade	da	reação</p><p>(OLIVEIRA	et al.,	2007).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>171</p><p>FIGURA 7 - ETAPAS DA REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE (PCR)</p><p>FONTE: Adaptado de <https://mesuturkey.files.wordpress.com/2014/04/pcr.jp-</p><p>g?w=500&h=584>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>3.4 VARIAÇÕES DA TÉCNICA DE PCR</p><p>Com o desenvolvimento da Biologia Molecular como ciência, acadêmico,</p><p>a PCR passou a ser mais e mais aprimorada e seu protocolo básico sofreu</p><p>alterações	que	ampliaram	o	uso	da	técnica	para	diferentes	finalidades.	Algumas</p><p>dessas	 variações	 receberam	 nomes	 específicos	 e	 se	 tornaram	muito	 utilizadas</p><p>em	 laboratórios	 pelo	 mundo,	 inclusive	 na	 área	 da	 genética	 médica.	A	 seguir</p><p>apresentaremos	algumas	dessas	técnicas.</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>172</p><p>1. RT-PCR:	 o	 nome	 RT-PCR	 deriva	 do	 princípio	 da	 técnica	 que	 consiste	 em</p><p>uma reação da enzima transcriptase reversa seguida de reação em cadeia da</p><p>polimerase.	Em	outras	palavras	é	uma	PCR	realizada	a	partir	de	uma	molécula</p><p>de	 RNA	mensageiro	 (mRNA).	 Como	 o	 mRNA	 é	 uma	 molécula	 instável,	 é</p><p>preciso	usar	a	enzima	transcriptase	reversa	para	sintetizar	uma	fita	de	DNA</p><p>complementar (chamada cDNA)	a	ela.	Para	isso	são	usados	primers especiais</p><p>constituídos apenas de uma sequência de nucleotídeos T (chamados primers</p><p>oligo dT)	que	 irão	 se	 ligar	à	 terminação	poli	A	do	mRNA	e,	 assim,	obter	o</p><p>cDNA	 (para	 revisar	 a	 estrutura	 do	 RNA	 e	 do	 DNA,	 acadêmico,	 revise	 a</p><p>Unidade	1	deste	livro).	Após	a	obtenção	do	cDNA	é	feita	uma	reação	de	PCR</p><p>normal	(Figura	8)	(PEREIRA;	LEISTNER;	MATTE,	2001).</p><p>FIGURA 8 - TÉCNICA DE RT-PCR</p><p>FONTE: Adaptado de <http://twixar.me/0HWm>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>2. PCR Multiplex: é uma variação da técnica normal de PCR, na qual são</p><p>amplificados	simultaneamente	mais	de	um	fragmento	de	DNA	em	um	mesmo</p><p>tubo	 de	 reação.	 Neste	 caso,	 são	 utilizados	mais	 de	 um	 par	 de	 primers que</p><p>hibridizam	em	regiões	distintas	do	DNA.	A	PCR	multiplex	permite,	assim,	a</p><p>detecção	de	múltiplas	mutações	em	uma	única	análise	(Figura	9)	(PEREIRA;</p><p>LEISTNER;	MATTE,	2001).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>173</p><p>FIGURA 9 - ETAPAS DA PCR MULTIPLEX</p><p>FIGURA 10 - SEQUÊNCIA DA TÉCNICA DE NESTED-PCR</p><p>FONTE: https://old.abmgood.com/marketing/knowledge_base/img/PCR/Multiplex_PCR.png>.</p><p>Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>3. Nested PCR: é uma variação usada para aumentar a sensibilidade e a</p><p>especificidade	do	DNA	amplificado.	Nessa	técnica	são	utilizados	dois	grupos</p><p>de primers	em	duas	reações	sucessivas.	Na	primeira	PCR	usa-se	o	primeiro	par</p><p>de primers;	o	produto	gerado	pode	conter	regiões	amplificadas	que	não	faziam</p><p>parte	do	DNA	alvo	(devido	a	reações	inespecíficas).	O	produto	da	primeira	PCR</p><p>é então utilizado como modelo para a segunda PCR usando o segundo par de</p><p>primers	e	aumentando	a	especificidade	da	reação	(Figura	10)	(WILCZYNSKI,</p><p>2009).	Imagine,	acadêmico,	que	se	trata	de	“uma	PCR	da	PCR”.</p><p>FONTE: Adaptado de <https://old.abmgood.com/marketing/knowledge_base/img/PCR/Nest-</p><p>ed_PCR.png>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>174</p><p>4. PCR em tempo real (qPCR): também chamada de PCR quantitativa, a qPCR</p><p>permite	a	coleta	de	dados	durante	a	amplificação	do	DNA	e	não	apenas	no</p><p>final	 do	 processo	 como	 a	 PCR	 tradicional.	 Isso	 é	 possível	 graças	 ao	 uso	 de</p><p>corantes	que	se	ligam	ao	DNA,	como	o	corante	SYBR Green ou, de maneira</p><p>ainda	mais	 específica,	 com	o	 uso	de	 sondas	 especiais	 ligadas	 à	 enzima	Taq</p><p>DNA	polimerase	(sondas	TaqMan).	Assim,	a	qPCR	combina	a	técnica	de	PCR</p><p>convencional	 (que	 consiste	 na	 amplificação	 do	 DNA)	 com	 uma	 técnica	 de</p><p>detecção	e	quantificação	desse	DNA	por	fluorescência.	Todos	esses	processos</p><p>ocorrem	 de	 forma	 simultânea	 em	 uma	 única	 etapa,	 o	 que	 permite	 obter</p><p>resultados	mais	rápidos	e	com	maior	precisão	(ARYA	et al.,	2005).</p><p>Para saber mais sobre a rotina de um laboratório de Citogenética e Genética</p><p>Molecular, leia o Guia de Boas Práticas Laboratoriais fornecido pela Unicamp, disponível no</p><p>endereço: https://www2.ib.unicamp.br/caeb/Eduardo%20Becker/art%2016.pdf.</p><p>DICAS</p><p>4 SEQUENCIAMENTO</p><p>Você	viu	nas	unidades	anteriores	deste	livro,	acadêmico,	que	o	genoma</p><p>humano	tem	aproximadamente	três	bilhões	de	bases	A,	T,	C	e	G	que	se	organizam</p><p>em	sequências	de	DNA	como	longas	fitas.	Você	também	viu	que	cada	ser	humano</p><p>possui	duas	cópias	desse	genoma,	uma	herdada	do	pai	e	outra	herdada	da	mãe.</p><p>Assim,	 quando	 falamos	 em	 sequenciamento	 genético	 estamos	 nos	 referindo</p><p>a	uma	técnica	que	 lê	um	a	um	cada	nucleotídeo	da	sequência	de	DNA	de	um</p><p>organismo,	o	que	permite,	em	longo	prazo,	decifrar	todo	o	seu	genoma.</p><p>O	Projeto	Genoma	Humano,	concluído	no	ano	2002,	tinha	a	finalidade	de</p><p>mapear	 todo	o	genoma	humano	pela	 técnica	de	sequenciamento.	 Imagine	que</p><p>essa	é	uma	tarefa	tão	complexa	que	levou	anos	para	ser	realizada	e,	no	final,	se</p><p>nosso	genoma	fosse	 impresso	na	 forma	de	um	livro,	ele	 teria	cerca	de	840	mil</p><p>páginas!	(ALVES;	SOUZA,	2013).</p><p>A	técnica	de	sequenciamento	tradicional	é	feita	pelo	método de Sanger</p><p>(Figura	11)	que	consiste	na	incorporação	aleatória	de	ddNTPs (dideoxinucleotídeos</p><p>trifosfatos)	em	uma	fita	de	DNA	alvo	pela	enzima	DNA	polimerase.	A	diferença</p><p>entre	ddNTPs	e	dNTPs	é	que	os	primeiros	não	possuem	uma	hidroxila	na	região</p><p>3’	o	que	paralisa	a	síntese	sempre	que	um	ddNTP	é	incorporado,	resultado	na</p><p>formação	 de	 fragmentos	 de	 DNA	 de	 diferentes	 tamanhos	 (MENCK;	 SLUYS,</p><p>2017).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>175</p><p>A	 primeira	 etapa	 da	 reação	 consiste	 na	 desnaturação	 da	 molécula</p><p>de	DNA,	formando</p><p>(10 trilhões) de células? Esse número enorme de unidades</p><p>que formam nossos tecidos e órgãos não é constante, ou seja, nosso corpo está</p><p>permanentemente perdendo células mortas e dividindo as células existentes</p><p>para repor aquelas perdidas. Além disso, cada uma dessas células, com exceção</p><p>das células vermelhas do sangue, contém todo o nosso genoma, isto é, toda a</p><p>sequência de 3,2 bilhões de pares de base que formam o nosso material genético</p><p>(VARGAS, 2014).</p><p>Se isso é verdade, por que temos diferentes células em nosso corpo? Na</p><p>verdade, nossas células diferem quanto a sua aparência e atividade, pois cada</p><p>uma delas ativa apenas alguns tipos de genes. A isso damos o nome de expressão</p><p>gênica. Assim, a expressão de diferentes subconjuntos de genes impulsiona a</p><p>divisão, a diferenciação e a especialização dos diferentes tipos celulares.</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>4</p><p>Como você deve lembrar, as células dão origem aos quatro tipos básicos</p><p>de tecidos humanos (epitelial, nervoso, conjuntivo e muscular), os quais, por sua</p><p>vez, dão origem aos órgãos (LEWIS, 2010). A estrutura básica de uma célula pode</p><p>ser vista na Figura 1 e a função das principais organelas celulares, no Quadro 1.</p><p>FIGURA 1 - ESTRUTURA ESQUEMÁTICA DE UMA CÉLULA EUCARIÓTICA</p><p>FONTE: <http://player.slideplayer.es/11/3297162/data/images/img5.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>QUADRO 1 - ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS ORGANELAS CELULARES</p><p>ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS ORGANELAS CELULARES</p><p>ORGANELA ESTRUTURA FUNÇÃO</p><p>Núcleo</p><p>Limitada por uma</p><p>membrana nuclear,</p><p>contém DNA.</p><p>Controlar a expressão gênica e</p><p>mediar a replicação do DNA.</p><p>Mitocôndria</p><p>Dupla membrana:</p><p>membrana interna e</p><p>externa.</p><p>Produção de energia a partir</p><p>de nutrientes, participação em</p><p>processos de morte celular.</p><p>Complexo de</p><p>Golgi</p><p>Conjunto de</p><p>compartimentos</p><p>achatados defi nidos por</p><p>membranas.</p><p>Síntese de polissacarídeos,</p><p>centro de armazenamento,</p><p>transformação, empacotamento e</p><p>remessa de substâncias.</p><p>Lisossomo Saco contendo enzimas</p><p>digestivas.</p><p>Degradar partículas e reciclar</p><p>conteúdos celulares.</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>5</p><p>Retículo</p><p>endoplasmático</p><p>Rede de túbulos e</p><p>vesículas achatadas e</p><p>interconectadas que</p><p>se comunicam com o</p><p>núcleo.</p><p>Síntese e empacotamento de</p><p>proteínas e lipídios.</p><p>Peroxissomo Saco contendo enzimas.</p><p>Quebra de diversas moléculas</p><p>participando da desintoxicação</p><p>celular.</p><p>Ribossomo</p><p>Duas subunidades</p><p>globulares associadas de</p><p>RNA e proteína.</p><p>Participa da síntese proteica.</p><p>Vesícula Saco envolto por uma</p><p>bicamada lipídica.</p><p>Armazenar e transportar</p><p>substâncias.</p><p>FONTE: Adaptado de Lewis (2010)</p><p>2.1 CROMOSSOMOS HUMANOS</p><p>Você também deve recordar, acadêmico, que em organismos eucariotos</p><p>como o homem, o material genético é isolado e compartimentalizado no interior de</p><p>uma organela chamada núcleo. Dentro do núcleo, possuímos aproximadamente</p><p>23 mil genes em 46 cromossomos. Como você verá detalhadamente no Tópico 3</p><p>desta unidade, todas as nossas características são determinadas por esses genes,</p><p>localizados no nosso DNA, o qual, por sua vez, formam os cromossomos (LEWIS,</p><p>2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017).</p><p>Em nível estrutural, as principais partes de um cromossomo serão</p><p>descritas a seguir e podem ser observadas na Figura 2:</p><p>• Cromatídes: resultado da duplicação de um cromossomo, é cada um dos dois</p><p>filamentos de DNA.</p><p>• Centrômero: região onde as cromátides-irmãs entram em contato, ou seja, local</p><p>onde o cromossomo é dividido em dois braços.</p><p>• Telômeros: localizados nos extremos dos cromossomos, são estruturas</p><p>constituídas por fileiras repetitivas e protegem o DNA.</p><p>FIGURA 2 - ESTRUTURA DE UM CROMOSSOMO</p><p>FONTE: <http://twixar.me/xRWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>6</p><p>Os cromossomos são classificados de acordo com a posição dos</p><p>centrômeros da seguinte forma, melhor observada na Figura 3:</p><p>• Metacêntrico: o centrômero é central, logo os dois braços dos cromossomos</p><p>possuem o mesmo tamanho.</p><p>• Submetacêntrico: o centrômero fica um pouco deslocado da região central, por</p><p>isso os braços têm tamanhos diferentes.</p><p>• Acrocêntrico: o centrômero fica localizado mais próximo de uma das</p><p>extremidades e, por conta disso, um dos braços fica bem maior que o outro.</p><p>• Telocêntrico: o centrômero fica localizado em uma das extremidades e o</p><p>cromossomo passa a ter apenas um braço.</p><p>FIGURA 3 - CLASSIFICAÇÃO DOS CROMOSSOMOS DE ACORDO COM A POSIÇÃO DO CEN-</p><p>TRÔMERO</p><p>FONTE: <https://image.slidesharecdn.com/ncleo-120606064756-phpapp01/95/ncleo-7-1024.</p><p>jpg?cb=1338965391>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>2.2 CARIÓTIPO HUMANO</p><p>Com relação ao número de cromossomos, nosso corpo possui dois tipos</p><p>de células: as células diploides e as células haploides.</p><p>Nossas células somáticas (aquelas responsáveis por formar tecidos</p><p>e órgãos) possuem dois conjuntos cromossômicos organizados em 23 pares,</p><p>formando um número diploide (2n) de 46 cromossomos. Esse conjunto é</p><p>chamado de cariótipo. Dos 23 pares de cromossomos que formam o cariótipo</p><p>humano, 22 são semelhantes tanto no homem quanto na mulher e são chamados</p><p>de autossômicos. O par restante é chamado de cromossomos sexuais, possuem</p><p>morfologia diferenciada e determinam o sexo do indivíduo: XX se for mulher e</p><p>XY se for homem (BORGES-OSORIO; ROBINSON, 2013).</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>7</p><p>Cada par autossômico, numerado de 1 a 22, possui dois cromossomos</p><p>iguais (quanto ao tamanho e formato) e com os mesmos genes, chamados</p><p>de cromossomos homólogos. Um deles é derivado do gameta materno, o</p><p>oócito (ovócito) e, o outro, do gameta paterno, o espermatozoide. O oócito</p><p>e o espermatozoide são células especiais chamadas células reprodutivas,</p><p>germinativas ou gametas e são as únicas células haploides (n) do nosso corpo,</p><p>ou seja, possuem apenas um conjunto cromossômico. A presença da metade dos</p><p>cromossomos (23) garante que, após a fecundação dos gametas (23 cromossomos</p><p>do oócito + 23 cromossomos do espermatozoide), o número de cromossomos</p><p>diploide (46) seja restabelecido. Como você verá a seguir, as células somáticas se</p><p>dividem por um processo chamado mitose e as células germinativas por outro</p><p>processo chamado meiose (SNUSTAD; SIMMONS, 2017). Na Figura 4, você</p><p>pode observar as principais características das células somáticas e germinativas e</p><p>também um cariótipo humano de um indivíduo do sexo masculino.</p><p>FIGURA 4 - CÉLULAS SOMÁTICAS E GERMINATIVAS E CARIÓTIPO HUMANO</p><p>FONTE: Adaptado de <http://www.worksheeto.com/post_karyotype-worksheet-answers-biolo-</p><p>gy_203722/>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>8</p><p>Os alelos são as formas alternativas de um determinado gene e ocupam um</p><p>mesmo loco em cromossomos homólogos. Existem dois termos que diferenciam os alelos</p><p>que estão presentes em um indivíduo e aqueles que são expressos. O genótipo refere-</p><p>se à informação genética do indivíduo, ou seja, aos alelos existentes. Já o fenótipo é a</p><p>expressão do genótipo, ou seja, é o traço visível, a mudança bioquímica ou o efeito na</p><p>saúde (alelos expressos). Os alelos são diferenciados pelo número de cópias necessárias</p><p>para afetar o fenótipo. Um alelo dominante tem efeito quando presente em apenas uma</p><p>cópia (em um cromossomo). Já um alelo recessivo deve estar presente em ambos os</p><p>cromossomos para ser expresso (MENCK; SLUYS, 2017).</p><p>NOTA</p><p>FONTE: <https://i0.wp.com/trabalhosparaescola.com.br/wp-content/uploads/2019/02/</p><p>genotipo-e-fenotipo.jpeg?fit=600%2C283&ssl=1>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FENÓTIPO E GENÓTIPO</p><p>3 CICLO CELULAR, REGULAÇÃO E APOPTOSE</p><p>Agora, acadêmico, iremos, primeiramente, apresentar a você o ciclo</p><p>celular de uma célula somática. Em seguida apresentaremos o conceito de célula-</p><p>tronco e discutiremos sobre mitose e meiose de células germinativas.</p><p>O ciclo celular descreve se uma célula está se dividindo (mitose) ou não</p><p>(intérfase). A interfase é o período entre duas mitoses, ou seja, é o período no</p><p>qual a célula não está se dividindo, e sim realizando suas funções ou reunindo</p><p>as condições necessárias para</p><p>fitas	simples	que	servirão	de	molde	para	a	DNA</p><p>polimerase.	 É	 necessária	 a	 presença	 de	 sequências	 iniciadoras,	 os</p><p>primers,	 para	 que	 a	 DNA	 polimerase	 possa	 começar	 a	 atuar.	Além</p><p>disso,	a	 solução	deve	conter	baixas	concentrações	de	ddNTP	e	altas</p><p>concentrações	de	dNTP.	No	decorrer	da	 reação,	 a	DNA	polimerase</p><p>utiliza	 os	 dNTPs	 para	 a	 síntese	 na	 nova	 fita	 de	 DNA	 até	 que,</p><p>aleatoriamente,	 utiliza	 uma	 ddNTP,	 a	 qual,	 por	 não	 possuir	 uma</p><p>hidroxila	na	posição	3’,	 interrompe	a	polimerização	da	nova	cadeia.</p><p>A	 inclusão	 de	 marcadores	 fluorescentes	 de	 cores	 diferentes	 para</p><p>cada	ddNTP	permite	a	identificação	da	cadeia	truncada	(que	não	foi</p><p>capaz	de	terminar	a	polimerização	em	virtude	da	adição	da	ddNTP),</p><p>independentemente	 do	 tamanho	 do	 fragmento.	 Os	 fragmentos</p><p>são	 separados	 por	 eletroforese	 em	 gel	 de	 poliacrilamida.	 Existem</p><p>equipamentos (sequenciadores automáticos) capazes de distinguir</p><p>os	 quatro	 tipos	 de	 ddNTP	 existentes	 em	 razão	 da	 captação	 de	 sua</p><p>fluorescência.	 A	 ordem	 em	 que	 os	 diferentes	 fragmentos	 passam</p><p>pelo	detector	de	fluorescência	indica	a	sequência	dos	nucleotídeos	da</p><p>cadeia	complementar	ao	DNA	molde,	determinando	assim	a	sequência</p><p>original	(ALVES;	SOUZA,	2013,	p.	173-174).</p><p>FIGURA 11 - SEQUENCIAMENTO DE SANGER (A) E AUTOMATIZADO (B)</p><p>FONTE: Turchetto-Zolet et al. (2017, p. 28)</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>176</p><p>Desde	 o	 ano	 de	 2005	 é	 possível	 utilizar	 o	 chamado	 sequenciamento</p><p>de nova geração (NGS, do inglês Next Generation Sequencing) que permite o</p><p>sequenciamento	 simultâneo	 e	 em	 larga	 escala	 de	 múltiplos	 genes	 através	 da</p><p>combinação	das	técnicas	de	sequenciamento,	PCR	e	fluorescência.	O	NGS	reduziu</p><p>de forma drástica o tempo e os custos necessários para sequenciar o genoma, o</p><p>que popularizou a técnica em diversos laboratórios e aumentou sua aplicação</p><p>clínica.</p><p>Atualmente,	além	do	sequenciamento	de	genomas	propriamente	dito,	é</p><p>possível realizar o sequenciamento dos genes que são transcritos (transcriptoma),</p><p>do conjunto de éxons (exoma) ou das proteínas expressas (proteoma).	Mas	você</p><p>pode se perguntar, acadêmico, qual é a vantagem de analisar, por exemplo, o</p><p>exoma	de	um	indivíduo	ao	invés	do	seu	genoma	completo?	Acontece	que	o	exoma</p><p>é	formado	pelo	conjunto	de	éxons	que,	como	você	viu	na	Unidade	1,	corresponde</p><p>exatamente	às	sequências	responsáveis	por	codificar	moléculas	de	RNA	que,	por</p><p>sua	vez,	codificam	proteínas.</p><p>Assim,	 embora	 os	 éxons	 correspondam	 a	 apenas	 1-2%	 do	 genoma</p><p>humano,	eles	são	responsáveis	por	80-90%	das	doenças	genéticas	conhecidas.	Por</p><p>isso, sequenciar o exoma de um indivíduo é uma estratégia mais barata e rápida</p><p>do	que	sequenciar	todo	o	seu	genoma	e	que	também	permite	a	identificação	de</p><p>alterações	gênicas	(YAMAMOTO,	2017).</p><p>A	 possibilidade	 de	 sequenciar	 o	 genoma	 ou	 uma	parte	 do	 genoma	de</p><p>cada	indivíduo	tem	mudado	a	forma	de	fazer	medicina,	pois	permite	identificar	a</p><p>possibilidade	do	desenvolvimento	de	uma	doença	genética	antes	que	ela	ocorra.</p><p>Esse avanço abriu caminho para uma nova área, a genômica, e a obtenção de</p><p>uma grande quantidade de dados genéticos nos últimos anos tornou necessário</p><p>o auxílio da informática, fazendo surgir outra área importante, a bioinformática</p><p>(MENCK;	SLUYS,	2017).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>177</p><p>Painel Ampliado NGS de Risco Hereditário de Câncer</p><p>Na Unidade 2 deste livro, nós comentamos sobre o caso da atriz Angelina Jolie, que</p><p>realizou uma dupla mastectomia preventiva, em 2013, devido à alta probabilidade de</p><p>desenvolver câncer de mama. Mas você sabia que a detecção do gene mutante BRCA1 no</p><p>genoma da atriz foi realizada pela técnica de sequenciamento?</p><p>Segundo o site Genomika do Hospital Albert Einstein, o teste mais completo atualmente dis-</p><p>ponível para a detecção de doenças genéticas sequencia cerca de 20 mil genes em busca</p><p>de mutações associadas a doenças e custa cerca de R$ 5.000,00 (GENOMIKA, 2020).</p><p>Outro exame disponível é o Painel Ampliado de Risco Hereditário de Câncer que avalia 44</p><p>genes associados a câncer de mama, intestino, próstata, endométrio, entre outros. A partir</p><p>dos resultados deste exame, o paciente, em conjunto com seu médico, pode planejar o</p><p>melhor programa de prevenção para o câncer, com dados personalizados, baseados na</p><p>sua constituição genética. Incrível, não é? Você pode descobrir mais sobre este assunto</p><p>no site: https://www.genomika.com.br/blog/.</p><p>ATENCAO</p><p>5 CLONAGEM</p><p>Em	1997,	quando	cientistas	anunciaram	a	clonagem	da	ovelha	Dolly,	o</p><p>assunto	virou	uma	notícia	de	grande	impacto	mundial.	Mas	você	sabia,	acadêmico,</p><p>que	a	clonagem	é,	na	verdade,	um	fenômeno	muito	comum	na	natureza?	Sim,</p><p>ela acontece toda vez que um organismo ou uma célula é formado a partir de</p><p>outro por reprodução assexuada, mantendo um conjunto de genes idêntico ao</p><p>original.	Muitos	protozoários,	fungos	e	bactérias	reproduzem-se	por	clonagem,</p><p>assim	como	nossas	células,	ao	se	dividirem	por	mitose.	É	claro	que	a	clonagem</p><p>de	um	mamífero,	como	a	Dolly,	é	um	processo	muito	mais	complexo	e	que	só	foi</p><p>possível	com	o	avanço	da	engenharia	genética	e	da	biotecnologia.</p><p>Na	biologia	molecular,	clonagem	consiste	na	produção	de	cópias	exatas</p><p>de	um	gene,	ou	seja,	é	uma	técnica	que	replica	o	DNA	desejado	diversas	vezes</p><p>para	 gerar	 um	número	 enorme	de	 cópias	 idênticas.	O	 primeiro	 evento	 básico</p><p>de	uma	experiência	de	clonagem	é	a	extração	do	DNA	a	ser	clonado	através	de</p><p>técnicas	semelhantes	a	que	você	estudou	no	início	desta	unidade.	Com	o	DNA</p><p>extraído, as demais etapas da clonagem serão descritas a seguir e apresentadas</p><p>na	Figura	12	(BROWN,	2009;	ALVES;	SOUZA,	2013;	SUNSTAD;	SIMMONS,	2017;</p><p>BORGES-OSÓRIO;	ROBINSON,	2013).</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>178</p><p>• Tratamento do DNA com enzimas de restrição: as enzimas de restrição</p><p>são	 produzidas	 por	 bactérias	 que	 clivam	 cadeias	 duplas	 de	 DNA	 exógeno</p><p>localizadas	 no	 seu	 interior,	 poupando	 a	 clivagem	 do	 seu	 próprio	 DNA.</p><p>Atualmente	são	conhecidas	mais	de	mil	enzimas	de	restrição	que	são	essenciais</p><p>para a genética molecular, pois permitem a obtenção dos fragmentos de</p><p>DNA	que	serão	utilizadas	na	produção	de	moléculas	híbridas	no	processo	de</p><p>clonagem.</p><p>• Eletroforese em gel de agarose: após o uso de uma determinada enzima de</p><p>restrição	em	um	segmento	de	DNA,	deseja-se	saber	em	quantos	 fragmentos</p><p>o	DNA	foi	 cortado	e	qual	o	 tamanho	desses	 fragmentos.	Para	 isso,	usa-se	a</p><p>eletroforese em gel de agarose, técnica que você aprendeu anteriormente neste</p><p>livro.</p><p>• Formação do DNA recombinante: em seguida é feita a inserção de um</p><p>fragmento	de	DNA	contendo	o	gene	a	ser	clonado	em	outra	molécula	de	DNA</p><p>chamada de vetor de clonagem.	Um	vetor	de	clonagem	é	uma	estrutura	de	DNA</p><p>geralmente circular com capacidade de se introduzir em células bacterianas,</p><p>sendo que os mais utilizados são os plasmídeos.	A	fusão	do	gene	a	ser	clonado</p><p>(chamado	inserto)	com	o	plasmídeo	(vetor)	pela	enzima	DNA	ligase	in	vitro</p><p>produz uma molécula de DNA recombinante.</p><p>• Transfecção:	a	molécula	de	DNA	recombinante	é	introduzida	em	uma	célula</p><p>hospedeira (geralmente, E. coli), um processo denominado transfecção.</p><p>• Seleção: as células são colocadas em meio de cultura e é preciso selecionar aquelas</p><p>transfectadas	das	não	transfectadas.	Isso	pode	ser	feito	através	de	marcadores,</p><p>como genes de resistência a antibióticos: o tratamento da cultura celular com</p><p>o fármaco irá matar as células não transfectadas, deixando resistentes no meio</p><p>apenas	aquelas	em	que	a	transfecção	teve	sucesso.	Finalmente,	dentro	da	célula</p><p>hospedeira, ou seja, in vivo, ocorre a clonagem propriamente dita: o vetor se</p><p>multiplica	e	 leva	a	multiplicação	do	DNA	recombinante,	produzindo	várias</p><p>cópias	idênticas	do	inserto	desejado.</p><p>TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR</p><p>179</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.blogs.unicamp.br/synbiobrasil/wp-content/uploads/si-</p><p>tes/246/2014/02/320-620x666.jpg>.</p><p>Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>FIGURA 12 - ETAPAS DO PROCESSO DE CLONAGEM GÊNICA</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>180</p><p>Produção de hormônios pela técnica de clonagem molecular</p><p>A clonagem é certamente um assunto fascinante, acadêmico, mas você pode se pergun-</p><p>tar: afinal, como clonar alguns pedaços de DNA pode nos beneficiar quanto seres huma-</p><p>nos e quanto sociedade? Na verdade, a clonagem possui inúmeras aplicações, algumas</p><p>delas você verá mais detalhadamente no Tópico 2 desta unidade. Essas aplicações estão</p><p>relacionadas à reprodução, ao tratamento de doenças genéticas, a clonagem de animais</p><p>e plantas ameaçados de extinção etc. Um dos usos mais importantes da clonagem é a</p><p>produção de medicamentos como a síntese do hormônio do crescimento humano</p><p>(hGH), cuja deficiência está relacionada ao nanismo. Segundo Snustad e Simmons (2017),</p><p>o hGH foi um dos primeiros produtos da engenharia genética: era produzido em E.</p><p>coli que tinham um gene modificado constituído da sequência codificadora de hGH</p><p>fundida a elementos reguladores bacterianos sintéticos. Esse gene quimérico foi criado in</p><p>vitro e introduzido em E. coli por transfecção. Em 1985, o hGH produzido em E. coli foi</p><p>aprovado para uso em seres humanos pela Food and Drug Administration, nos EUA.</p><p>Antes da aprovação do hGH, outro hormônio, a insulina, relacionada ao desenvolvimento</p><p>de diabetes, foi o primeiro produto de engenharia genética feito em E. coli, aprovado pela</p><p>FDA em 1982.</p><p>INTERESSANTE</p><p>181</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• Existem duas grandes áreas dentro de um laboratório de genética: a citogenética</p><p>clássica que analisa os cromossomos, e a genética molecular que analisa os</p><p>genes.</p><p>•	 A	citogenética	clássica	avalia	os	cromossomos	a	partir	de	células	em	divisão</p><p>(mitose).	 Ela	 permite	 a	 avaliação	 do	 cariótipo	 pela	 análise	 do	 cariograma	 e</p><p>detecta	alterações	numéricas	e	estruturais.	Quando	utiliza	o	corante	de	Giemsa</p><p>é	chamada	de	banda	G	ou	bandeamento	G.</p><p>•	 A	técnica	de	FISH	baseia-se	no	uso	de	uma	sequência	de	bases	nitrogenadas</p><p>chamada sonda	que	é	complementar	ao	DNA	alvo	que	se	pretende	analisar	e</p><p>que	contém	uma	molécula	fluorescente.</p><p>•	 A	primeira	etapa	das	análises	genéticas	por	biologia	molecular	é	a	extração	e</p><p>purificação	dos	ácidos	nucleicos	da	célula,	o	que	pode	ser	feito	por	métodos</p><p>in house	ou	com	kits	comerciais.	A	extração	de	RNA	é	mais	complexa	do	que</p><p>a	de	DNA,	pois	o	RNA	é	uma	molécula	instável	que	é	degradada	por	RNases</p><p>presentes	no	meio.</p><p>•	 A	eletroforese	permite	a	separação	e	identificação	de	DNA,	RNA	e	proteínas.</p><p>Ela consiste na migração dessas macromoléculas presentes em um gel de</p><p>acordo com o seu tamanho (peso molecular) durante a aplicação de uma</p><p>corrente	elétrica.</p><p>•	 As	 técnicas	 de	 blot	 (Southern, Northern e Western blot) são baseadas na</p><p>transferência	 de	 DNA,	 RNA	 e	 proteínas	 separados	 em	 uma	 corrida	 de</p><p>eletroforese	 para	membranas	 específicas,	 o	 que	 permite	 posterior	marcação</p><p>com	sondas	e	anticorpos.</p><p>•	 A	reação	em	cadeira	da	polimerase	(PCR)	baseia-se	na	multiplicação	de	uma</p><p>região	do	DNA	através	da	enzima	DNA polimerase.	A	reação	é	feita	em	um</p><p>termociclador que realiza uma série repetida de ciclos térmicos divididos em</p><p>desnaturação,	anelamento	e	extensão.</p><p>•	 O	RT-PCR	é	uma	PCR	realizada	a	partir	de	uma	molécula	de	RNA	mensageiro</p><p>(mRNA)	e	requer	a	enzima	transcriptase	reversa	para	a	síntese	do	cDNA.	O</p><p>q-PCR,	por	sua	vez,	é	o	PCR	em	tempo	real	(ou	quantitativo)	que	permite	a</p><p>análise	simultânea	de	dados	durante	a	amplificação.</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>182</p><p>•	 Sequenciamento	é	uma	técnica	que	lê	a	sequência	de	cada	nucleotídeo	de	uma</p><p>fita	de	DNA,	o	que	permite	mapear	 todo	o	genoma.	A	 técnica	 tradicional	 é</p><p>feita	pelo	método	de	Sanger	e	atualmente	são	usados	sequenciamentos	de	nova</p><p>geração que permite o mapeamento do exoma, usado na prevenção de doenças</p><p>como	o	câncer.</p><p>•	 Clonagem	molecular	consiste	na	produção	de	cópias	exatas	de	um	gene.	Sua</p><p>técnica	exige	a	formação	de	uma	molécula	de	DNA	recombinante	(DNA	alvo</p><p>mais plasmídeo), a qual é transfectada para dentro de uma bactéria onde o</p><p>material	genético	se	replica.</p><p>•	 A	clonagem	gênica	possui	diversas	aplicações	como	na	reprodução	humana,</p><p>no tratamento de doenças e na produção de medicamentos como os hormônios</p><p>sintéticos:	insulina	e	hGH.</p><p>183</p><p>1		A	ligação	de	um	fragmento	de	DNA	(inserto)	com	outra	molécula	de	DNA</p><p>(vetor)	formando	uma	molécula	de	DNA	recombinante	é	uma	das	fases	da</p><p>técnica de:</p><p>a)	(			)	 Citogenética	clássica.</p><p>b)	(			)	Reação	em	cadeia	da	polimerase.</p><p>c)		(			)	Clonagem	molecular.</p><p>d)	(			)	Eletroforese	em	gel	de	agarose.</p><p>2		Sobre	as	técnicas	de	citogenética,	analise	as	sentenças	a	seguir	e	assinale	a</p><p>alternativa que contém apenas as asserções corretas:</p><p>I-	 A	citogenética	clássica	avalia	os	cromossomos	a	partir	de	células	em	divisão</p><p>e,	para	isso,	as	células	do	paciente	precisam	ser	cultivadas	em	laboratório.</p><p>II-		 A	 citogenética	 clássica	 permite	 analisar	 alterações	 nos	 genes	 de	 um</p><p>indivíduo	e	é	muito	usada	para	detectar	Síndrome	de	Down.</p><p>III-	 A	 técnica	 de	 citogenética	 que	 usa	 o	 corante	 Giemsa	 é	 chamada</p><p>bandeamento	G.</p><p>IV-	A	citogenética	molecular	é	baseada	na	marcação	dos	cromossomos	com</p><p>sondas	ligadas	a	substâncias	fluorescentes	(hibridização	in	situ).</p><p>a)	(			)	I	–	III	–	IV.</p><p>b)	(			)	II	–	III	–	IV	–	V.</p><p>c)	(			)	I	–	IV	–	V.</p><p>d)	(			)	II	–	III	–	V.</p><p>3		Sobre	 as	 técnicas	 de	 Biologia	 Molecular,	 analise	 as	 questões	 a	 seguir	 e</p><p>assinale a alternativa que contém apenas sentenças corretas:</p><p>I-	 A	 Biologia	 Molecular	 estuda	 as	 interações	 bioquímicas	 e	 celulares</p><p>envolvidas	na	duplicação	do	material	genético	e	na	síntese	proteica.</p><p>II-		A	extração	pode	ser	feita	por	métodos	in house ou por kits comerciais, sendo</p><p>que	a	extração	de	DNA	é	mais	delicada	devido	à	presença	de	DNases	no</p><p>meio.</p><p>III-	A	eletroforese	é	uma	técnica	que	permite	a	separação	e	a	identificação	de</p><p>proteínas	de	acordo	com	o	seu	tamanho	e	carga,	mas	não	de	DNA	e	RNA.</p><p>IV-	O	fundamento	da	PCR	consiste	na	multiplicação	de	um	gene	em	milhões</p><p>de	cópias	usando	a	enzima	DNA	polimerase.</p><p>a)	(			)	I	–	III	–	IV.</p><p>b)	(			)	I	–	II	–	III.</p><p>c)	(			)	II	–	IV.</p><p>d)	(			)	I	–	IV.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>184</p><p>4		A	técnica	cujo	princípio	consiste	na	migração	das	moléculas	presentes	em</p><p>um gel de acordo com o seu tamanho (peso molecular) e carga elétrica</p><p>durante a aplicação de uma diferença de potencial (corrente elétrica) é</p><p>chamada de:</p><p>a)	(			)	Clonagem	molecular.</p><p>b)	(			)	Reação	em	cadeia	da	polimerase.</p><p>c)	(			)	Bandeamento	G.</p><p>d)	(			)	Eletroforese.</p><p>5		Sobre	 as	 técnicas	 de	 blot	 apresentadas	 na	 primeira	 coluna,	 relacione	 as</p><p>características correspondentes apresentadas na segunda coluna e selecione</p><p>a	opção	que	apresenta	a	sequência	correta.</p><p>I-	 Southern	blot.</p><p>II-	Northern	blot.</p><p>III-	Western	blot.</p><p>(	 )	Pesquisa	RNA.</p><p>(	 )	Pesquisa	proteínas.</p><p>(	 )	Pesquisa	DNA.</p><p>(	 )	Usa	anticorpos	primários	e	secundários.</p><p>a)	(			)	I	–	III	–	II	–	I.</p><p>b)	(			)	III	–	II	–	I	–	III.</p><p>c)	(			)	II	–	I	–	III	–	II.</p><p>d)	(			)	II	–	III	–	I	–	III.</p><p>6		Selecione	 as	 etapas	 da	 técnica	 de	 PCR	 na	 ordem	 em	 que	 são	 realizadas</p><p>(I	a	 IV)	com	as	 sentenças	correspondentes	descritas	a	 seguir	e	assinale	a</p><p>alternativa que contém a sequência correta:</p><p>I-	 Desnaturação.</p><p>II-		Anelamento.</p><p>III-	Extensão.</p><p>IV-	Repetição.</p><p>(	 )	Realização	de	30-40	ciclos	térmicos	idênticos	ao	primeiro.</p><p>(	 )	Aquecimento	da	reação	para	72	°C	para	ação	da	enzima	DNA	polimerase</p><p>e	adição	dos	nucleotídeos	(dNTPs).</p><p>(	 )	Aquecimento	a	90-95	°C	pelo	termociclador	para	quebrar	as	moléculas	de</p><p>DNA.</p><p>(	 )	Resfriamento	da	reação	e	ligação	às	sequências	iniciadoras	ou	primers.</p><p>185</p><p>a)	(			)	III	–	II	–	I	–	IV.</p><p>b)	(			)	IV	–	I	–	III	–	II.</p><p>c)	(			)	IV	–	III	–	I	–	II.</p><p>d)	(			)	I	–	II	–	III	–	IV.</p><p>7		Relacione	as	quatro	variações	da	técnica	de	PCR	(I	a	IV)	com	as	principais</p><p>características	de	cada	uma	delas	e	assinale	a	alternativa	que	corresponde	à</p><p>sequência correta:</p><p>I-	 RT-PCR.</p><p>II-	q-PCR.</p><p>III-	PCR	Multiplex.</p><p>IV-	Nested	PCR.</p><p>(	 )	 PCR	em	tempo	real,	permite	a	coleta	de	dados	durante	a	amplificação	do</p><p>DNA,	resultando	em	uma	técnica	mais	precisa.</p><p>(	 )	 Usa	dois	pares	de	primers	em	duas	reações	sucessivas	a	fim	de	aumentar</p><p>a	sensibilidade	e	especificidade	da	técnica.</p><p>(	 )	 Usa	mais	de	um	par	de	primers	e	permite	amplificar	mais	de	um	gene	na</p><p>mesma	reação.</p><p>(	 )	 PCR	 realizada	 a	 partir	 de	 uma	 molécula	 de	 mRNA,	 usa	 a	 enzima</p><p>transcriptase	reversa	para	sintetizar	uma	molécula	de	cDNA.</p><p>a)	(			)	II	–	IV	–	III	–	I.</p><p>b)	(			)	I	–	IV	–	III	–	II.</p><p>c)		(			)	II	–	III	–	IV	–	I.</p><p>d)	(			)	I	–	IIII	–	IV	–	II.</p><p>186</p><p>187</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Olá,	acadêmico!	Seja	bem-vindo	ao	segundo	tópico	da	Unidade	2	do	livro</p><p>de	Genética	Humana	Médica.	Você	estudou,	na	Unidade	1,	as	principais	técnicas</p><p>usadas	em	um	laboratório	de	Genética	e	que	devem	ser	dominadas	pelo	biomédico</p><p>que	deseja	trabalhar	nessa	área.	Nosso	objetivo	aqui	é	apenas	apresentar	a	base</p><p>teórica de cada uma dessas metodologias tão importantes na rotina laboratorial e</p><p>também	na	pesquisa	básica	e	clínica.</p><p>Agora	 que	 já	 tem	 conhecimento	 sobre	 os	 fundamentos	 das	 principais</p><p>técnicas	utilizadas	em	um	laboratório	de	Genética,	você	irá	aprender	como	elas</p><p>são	 aplicadas	 nas	 diversas	 áreas	 de	 atuação	 do	 profissional	 biomédico.	Como</p><p>você	sabe,	a	Biomedicina	é	uma	área	bastante	ampla	e	mesmo	dentro	da	Genética</p><p>é	possível	trabalhar	com	diversos	assuntos.</p><p>Neste	 segundo	 tópico,	 você	 irá	 aprender	 como	 são	 diagnosticadas</p><p>algumas das principais doenças hereditárias, como princípios de clonagem</p><p>podem ser aplicados em centros de reprodução humana, como as técnicas de</p><p>sequenciamento	são	utilizadas	para	prever	a	eficácia	de	medicamentos	em	uma</p><p>nova	área	 chamada	 farmacogenômica	e	qual	 é	 a	 importância	da	genética	para</p><p>as	 ciências	 forenses,	 entre	 outros	 assuntos.	Ao	final,	 você	deverá	 ser	 capaz	de</p><p>entender	 a	 importância	 do	 profissional	 biomédico	 e	 das	 técnicas	 aprendidas</p><p>na	 Unidade	 1	 dentro	 de	 diversos	 contextos	 e	 também	 se	 familiarizar	 com	 as</p><p>múltiplas	áreas	de	atuação	do	mesmo	dentro	da	Genética.	Lembre-se	de	que	sua</p><p>participação e comprometimento com a disciplina são fundamentais para o seu</p><p>sucesso!</p><p>Vamos	lá!</p><p>2 DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS GENÉTICAS</p><p>Talvez	a	primeira	aplicação	que	você	associe	às	técnicas	de	citogenética</p><p>e	biologia	molecular	aprendidas	no	tópico	anterior	é	no	diagnóstico	de	doenças.</p><p>E	você	não	está	errado!	A	aplicação	dessas	técnicas	na	investigação	de	doenças</p><p>genéticas	 ganhou	 força	 na	 década	 de	 1990	 e	 hoje	 está	 presente	 na	 rotina	 de</p><p>laboratórios	de	todo	o	mundo.</p><p>TÓPICO 2 —</p><p>APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>188</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>O desenvolvimento de metodologias cada vez mais modernas levou ao</p><p>surgimento	de	novas	áreas,	como	a	Genômica,	a	Bioinformática	e	a	Engenharia</p><p>Genética	 e	 tornou	 o	 diagnóstico	 molecular	 mais	 rápido	 e	 eficaz.	 Atualmente</p><p>existem	mais	de	1.200	desordens	e	anormalidades	cromossômicas	que	podem	ser</p><p>diagnosticadas	pela	análise	de	alterações	específicas	no	DNA	do	paciente.</p><p>Você	 aprendeu	 neste	 livro	 que	 as	 doenças	 genéticas	 são	 causadas	 por</p><p>alterações	(mutações	e/ou	polimorfismos)	no	DNA	e	que	essas	alterações	podem</p><p>ser	identificadas	por	protocolos	laboratoriais	de	análise	molecular.	O	diagnóstico</p><p>precoce favorece o acompanhamento médico a tempo de prevenir sequelas</p><p>graves	e,	muitas	vezes,	evitar	o	óbito.	É	importante	ter	em	mente,	acadêmico,	que</p><p>existem	 inúmeras	 técnicas	disponíveis	e	a	escolha	do	protocolo	específico	será</p><p>baseada nas características da doença e/ou do gene envolvido, na experiência do</p><p>profissional,	nas	condições	do	laboratório	e	no	grau	de	confiabilidade	que	se	deseja</p><p>atingir.	Todos	os	métodos	têm	vantagens	e	desvantagens	e	requerem	considerável</p><p>experiência para serem realizados: algumas técnicas são menos sensíveis, mas</p><p>mais	 baratas,	 fáceis	 de	 serem	 executadas	 e	 financeiramente	 acessíveis;	 outras</p><p>podem	ser	altamente	específicas,	mas	são	caras	e	complexas,	o	que	restringe	seu</p><p>acesso.	Assim,	é	importante	que	o	profissional	conheça	as	limitações	e	vantagens</p><p>das técnicas disponíveis para avaliar a melhor escolha dentro da sua realidade e</p><p>daquilo	que	se	deseja	atingir	(SUNSTAD;	SIMMONS,	2017;	BORGES-OSÓRIO;</p><p>ROBINSON,	2013).	A	seguir,	iremos	discutir	o	diagnóstico	de	algumas	doenças</p><p>genéticas.</p><p>Apesar	 do	 avanço	 das	 técnicas	 de	 citogenética	 e	 biologia	molecular,	 é</p><p>importante lembrar que algumas doenças genéticas podem ser diagnosticadas</p><p>com	 simples	 exames	 bioquímicos.	 Por	 exemplo,	 uma	 criança	 com	 atraso	 no</p><p>desenvolvimento	 e	 características	 faciais	 específicas	 pode	 ser	 suspeita	 de</p><p>ter uma doença autossômica recessiva chamada mucopolissacaridose.	 A</p><p>mucopolissacaridose	é	um	grupo	de	doenças	causadas	pela	deficiência	genética</p><p>de	uma	enzima,	geralmente	a	alfa-L-iduronidase,	o	que	resulta	no	acúmulo	de</p><p>glicosaminoglicanos	(GAGs)	dentro	das	células,	tecidos	e	órgãos,	levando	a	uma</p><p>série	de	deformidades.	O	diagnóstico	pode	ser	feito	pelo	exame	bioquímico	da</p><p>enzima	e,	caso	sua	deficiência	seja	constatada,	testes	genéticos	são	importantes</p><p>para	determinar	exatamente	qual	mutação	causou	a	doença.	Esse	conhecimento</p><p>irá	 orientar	 a	 família	 sobre	 a	 probabilidade	 de	 futuros	 filhos	 nascerem	 com	 a</p><p>doença	(BROWN,	2009).</p><p>Em outros casos, o médico pode suspeitar de uma anormalidade</p><p>cromossômica ao detectar, por exemplo, alterações físicas compatíveis com</p><p>síndrome	de	Down	em	um	bebê.	Neste	caso,	ele	pode	realizar	a	coleta	de	material</p><p>e solicitar a observação do cariótipo, por exemplo, pela técnica de bandeamento</p><p>G.	Você	aprendeu	que	a	construção	de	mapas	citogenéticos	do	genoma	de	um</p><p>indivíduo mostra a localização relativa de características morfológicas dos</p><p>cromossomos	(Ex.:	centrômeros,	marcadores	citogenéticos	ou	bandas)	e	também</p><p>lesões	cromossômicas	visíveis.</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>189</p><p>No	caso	do	bebê	suspeito,	a	visualização	de	um	cromossomo	21	a	mais</p><p>no	 cariograma	 confirma	 o	 diagnóstico.	 Alterações	 cromossômicas	 também</p><p>podem	 ser	 detectadas	 pela	 técnica	 de	 hibridização	 com	 sondas	 fluorescentes</p><p>de	FISH.	O	diagnóstico	de	Síndrome	de	Down	por	FISH,	por	exemplo,	utiliza</p><p>sondas marcadas com sequências de nucleotídeos complementares a regiões do</p><p>cromossomo	21.	A	presença	de	três	cromossomos	marcados	no	microscópio	de</p><p>fluorescência	 confirma	o	diagnóstico	 (BROWN,	 2009),	 como	você	pode	ver	 na</p><p>Figura	13.</p><p>FIGURA 13 - DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE DOWN PELA TÉCNICA DE FISH</p><p>Legenda: os três cromossomos 21 possuem fluorescência vermelha e o cromossomo 13, em</p><p>verde, foi marcado como controle.</p><p>FONTE: <https://labtestsonline.es/sites/aacc-lto.es/files/inline-images/Fish%20trisomy%2021.</p><p>jpg>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>A	técnica	de	FISH	é	também	muito	utilizada	no	diagnóstico	de	síndromes</p><p>congênitas causadas por microdeleções,	perdas	tão	pequenas	de	parte	do	DNA	de</p><p>um	cromossomo	que	não	são	detectadas	pela	cariotipagem	clássica.	Um	exemplo	é</p><p>a	síndrome	Lissencefalia-Miller	Dieker,	causada	por	microdeleções	no	braço	curto</p><p>do	cromossomo	17.	Indivíduos	com	essa	síndrome	possuem	microcefalia,	retardo</p><p>de desenvolvimento e outras anormalidades e, apesar de não ser detectada pela</p><p>técnica	de	bandeamento	G,	90%	dos	casos	são	diagnosticados	por	FISH	(FLEURY,</p><p>2008).	Outra	técnica	de	citogenética	molecular	importante	utilizada	no	diagnóstico</p><p>de	doenças	é	o	CGH-array.	Ela	é	indicada	em	casos	de	suspeita	de	autismo,	atraso</p><p>de	crescimento	e	linguagem	e	anormalidades	congênitas	(GENOMIKA,	2016).</p><p>Junto	com	FISH	e	CGH-array, as técnicas de PCR e sequenciamento são as</p><p>mais	utilizadas	no	diagnóstico	de	doenças	e	alterações	genéticas,	como	a	fibrose</p><p>cística.	A	fibrose	cística	é	uma	doença	autossômica	recessiva	progressiva	que	afeta</p><p>todo	o	organismo,	principalmente	pulmões	e	sistema	digestivo.	Ela	é</p><p>triada	em</p><p>recém-nascidos	no	teste	de	Triagem	Neonatal,	conhecido	como	Teste	do	Pezinho,</p><p>onde	sua	pesquisa	é	feita	por	métodos	bioquímicos	indiretos.	No	entanto,	cerca</p><p>de	duas	mil	mutações	já	foram	identificadas	no	gene	responsável	pela	doença,	o</p><p>CFTR,	sendo	que	a	mutação	delta-F508	está	presente	em	50-70%	dos	casos.	Veja</p><p>na	Figura	14	os	seis	diferentes	tipos	(ou	classes)	de	mutações	no	gene	CFTR.</p><p>190</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>Os três mais graves são a síntese comprometida do gene (classe I), o</p><p>processamento defeituoso da proteína após a tradução ou sua degradação</p><p>aumentada dentro da célula (classe II) e a regulação alterada da proteína (classe</p><p>III)	 (MARSON;	 BARTUZZO;	 RIBEIRO,	 2013).	 Mas	 como	 detectar	 todas	 essas</p><p>possibilidades	de	mutações?	Segundo	o	Laboratório	Fleury	(2008),	existem	duas</p><p>opções	de	diagnóstico	molecular	para	a	fibrose	cística.	O	primeiro	é	feito	por	PCR-</p><p>Multiplex	que	permite	a	detecção	de	106	mutações	no	gene	CFTR	e	o	segundo,</p><p>mais	completo,	é	pelo	sequenciamento	de	nova	geração	NGS	de	todas	as	regiões</p><p>codificantes	e	regiões	adjacentes	aos	exons	do	gene	CFTR.</p><p>FIGURA 14 - ALTERAÇÕES NO GENE CFTR ASSOCIADO À FIBROSE CÍSTICA</p><p>FONTE: Adaptado de <https://unidospelavida.org.br/wp-content/uploads/2013/07/Figura-</p><p>-1-811x1024.png>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>Outras doenças genéticas que podem ser detectadas por diagnóstico</p><p>molecular	são	(FLEURY,	2008):</p><p>• Esclerose lateral amiotrófica — ELA: doença neurodegenerativa progressiva</p><p>que	 envolve	 a	 perda	 de	 neurônios	 motores.	 O	 diagnóstico	 é	 feito	 por</p><p>sequenciamento	NGS	de	todas	as	regiões	codificantes	dos	genes	envolvidos	na</p><p>doença,	como	ABCD1,	ABHD12	e	ALS2.</p><p>• Cânceres — mama, cólon e próstata:	estima-se	que	entre	5%	a	10%	dos	casos</p><p>de	câncer	de	próstata	são	de	origem	hereditária.	O	diagnóstico	do	câncer	de</p><p>próstata	é	feito	por	teste	genômico	(RT-PCR),	que	analisa	a	expressão	de	mais</p><p>de	10	genes	 (no	caso	do	câncer	de	mama,	são	mais	de	20	genes).	Também	é</p><p>possível	 fazer	o	 sequenciamento	NGS	para	 identificar	variantes	patogênicas</p><p>que	agravam	o	prognóstico.</p><p>• Intolerância à lactose: a análise é feita por PCR e sequenciamento para</p><p>identificar	a	variante	genética	C/C	(-13.910),	 localizada	no	 íntron	13	do	gene</p><p>MCM6,	situado	próximo	ao	gene	LCT	que	codifica	a	lactase.	O	genótipo	C/C</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>191</p><p>está	associado	com	a	predisposição	à	intolerância	à	lactose	e	os	genótipos	T/T</p><p>e C/T possuem a habilidade em digerir a lactose ao longo da vida, sendo assim</p><p>tolerantes	à	lactose.</p><p>• Doença — Alzheimer e Parkinson: são as doenças neurodegenerativas mais</p><p>comuns e o risco de desenvolver uma destas doenças pode ser melhor estimado</p><p>quando a causa genética é conhecida, uma vez que algumas mutações podem</p><p>aumentar o risco e também proporcionar um início mais precoce destas</p><p>doenças.	O	diagnóstico	é	feito	pelo	sequenciamento	NGS	que	avalia	todas	as</p><p>regiões	codificantes	dos	genes	envolvidos	nas	doenças.</p><p>2.1 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL</p><p>Você	sabia,	acadêmico,	que	caso	o	médico	suspeite	de	uma	anormalidade</p><p>genética no feto durante a gravidez é possível solicitar um exame ainda no útero?</p><p>Vamos	entender	como	isso	ocorre.	Cerca	de	4%	de	todos	os	neonatos	apresentam</p><p>algum tipo de alteração de origem genética e essas doenças podem ser divididas</p><p>em três grupos principais: aberrações cromossômicas, doenças monogênicas e</p><p>doenças poligênicas/multifatoriais — causadas por mutações em vários genes e</p><p>também	associadas	a	fatores	exógenos	(STRACHAN;	READ,	2011).</p><p>Existem vários fatores que podem fazer com que o médico solicite um</p><p>exame	genético	pré-natal,	como	a	idade	materna	e	paterna,	pois	a	probabilidade</p><p>de	alterações	cromossômicas	aumenta	com	a	idade.	Além	disso,	o	médico	pode</p><p>observar características no ultrassom que indicam a presença de um problema</p><p>genético.	No	 caso	de	pais	 que	 já	possuem	uma	doença	genética	 conhecida	ou</p><p>caso	o	casal	já	tenha	tido	um	primeiro	filho	com	alguma	anormalidade,	também</p><p>se	deve	realizar	o	exame.</p><p>E	como	o	material	é	coletado?	A	amniocentese (Figura	15) ou coleta do</p><p>líquido	amniótico	normalmente	é	a	técnica	mais	utilizada.	A	coleta	é	feita	com</p><p>uma	agulha	que	perfura	a	barriga	da	mãe	e	coleta	15	ml	de	líquido	amniótico.	O</p><p>procedimento	é	feito	com	auxílio	do	ultrassom	entre	15	e	17	semanas	de	gravidez</p><p>e	o	risco	de	aborto	é	de	0,5%	a	1%.	Outra	técnica	importante	de	coleta	de	material</p><p>para	 testes	 pré-natais	 é	 a	 cordocentese, que consiste na coleta de sangue da</p><p>veia	umbilical	a	partir	do	seu	local	de	inserção	na	placenta.	As	indicações	mais</p><p>comuns	para	esse	tipo	de	coleta	é	quando	há	suspeita	de	anemia	fetal	associada	à</p><p>eritroblastose fetal e para a cariotipagem ou diagnóstico genético em gravidezes</p><p>mais	avançadas	(ALFIREVIC;	NAVARATNAM;	MUJEZINOVIC,	2017).</p><p>192</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>FIGURA 15 - TÉCNICAS DE COLETA DE MATERIAL INTRAÚTERO</p><p>FONTE: <https://www.fetalmed.net/o-que-e-amniocentese/>; < https://i2.wp.com/www.dr-sa-</p><p>fia-taieb.tn/wp-content/resources/images/specialites/maternite/diagnostic-prenatal/techniques-</p><p>-de-prelevement/gallery_3_1.jpg>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>Para detectar aberrações cromossômicas, as células coletadas por</p><p>amniocentese ou cordocentese precisam ser postas em cultura, como você viu</p><p>anteriormente, e só então os cromossomos metafásicos são analisados numérica</p><p>e	 estruturalmente.	 O	 líquido	 amniótico	 não	 cultivado	 pode	 ser	 usado	 para</p><p>determinar	 os	 níveis	 de	 alfafetoproteína	 (AFP)	 que	 está	 aumentada	 em	 fetos</p><p>com	defeitos	no	fechamento	do	tubo	neural	e	na	parede	abdominal.	Ainda	hoje</p><p>a	avaliação	do	cariograma	segue	sendo	o	padrão	ouro	para	o	diagnóstico	pré-</p><p>natal	de	alterações	nos	cromossomos	quando	se	deseja	avaliar	todo	o	cariótipo.	A</p><p>técnica	de	FISH	foi	a	primeira	que	permitiu	a	detecção	de	aneuploidias	nos	núcleos</p><p>interfásicos, o que eliminou a necessidade de cultivar células e proporcionou</p><p>resultados	mais	rápidos,	em	cerca	de	2-3	dias	(STEINHARD,	2010).</p><p>Com	relação	às	doenças monogênicas,	 atualmente	 conhece-se	 cerca	de</p><p>5.000	 distúrbios	 dessa	 natureza,	 sendo	 que	 os	mais	 frequentes	 são	 de	 origem</p><p>autossômica	dominante,	autossômica	recessiva	e	ligados	ao	X.	Para	o	diagnóstico</p><p>dessas	doenças,	em	geral	são	feitas	PCRs	para	amplificação	do	gene	obtido	do</p><p>material	 fetal	 seguida	 de	 técnicas	 de	 sequenciamento,	 quando	 necessário.	 O</p><p>desenvolvimento das técnicas de PCR quantitativo e Multiplex aumentou ainda</p><p>mais	 a	 especificidade	 dos	 diagnósticos.	A	 desvantagem	 dessas	 técnicas	 é	 que</p><p>elas	avaliam	um	ou	mais	genes	específicos,	ou	seja,	elas	são	excelentes	quando</p><p>se suspeita de uma doença particular, pois permitem ir direto ao alvo, mas são</p><p>limitadas	quando	se	deseja	uma	estratégia	mais	abrangente.	Nesse	caso,	é	usada</p><p>a	técnica	CGH-array.	Atualmente,	o	teste	pré-natal	invasivo	é	indicado	para	todos</p><p>os	fetos	com	malformações	estruturais	detectadas	na	ultrassonografia	e	sugere-</p><p>se	o	uso	de	CGH-array	como	teste	citogenético	de	primeira	escolha.	Isso	porque,</p><p>como você viu no tópico anterior, essa técnica é muito mais sensível e ampla do</p><p>que a cariotipagem tradicional e permite também a detecção de microdeleção</p><p>e microduplicação, algumas das quais podem causar distúrbios graves do</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>193</p><p>desenvolvimento	 infantil.	Nos	últimos	 anos,	 o	 sequenciamento	do	 exoma	 tem</p><p>sido utilizado para distúrbios fetais, principalmente quando se suspeita de</p><p>variações	em	um	único	nucleotídeo,	e	seu	uso	no	diagnóstico	pré-natal	tende	a</p><p>aumentar nos próximos anos (VERMEESCH;	VOET;	DEVRIEND,	2010).</p><p>SEXAGEM FETAL</p><p>Saiba, acadêmico, que não apenas de doenças é feita a Genética Laboratorial em exames</p><p>pré-natais. As técnicas de biologia molecular podem ser aplicadas a diversos outros as-</p><p>suntos, como a determinação do sexo do bebê no início da gravidez (idealmente a partir</p><p>da 8ª semana de gestação). Em 1997, um grupo de pesquisadores descobriu a presença</p><p>de DNA do feto no plasma de mulheres grávidas. Isso tornou possível não apenas o diag-</p><p>nóstico de alterações genéticas por métodos não invasivos, mas também a possibilidade</p><p>de determinação da sexagem fetal. Mas como isso é feito?</p><p>Na verdade, o princípio é muito simples: como sabemos que existe DNA do feto do plas-</p><p>ma da mãe, o exame é baseado na identificação do cromossomo Y na amostra materna.</p><p>Caso o cromossomo Y seja identificado, sabe-se com certeza que o feto gerado é do sexo</p><p>masculino. Caso o cromossomo Y não seja identificado, isso indica que só há cromosso-</p><p>mos X na amostra, tanto da mãe quanto do feto, o que sugere um bebê do sexo feminino.</p><p>Simples, não? Para a realização do procedimento, o plasma é separado do sangue total e</p><p>submetido a uma PCR com primers específicos para o cromossomo Y.</p><p>A visualização da banda em gel de agarose indica a presença desse cromossomo. Veja na</p><p>figura a seguir como isso ocorre. No gel estão presentes as amostras de quatro indivíduos</p><p>(1,2,3 e 4). As amostras foram aplicadas em quadruplicata (a-d para cada paciente) e a letra</p><p>M corresponde ao poço no qual foi aplicado o padrão de peso molecular usado como</p><p>controle. Pode-se observar a clara presença de banda para o cromossomo Y nas amostras</p><p>dos indivíduos 2 e 3, indicando fetos masculinos, enquanto que os fetos 1 e 4 são femi-</p><p>ninos. Apesar de a quantidade de DNA fetal ser de apenas 3-6% do DNA total circulante</p><p>no plasma materno, como a PCR é uma técnica altamente sensível, ela permite detectar</p><p>quantidades muito pequenas de material: após a 8ª semana de gestação, a confiabilidade</p><p>do resultado é de 99%.</p><p>Mas, e no caso de gêmeos? Gêmeos univitelinos (gerados a partir de um único óvulo</p><p>e um único espermatozoide) são obrigatoriamente do mesmo sexo. Nessa situação, o</p><p>diagnóstico segue o mesmo princípio apresentado anteriormente: a detecção do cro-</p><p>mossomo Y indica gêmeos do sexo masculino e a não detecção indica o sexo feminino.</p><p>No caso de gêmeos bivitelinos é possível ter dois embriões de gêneros diferentes. Assim,</p><p>a não detecção do cromossomo Y indica que não há fetos masculinos, logo, os dois são</p><p>do sexo feminino. Porém, caso o cromossomo Y seja detectado, sabe-se que pelo menos</p><p>um dos embriões é do sexo masculino, mas não é possível afirmar com certeza o sexo do</p><p>segundo embrião (SIQUEIRA; FELIPIN, 2018).</p><p>IMPORTANTE</p><p>194</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>REAÇÃO DE PCR PARA FRAGMENTO DO CROMOSSOMO Y A PARTIR DE DNA ISOLADO</p><p>DO PLASMA MATERNO</p><p>FONTE: Levi, Wendel e Takaoka (2003, p. 689)</p><p>2.2 TESTE DE PATERNIDADE</p><p>Você	já	parou	para	se	perguntar,	acadêmico,	qual	é	o	princípio	genético</p><p>dos	testes	de	paternidade?	Antes	do	advento	da	biologia	molecular,	a	única	forma</p><p>de elucidar minimamente a paternidade de um indivíduo era através de testes de</p><p>tipagem	sanguínea.	Essa	alternativa	era	muito	limitada,	pois	no	máximo	permitia</p><p>dizer	que	determinado	homem	não	poderia	 ser	o	pai	de	determinada	 criança.</p><p>Imagine	um	homem	de	sangue	AB	e	uma	mulher	O	que	tiveram	um	filho	também</p><p>O.	Com	o	seu	conhecimento	em	genética	você	pode	afirmar	que	não	é	possível</p><p>que	esse	homem	seja	o	pai	biológico	da	criança.	Por	outro	lado,	se	o	suspeito	pai</p><p>tivesse	sangue	do	tipo	A,	não	seria	possível	chegar	a	nenhuma	conclusão	apenas</p><p>com	esses	dados	(SNUSTED;	SIMMONS,	2017).</p><p>O	 teste	 de	 paternidade	 é	 possível	 devido	 à	 existência	 de	 regiões</p><p>polimórficas	 no	 nosso	 genoma.	 Lembre-se	 de	 que	 polimorfismo	 é	 quando</p><p>determinado gene está presente com frequência em uma população e pode se</p><p>expressar	de	diferentes	formas.	Estas	regiões	polimórficas	podem	ser	formadas</p><p>por repetições consecutivas de número variável (VNTR, do inglês, Variable</p><p>Number of Tandem Repeats) também chamadas de minissatélites, ou por repetições</p><p>consecutivas curtas (STR, do inglês, Short Tandem Repeats)	 ou	microssatélites.</p><p>Por	muito	tempo	os	testes	de	paternidade	usaram	regiões	VNTR,	isoladas	com</p><p>enzimas de transcrição e visualizadas pela técnica de Southern blot.</p><p>Atualmente,	são	usadas	regiões	STR,	o	que	permite	o	uso	de	uma	quantidade</p><p>menor	 de	material	 genético,	 e	 são	 pesquisados	 15	 lócus	 após	 amplificação	 do</p><p>material	 por	 PCR.	 Para	 a	 PCR	 é	 utilizado	 um	 conjunto	 de	 primers marcados</p><p>com	diferentes	fluorescências,	o	que	permite	a	visualização	das	bandas	a	partir</p><p>de esferogramas gerados por eletroforese em um sequenciador automatizado</p><p>(STRACHAN;	READ,	2011;	ALVES;	SOUZA,	2013).	Na	interpretação	do	resultado,</p><p>as bandas da criança são comparadas com as bandas da mãe e do suposto pai,</p><p>como	mostra	a	Figura	16.	Observe	a	figura,	quem	você	acha	que	é	o	pai	biológico</p><p>da criança?</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>195</p><p>Sabendo	que	ela	recebe	de	cada	genitor	um	cromossomo	de	cada	par	de</p><p>cromossomos	homólogos,	cerca	de	metade	dos	marcadores	do	seu	perfil	provém</p><p>de	 sequências	 de	 DNA	 herdadas	 da	 mãe,	 e	 a	 outra	 metade,	 do	 pai.	 Assim,</p><p>quando	os	perfis	são	comparados,	todas	as	bandas	no	perfil	de	DNA	da	criança</p><p>devem	estar	presentes	nos	perfis	de	DNA	combinados	dos	pais	biológicos.	Diante</p><p>disso,	podemos	afirmar	que	o	pai	biológico	da	criança	do	exemplo	é	o	número	2</p><p>(SNUSTED;	SIMMONS,	2017).</p><p>FIGURA 16 - RESULTADO DE TESTE DE PATERNIDADE</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 597)</p><p>2.3 ANÁLISE FORENSE</p><p>A	 chamada	 Ciência	 Forense	 é	 uma	 área	 de	 atuação	 interdisciplinar</p><p>que	 utiliza	 diversos	 conhecimentos	 científicos	 e	 técnicas	 especializadas	 para</p><p>solucionar	questões	legais.	O	biomédico	também	pode	dar	sua	contribuição	para</p><p>a	Ciência	Forense	ao	traçar	o	perfil	genético	de	indivíduos	e	compará-los	com	o</p><p>material	biológico	encontrado	em	cenas	de	assassinatos,	estupros	e	outros	crimes.</p><p>No	caso	de	estupros,	por	exemplo,	é	possível	identificar	o	DNA	do	sêmen</p><p>deixado na vítima, enquanto que o sangue de uma faca usada em um assassinato</p><p>pode	identificar	o	DNA	do	agressor.	Até	um	fio	de	cabelo	ou	raspados	de	pele</p><p>podem ser utilizados, pois basicamente qualquer material é capaz de fornecer</p><p>DNA	para	análise.</p><p>Antigamente,	era	preciso	obter	uma	grande	quantidade	de	DNA	da	cena</p><p>do crime, mas hoje em dia, com o avanço das técnicas de biologia molecular,</p><p>é	possível	 identificar	o	DNA	de	uma	amostra	contendo	apenas	vinte	 células	e</p><p>compará-la	com	os	possíveis	suspeitos.	Não	é	incrível,	acadêmico?</p><p>196</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>Mas	o	que	é	feito	em	um	laboratório	de	Genética	Forense?	Assim	como	no</p><p>teste de paternidade, a análise forense é feita pela avaliação de microssatélites (ou</p><p>STR)	em	uma	técnica	que	ficou	conhecida	como	DNA fingerprinting (impressão</p><p>digital	de	DNA).	Esse	nome	é	devido	ao	fato	de	que	pela	análise	do	número	de</p><p>repetições	desses	 trechos	STR	é	possível	 individualizar	uma	pessoa	e,	no	 caso</p><p>da	Genética	Forense,	correlacionar	com	precisão	determinado	vestígio	de	algum</p><p>suspeito	(ALVES;	SOUZA,	2013).</p><p>A	técnica	de	DNA	fingerprinting se	inicia	com	a	extração	do	DNA	de</p><p>amostras	 coletadas	 da	 vítima	 ou	 de	 algum	 suspeito.	Qualquer	 tipo</p><p>de	fluido	biológico	ou	amostra	de	tecido	que	contenha	células	pode</p><p>ser	 utilizado	 para	 a	 análise	 de	 DNA.	 As	 amostras	 mais	 utilizadas</p><p>atualmente são sangue, sêmen (no caso de crimes sexuais), células do</p><p>epitélio da bochecha, amostras de biópsias de tecidos moles e ossos, e</p><p>pelos	e	cabelos	que	contenham	células	do	bulbo	capilar,	entre	outras.</p><p>O	DNA	obtido	é	tratado	pela	técnica	RFLP,	método	que	se	baseia	em</p><p>clivagens	feitas	por	enzimas	de	restrição	(enzimas	que	clivam	o	DNA</p><p>em	determinados	 pontos	 específicos),	 gerando	 fragmentos	 de	DNA</p><p>de	 diferentes	 tamanhos	 e	 sequências	 específicas.	 Em	 seguida,	 esses</p><p>fragmentos	 são	 separados	 por	 eletroforese,	 marcados	 e	 analisados.</p><p>O	 perfil	 formado	 será	 específico	 de	 cada	 indivíduo,	 dado	 que	 os</p><p>fragmentos formados pelas enzimas de restrição, os microssatélites,</p><p>têm	 quantidade	 variável	 de	 indivíduo	 para	 indivíduo	 (ALVES;</p><p>SOUZA,	2013,	p.	178).</p><p>A	Figura	17	mostra	o	tipo	de	perfis	de	STR</p><p>usados	em	processos	judiciais.</p><p>Quatro	lócus	estão	sendo	comparados	na	figura	(VWA,	TH01,	TPOX	e	CSF1PO)</p><p>e,	comparando	os	perfis	de	fluorescência	mostrados	no	gráfico,	podemos	ver	que</p><p>o	DNA	obtido	do	sangue	encontrado	na	cena	do	crime	corresponde	ao	perfil	do</p><p>Suspeito	2,	mas	não	ao	perfil	do	suspeito	1.	É	importante	lembrar	que	esse	resultado</p><p>não	é	suficiente	para	afirmar	que	o	Suspeito	2	cometeu	o	crime,	mas	indica	que,</p><p>pelo	menos,	ele	esteve	na	cena	do	crime	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>Caso Leicester, o primeiro assassinato resolvido com o uso da genética</p><p>Em 1988, na Inglaterra, duas adolescentes, Lynda Mann e Dawn Ashcroft foram estupradas</p><p>e mortas, e um homem chamado Richard Buckland havia confessado os crimes. Na</p><p>mesma região vivia o médico e geneticista Alec Jeffreys, professor na Universidade de</p><p>Leicester. Jeffreys estudava uma técnica que permitia a identificação de um indivíduo com</p><p>quase 100% de certeza. A polícia local, que havia coletado os sêmens encontrados nas</p><p>vítimas, pediu para Jeffreys comparar o material com o DNA de Richard Buckland e o</p><p>médico descobriu que ele não era o responsável pelos crimes. Para tentar encontrar o</p><p>estuprador e assassino a polícia incentivou uma campanha de doação de sangue na região.</p><p>Jeffreys analisou amostras de 3.600 homens e comparou com o DNA extraído do sêmen.</p><p>Finalmente, descobriu-se que o padeiro Pitchfork havia sido o causador dos crimes e ele</p><p>ficou conhecido como o primeiro indivíduo condenado por causa de um exame de DNA.</p><p>Leia mais sobre o papel da Genética na Ciência Forense em: https://kasvi.com.br/genetica-</p><p>forense-importancia-amostras-solucao-crimes/.</p><p>INTERESSANTE</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>197</p><p>FIGURA 17 - PERFIS DE DNA DE QUATRO LOCI STR PREPARADOS A PARTIR DE DNA ISOLADO</p><p>DE SANGUE ENCONTRADO NO LOCAL DE UM CRIME E DE SANGUE COLETADO DE DOIS</p><p>SUSPEITOS</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 598)</p><p>198</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>2.4 REPRODUÇÃO HUMANA</p><p>Uma	 das	 questões	 mais	 comuns	 envolvendo	 Genética	 e	 Reprodução</p><p>Humana	 são	 casais	 que	 desejam,	 porém	 não	 conseguem	 engravidar.	 A</p><p>dificuldade	na	reprodução	atinge	cerca	de	20%	da	população	mundial	e	o	homem</p><p>é	responsável	por	50	a	70%	dos	casos.	A	infertilidade	masculina	pode	ter	causas</p><p>genéticas, como a presença de anomalias nos cromossomos sexuais, mutações</p><p>no gene CFTR	e	microdeleções	do	cromossomo	Y.	Essas	últimas	correspondem</p><p>a	7-10%	dos	casos	e	envolvem	mutações	no	braço	longo	do	cromossomo	Y	(Yq)</p><p>em três regiões denominadas “azoospermia factors”	(AZF),	AZFa,	AZFb	e	AZFc,</p><p>relacionadas	com	a	espermiogênese.	Você	aprendeu	que	as	microdeleções	não</p><p>são detectáveis na cariotipagem tradicional, por isso outras técnicas precisam</p><p>ser	 utilizadas,	 como	 a	 PCR,	 o	 FISH	 e,	 principalmente	 o	CGH-array	 (BORGES;</p><p>MACEDO,	2016).</p><p>Com o avanço dos estudos em genética, surgiram técnicas de Reprodução</p><p>Humana	 Assistida	 que,	 em	 termos	 gerais,	 podem	 ser	 classificadas	 em</p><p>intracorpórea,	como	a	Inseminação	Artificial,	na	qual	a	fecundação	ocorre	dentro</p><p>da	 mulher,	 e	 extracorpórea,	 como	 a	 Fertilização	 in	 vitro	 (FIV).	A	 FIV	 é	 uma</p><p>técnica complexa na qual os ovócitos da mulher são retirados do seu organismo</p><p>para	serem	fecundados	em	laboratório.	O	material	genético	masculino	(cerca	de</p><p>40.000	espermatozoides,	que	podem	ser	do	parceiro	ou	de	um	banco	de	sêmen),	é</p><p>adicionado ao meio contendo os ovócitos e, caso a fertilização ocorra, os embriões</p><p>são	reinseridos	no	útero.</p><p>Outra técnica extracorpórea usada em casos mais difíceis é a Injeção</p><p>Citoplasmática	 de	 Espermatozoides	 (ICSI),	 que	 consiste	 na	 introdução	 de	 um</p><p>único espermatozoide no interior do citoplasma do ovócito com o auxílio de</p><p>micromanipuladores.	 O	 biomédico	 especializado	 nessa	 área	 pode	 atuar	 no</p><p>processo	 de	 identificação	 e	 classificação	 ovocitária,	 processamento	 seminal,</p><p>espermograma,	 criopreservação	 seminal,	 classificação	 e	 criopreservação</p><p>embrionária,	biópsia	embrionária	e	na	manipulação	de	gametas	e	pré-embriões</p><p>(PAULA	et al.,	2019,	FERREIRA	et al.,	2017).</p><p>Outro	exemplo	do	uso	da	Genética	na	área	de	reprodução	humana	é	no</p><p>Diagnóstico	Genético	Pré-Implantacional	(PGD)	ou	no	Screening	Genético	Pré-</p><p>Implantacional	(PGS).	O	PGD	e	o	PGS	têm	o	objetivo	de	analisar	o	embrião	gerado</p><p>por	FIV	ou	ICSI	ainda	nos	primeiros	estágios	de	desenvolvimento	(3º	ou	5º	dia</p><p>após	a	fertilização)	e	antes	de	ele	ser	implantado	no	útero	da	mãe.		No	PGD	são</p><p>pesquisadas	doenças	específicas	(por	exemplo,	caso	os	pais	tenham	o	gene	para</p><p>fibrose	cística),	enquanto	no	PGS	é	feito	um	rastreio	em	busca	de	anormalidades</p><p>gênicas	 e	 cromossômicas.	 Em	 ambos	 os	 casos,	 recomendados	 principalmente</p><p>quando há abortos frequentes ou suspeita de doenças hereditárias, uma ou</p><p>duas células do embrião são removidas no laboratório e testadas, o que permite</p><p>selecionar os embriões saudáveis para o implante no útero, o que aumentam as</p><p>chances	de	uma	gravidez	saudável.	As	técnicas	mais	utilizadas	para	PGD	e	PGS</p><p>são	FISH,	CGH-array	e	sequenciamento	NGS	(SOUZA;	ALVEZ,	2016).</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>199</p><p>FIGURA 18 - ESQUEMA ILUSTRATIVO DOS PROCEDIMENTOS DE PGD E PGS</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.invitra.com/en/wp-content/uploads/2014/04/What-is-PGD.</p><p>png>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>2.4.1 Aconselhamento genético</p><p>O aconselhamento genético é um conjunto de procedimentos realizados</p><p>por	profissionais	(médicos,	geneticistas,	biomédicos,	bioquímicos,	psicólogos	etc.)</p><p>que tem como objetivo informar e orientar indivíduos sobre o risco de ocorrência</p><p>de	doença	genética	em	sua	família.	Dentre	os	procedimentos	estão	 incluídos	o</p><p>diagnóstico, a etiologia, o prognóstico, o risco de repetição da doença e a prestação</p><p>de esclarecimentos que possibilitem aos casais de risco tomar decisões sobre seu</p><p>futuro	reprodutivo.</p><p>O aconselhamento genético pode ser prospectivo, quando previne o</p><p>aparecimento de uma doença genética na família, como no caso de casais de idade</p><p>avançada, ou retrospectivo, quando já existem indivíduos afetados: uma mulher</p><p>filha	de	hemofílico	quer	saber	o	risco	de	ter	um	filho	com	a	doença	ou	casal	cujo</p><p>primeiro	filho	teve	anencefalia	quer	saber	o	risco	de	ter	um	segundo	filho	com	a</p><p>anomalia	(SNUSTAD;	SIMMONS,	2017).</p><p>Em	alguns	casos,	acadêmico,	o	cálculo	do	risco	de	um	casal	ter	um	filho	com</p><p>determinada doença é relativamente simples e requer apenas o conhecimento dos</p><p>princípios	de	herança	mendeliana.	Entretanto,	muitos	fatores	podem	complicar</p><p>o	 cálculo,	 como	 doenças	 com	 manifestação	 tardia	 e	 redução	 da	 penetrância.</p><p>Além	 disso,	 é	 preciso	 analisar	 o	 risco	 não	 apenas	 de	 forma	 quantitativa,	mas</p><p>também	qualitativa.	Por	exemplo,	apesar	de	o	risco	de	recorrência	de	polidactilia</p><p>poder	chegar	a	50%,	dificilmente	um	casal	optará	por	não	ter	mais	filhos	devido</p><p>à	possibilidade	de	ele	possuir	um	ou	dois	dedos	a	mais.	Por	outro	lado,	riscos</p><p>muito	menores	para	doenças	graves,	como	1/25	para	defeito	de	tubo	neural,	pode</p><p>levar	um	casal	a	optar	por	FIV	seguida	de	PGD	ou	PGS	(SNUSTAD;	SIMMONS,</p><p>2017).	O	 importante	 no	 caso	do	 aconselhamento	 genético	 é	 que	 o	profissional</p><p>seja capaz de orientar o casal sobre os possíveis riscos de doenças genéticas e</p><p>possíveis	soluções	a	fim	de	que	eles	sejam	capazes	de	 tomar	a	melhor	decisão</p><p>possível	para	a	sua	realidade.</p><p>200</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>2.5 TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO</p><p>No	 primeiro	 tópico	 da	 Unidade	 1	 do	 nosso	 livro	 didático,	 acadêmico,</p><p>você	 conheceu	 as	 células-tronco,	 seus	 diferentes	 tipos	 e	 onde	 elas	 podem	 ser</p><p>encontradas	 no	 nosso	 organismo.	 Você	 aprendeu	 que	 essas	 células	 especiais</p><p>possuem duas características importantes: o seu potencial de renovação, o que as</p><p>torna capazes de se reproduzir continuamente, e sua capacidade de diferenciação,</p><p>ou	 seja,	 de	 se	 especializar	 em	 diversos	 tipos	 celulares.	 Neste	 subtópico,	 nós</p><p>iremos além e estudaremos o potencial</p><p>terapêutico dessas células no tratamento</p><p>de	diversas	doenças.</p><p>As	 pesquisas	 com	 células-tronco	 aumentaram	 significativamente	 nos</p><p>últimos	20	anos.	Em	2006,	um	pesquisador	japonês	descobriu	a	possibilidade	de</p><p>obter	células-tronco	pluripotentes	de	maneira	induzida	(esse	processo	é	chamado</p><p>de reprogramação celular); isso solucionou um problema ético e também</p><p>ampliou	o	potencial	terapêutico	das	células-tronco.	Mas	por	que	essa	descoberta</p><p>foi	tão	importante	que	rendeu	um	Prêmio	Nobel	em	2012?	Você	deve	lembrar,</p><p>acadêmico,	 que	 as	 células-tronco	 pluripotentes	 são	 muito	 especiais,	 pois	 são</p><p>capazes	de	dar	origem	a	todos	os	tecidos	do	nosso	corpo.	No	entanto,	até	então,</p><p>essas células eram obtidas de uma única forma: de blastocistos	humanos.</p><p>Quando	casais	com	problemas	de	fertilidade	realizavam	FIV	ou	ICSI,	os</p><p>embriões gerados no processo e que não eram utilizados poderiam ser doados</p><p>para	a	pesquisa,	de	onde	seriam	obtidas	as	células-tronco	pluripotentes.</p><p>Você	pode	imaginar,	acadêmico,	que	esse	processo	de	obtenção	das	células-</p><p>tronco gera até hoje uma grande discussão ética entre diferentes segmentos da</p><p>sociedade	a	 respeito	do	uso	e	da	possível	destruição	de	embriões	para	fins	de</p><p>pesquisa.	Assim,	quando	Shinya	Yamanaka,	pesquisador	 japonês,	mostrou	que</p><p>era possível pegar uma célula especializada (como, por exemplo, uma célula de</p><p>pele)	e	redirecioná-la	de	volta	ao	estágio	embrionário	pluripotente	(essas	células</p><p>reprogramadas foram chamadas de iPSC, do inglês, induced pluripotent stem</p><p>cells),	essa	descoberta	revolucionou	a	comunidade	científica.	Em	outras	palavras,</p><p>é possível pegar qualquer célula somática de um indivíduo adulto, por exemplo,</p><p>células	de	pele,	e	transformá-la	em	uma	célula	não	especializada,	indiferenciada</p><p>e	com	a	capacidade	de	se	dividir	indefinidamente	(Figura	19).</p><p>Yamanaka	mostrou,	em	suas	pesquisas,	ser	possível	obter	células-tronco</p><p>pluripotentes	sem	a	necessidade	de	usar	embriões.	Essa	célula	indiferenciada	e</p><p>imortal teria o potencial de se especializar novamente na mesma célula da pele</p><p>ou	em	outro	tipo	celular	qualquer,	mesmo	em	um	neurônio.	Isso	pode	ser	usado</p><p>em	transplantes,	por	exemplo,	ao	obter	células	do	próprio	paciente,	reprogramá-</p><p>las	e	utilizá-las	no	próprio	indivíduo,	o	que	praticamente	eliminaria	os	riscos	de</p><p>rejeição	(ZORZANELLI	et al.,	2017;	MENCK;	SLUYS,	2017).</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>201</p><p>FIGURA 19 - REPROGRAMAÇÃO CELULAR PARA OBTER CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENTES</p><p>INDUZIDAS</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.stammzellen.nrw.de/fileadmin/_processed_/e/9/csm_Gra-</p><p>fik02_zellreprogrammierung_E_ea714e8d19.png>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>Além	do	uso	em	transplantes,	outra	aplicação	das	iPSC	é	a	possibilidade</p><p>de	reprogramar	células	de	pacientes	com	doenças	genéticas	para	transformá-las</p><p>em	 iPSC	e,	 então,	diferenciá-las	em	células	 saudáveis.	Nesses	 casos,	as	 células</p><p>somáticas do paciente são coletadas e, no laboratório, são reprogramadas para</p><p>iPSC	 ex vivo.	 Em	 seguida	 são	 diferenciadas	 para	 as	 células	 que	 originalmente</p><p>estavam	alteradas	no	paciente,	permitindo	corrigir	o	problema.</p><p>Estudos envolvendo doenças capazes de ser modeladas pela reprogramação</p><p>celular ainda são raros e envolvem principalmente doenças neurológicas e</p><p>neurodegenerativas,	como	o	mal	de	Parkinson	e	a	esclerose	amiotrófica	 lateral</p><p>(ELA).	No	entanto,	estudos	recentes	têm	utilizado	a	edição	gênica	em	fibroblastos</p><p>de	pacientes	com	β-talassemia	homozigota	e	fibrose	cística.</p><p>As	 iPSC	 geradas	 foram	 diferenciadas	 em	 hemácias	 livres	 da	 doença</p><p>e	 em	 células	 epiteliais	 respiratórias	 com	 a	 devida	 correção	 no	 gene	 CFTR,</p><p>respectivamente, as quais são, então, transplantadas de volta nos pacientes</p><p>202</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>(FIRFH	et al.,	2015,	XIE	et al.,	2014).	Imagine	que	incrível	a	possibilidade	de	utilizar</p><p>essa	técnica	de	células-tronco	para	tratar	e	curar	pacientes	com	uma	infinidade	de</p><p>doenças genéticas diferentes!</p><p>Veja	ainda,	a	seguir,	algumas	aplicações	do	uso	de	células-tronco	adultas</p><p>na	clínica	(EITELEVEN	et al.,	2017):</p><p>• Células-tronco na substituição de tecidos, membros e órgãos:	as	células-tronco</p><p>hematopoiéticas,	por	exemplo,	dão	origem	às	linhagens	sanguíneas	(hemácias,</p><p>linfócitos e plaquetas), e são utilizadas no tratamento de leucemia a partir da</p><p>doação	de	medula	óssea	de	alguém	que	seja	compatível	com	o	receptor.</p><p>• Células-tronco na restauração do sistema cardiovascular: a administração de</p><p>células-tronco	é	capaz	de	reparar	o	tecido	cardíaco	em	casos	de	doença	arterial</p><p>coronariana,	levando	à	formação	de	novos	vasos	sanguíneos	e	miócitos.</p><p>• Células-tronco de origem dental: obtidas principalmente da polpa dos dentes,</p><p>pode	ser	usada	no	reparo	de	tecidos	dentais	e	faciais.</p><p>2.6 TERAPIA GÊNICA</p><p>A	 terapia	 gênica	 é	 definida	 como	 a	 transferência	 de	material	 genético</p><p>(DNA	ou	RNA,	chamado	transgene)	para	células	de	um	paciente	visando	à	cura</p><p>ou	melhora	de	determinada	doença.	No	caso	de	doenças	genéticas,	nas	quais	um</p><p>gene está defeituoso ou ausente, a terapia genética irá inserir genes funcionais nas</p><p>células	que	tenham	o	gene	defeituoso	a	fim	de	substituí-los	e,	com	isso,	reparar	o</p><p>defeito	e	melhorar	o	quadro	clínico	do	paciente.</p><p>A	terapia	gênica	pode	utilizar	técnicas	físicas	(Ex.:	biobalística),	químicas</p><p>(Ex.:	lipossomos)	e/ou	biológicas	(Ex.:	vetores	virais)	para	inserir	o	transgene	no</p><p>alvo e pode ser realizada in vivo ou ex vivo.	A	seguir	 iremos	conhecer	algumas</p><p>etapas dessa técnica:</p><p>• 1ª ETAPA – Isolar o gene:	 nós	 vimos	 que	 existem	 mais	 de	 5.000	 doenças</p><p>genéticas,	então	a	primeira	etapa	da	 terapia	gênica	consiste	em	 identificar	a</p><p>doença do paciente e isolar o gene que se deseja introduzir para corrigir o</p><p>problema.	O	isolamento	do	gene	é	feito	por	técnicas	de	clonagem	e	biologia</p><p>molecular	que	mencionamos	anteriormente.</p><p>• 2ª ETAPA – Definir se a técnica será in vivo ou in vitro: a transferência gênica</p><p>pode ser realizada in vivo, quando feita diretamente ao paciente, ou ex vivo,</p><p>em que as células são manipuladas em laboratório, recebem o transgene e só</p><p>então	são	inoculadas	no	paciente.	O	método	indireto	(ex vivo) é mais demorado,</p><p>mas	tem	a	vantagem	de	ser	mais	eficiente,	pois	permite	selecionar	e	ampliar	as</p><p>células	antes	da	inoculação.</p><p>• 3ª ETAPA – Introdução do gene na célula-alvo: assim como você viu no</p><p>Tópico 1 no subtópico sobre Clonagem, o gene desejado deve ser introduzido</p><p>na	célula-alvo	e	ser	capaz	de	traduzir	uma	grande	quantidade	de	proteína	para</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>203</p><p>reparar	 o	defeito	 genético.	 Essa	 transferência	pode	 ser	 feita	de	 forma	 física,</p><p>química ou biológica, sendo que o uso de vetores, como retrovírus, é a forma</p><p>mais	utilizada.</p><p>• 4ª ETAPA – Produção das células com DNA recombinante: o vetor com o</p><p>gene-alvo	é	introduzido	na	célula	mantida	em	cultura	e	esta	incorpora	o	DNA</p><p>retroviral,	tornando-se	o	que	se	chama	de	DNA	recombinante.</p><p>• 5ª ETAPA – Introdução das células no paciente: as células cultivadas são</p><p>introduzidas	no	paciente	e	o	gene-alvo	produz	a	proteína	corrigida,	substituindo</p><p>a	proteína	doente	e	melhorando	os	sintomas	da	doença	genética.</p><p>Veja,	na	Figura	20,	um	exemplo	de	terapia	gênica	para	o	tratamento	de</p><p>anemia	falciforme,	a	doença	genética	de	maior	prevalência	no	Brasil.	A	anemia</p><p>falciforme é uma doença monogênica causada por uma mutação no gene da cadeia</p><p>beta da hemoglobina, o que dá origem a uma hemoglobina anormal chamada</p><p>hemoglobina	S	(HbS).</p><p>Essa	 hemoglobina	 alterada	 substitui	 a	 hemoglobina	 normal	 (HbA)	 e</p><p>resulta em hemácias que perdem seu formato bicôncavo e adquirem um formato</p><p>de foice, o que prejudica sua atividade transportadora de oxigênio e resulta na</p><p>sua	destruição	pelo	baço.	Até	recentemente,	a	única	opção	de	cura	para	pacientes</p><p>homozigotos com a doença era o transplante de medula óssea, o que é bastante</p><p>limitante,	pois	apenas	25%	dos	pacientes	encontram	doadores	compatíveis.</p><p>Atualmente,	com</p><p>a	combinação	da	terapia	de	células-tronco	com	a	terapia</p><p>gênica, os cientistas encontraram uma nova alternativa para a cura da anemia</p><p>falciforme.	 Para	 isso,	 os	 cientistas	 isolam	 o	 gene	 funcional	 da	 hemoglobina	 e,</p><p>usando	retrovírus	ou	 lentivírus	como	vetores,	o	 introduzem	em	células-tronco</p><p>hematopoiéticas	coletadas	da	medula	óssea	vermelha	(MOV)	do	próprio	paciente.</p><p>Essas	células-tronco	hematopoiéticas	são	transplantadas	para	a	MOV	do</p><p>paciente e, ao se dividirem, produzirão a hemoglobina funcional, suprimindo</p><p>as	hemoglobinas	alteradas	(GOUVEIA;	FERREIRA,	2018).	Veja	a	importância	do</p><p>biomédico especialista em genética, acadêmico: o exemplo apresentado mostra a</p><p>combinação de várias técnicas apresentadas neste livro para o tratamento de uma</p><p>única	doença:	transplante,	terapia	com	células-tronco,	clonagem	e	terapia	gênica.</p><p>204</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>FIGURA 20 - ETAPAS DA TERAPIA GÊNICA NO TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME</p><p>FONTE: <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Biotecnologia/terapia_genica.php>. Acesso</p><p>em: 15 jun. 2020.</p><p>TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO</p><p>205</p><p>Leia mais sobre terapia gênica em:</p><p>• https://g1.globo.com/bemestar/aids/noticia/2019/10/22/cientista-testa-terapia-genica-</p><p>-para-impedir-replicacao-do-hiv-em-pacientes-na-franca.ghtml;</p><p>• https://super.abril.com.br/mundo-estranho/como-e-feita-a-terapia-genetica/.</p><p>DICAS</p><p>Terapia gênica no tratamento do HIV</p><p>A terapia gênica não tem aplicações apenas para doenças de origem genética: cada vez</p><p>mais cientistas no mundo todo tem usado essa técnica no combate a outras doenças,</p><p>como o HIV.</p><p>A ideia agora é utilizar os chamados “lentivírus”, microrganismos com longos períodos de</p><p>incubação e pertencentes à mesma família do HIV, para transportar os genes terapêuticos</p><p>que vão combater o vírus. Esses genes serão inoculados nas células-tronco da medula</p><p>dos pacientes, retiradas previamente e corrigidas geneticamente em laboratório para</p><p>inclusão dos antivírus. Em seguida, as células serão novamente injetadas nos doentes.</p><p>A expectativa é criar nos pacientes uma “resistência” ao vírus da Aids, que impediria sua</p><p>replicação no organismo. O antivírus, explicou a cientista à RFI Brasil, contém um RNA</p><p>(ácido ribonucleico, essencial no comando e coordenação dos processos biológicos) que</p><p>vai diminuir ou anular completamente a transcrição do correceptor da membrana do</p><p>vírus HIV. Finalmente, com o tempo, o vírus não conseguirá mais se replicar.</p><p>FONTE: <https://anadem.org.br/site/cientista-testa-terapia-genica-para-impedir-replica-</p><p>cao-do-hiv-em-pacientes-na-franca/>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>IMPORTANTE</p><p>206</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>•	 Desordens	cromossômicas,	como	a	síndrome	de	Down,	podem	ser	detectadas</p><p>pela	 citogenética	 clássica,	 por	 FISH	 e	 por	 CGH-array,	 sendo	 que	 essas</p><p>últimas	também	são	capazes	de	detectar	microdeleções.	Já	técnicas	de	PCR	e</p><p>sequenciamento são usadas para detectar alterações gênicas, responsáveis por</p><p>uma	série	de	doenças,	como	a	fibrose	cística,	alguns	tipos	de	câncer,	doença	de</p><p>Parkinson	e	Alzheimer	e	até	intolerância	à	lactose.</p><p>•	 O	 diagnóstico	 pré-natal	 é	 aquele	 realizado	 no	 feto/embrião	 ainda	 no	 útero</p><p>materno.	 O	 material	 é	 coletado	 principalmente	 por	 amniocentese,	 na	 qual</p><p>uma parte do líquido amniótico é utilizada para detectar alterações genicas e</p><p>cromossômicas.</p><p>•	 A	 sexagem	 fetal	 consiste	 em	 pesquisar,	 pela	 técnica	 de	 PCR,	 sequências</p><p>relacionadas	ao	cromossomo	Y	no	sangue,	o	que	identifica	o	gênero	masculino.</p><p>•	 O	 teste	 de	 paternidade	 é	 baseado	 na	 pesquisa	 por	 regiões	 polimórficas	 do</p><p>DNA	formadas	por	microssatélites.	Sabendo	que	cada	pessoa	recebe	50%	do</p><p>seu	material	genético	de	cada	um	dos	seus	genitores,	é	possível	identificar	no</p><p>DNA	da	criança	em	questão	bandas	compatíveis	com	as	bandas	encontradas</p><p>no	DNA	dos	pais	biológicos.</p><p>•	 A	 avaliação	 de	microssatélites	 também	 é	 utilizada	 em	 ciência	 forense	 para</p><p>identificar	a	compatibilidade	de	materiais	biológicos	encontrados	em	cenas	de</p><p>crimes	(como	sangue,	sêmen,	fios	de	cabelo	etc.)	com	possíveis	suspeitos.	Essa</p><p>técnica	ficou	conhecida	como	DNA	fingerprinting.</p><p>•	 Na	 área	 de	 reprodução	 humana	 é	 possível	 usar	 a	 genética	 para	 identificar</p><p>possíveis causas de infertilidade, como a causada por mutações no cromossomo</p><p>Y	e	também	para	técnicas	de	reprodução	assistida,	como	a	inseminação	artificial,</p><p>a	 inseminação	 in	vitro	 (FIV)	e	a	 Injeção	Citoplasmática	de	Espermatozoides</p><p>(ICSI).</p><p>•	 O	Diagnóstico	Genético	Pré-implantacional	(PGD)	e	o	Screening	Genético	Pré-</p><p>Implantacional	(PGS)	tem	o	objetivo	de	analisar	o	embrião	gerado	por	FIV	ou</p><p>ICSI	antes	de	ele	ser	implantado	no	útero	da	mãe.	No	PGD	são	pesquisadas</p><p>doenças	específicas	e	no	PGS	é	feita	uma	triagem	de	possíveis	anormalidades</p><p>genéticas.</p><p>207</p><p>• O aconselhamento genético é um procedimento multidisciplinar que tem</p><p>como	objetivo	orientar	casais	que	desejam	ter	filhos	sobre	o	risco	de	ocorrência</p><p>de	determinadas	doenças	genéticas	em	sua	família.	Pode	ser	prospectivo	ou</p><p>retrospectivo.</p><p>•	 As	 terapias	 com	 células-tronco	 podem	 utilizar	 células	 mesenquimais	 ou</p><p>hematopoiéticas (como no transplante de medula óssea) e, mais recentemente,</p><p>células-tronco	pluripotentes	induzidas	(iPSC)	obtidas	através	da	reprogramação</p><p>de	células	somáticas.	A	grande	vantagem	desse	método	é	a	não	utilização	de</p><p>embriões	humanos.</p><p>•	 A	 terapia	 gênica	 é	 definida	 como	 a	 transferência	 de	material	 genético	 para</p><p>células	de	um	paciente	visando	à	cura	ou	à	melhora	de	determinada	doença.</p><p>Para	isso	é	preciso	definir	o	gene	que	irá	corrigir	a	doença	em	questão,	adicioná-</p><p>lo	a	um	vetor	e	inseri-lo	na	célula	do	paciente.	O	gene	adicionado	irá	produzir</p><p>a	proteína	que	substituirá	a	proteína	mutante.</p><p>208</p><p>1		A	metodologia	mais	simples	e	barata	para	detectar	síndrome	de	Down	é</p><p>__________, no entanto, a técnica possui como desvantagem o _____________</p><p>devido	 à	 necessidade	de	 fazer	 ____________	para	 obter	 ______________.</p><p>Assinale	a	alternativa	a	seguir	que	contém	a	ordem	correta	das	informações</p><p>que	preenchem	as	lacunas.</p><p>a)	(			)	 Bandeamento	G	–	uso	de	corantes	tóxicos	–	clonagem	celular	–	Células</p><p>em	divisão.</p><p>b)	(			)	 PCR	 –	uso	de	 equipamentos	 complexos	 –	 amplificação	do	DNA	–	 a</p><p>sequência	gênica	do	paciente.</p><p>c)	(			)	 FISH	–	uso	de	sondas	fluorescentes	–	amplificação	do	DNA	–	a	imagem</p><p>da	trissomia	do	21.</p><p>d)	(			)	 Bandeamento	 G	 –	 tempo	 para	 obter	 o	 resultado	 –	 cultura	 celular	 –</p><p>células	em	divisão.</p><p>2		Sobre	a	técnica	de	hibridização	fluorescente	in situ	(FISH),	utilizada	assinale</p><p>a alternativa incorreta:</p><p>a) ( ) Ela utiliza sondas marcadas com sequências de nucleotídeos</p><p>complementares	a	sequência	de	DNA	alvo.</p><p>b)	(			)	Após	 a	 extração	 do	 DNA	 e	 marcação	 com	 a	 sonda	 fluorescente	 é</p><p>necessário fazer uma eletroforese em gel de agarose para visualizar as</p><p>bandas	fluorescentes.</p><p>c)	(			)	Diferente	da	citogenética	clássica,	ela	pode	ser	usada	no	diagnóstico	de</p><p>microdeleções.</p><p>d) ( ) Ela pode ser usada no diagnóstico de doenças genéticas como a</p><p>síndrome	de	Down	 e	 também	para	doenças	 somáticas,	 como	a	mutação</p><p>BCR/ABL	presente	em	algumas	leucemias.</p><p>3		Sobre	o	diagnóstico	pré-natal,	é	incorreto	afirmar:</p><p>a)	(			)	Uma	das	 formas	de	 coletar	material	para	a	 análise	 é	pela	 técnica	de</p><p>amniocentese que coleta o líquido amniótico através de uma agulha que</p><p>perfura	o	ventre	materno.</p><p>b) ( ) Para detectar aberrações cromossômicas, as células coletadas por</p><p>amniocentese são postas em cultura e os cromossomos metafásicos são</p><p>analisados	numérica	e	estruturalmente.</p><p>c) ( ) Para o diagnóstico de doenças monogênicas são feitas técnicas de</p><p>cultura	celular	para	amplificação	do	gene	obtido	do	material	fetal	a	partir</p><p>de	células	em	divisão.</p><p>d)	(			)	 Para	a	pesquisa	de	doenças	genéticas	específicas	o	ideal	é	usar	a	técnica</p><p>de PCR ou suas variações, já para realizar uma triagem, o ideal</p><p>é a técnica</p><p>de	CGH-array.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>209</p><p>4		Sobre	o	exame	de	sexagem	fetal,	assinale	as	afirmativas	a	seguir	e	selecione</p><p>a alternativa que contém todas as sentenças corretas:</p><p>I-	 O	 exame	 é	 feito	 pela	 pesquisa	do	 cromossomo	Y	na	 amostra	de	 sangue</p><p>materno.</p><p>II-		O	exame	é	 feito	pela	pesquisa	do	cromossomo	X	na	amostra	de	sangue</p><p>materno.</p><p>III-	A	técnica	usada	é	PCR	seguida	de	eletroforese	em	gel	de	agarose.</p><p>IV-	Após	a	8ª	 semana	de	gestação,	a	confiabilidade	do	resultado	é	de	99%,</p><p>inclusive	em	gravidezes	gemelares.</p><p>a)	(			)	As	afirmativas	I	e	III	estão	corretas.</p><p>b)	(			)	As	afirmativas	II	e	III	estão	corretas.</p><p>c)	(			)	As	afirmativas	I	e	IV	estão	corretas.</p><p>d)	(			)	As	afirmativas	I,	III	e	IV	estão	corretas.</p><p>5		Sobre	o	uso	da	Genética	nas	ciências	forenses	e	nos	testes	de	paternidade	é</p><p>incorreto	afirmar:</p><p>a)	(			)	Assim	 como	 no	 teste	 de	 paternidade,	 a	 análise	 forense	 é	 feita	 pela</p><p>avaliação	de	microssatélites	(ou	STR).</p><p>b) ( ) Em geral são feitas técnicas de PCR seguida de eletroforese em um</p><p>método	conhecido	como	DNA	fingerprinting.</p><p>c)	(			)	Na	interpretação	do	resultado	do	teste	de	paternidade,	as	bandas	da</p><p>criança	são	comparadas	com	as	bandas	da	mãe	e	do	suposto	pai.</p><p>d)	(			)	A	 confiabilidade	 do	 resultado	 depende	 da	 quantidade	 de	 material</p><p>coletado,	sendo	que	são	necessárias	grandes	quantidades	de	DNA	para	a</p><p>obtenção	do	resultado.</p><p>6		Sobre	o	papel	da	Genética	nas	técnicas	de	reprodução	humana,	analise	as</p><p>sentenças a seguir e selecione a alternativa que contém apenas sentenças</p><p>corretas.</p><p>I-	Microdeleções	no	cromossomo	Y	podem	ser	uma	das	causas	de	infertilidade</p><p>masculina	e	elas	podem	ser	detectadas	por	técnicas	de	citogenética	clássica.</p><p>II-		 A	 fertilização	 in	 vitro	 (FIV)	 é	 uma	 técnica	 intracorpórea,	 na	 qual	 a</p><p>fecundação	ocorre	dentro	da	mulher.</p><p>III-	A	injeção	citoplasmática	de	espermatozoides	(ICSI)	consiste	na	introdução</p><p>de um único espermatozoide no interior do ovócito com o auxílio de</p><p>micromanipuladores.</p><p>IV-	O	Diagnóstico	Genético	Pré-Implantacional	(PGD)	e	o	Screening	Genético</p><p>Pré-Implantacional	(PGS)	têm	o	objetivo	de	analisar	o	embrião	gerado	por</p><p>FIV	ou	ICSI	ainda	nos	primeiros	estágios	de	desenvolvimento	para	detectar</p><p>doenças	genéticas.</p><p>210</p><p>a)	(			)	As	afirmativas	I	e	III	estão	corretas.</p><p>b)	(			)	As	afirmativas	III	e	IV	estão	corretas.</p><p>c)	(			)	As	afirmativas	II	e	IV	estão	corretas.</p><p>d)	(			)	As	afirmativas	II,	III	e	IV	estão	corretas.</p><p>7		Sobre	a	terapia	gênica,	analise	as	sentenças	a	seguir	e	selecione	a	alternativa</p><p>que	contém	apenas	sentenças	corretas.</p><p>I-	 Em	pacientes	 com	doenças	 genéticas	 nas	 quais	 um	gene	 está	defeituoso</p><p>ou ausente, é possível inserir genes funcionais que substituem os genes</p><p>defeituosos	do	paciente.</p><p>II-		A	 terapia	 gênica	 pode	 utilizar	 técnicas	 físicas	 químicas	 e/ou	 biológicas</p><p>como vetores virais para inserir o transgene e pode ser realizada in vivo ou</p><p>ex vivo.</p><p>III-	A	 anemia	 falciforme	 é	 um	 exemplo	 de	 doença	 genética	 que	 pode	 ser</p><p>tratada	pela	terapia	gênica.</p><p>IV-	A	terapia	gênica	utiliza	técnicas	de	clonagem	molecular,	biologia	molecular</p><p>e	cultivo	celular.</p><p>a)	(			)	As	afirmativas	I,	II	e	IV	estão	corretas.</p><p>b)	(			)	As	afirmativas	II,	III	e	IV	estão	corretas.</p><p>c)	(			)	As	afirmativas	I	e	III	estão	corretas.</p><p>d)	(			)	 Todas	as	afirmativas	estão	corretas.</p><p>211</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Olá,	acadêmico,	seja	bem-vindo	ao	último	tópico	do	nosso	Livro	Didático</p><p>de	Genética	Humana	e	Médica!</p><p>Neste	tópico,	nós	iremos	abordar	o	princípio	de	alguns	conceitos	bastante</p><p>amplos	e	complexos,	mas	que	são	muito	importantes	dentro	da	Genética	e,	por	isso,</p><p>é	necessário	que	você	conheça	pelo	menos	os	seus	fundamentos:	a	Farmacogenética</p><p>e	a	Farmacogenômica,	a	Nutrigenômica,	os	alimentos	transgênicos	e	o	papel	da</p><p>Genética	no	desempenho	esportivo.</p><p>Por	fim,	iremos	discutir	algumas	questões	de	bioética,	pois	você	já	deve	ter</p><p>percebido que a possibilidade de manipular genes vegetais, animais e humanos</p><p>abre precedentes para uma série de questões que tornam necessária a discussão</p><p>sobre	o	desenvolvimento	da	ciência	nessa	área.	Até	onde	devemos	ir?</p><p>Juntos,	nós	viemos	de	uma	longa	jornada	desde	o	aprendizado	sobre	os</p><p>princípios	moleculares	da	Genética	na	Unidade	1,	quando	você	aprendeu	sobre</p><p>divisão celular, cromossomos, embriogênese e a organização do genoma humano;</p><p>passando pelo conhecimento dos fundamentos da hereditariedade e alterações</p><p>cromossômicas	 na	 Unidade	 2,	 onde	 você	 ainda	 estudou	 a	 Imunogenética	 e</p><p>a	Genética	 de	 tumores;	 até	 finalmente	 chegar	 à	Unidade	 3,	 na	 qual	 todo	 esse</p><p>conhecimento foi aplicado em técnicas de Citogenética e Biologia Molecular, as</p><p>quais, por sua vez, você aprendeu que são utilizadas em uma série de atividades</p><p>clínicas	e	de	pesquisa.</p><p>Neste	último	tópico,	nós	esperamos	que	você	seja	capaz	de	entender	os</p><p>conceitos apresentados e aplicar tudo o que aprendeu até aqui para tirar suas</p><p>próprias	conclusões	sobre	as	discussões	éticas	que	permeiam	o	campo	da	Genética.</p><p>Obrigada pela sua companhia até aqui e bom aprendizado desses últimos</p><p>conteúdos referentes ao nosso livro!</p><p>Bons estudos!</p><p>TÓPICO 3 —</p><p>OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA</p><p>212</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>2 FARMACOGENÉTICA E FARMACOGENÔMICA</p><p>Imagine, acadêmico, que uma pessoa descobre possuir uma doença grave,</p><p>como	um	câncer.	Ao	descobrir	a	doença,	esse	indivíduo	receberá	um	tratamento</p><p>com	 medicamentos	 quimioterápicos	 utilizados	 para	 o	 seu	 tipo	 específico	 de</p><p>câncer.	Mas	você	já	se	perguntou	por	que	algumas	pessoas	são	curadas	e	outras,</p><p>que receberam exatamente o mesmo protocolo de tratamento, não são? Claro</p><p>que existe uma série de fatores envolvidos no sucesso da quimioterapia, mas um</p><p>desses	fatores	é	a	variabilidade	genética	da	população.</p><p>Essa variabilidade faz com que uma pessoa tenha sucesso no tratamento</p><p>com	um	fármaco	X,	enquanto	que	outra	pessoa	seja	totalmente	resistente	a	ele.</p><p>Não	seria	incrível	se,	ao	descobrir	um	câncer,	por	exemplo,	fosse	possível	fazer</p><p>uma	análise	genética	desse	paciente	e,	ao	 invés	de	 tratá-lo	com	medicamentos</p><p>genéricos que não sabemos se terão efeito, conhecer exatamente quais fármacos</p><p>serão	efetivos	e	administrá-los	 já	no	início	do	tratamento?	Em	outras	palavras,</p><p>abandonar a tentativa e erro e ir direto ao alvo?</p><p>Nesse	 contexto,	 sabendo	 que	 a	 resposta	 farmacológica	 para	 um</p><p>medicamento não é a mesma para todos os indivíduos devido, entre outros</p><p>fatores,	 à	 variabilidade	 genética,	 a	 Farmacogenética é a ciência que estuda a</p><p>variabilidade das respostas a fármacos em função das variações genéticas dos</p><p>indivíduos.	Enquanto	a	Farmacogenética	estuda	os	efeitos	de	genes	isolados,	a</p><p>Farmacogenômica estuda o efeito do genoma como um todo, bem como o efeito</p><p>das	interações	de	vários	genes	simultaneamente.</p><p>As	duas	ciências	permitem	o	que	hoje	chamamos	de	Medicina	Personalizada,</p><p>a	qual	é	baseada	na	investigação	do	perfil	genético	de	um	indivíduo	para	escolher</p><p>a	melhor	 opção	 terapêutica	 para	 ele.	 O	 objetivo	 da	Medicina	 Personalizada	 é</p><p>aumentar	ao	máximo	a	probabilidade	de	eficácia	terapêutica	e	minimizar	o	risco</p><p>de	toxicidade	e	reações	adversas	graves	(NOVA,	2016).</p><p>Uma	das	principais	aplicações	da	Medicina	Personalizada	é	no	tratamento</p><p>do	câncer.	Na	Figura	21	é	possível	observar	uma	imagem	em	que	a	 técnica	de</p><p>FISH	foi	utilizada	para	 identificar	o	gene	amplificado	HER-2/neu (identificado</p><p>na	 imagem	pela	fluorescência	vermelha,	 a	fluorescência	verde	 corresponde	 ao</p><p>controle	da	reação).	Aproximadamente	25%	dos	pacientes	com	câncer	de	mama</p><p>possuem	amplificação	desse	gene.	Nesses	pacientes	é	possível	utilizar	o	fármaco</p><p>trastuzumabe (Herceptin®), que tem como alvo a proteína produzida por esse</p><p>gene	anormal.	No	entanto,	nos	75%	dos	pacientes	com	câncer	de	mama	negativos</p><p>para	HER-2,	o	fármaco	não	será	eficiente	e	serão	necessários	outros	medicamentos</p><p>(BRASIL,	2017).</p><p>TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA</p><p>213</p><p>FIGURA</p><p>21 - IMAGEM DE CÉLULAS DE TUMORES DE CÂNCER DE MAMA POSITIVAS PARA HER-2</p><p>FONTE: <https://labtestsonline.org/sites/aacc-lto.us/files/inline-images/Fish%20HER2neu.jpg>.</p><p>Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>Outro	exemplo	das	aplicações	da	Farmacogenética	e	da	Faramacogenômica</p><p>é na avaliação do tratamento com Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina</p><p>(ISRS).	Os	 ISRS	 são	uma	classe	de	medicamentos	utilizados	no	 tratamento	de</p><p>uma série de doenças relacionadas ao neurotransmissor serotonina, como</p><p>esquizofrenia,	ansiedade,	depressão	etc.	Apesar	de	terem	melhorado	de	maneira</p><p>significativa	o	tratamento	de	doenças	psíquicas,	os	mecanismos	de	ação	dos	ISRS</p><p>ainda	não	são	totalmente	conhecidos.	Além	disso,	o	efeito	desses	 fármacos	em</p><p>um grupo de pacientes é bastante diverso: enquanto algumas pessoas respondem</p><p>muito	bem	a	baixas	doses	do	ISRS	sertralina,	por	exemplo,	outras	não	respondem</p><p>ou apresentam muitos efeitos adversos ou necessitam de doses muito altas e, em</p><p>função	disso,	precisam	 tentar	outro	medicamento.	Como	as	doenças	psíquicas</p><p>são bastante complexas e possuem componentes genéticos, o conhecimento</p><p>da variabilidade em genes envolvidos no metabolismo dos antidepressivos ou</p><p>nos	genes	codificadores	de	proteínas	relacionadas	com	seus	sítios	de	ação	pode</p><p>fornecer informações que ajudem no manejo de dosagens e personalização da</p><p>escolha das medicações utilizadas para o tratamento da depressão e ansiedade,</p><p>doenças	cada	vez	mais	comuns	na	nossa	sociedade	(SILVA;	ANDRADE,	2008).</p><p>2.1 NUTRIGENÔMICA</p><p>De	 maneira	 semelhante	 à	 Farmacogenômica,	 a	 Nutrigenômica	 é	 um</p><p>campo que vem crescendo na atualidade e tem o objetivo de estabelecer dietas</p><p>personalizadas, com base no genótipo de cada indivíduo, para a promoção</p><p>da	 saúde	 e	 redução	do	 risco	de	doenças	 crônicas,	 como	o	 câncer.	 Já	 está	 bem</p><p>estabelecido que alguns nutrientes e compostos bioativos, principalmente os de</p><p>origem	vegetal,	possuem	efeito	protetor	contra	determinadas	doenças.	Por	outro</p><p>lado, a variação genética que discutimos no tópico anterior também está presente</p><p>na	maneira	como	esses	nutrientes	atuam	no	nosso	corpo.	Tessarin	e	Silva	(2013,	p.</p><p>79)	discutem	por	que	isso	acontece:</p><p>214</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>A	partir	de	dados	do	sequenciamento	do	DNA	humano,	constatou-se</p><p>que, apesar das profundas diferenças existentes entre os indivíduos</p><p>quanto a seus fenótipos, como cor da pele, tipo de cabelo, peso e</p><p>altura,	 seus	 genomas	 apresentam	 similaridade	 de	 cerca	 de	 99,9%.</p><p>A	 pequena	 variação	 interindividual	 de	 0,1%	 se	 dá,	 principalmente,</p><p>por	meio	 de	 alterações	 discretas	 na	 sequência	 do	DNA	 conhecidas</p><p>como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs,	 pronunciam-se</p><p>“snips”),	que	existem	aos	milhões	no	genoma	humano.	Muitas	vezes,</p><p>os	SNPs	podem	levar	a	mudanças	na	estrutura,	função,	quantidade	ou</p><p>localização	das	proteínas	 codificadas,	 alterando	 inúmeros	processos</p><p>fisiológicos.	Além	de	 interferirem	em	características	 físicas,	os	SNPs</p><p>também	 podem	 influenciar	 o	 risco	 para	 doenças	 crônicas	 não-</p><p>transmissíveis,	necessidades	de	nutrientes	e	resposta	aos	alimentos.</p><p>Mas	 você	 deve	 se	 perguntar	 como	 isso	 acontece.	 Veja	 a	 Figura	 22	 e</p><p>imagine que os nutrientes que ingerimos são sinais que são detectados pelas</p><p>células.	Uma	vez	detectados,	esses	sinais	desencadeiam	alterações	na	expressão</p><p>dos genes: por exemplo, podem induzir o aumento ou a diminuição da síntese</p><p>de	determinadas	proteínas.	Essas	proteínas	podem	estar	relacionadas	à	produção</p><p>de	 energia,	 a	 processos	metabólicos	 e	 inflamatórios	 e	 também	 à	 proliferação,</p><p>diferenciação	 e	morte	 celular.	Por	 isso,	 imagine	um	paciente	 com	câncer,	 com</p><p>uma	doença	 inflamatória	 como	a	 aterosclerose	ou	 com	qualquer	outra	doença</p><p>crônica.	 O	 conhecimento	 sobre	 a	 capacidade	 dos	 nutrientes	 de	 modular	 a</p><p>expressão	gênica	deve	ser	considerado	na	hora	de	escolher	alimentos	específicos</p><p>que	podem	melhorar	 o	prognóstico	 e	 a	 qualidade	de	vida	desses	pacientes.	É</p><p>claro, acadêmico, que a ingestão e compostos bioativos nem sempre substitui</p><p>o uso de medicamentos, mas a nutrigenômica pode e deve ser uma aliada da</p><p>terapia	medicamentosa.	Por	outro	lado,	estudos	mostram	que	dietas	específicas</p><p>estão associadas ao controle de determinadas doença sem o uso de moléculas</p><p>sintéticas, como o hipotireoidismo e a síndrome do ovário policístico, além da dieta</p><p>cetogênica	para	pacientes	com	autismo	 (TESSARIN;	SILVA,	2013;	MEZZOMO;</p><p>NADAL,	2016;	CICCANTELLI;	DONINI,	2019).</p><p>TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA</p><p>215</p><p>FONTE: <https://3rlab.fi les.wordpress.com/2016/09/nutri-2.jpg?w=474&h=307>. Acesso em: 15</p><p>jun. 2020.</p><p>FIGURA 22 - CADEIA DE EVENTOS DESDE A INGESTÃO DE UM NUTRIENTE ATÉ A RESPOSTA</p><p>METABÓLICA BASEADA NA MODULAÇÃO GÊNICA</p><p>2.2 A INFLUÊNCIA GENÉTICA NO TREINAMENTO ESPORTIVO</p><p>Além	do	impacto	da	dieta	na	promoção	da	saúde,	a	prática	da	atividade</p><p>física regular é outro importante fator a se considerar na prevenção e no</p><p>tratamento	 de	 inúmeras	 doenças;	 por	 isso,	 a	 Organização	Mundial	 da	 Saúde</p><p>(2020)	 recomenda	 a	 realização	 de,	 pelo	menos,	 30	minutos	 de	 atividade	 física</p><p>moderada	por	dia.</p><p>Porém, além de fatores externos como o tipo de treinamento e a dieta, é</p><p>inegável que a genética desempenha um papel importante no grau de adaptação</p><p>de	um	indivíduo	a	determinada	atividade	física.	Para	pessoas	comuns,	esse	papel</p><p>não	é	tão	evidente,	mas	em	atletas	de	alto	rendimento	essa	infl	uência	é	bastante</p><p>clara.	De	fato,	hoje	são	conhecidos	mais	de	200	genes	que	estão	relacionados	ao</p><p>desempenho	físico	humano.	Eles	estão	relacionados,	por	exemplo,	à	geração	de</p><p>energia, síntese proteica, atuação como neurotransmissores ou receptores de sinais</p><p>hormonais	e	infl	uenciam,	entre	outros,	o	ganho	de	massa	muscular,	a	resistência</p><p>muscular	e	a	densidade	óssea,	os	quais	tem	grande	impacto	na	performance.	Veja</p><p>o exemplo do gene ACTN3, responsável pela proteína alfa-actina-3, presente</p><p>em fi bras musculares de contração rápida, as quais que possuem maior ganho</p><p>de	massa	muscular	 e	 volume.	Essa	proteína	 é	 expressa	pelo	 alelo	 funcional	R</p><p>em	 indivíduos	 homozigotos	 ou	 heterozigotos.	 Porém	 existe	 um	 polimorfi	smo</p><p>chamado R577X no gene ACTN3 (descrito pelo alelo não funcional X), que está</p><p>presente	 em	 cerca	 de	 18%	 da	 população	 saudável.	 Indivíduos	XX têm maior</p><p>difi	culdade	para	realizar	exercícios	de	força	e	tendem	a	ser	sedentários	ou	realizar</p><p>216</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>atividades	 aeróbias.	 Um	 estudo	 com	 jogadores	 de	 futebol	mostrou	 ainda	 que</p><p>indivíduos RR ou RX eram mais rápidos e melhores em saltos que indivíduos XX</p><p>(TRINDADE,	2017).</p><p>Além	do	gene	ACTN3, tem sido demonstrado que indivíduos que possuem</p><p>concentrações aumentadas do fator de crescimento IGF-1 têm	maior	lubrificação</p><p>das	articulações,	maior	massa	e	força	na	musculatura	esquelética.	Aqueles	com</p><p>maior produção de eritropoetina têm maior liberação de oxigênio nos tecidos</p><p>ativos durante o exercício físico e possuem melhor desempenho em atividades de</p><p>caráter	aeróbio.	Além	disso,	já	se	sabe	que	existem	variantes	genéticas	associadas</p><p>a uma maior predisposição a lesões,	de	forma	que	a	identificação	desses	casos</p><p>permite	preparar	melhor	o	atleta	com	o	objetivo	de	preveni-las	 (SOUZA	et al.,</p><p>2019).</p><p>Doping genético</p><p>O chamado doping genético consiste no uso de células, genes e elementos gênicos, ou</p><p>na modulação da expressão gênica, com objetivo de melhorar o desempenho esportivo.</p><p>O princípio é exatamente o mesmo que foi apresentado na terapia gênica (inserção</p><p>do gene-alvo dentro da célula do indivíduo com o uso de um vetor, sendo que o gene</p><p>produzirá a proteína desejada), a diferença é que nesse caso o objetivo não é terapêutico,</p><p>mas sim relacionado à performance. Os principais alvos em atletas são: eritropoietina,</p><p>bloqueadores de miostatina, hormônio de crescimento humano, fator de crescimento</p><p>IGF-1, endorfinas, leptina etc. O doping genético é um dos grandes desafios</p><p>realizar a divisão (ABBAS; DUTTA, 2009). Ela é</p><p>dividida em duas fases de intervalo, chamadas gap1 (G1) e gap2 (G2), e uma fase</p><p>de síntese (S). Na Figura 5, você pode observar um esquema representativo do</p><p>ciclo celular com as fases da intérfase e da mitose. Segundo a figura, na fase G1</p><p>ocorre a preparação para a divisão, com aumento do volume celular, condensação</p><p>dos cromossomos e produção de proteínas que serão essenciais para a nova</p><p>célula. Na fase S ocorre a síntese de novo DNA de forma que a célula duplica o</p><p>seu número de cromossomos. Nós discutiremos detalhadamente os processos de</p><p>replicação do DNA no Tópico 3 desta unidade. Finalmente, após a replicação do</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>9</p><p>DNA, inicia-se a fase G2, durante a qual a célula duplica seus centríolos, organelas</p><p>que serão necessárias durante a divisão e sintetiza componentes necessários para</p><p>a mitose, por exemplo, o fuso mitótico (LEWIS, 2010).</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 50)</p><p>FIGURA 5 - CICLO CELULAR DIVIDIDO EM INTÉRFASE E MITOSE</p><p>O ciclo celular é altamente regulado. O termo checkpoint ou pontos de</p><p>checagem refere-se aos mecanismos pelos quais a célula bloqueia de forma ativa</p><p>o ciclo celular até que um processo, como a replicação do DNA ou a mitose,</p><p>ocorra de forma completa e sem erros. Durante o ciclo celular são reconhecidos</p><p>três pontos de bloqueio principais: em G1, antes de a célula entrar na fase S do</p><p>ciclo; em G2, antes de a célula entrar em mitose; e durante a metáfase (KASTAN;</p><p>BARTEK, 2004). Se, durante o processo de divisão celular, ocorre um erro como</p><p>uma mutação, por exemplo, os pontos de checagem bloqueiam o ciclo celular</p><p>para permitir que proteínas especiais reparem o dano e, assim, garantir que as</p><p>células-filhas não serão prejudicadas. Quando o dano não pode ser reparado,</p><p>a célula em um processo de morte regulada, chamado de apoptose, conhecido</p><p>como “suicídio celular”.</p><p>A apoptose é um tipo de morte celular que ocorre de forma natural</p><p>durante toda a vida de um organismo. Ela envolve alterações morfológicas</p><p>características como diminuição do volume do núcleo e da célula, fragmentação</p><p>do DNA e invaginações na membrana plasmática, chamadas blebs, que separam</p><p>os fragmentos celulares em corpos apoptóticos. Essas estruturas são reconhecidas</p><p>pelo sistema imune e resultam na eliminação das células danificadas sem gerar</p><p>uma intensa resposta inflamatória (KERR; WYLLIE; CURRIE, 1972; LI; GALLUZZI</p><p>et al., 2018). É importante ter em mente, acadêmico, que o equilíbrio entre divisão</p><p>e morte celular mantém o número adequado de células, permite que estruturas</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>10</p><p>cresçam durante nosso desenvolvimento e impedem o crescimento celular</p><p>anormal, como acontece em tumores. Algumas características morfológicas da</p><p>apoptose podem ser observadas na Figura 6.</p><p>FONTE: Adaptado de <https://image.slidesharecdn.com/apoptosis-121108135829-phpapp01/95/</p><p>apoptosis-3-1024.jpg?cb=1352383200>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 6 - PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA APOPTOSE</p><p>Apesar de o termo morte celular soar como algo ruim, em muitos casos é</p><p>importante que algumas células do nosso corpo possam morrer de forma controlada.</p><p>Por exemplo, você já se perguntou como seus dedos foram formados? Durante a vida</p><p>intrauterina, as células entre os seus dedos foram instruídas a morrer, permitindo que seus</p><p>dedos fossem formados. Que bom que elas fizeram isso, caso contrário, você poderia ter</p><p>mãos ou pés com membranas entre os dedos, por exemplo.</p><p>INTERESSANTE</p><p>FONTE: <http://twixar.me/KYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FORMAÇÃO DOS DEDOS</p><p>3.1 MITOSE CELULAR</p><p>A mitose, acadêmico, é o processo de divisão celular no qual uma célula-</p><p>mãe se divide em duas células-filhas geneticamente idênticas e com o mesmo</p><p>número de cromossomos (46). Como você viu na Figura 5, ela é dividida em cinco</p><p>fases: prófase, metáfase, anáfase, telófase e citocinese (ALMEIDA et al., 2005,</p><p>PIERCE, 2016).</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>11</p><p>Durante a prófase, o primeiro estágio da mitose, o DNA já foi duplicado</p><p>durante a fase de síntese da intérfase. Cada cromossomo consiste, então, em duas</p><p>subunidades paralelas, as cromátides, unidas por uma região estreita comum aos</p><p>dois, chamada de centrômero. Na prófase ocorre a condensação do DNA, o que</p><p>resulta no encurtamento e engrossamento dos cromossomos e permite que eles se</p><p>separem mais facilmente. A membrana nuclear se rompe e ocorre a formação do</p><p>fuso mitótico.</p><p>Na metáfase, os cromossomos duplicados se anexam ao fuso mitótico pelos</p><p>centrômeros e se alinham na região central (ou equador) da célula. Em seguida,</p><p>na anáfase, a membrana plasmática começa a sofrer invaginações no centro</p><p>da célula, onde os cromossomos da metáfase se alinharam. Os centrômeros se</p><p>partem, liberando as duas cromátides e dividindo os cromossomos, seguida pela</p><p>migração das cromátides para os polos opostos do fuso (SNUSTAD; SIMMONS,</p><p>2017).</p><p>Após a divisão do material nuclear, na telófase os cromossomos se</p><p>desenovelam, a membrana nuclear é novamente formada e ocorre a citocinese</p><p>(divisão do citoplasma), finalizando o ciclo de replicação. Cada célula-filha recebe</p><p>metade do material cromossômico duplicado e, dessa maneira, elas mantêm</p><p>o mesmo número de cromossomos da célula-mãe (46) (LEWIS, 2010). As fases</p><p>detalhadas da mitose estão descritas na Figura 7.</p><p>FONTE: <https://aulazen.com/wp-content/uploads/2016/06/jogo-da-mitose.jpg>. Acesso em: 9</p><p>jun. 2020.</p><p>FIGURA 7 - ETAPAS DA MITOSE</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>12</p><p>3.2 MEIOSE CELULAR</p><p>A meiose, acadêmico, é o processo que reduz o estado diploide de 46</p><p>cromossomos para o estado haploide de 23 cromossomos, isto é, reduz pela metade</p><p>o número de cromossomos de uma célula. As células haploides resultantes dão</p><p>origem aos gametas humanos (espermatozoide no homem e oócito na mulher).</p><p>Se você pensar a respeito, a meiose é um processo essencial para a vida humana.</p><p>Se não tivéssemos a divisão do número de cromossomos e a formação</p><p>de gametas haploides, cada uma dessas células teria 46 cromossomos, como</p><p>todos os nossos outros tipos celulares. Assim, quando o espermatozoide de 46</p><p>cromossomos se unisse ao óvulo, também com 46, daria origem a uma célula de</p><p>92 cromossomos, o que é incompatível com a vida humana!</p><p>Além de produzir gametas haploides, a meiose possui outra característica</p><p>fundamental: ela permite a variabilidade genética! É possível, por exemplo, que uma</p><p>pessoa produza um gameta contendo alelos para cabelos loiros e olhos azuis e outro</p><p>gameta com alelos para cabelos e olhos castanhos. A meiose explica, por exemplo,</p><p>porque irmãos possuem características diferentes entre si. Mas como isso acontece?</p><p>Como vimos anteriormente, os cromossomos de uma célula diploide se</p><p>apresentam em pares, um de origem materna e outro de origem paterna. Você</p><p>lembra como são chamados os membros de um par de cromossomos? Eles são</p><p>chamados de cromossomos homólogos! Cromossomos homólogos possuem os</p><p>mesmos genes, mas diferentes alelos (ou variantes) de um mesmo gene. Durante</p><p>a meiose, os cromossomos homólogos se associam e essa é a base do processo</p><p>que reduz o número de cromossomos ao estado haploide e permite a variação</p><p>genética (LEWIS, 2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017, MENCK; SLUYS, 2017).</p><p>Da mesma forma que acontece com a mitose, acadêmico, a duplicação</p><p>cromossômica associada à síntese de DNA, ocorre antes da primeira divisão,</p><p>durante a fase de síntese da intérfase, como você viu nos tópicos anteriores. Porém,</p><p>diferentemente da mitose, o processo de meiose conta com duas divisões celulares,</p><p>a meiose I, chamada de divisão de redução, pois reduz o número de cromossomos</p><p>duplicados de 46 para 23, e a meiose II, chamada divisão equacional, que produz</p><p>quatro células a partir das duas células formadas na primeira divisão, separando</p><p>os cromossomos duplicados. Agora veremos detalhadamente cada fase da meiose.</p><p>3.2.1 Meiose I</p><p>Após a interfase, na prófase I (prófase da meiose I), os cromossomos</p><p>das</p><p>agências antidoping, pois não há o uso de substância ilícita, o que dificulta sua detecção</p><p>(CARDOSO, 2018).</p><p>ATENCAO</p><p>Para aprender mais sobre a influência genética no desempenho esportivo, leia</p><p>os seguintes materiais:</p><p>• http://www.usp.br/aunantigo/exibir?id=7913&ed=1400&f=14;</p><p>• https://www.educacaofisica.com.br/ciencia-ef/genetica-e-desempenho-esportivo/;</p><p>• Artigo: Biologia molecular e esporte: como a genética ajuda a melhorar o desempenho de</p><p>quem pratica esporte? Disponível em: http://publicacoesacademicas.unicatolicaquixada.</p><p>edu.br/index.php/mostrabiomedicina/article/view/3916/3428.</p><p>DICAS</p><p>TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA</p><p>217</p><p>2.3 ALIMENTOS TRANSGÊNICOS</p><p>Atualmente	existe	muita	discussão	a	respeito	de	alimentos	transgênicos,</p><p>mas	você	sabe	exatamente	o	que	eles	são?	Alimentos	transgênicos	são	organismos</p><p>que, através de técnicas de engenharia genética, receberam genes de outro</p><p>organismo	a	fi	m	de	melhorar	as	características	do	alimento	original.	É	importante</p><p>lembrar, acadêmico, que a melhoria genética de plantas e vegetais é uma prática</p><p>constante e realizada pelo homem praticamente desde que ele dominou a</p><p>agricultura.</p><p>A	seleção	de	sementes	mais	resistentes,	de	frutos	mais	doces	e	de	vegetais</p><p>mais suculentos automaticamente moldou os alimentos como os conhecemos</p><p>hoje.	Atualmente,	porém,	é	possível	modifi	car	diretamente	o	DNA	das	plantas</p><p>e rapidamente acrescentar genes de outras espécies aos genomas vegetais por</p><p>técnicas	 de	 recombinação	 do	 DNA.	 Com	 isso	 é	 possível	 obter	 plantas	 mais</p><p>resistentes	a	pragas,	maiores	e	mais	palatáveis.</p><p>Os vegetais transgênicos podem ser produzidos por vários procedimentos</p><p>diferentes, porém o mais utilizado é a transformação mediada por Agrobacterium</p><p>tumefaciens	(Figura	23).	A. tumefaciens é uma bactéria do solo que possui genes</p><p>(chamados genes cry),	que	codifi	cam	proteínas	tóxicas	para	insetos	como	besouros</p><p>e	lagartas.	Assim,	ao	inserir	o	segmento	de	DNA	dessa	bactéria	que	contém	os</p><p>genes cry para as células vegetais, elas passam a produzir essa proteína tóxica, o</p><p>que	a	protege	dos	insetos	que	se	alimentam	do	vegetal	(BROWN,	2009).</p><p>FONTE: <https://meioambiente.culturamix.com/blog/wp-content/uploads/2013/02/Saiba-Mais.</p><p>gif>. Acesso em: 15 jun. 2020.</p><p>FIGURA 23 - PRODUÇÃO DE ALIMENTOS TRANSGÊNICOS PELA INSERÇÃO DE GENES CRY</p><p>218</p><p>UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA</p><p>3 PRINCÍPIOS ÉTICOS EM MANIPULAÇÃO GENÉTICA</p><p>Você	viu,	 ao	 longo	deste	 livro,	 acadêmico,	que	os	avanços	 recentes	em</p><p>Genética,	Biologia	Molecular,	Biotecnologia	e	Engenharia	Genética	possibilitaram</p><p>o avanço de técnicas laboratoriais que permitiram aos cientistas manipular o</p><p>DNA	de	plantas,	animais	e	mesmo	de	seres	humanos	com	o	objetivo	de	alterar</p><p>suas	características	originais.	 Já	há	muito	 tempo	 inúmeras	questões	de	“certo”</p><p>ou “errado”, “bom” ou “mal” estão envolvidas na medicina, mas o número de</p><p>questionamentos e de questionadores só cresce com o desenvolvimento dela: que</p><p>destino dar a uma gestação de um feto anencéfalo? Como aliviar a dor de um</p><p>paciente	terminal?	Deve-se	permitir	selecionar	embriões	na	FIV?	E	o	que	fazer</p><p>com aqueles não selecionados?</p><p>Como você pode imaginar, todas essas possibilidades rendem inúmeros</p><p>debates sobre possíveis riscos biológicos dessas práticas, bem como sobre os</p><p>aspectos	éticos	das	pesquisas	(DIAFÉRIA,	2002;	SNUSTED;	SIMMONS,	2017).</p><p>Segundo	o	dicionário	Aurélio,	a	ética	é	definida	como	“o	estudo	dos	juízos</p><p>de	apreciação	que	se	referem	à	conduta	humana	susceptível	de	qualificação	do</p><p>ponto	de	vista	do	bem	e	do	mal,	seja	relativamente	à	determinada	sociedade,	seja</p><p>de	modo	absoluto”	(FERREIRA,	2005,	p.	383).	Em	outras	palavras,	ética	é	o	ramo</p><p>da	filosofia	que	estuda	o	comportamento	humano	a	fim	de	estabelecer	limites	que</p><p>garantem	uma	convivência	pacífica	dentro	de	uma	sociedade.	Ela	define	o	que	é</p><p>correto	e	incorreto	no	agir	humano.</p><p>Na	década	de	1970,	surgiu	o	termo	Bioética, que busca aplicar a ética no</p><p>contexto	da	biomedicina	e	da	tecnologia	científica	a	fim	de,	entre	outros	objetivos,</p><p>proteger	a	vida	e	a	dignidade	humana	(TELES,	2014).</p><p>Com	o	termo	Bioética	tenta-se	focalizar	a	reflexão	ética	no	fenômeno</p><p>vida.	 Constata-se	 que	 existem	 formas	 diversas	 de	 vida	 e	 modos</p><p>diferentes	de	consideração	dos	aspectos	éticos	com	elas	relacionados.</p><p>Multiplicaram-se	 as	 áreas	 diferenciados	 da	 Bioética	 e	 os	modos	 de</p><p>serem	abordadas.	A	ética	ambiental,	os	deveres	para	com	os	animais,</p><p>a ética do desenvolvimento e a ética da vida humana relacionada com</p><p>o	 uso	 adequado	 e	 o	 abuso	 das	 diversas	 biotecnologias	 aplicadas	 à</p><p>medicina	são	exemplos	dessa	diversificação.	É	esse	último,	contudo,</p><p>o	 significado	 que	 tem	 prevalecido	 na	 prática.	 Com	 o	 espetacular</p><p>desenvolvimento da biologia molecular e da genética médica, a</p><p>humanidade	deparou-se	com	novos	questionamentos	de	caráter	ético.</p><p>Para	Noelle	Lenoir,	presidente	do	Comitê	Internacional	de	Bioética	da</p><p>UNESCO,	a	Bioética	nasceu	a	partir	da	seguinte	pergunta	importância</p><p>capital:	"Qual	a	influência	do	desenvolvimento	da	biologia	molecular</p><p>no	futuro	do	homem?	(TELES,	2014,	p.	1).</p><p>Atualmente,	 a	 tecnologia	 do	 DNA	 recombinante,	 as	 possibilidades	 de</p><p>clonagem e de sequenciamento do genoma, entre outros avanços na área da</p><p>Genética,	possibilitam	a	construção	de	uma	nova	ideia	de	medicina,	a	medicina</p><p>TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA</p><p>219</p><p>preditiva	 aplicada	 à	 genética.	 É	possível	 encontrar,	 por	 exemplo,	 um	paciente</p><p>saudável e assintomático que seja portador de uma doença no seu genoma que</p><p>poderá	ou	não	aparecer	futuramente.</p><p>A	identificação	dessas	alterações	genéticas	permitirá	ao	médico	prevenir</p><p>a	 doença	 ou	 limitar	 seus	 efeitos.	 Por	 outro	 lado,	 a	 possibilidade	 de	 alterar</p><p>organismos geneticamente, sem nenhuma supervisão ou controle, pode gerar</p><p>resultados desastrosos que vão desde impactos ambientais graves até questões</p><p>relacionadas	à	perda	da	dignidade	humana,	segregação	e	eugenia.</p><p>A	 manipulação	 gênica	 pode	 curar	 e	 prevenir	 doenças,	 mas	 também</p><p>pode	criar	monstros.	Como	tudo	na	vida,	existe	um	lado	bom	e	um	lado	ruim</p><p>e, justamente por isso, é preciso cautela ao decidir até onde podemos ir com o</p><p>uso	dessas	 tecnologias.	A	 seguir	 estão	 algumas	 questões	 éticas	 relacionadas	 à</p><p>genética	e	levantadas	por	Clotet	(2009):</p><p>•	 Até	que	ponto	o	bem	da	humanidade	é	melhor	atingido	com	novas	formas	de</p><p>vida por meio da engenharia genética?</p><p>•	 Qual	é	o	impacto	para	a	saúde	do	uso	de	alimentos	transgênicos?</p><p>• Como avaliar os resultados da experimentação genética, sabendo que alguns</p><p>dos seus efeitos só serão manifestados nas gerações futuros?</p><p>•	 Quais	 são	os	 critérios	utilizados	no	momento	de	fixar	os	 riscos	 e	benefícios</p><p>experimentação genética?</p><p>•	 É	justo	incentivar,	por	meio	do	SUS,	as	terapias	gênicas	de	grande	custo	em</p><p>fetos	ou	 recém-nascidos	 com	doenças	de	alto	 risco	quando	grande	parte	da</p><p>população não tem garantidas as suas necessidades de saúde mais elementares?</p><p>•	 Quais	 são	 as	 doenças	 genéticas	 que	deveriam	 ser	 submetidas	 a	 diagnóstico</p><p>pré-natal	visando	à	interrupção	da	gravidez?</p><p>•	 Quais	 são	os	 limites	da	pesquisa	e/ou	aplicação	de	alterações	genômicas	de</p><p>células germinativas?</p><p>•	 Quais	são	os	princípios	que	deveriam	nortear	a	alteração	do	genoma	de	um	ser</p><p>ainda não nascido?</p><p>•	 Quais	são	as	fronteiras	da	eugenia?</p><p>Inúmeras	Organizações	Internacionais,	como	a	ONU,	a	UNESCO,	a	OMS</p><p>e	ONGs	espalhadas	por	todo	o	planeta,	além	de	filósofos	e	entidades	religiosas,</p><p>debatem	a	necessidade	de	diretrizes	internacionais	relacionadas	à	saúde,	justiça</p><p>e	ética	a	respeito	das	intervenções	genéticas.	Frias	(2013)	destaca	outras	questões</p><p>importantes envolvendo bioética e genética:</p><p>• Problema da pesquisa: testes de técnicas de intervenção genética em adultos</p><p>devem ser realizados quando não há tratamento possível? E em fetos e</p><p>embriões?	A	pesquisa	com	células-tronco	embrionárias	deve	ser	permitida?	E</p><p>a clonagem terapêutica?</p><p>começam a se condensar e os homólogos se alinham um ao lado um do outro,</p><p>gene por gene, em um evento chamado sinapse. Neste momento, os cromossomos</p><p>homólogos trocam pedaços do seu DNA em um processo chamado cruzamento</p><p>ou, do inglês, crossing over (Figura 8). Após o crossing over, cada cromossomo que</p><p>antes continha genes de apenas um dos pais passa a apresentar genes de ambos os</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>13</p><p>progenitores. O resultado disso é o surgimento de novas combinações genéticas.</p><p>Por exemplo: pense novamente que um dos progenitores possui alelos para</p><p>cabelos loiros e olhos azuis, enquanto o outro possui alelos para cabelos e olhos</p><p>castanhos. Após o crossing over e a mistura de genes, é possível ter cromossomos</p><p>contendo, além dos alelos originais, alelos para cabelos loiros e olhos castanhos</p><p>e alelos para cabelos castanhos e olhos azuis, por exemplo. Como a prófase I é</p><p>uma fase bastante complexa, ela é dividida em cinco fases: leptóteno, zigóteno,</p><p>paquíteno, diplóteno e dia cinese (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).</p><p>• Leptóteno: início da condensação dos cromossomos.</p><p>• Zigóteno: início do pareamento dos cromossomos, chamada de sinapse.</p><p>• Paquíteno: ocorre o crossing over, também chamado de permutação gênica, que</p><p>aumenta a variabilidade genética.</p><p>• Diplóteno: os cromossomos pareados começam a se separar, porém a região</p><p>onde houve crossing over continua em estreito contato. Esses pontos de contato</p><p>são chamados de quiasmas.</p><p>• Diacinese: a carioteca (membrana do núcleo) se rompe, os cromossomos se</p><p>condensam ainda mais e se ligam pelos centrômeros ao fuso mitótico.</p><p>Em seguida, na metáfase I, os cromossomos pareados seguem em direção</p><p>a polos opostos do fuso mitótico. Isso garante que, quando a célula-mãe se dividir,</p><p>cada célula-filha receberá um cromossomo homólogo de cada par. Durante a anáfase</p><p>I, os cromossomos pareados separam-se definitivamente em um processo chamado</p><p>disjunção cromossômica. Quando os cromossomos separados se reúnem em polos</p><p>opostos da célula, termina a primeira divisão meiótica. No estágio final, a telófase</p><p>I, o fuso se desfaz, as células-filhas são separadas por membranas, os cromossomos</p><p>são descondensados e um núcleo se forma ao redor dos cromossomos de cada nova</p><p>célula. Como você pode observar na Figura 9, as células produzidas na meiose I</p><p>contêm um número haploide de cromossomos, mas cada um deles ainda tem duas</p><p>cromátides-irmãs que não são geneticamente idênticas, pois trocaram material com</p><p>seus pares durante a prófase I (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).</p><p>FONTE: <https://pt-static.z-dn.net/files/ddd/084d897527ac8d01b4ec78f2a555ada0.jpg>. Acesso</p><p>em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 8 - REPRESENTAÇÃO DO CROSSING OVER, COM A TROCA DE MATERIAL GENÉTICO</p><p>QUE GARANTE A VARIABILIDADE GENÉTICA</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>14</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 56)</p><p>FIGURA 9 - ETAPAS DA MEIOSE I</p><p>3.2.2 Meiose II</p><p>As etapas da meiose II são muito semelhantes às etapas da mitose: enquanto</p><p>a meiose I tem como objetivo separar os cromossomos homólogos, a meiose II,</p><p>assim como a mitose, busca separar as cromátides irmãs. Como vimos no item</p><p>anterior, as células que iniciam a meiose II são células haploides originadas na</p><p>meiose I com apenas um cromossomo de cada par, mas ainda contendo duas</p><p>cromátides irmãs.</p><p>Assim, como mostra a Figura 10, durante a prófase II (prófase da meiose</p><p>II), os cromossomos se condensam, a carioteca é rompida e as duas cromátides</p><p>irmãs se ligam a lados opostos do fuso mitótico. Na metáfase II, os cromossomos</p><p>se deslocam até o plano equatorial da célula e, na anáfase II, seus centrômeros</p><p>se dividem para que as cromátides-irmãs possam se separar e seguir até os</p><p>polos opostos da célula. Este processo é chamado de disjunção das cromátides.</p><p>Finalmente, durante a telófase II, a membrana nuclear se forma novamente ao</p><p>redor das cromátides separadas, que passam a ser chamadas de cromossomos</p><p>(LEWIS, 2010; VARGAS, 2014; PIERCE, 2016).</p><p>Em humanos, o produto final da meiose são os espermatozoides e o</p><p>ovócito (oócito), que você verá com mais detalhes no Tópico 2 desta unidade. No</p><p>Quadro 2, você pode observar e comparar as principais características da mitose</p><p>e da meiose.</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>15</p><p>FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 56)</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.diferenca.com/mitose-e-meiose/>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 10 - ETAPAS DA MEIOSE II</p><p>QUADRO 2 - DIFERENÇAS ENTRE A MITOSE E A MEIOSE</p><p>MITOSE MEIOSE</p><p>DEFINIÇÃO</p><p>Processo de divisão celular em</p><p>que uma célula se divide em duas</p><p>réplicas idênticas.</p><p>Processo de produção dos gametas</p><p>humanos.</p><p>OCORRÊNCIA Células somáticas. Células germinativas.</p><p>NÚMERO DE</p><p>DIVISÕES Ocorre apenas uma divisão. Ocorrem duas divisões (meiose I</p><p>e II).</p><p>NÚMERO DE</p><p>CÉLULAS-FILHAS</p><p>Origina duas células-filhas com o</p><p>mesmo número de cromossomos da</p><p>célula-mãe (46).</p><p>Origina quatro células-filhas com</p><p>metade dos cromossomos da</p><p>célula-mãe (23).</p><p>COMPOSIÇÃO</p><p>GENÉTICA</p><p>A informação genética das células-</p><p>filhas é idêntica à célula-mãe.</p><p>Há variabilidade genética devido</p><p>ao crossing over.</p><p>FASES DA</p><p>DIVISÃO</p><p>Prófase</p><p>Metáfase</p><p>Anáfase</p><p>Telófase</p><p>Prófase I</p><p>Metáfase I</p><p>Anáfase I</p><p>Telófase I</p><p>Prófase II</p><p>Metáfase II</p><p>Anáfase II</p><p>Telófase II</p><p>CRUZAMENTO</p><p>GENÉTICO</p><p>Não há emparelhamento de</p><p>cromossomos homólogos nem</p><p>crossing over, logo nenhuma</p><p>recombinação ocorre.</p><p>Há emparelhamento de</p><p>cromossomos homólogos e crossing</p><p>over que resulta em recombinação</p><p>genética.</p><p>FUNÇÃO</p><p>Crescimento e regeneração de</p><p>tecidos, cicatrização, divisões do</p><p>zigoto durante o desenvolvimento</p><p>embrionário.</p><p>Diversidade genética através da</p><p>reprodução sexual, formação dos</p><p>gametas.</p><p>DIVISÃO DOS</p><p>CENTRÍOLOS</p><p>Os centríolos dividem-se durante a</p><p>anáfase. Durante a anáfase II.</p><p>CITOCINESE Ocorre na telófase. Ocorre na telófase I e na telófase II.</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>16</p><p>O YouTube conta com diversas videoaulas sobre mitose e meiose que podem</p><p>ajudá-lo a fixar e visualizar melhor este conteúdo! Por exemplo, acesse o canal Brasil</p><p>Escola pelo endereço https://www.youtube.com/MaisBiologiaRoger e procure por mitose</p><p>e meiose.</p><p>DICAS</p><p>3.3 CÉLULAS-TRONCO</p><p>Você já deve ter ouvido falar em células-tronco, acadêmico, mas você sabe</p><p>o que elas são e por que são tão importantes?</p><p>As células-tronco são muito raras e especiais, e se diferenciam de todos</p><p>os outros tipos celulares por apresentarem três características importantes.</p><p>Em primeiro lugar, são células não especializadas (ou indiferenciadas). Isso</p><p>significa que elas não são capazes de desempenhar funções de células normais do</p><p>nosso corpo, como bombear sangue (como uma célula da musculatura cardíaca)</p><p>ou carregar oxigênio (como uma hemácia). No entanto, justamente por serem</p><p>indiferenciadas, elas são capazes de dar origem a células altamente especializadas,</p><p>como as células cardíacas e nervosas. Essa é a segunda característica importante</p><p>das células-tronco: em determinadas circunstâncias elas podem ser induzidas</p><p>a se diferenciar dando origem a células maduras especializadas. Finalmente, a</p><p>terceira característica importante das células-tronco é que elas são capazes de se</p><p>renovar inúmeras vezes através da divisão celular, mesmo após longos períodos</p><p>de inatividade (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).</p><p>Existem, basicamente, dois tipos de células-tronco: células-tronco</p><p>embrionárias e células-tronco não embrionárias, também chamadas de somáticas</p><p>ou adultas, como pode ser visto na Figura 11. As células-tronco embrionárias</p><p>são obtidas do zigoto, resultante da fertilização do oócito pelo espermatozoide.</p><p>Esse zigoto tem a incrível capacidade de originar absolutamente todas as células</p><p>do nosso organismo e de dar origem a um indivíduo completo. Devido às suas</p><p>propriedades regenerativas originais, essas células têm potencial para tratar</p><p>inúmeras doenças, como diabetes, doença cardíaca e doenças genéticas.</p><p>No entanto, como são obtidas de embriões humanos, existem questões</p><p>éticas envolvidas que atrasam o desenvolvimento</p><p>de pesquisas científicas nessa</p><p>área. As células-tronco adultas, por outro lado, estão presentes em praticamente</p><p>todos os tecidos após o nascimento e ao longo da vida adulta. São responsáveis</p><p>por substituir células que morrem tanto por processos fisiológicos (desgaste ou</p><p>lesão) quanto patológicos. Uma limitação das células-tronco adultas é que elas</p><p>geralmente dão origem a células especializadas do tecido nas quais residem.</p><p>TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA</p><p>17</p><p>Por exemplo, uma célula-tronco hematopoiética na medula óssea é capaz de dar</p><p>origem a todas as células sanguíneas, mas não a uma célula de um tecido diferente,</p><p>como uma célula nervosa ou muscular (BORGES-OSÓRIO, 2013; VISINTIN et al.,</p><p>2013).</p><p>FONTE: <https://www.coladaweb.com/medicina-e-enfermagem/celulas-tronco>. Acesso em: 9</p><p>jun. 2020.</p><p>FIGURA 11 - CÉLULA-TRONCO EMBRIONÁRIA E CÉLULA-TRONCO ADULTA (HEMATOPOIÉTICA)</p><p>Além de serem divididas quanto a sua origem em embrionárias ou</p><p>adultas, as células-tronco podem ser divididas em relação a sua plasticidade, ou</p><p>seja, em relação a sua capacidade de se diferenciar, em totipotentes, pluripotentes</p><p>e multipotentes. A origem e as principais características de cada tipo estão</p><p>descritas no Quadro 3.</p><p>QUADRO 3 - CLASSIFICAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO HUMANAS QUANTO AO SEU POTENCIAL</p><p>DE DIFERENCIAÇÃO</p><p>FONTE: <https://www.coladaweb.com/wp-content/uploads/2014/12/20170313-celula-tronco3.</p><p>jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>18</p><p>Para conhecer mais sobre as células-tronco e seu incrível potencial terapêutico,</p><p>visite o site: https://saude.ig.com.br/celulastronco/.</p><p>Caso você se interesse em aprofundar o assunto, também recomendamos o livro: Células-</p><p>tronco: ciência, tecnologia e ética, escrito por Alice Teixeira Ferreira, Jerônimo Pereira de</p><p>França e Karolyn Sassi Ogliari.</p><p>DICAS</p><p>CAPA DO LIVRO CÉLULAS-TRONCO: CIÊNCIA, TECNOLOGIA E ÉTICA</p><p>FONTE: <https://images-na.ssl-images-amazon.com/images/I/91kW63+DpoL.jpg>. Acesso</p><p>em: 9 jun. 2020.</p><p>19</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• As células contêm, dentro do núcleo, todo o nosso genoma, ou seja, toda a</p><p>sequência de informações que formam o material genético, organizado em 46</p><p>cromossomos. Esse conjunto de cromossomos é chamado de cariótipo.</p><p>• Um cromossomo é formado por braços unidos pelo centrômero e possui regiões</p><p>chamadas telômeros em suas extremidades. Eles são classificados de acordo</p><p>com a posição do centrômero em metacêntrico, submetacêntrico, acrocêntrico</p><p>e telocêntrico.</p><p>• Nossas células somáticas possuem 23 pares de cromossomos totalizando</p><p>um número diploide (2n) de 46. Os 22 pares comuns em homens e mulheres</p><p>são chamados de autossômicos e o par restante é chamado de cromossomos</p><p>sexuais.</p><p>• As células germinativas (oócito ou espermatozoide) são nossas únicas células</p><p>haploides (n), ou seja, possuem a metade do número de cromossomos: 23.</p><p>• Cromossomos homólogos são os pares de cromossomos herdados do pai e da</p><p>mãe e possuem informações genéticas semelhantes.</p><p>• O ciclo celular diz se uma célula está se dividindo (mitose) ou não (intérfase).</p><p>É um processo regulado por pontos de checagem que garantem a duplicação</p><p>correta da célula. Quando isso não acontece, a célula recebe um sinal de morte</p><p>(apoptose).</p><p>• A mitose é o processo de divisão celular no qual uma célula-mãe se divide</p><p>em duas células-filhas geneticamente idênticas e com o mesmo número de</p><p>cromossomos (46). Ela é dividida em: prófase, metáfase, anáfase, telófase e</p><p>citocinese.</p><p>• A meiose é o processo que reduz o estado diploide de 46 cromossomos para o</p><p>estado haploide de 23 cromossomos e dá origem aos gametas. É dividida em</p><p>meiose I e II e é na prófase I que ocorre o crossing over, um fenômeno em que os</p><p>cromossomos homólogos pareados trocam materiais genéticos entre si.</p><p>• Células-tronco são células indiferenciadas capazes de autorrenovação e de se</p><p>diferenciar em células maduras especializadas. Podem ter origem embrionária</p><p>ou adulta e são divididas em totipotentes, pluripotentes e multipotentes.</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>20</p><p>1 Todas as células eucarióticas têm dentro de si uma variedade de estruturas</p><p>chamadas organelas, responsáveis pelas diferentes funções necessárias para</p><p>a manutenção do metabolismo celular. Sobre as organelas humanas citadas</p><p>a seguir, associe cada uma a sua principal função descrita na segunda</p><p>coluna.</p><p>Organela:</p><p>I- Lisossomo.</p><p>II- Retículo endoplasmático rugoso.</p><p>III- Núcleo.</p><p>IV- Retículo endoplasmático liso.</p><p>V- Complexo de Golgi.</p><p>VI- Mitocôndria.</p><p>VII- Peroxissomo.</p><p>Função:</p><p>( ) Síntese de lipídios.</p><p>( ) Contém DNA.</p><p>( ) Produção de energia.</p><p>( ) Digere restos celulares.</p><p>( ) Desintoxicação celular.</p><p>( ) Síntese de proteínas.</p><p>( ) Secreção e armazenamento.</p><p>Assinale a sequência correta:</p><p>a) ( ) I – V – IV – II – VI – VII – III.</p><p>b) ( ) IV – III – VI – I – VII – II – V.</p><p>c) ( ) VII – III – VI – IV – I – V – II.</p><p>d) ( ) V – II – III – VII – I – IV – VI.</p><p>2 Os cromossomos são constituídos por moléculas de DNA associadas</p><p>a proteínas. A respeito das características dos cromossomos humanos,</p><p>marque V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas.</p><p>( ) A extremidade do cromossomo é uma região chamada telômero e está</p><p>associada ao envelhecimento celular.</p><p>( ) Cromossomos homólogos são cópias unidas de um cromossomo recém</p><p>duplicado.</p><p>( ) As células somáticas possuem 46 cromossomos e as células germinativas,</p><p>23.</p><p>( ) Nos cromossomos acrocêntricos, o centrômero está localizado no meio do</p><p>cromossomo.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>21</p><p>Assinale a sequência correta:</p><p>a) ( ) V – F – V – V.</p><p>b) ( ) F – V – F – V.</p><p>c) ( ) V – F – V – F.</p><p>d) ( ) F – V – V – F.</p><p>3 O cariótipo é o conjunto de cromossomos de um indivíduo. Analisando</p><p>o cariótipo de uma pessoa podemos obter várias informações, como,</p><p>por exemplo, se se trata de um homem ou uma mulher. O que devemos</p><p>observar em um cariótipo para afirmar que um indivíduo é um homem</p><p>com cariótipo normal?</p><p>a) ( ) A presença do cromossomo X, pois esse é cromossomo que determina</p><p>o sexo masculino.</p><p>b) ( ) A ausência do cromossomo X, pois esse cromossomo é típico do sexo</p><p>feminino.</p><p>c) ( ) A presença de 47 cromossomos, sendo um cromossomo Y.</p><p>d) ( ) A presença de um cromossomo Y, pois indivíduos do sexo masculino</p><p>apresentam como cromossomos sexuais o X e o Y.</p><p>e) ( ) A presença de 46 cromossomos e um cromossomo Y.</p><p>4 Como reconhecimento de seus trabalhos pioneiros relacionados ao ciclo</p><p>celular, Leland H. Hartwell, Tim Hunt e Paul Nurse receberam o Prêmio</p><p>Nobel de Medicina e Fisiologia em 2001. Sabemos que o ciclo celular pode</p><p>ser dividido em duas etapas distintas: a interfase e a divisão celular. Sobre</p><p>a interfase, marque a alternativa correta.</p><p>I- Ela pode ser dividida em três etapas G1, G2 e G3.</p><p>II- Podemos definir essa etapa como um período entre duas divisões celulares.</p><p>III- Em G1 ocorre a duplicação do DNA.</p><p>IV- A célula em G1 possui metade da quantidade de DNA comparada à G2.</p><p>V- A apoptose é um processo de morte que acontece em casos de erros</p><p>detectados nos pontos de checagem e é sempre patogênica.</p><p>Estão corretas as alternativas:</p><p>a) ( ) I, IV e V.</p><p>b) ( ) II e IV.</p><p>c) ( ) II e III.</p><p>d) ( ) III, IV e V.</p><p>5 O processo de divisão celular é parte integrante do ciclo celular. Nas células</p><p>somáticas, a divisão ocorre por mitose, a qual é dividida em quatro fases.</p><p>A partir das afirmativas a seguir, relacione os estágios da mitose com suas</p><p>características principais.</p><p>22</p><p>( ) Anáfase.</p><p>( ) Metáfase.</p><p>( ) Telófase.</p><p>( ) Prófase.</p><p>I- Os cromossomos se unem ao fuso e se posicionam no centro da célula.</p><p>II- Ocorre a separação das duas cromátides-irmãs de cada par. Cada cromatina</p><p>se torna um cromossomo completamente pronto. Os dois cromossomos-</p><p>filhos liberados começam a se mover em direção às extremidades opostas</p><p>da célula.</p><p>III- Dois núcleos-filhos se formam na célula. Os cromossomos se tornam</p><p>menos condensados.</p><p>IV- O envelope nuclear se fragmenta, os cromossomos se tornam</p><p>mais</p><p>condensados e ocorre a formação do fuso mitótico.</p><p>A sequência correta é:</p><p>a) ( ) II – I – III – IV.</p><p>b) ( ) I – II – III – IV.</p><p>c) ( ) IV – I – II – III.</p><p>d) ( ) III – IV – I – II.</p><p>23</p><p>TÓPICO 2 —</p><p>UNIDADE 1</p><p>REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Bem-vindo, acadêmico, ao Tópico 2 da primeira unidade do livro de</p><p>Genética Humana e Médica. Neste tópico iremos abordar brevemente alguns</p><p>conceitos importantes sobre reprodução humana e também sobre as etapas de</p><p>formação do embrião.</p><p>Aqui, você será capaz de utilizar os conhecimentos adquiridos no tópico</p><p>anterior sobre mitose, meiose, ciclo celular e células-tronco para entender como</p><p>esses conceitos se aplicam fisiologicamente à formação do indivíduo.</p><p>Como você deve imaginar, um dos princípios fundamentais da biologia</p><p>é que toda vida é proveniente de seres vivos, o que envolve a capacidade dos</p><p>organismos de se reproduzirem para a conservação da espécie.</p><p>Assim, reprodução humana é o processo que envolve a formação de novos</p><p>indivíduos e envolve a combinação de genes de dois indivíduos progenitores</p><p>em novos arranjos (o que chamamos de recombinação gênica). Você aprendeu</p><p>também que a mitose é o processo de formação dos gametas masculino e feminino,</p><p>cada um deles contento 23 cromossomos.</p><p>Agora, você irá entender como células-tronco embrionárias dão origem</p><p>às células germinativas masculina e feminina e como elas se diferenciam para</p><p>formar os gametas maduros. Além disso, você aprenderá como o DNA haploide,</p><p>resultado da gametogênese, será unido no processo de fecundação para a</p><p>formação do zigoto que dará origem a um novo ser multicelular.</p><p>Esse processo de evolução a partir de uma única célula até o surgimento</p><p>dos primórdios dos órgãos (as primeiras oito semanas do desenvolvimento</p><p>humano) é denominado embriogênese (às vezes chamado de organogênese).</p><p>Finalmente, você irá enteder que o novo indivíduo gerado é resultado da</p><p>combinação particular de genes de ambos os pais (e não uma cópia genética de</p><p>um simples indivíduo) e que isso oferece à espécie humana melhorias que lhe</p><p>permitem sobreviver melhor que as gerações anteriores. Vamos juntos entender</p><p>como tudo isso ocorre?</p><p>24</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>2 ESPERMATOGÊNESE</p><p>A espermatogênese, acadêmico, é o nome dado à formação dos gametas</p><p>masculinos, células haploides chamadas espermatozoides, a partir de uma</p><p>célula-tronco diploide chamada espermatogônia. Em seres humanos, o tempo</p><p>necessário para a espermatogônia se desenvolver em um espermatozoide maduro</p><p>é de aproximadamente 74 dias e cerca de 300 milhões de espermatozoides são</p><p>produzidos diariamente (LEWIS, 2010).</p><p>Os testículos são as glândulas produtoras dos espermatozoides, que,</p><p>até serem ejaculados, são banhados por secreções provenientes das glândulas</p><p>anexas do aparelho reprodutor. A unidade fundamental do testículo é o túbulo</p><p>seminífero, que é formado por dois tipos de células: células de sustentação ou de</p><p>Sertoli e células da linhagem germinativa. A partir da puberdade, devido a ação</p><p>de hormônios como o FSH e a testosterona, as células germinativas se dividem</p><p>por mitose dando origem a duas células-filhas. Uma das células-filhas continua a</p><p>se especializar até se tornar um espermatozoide maduro e a outra continua sendo</p><p>uma célula-tronco, capaz de se autorrenovar e produzir continuamente novos</p><p>gametas. As células de Sertoli, por sua vez, além da função de sustentação, criam</p><p>o microambiente ideal para que a espermatogênese possa acontecer (SADLER,</p><p>2013). Na Figura 12 você pode observar um esquema do sistema reprodutor</p><p>masculino e o local de formação dos espermatozoides.</p><p>FIGURA 12 - SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO</p><p>FONTE: Adaptado de <https://pt.slideshare.net/sandrasoeiro/sistema-reprodutor-masculino-e-fe-</p><p>minino2ciclo>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>As espermatogônias, células precursoras dos espermatozoides, são</p><p>células arredondadas com um diâmetro de aproximadamente 12 μm e núcleos</p><p>arredondados ou ovoides. Existem diferentes tipos de espermatogônias que</p><p>podem ser distinguidas de acordo com sua morfologia e destino na linhagem</p><p>espermatogênica. As células mais imaturas com capacidade de autorrenovação são</p><p>chamadas de espermatogônia do tipo A, enquanto que aquelas já comprometidas</p><p>a se tornarem espermatozoides são chamadas de espermatogonia do tipo B</p><p>(SADLER, 2013).</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>25</p><p>Em intervalos regulares, diante de estímulos hormonais, a</p><p>espermatogênese é iniciada a partir de uma célula-tronco germinativa que</p><p>dá origem a uma espermatogônia do tipo A. As células do tipo A sofrem um</p><p>número limitado de divisões mitóticas para formar clones de si mesmas. A última</p><p>divisão celular produz espermatogônias do tipo B, o que caracteriza o período</p><p>germinativo da espermatogênese. Na fase de crescimento, a espermatogônia do</p><p>tipo B forma o espermatócito primário, célula que inicia, então a fase de maturação.</p><p>Os espermatócitos primários, que ainda são células diploides (2n), entram em</p><p>uma prófase prolongada (22 dias), seguida pelo término rápido da meiose I e pela</p><p>formação de espermatócitos secundários. Durante a segunda divisão meiótica,</p><p>essas células imediatamente formam as espermátides haploides (n) (GARCIA;</p><p>GARCIA FERNÁNDEZ, 2012). Finalmente, o processo de transformação da</p><p>espermátide em espermatozoide é chamado de períodode diferenciação ou</p><p>espermiogenese. Todas essas fases podem ser visualizadas na Figura 13.</p><p>FIGURA 13 - ETAPAS DA ESPERMATOGÊNESE</p><p>FONTE: <https://static.biologianet.com/conteudo/images/2018/08/espermatogenese.jpg>. Aces-</p><p>so em: 9 jun. 2020.</p><p>A espermiogênese, acadêmico, é a série de alterações morfológicas que as</p><p>espermátides sofrem para se transformar de uma célula de formato circular a uma</p><p>célula com motilidade como o espermatozoide. Essas mudanças estão ilustradas</p><p>na Figura 14 e descritas a seguir (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ, 2012):</p><p>• O complexo de Golgi forma o acrossomo, uma estrutura que cobre metade</p><p>de toda a superfície nuclear e que contém as enzimas que auxiliam o</p><p>espermatozoide a penetrar no ovócito durante a fertilização.</p><p>26</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>• Ocorre perda de parte do citoplasma e organelas desnecessárias que são</p><p>fagocitadas pelas células de Sertoli.</p><p>• O núcleo se condensa e a cromatina se torna inativa e extremamente compacada.</p><p>• As mitocôndrias migram para a base do flagelo onde formam um agregado</p><p>responsável pela produção de energia necessária para a motilidade celular.</p><p>Ocorrem modificações no formato celular com formação de duas regiões</p><p>principais, a cabeça e a cauda. Na cabeça localizam-se o núcleo e o acrossomo, já</p><p>a cauda é formada pela peça intermediária e pela cauda.</p><p>FONTE: <https://pontobiologia.com.br/wp-content/uploads/2017/07/21-9-768x442.jpg>. Acesso</p><p>em: 9 jun. 2020.</p><p>FIGURA 14 - ESPERMIOGÊNESE</p><p>Finalmente, quando estão completamente formados, os espermatozoides</p><p>entram no lúmen do túbulo seminífero do testículo. A partir daí, são empurrados</p><p>em direção ao epidídimo e liberados durante a ejaculação.</p><p>É importante lembrar, acadêmico, que embora o espermatozoide esteja</p><p>morfologicamente pronto ao ser ejaculado, ele ainda não está apto a fecundar. Isso</p><p>porque a sua passagem pelos órgãos genitais femininos é uma etapa fundamental</p><p>para capacitá-lo a realizar a fecundação (LEWIS, 2010).</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>27</p><p>3 OVOGÊNESE</p><p>A ovogênese é a formação dos gametas femininos, os ovócitos, a</p><p>partir de uma célula precursora diploide chamada ovogônia. Assim como a</p><p>espermatogênese, a ovogênese é dividida em fases: fase germinativa ou de</p><p>multiplicação, fase de crescimento e fase de maturação. No entanto, diferente</p><p>da espermatogênese que só se inicia após o nascimento, a ovogênese já começa</p><p>no período intrauterino (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ, 2012). A ovogênese</p><p>acontece nos ovários e, antes de começarmos a explicar cada uma das suas etapas,</p><p>você pode relembrar um pouco sobre a anatomia feminina na Figura</p><p>15.</p><p>FIGURA 15 - SISTEMA REPRODUTOR FEMININO</p><p>FONTE: Adaptado de <http://2.bp.blogspot.com/-6WuLojOqvUY/UiwOBjWKy1I/AAAAAAAAAFQ/</p><p>K8g006PSvBc/s640/anatomi_sistem_reproduksi_wanita.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>Como vimos, na ovogênese, a fase de multiplicação inicia-se no período</p><p>embrionário, quando as células germinativas primordiais se dividem por</p><p>mitoses para originar as ovogônia. Essas células continuam a se multiplicar</p><p>metodicamente, formando novas ovogônias, sempre diploides. Do terceiro ao</p><p>sétimo mês do desenvolvimento embrionário, estima-se existir cerca de sete</p><p>milhões de ovogônias. Muitas delas se degeneram, mas algumas iniciam um</p><p>processo de divisão meiótica e passam a ser chamadas de ovócitos primários.</p><p>Os ovócitos primários, junto com as células epiteliais adjacentes, são chamados</p><p>de folículos primordiais. Finaliza-se assim, o processo de multiplicação das</p><p>ovogônias ainda na vida fetal (SADLER, 2013).</p><p>Inicia-se, então, a fase de crescimento, quando os ovócitos primários</p><p>começam a primeira divisão da meiose. A divisão é interrompida no diplóteno</p><p>da prófase I e essa parada pode se prolongar por anos e até décadas, até a menina</p><p>entrar na puberdade. Ao nascimento, uma menina tem em seus ovários cerca</p><p>de 300.000 a 400.000 ovócitos primários. Nesse momento, todos os folículos são</p><p>primordiais, isto é, o ovócito está rodeado por apenas uma camada de células</p><p>foliculares.</p><p>28</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>Na puberdade, o número de ovócitos reduzirá para praticamente 0,8%,</p><p>e destes, menos de 500 (0,006%) serão ovulados. Durante a infância, os ovários</p><p>permanecem inativos e os ovócitos primários estão em repouso na prófase I. Neste</p><p>período de pausa, as células aumentam a sua massa citoplasmática e armazenam</p><p>substâncias de reserva (LEWIS, 2010).</p><p>Na oogênese, a fase de maturação só se inicia quando a mulher atinge a</p><p>maturidade sexual, isto é, na puberdade. Durante cada ciclo menstrual, devido à</p><p>influência dos hormônios sexuais, certo número de folículos primordiais começa</p><p>a crescer e o ovócito primário reinicia e completa a primeira divisão da meiose.</p><p>A divisão do ovócito primário forma duas células haploides de tamanhos</p><p>diferentes — pois a divisão do citoplasma ocorre de forma desigual. A célula</p><p>maior é chamada de ovócito secundário, e a menor é chamada de primeiro</p><p>corpúsculo polar. O ovócito secundário, então, completa a segunda divisão da</p><p>meiose e originará duas outras células haploides, também desiguais em tamanho.</p><p>A maior, denominada ovoide, se transformará no óvulo e a menor denomina-se</p><p>segundo corpúsculo polar.</p><p>A fase de maturação realmente se completará se o ovócito secundário,</p><p>na metáfase II da meiose, ao ser liberado pelo ovário durante a ovulação e</p><p>captado pela trompa, for fecundado pelo espermatozoide. Se isso acontecer, o</p><p>óvulo fecundado dará origem ao zigoto e, posteriormente, ao embrião. Caso</p><p>este fenômeno não ocorra, o óvulo passa a ser chamado corpo lúteo (GARCIA;</p><p>GARCIA FERNÁNDEZ, 2012). Na Figura 16, você poderá acompanhar cada uma</p><p>das etapas da ovogênese e, a seguir, descreveremos mais detalhadamente os</p><p>principais tipos de folículos:</p><p>• Folículos primordiais: são os mais abundantes e são formados na vida</p><p>embrionária. Neste tipo de folículo, o ovócito I está envolvido por apenas uma</p><p>camada de células epiteliais. A meiose está estacionada em prófase I e assim</p><p>permanece até o início da vida fértil da mulher, quando, a cada ciclo menstrual,</p><p>alguns folículos primordiais começam a se desenvolver.</p><p>• Folículos primários: a cada ciclo, um grupo de 25 a 30 folículos começa o</p><p>seu crescimento. Quando o ovócito é estimulado por hormônios, as células</p><p>foliculares que o envolvem começam a aumentar de tamanho e passam à forma</p><p>cúbica, originando os folículos primários.</p><p>• Folículo secundário: conforme o folículo cresce e o ovócito matura, ele adquire</p><p>novas camadas de células epiteliais, até tornar-se um folículo maduro (chamado</p><p>de folículo de Graaf) pronto para liberar o ovócito secundário durante a ovulação.</p><p>• Corpo lúteo: após a ovulação, o que resta do folículo, isto é, as células</p><p>foliculares que permanecem no ovário, dão origem ao corpo lúteo. O corpo</p><p>lúteo produz progesterona e estrógeno que atuam sobre a mucosa uterina</p><p>preparando o útero para receber o embrião. Quando não ocorre a fecundação,</p><p>o corpo lúteo persiste durante a segunda metade do ciclo menstrual e, em</p><p>seguida, por falta do hormônio LH, ele degenera, a parede uterina descama e</p><p>ocorre a menstruação. Se houver fecundação, o corpo lúteo aumenta e secreta</p><p>progesterona até o final da gravidez.</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>29</p><p>FIGURA 16 - ETAPAS DA OVOGENESE</p><p>FONTE: <https://pontobiologia.com.br/wp-content/uploads/2017/07/ovogenese.png>. Acesso</p><p>em: 9 jun. 2020.</p><p>Talvez você já tenha ouvido falar que o risco de ter bebês com anomalias</p><p>genéticas aumenta de acordo com a idade materna, principalmente após os 35 anos de</p><p>idade. Você consegue imaginar por que isso ocorre? Ao contrário do homem que produz</p><p>espermatozoides durante toda a vida adulta, as mulheres já nascem com uma quantidade</p><p>limitada de ovócitos primários. Nós vimos que ao longo da vida da mulher não há produção</p><p>de novas células, elas apenas sofrem processos de maturação. Assim, os ovócitos primários</p><p>que darão origem aos óvulos liberados a cada ciclo menstrual até a menopausa já estão</p><p>formados desde o período embrionário. Se você considerar uma gravidez aos 40 anos, a</p><p>célula terá sido formada 40 anos antes! Como nós, as células do nosso corpo envelhecem</p><p>com o passar do tempo e células mais velhas têm maior risco de apresentar anormalidades</p><p>que comprometerão o embrião.</p><p>INTERESSANTE</p><p>30</p><p>UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA</p><p>4 FECUNDAÇÃO</p><p>A fecundação é o processo no qual o gameta masculino, o espermatozoide,</p><p>e o gameta feminino, o ovócito, se encontram e se fundem dando origem ao</p><p>zigoto. Você sabia acadêmico, que centenas de milhares de espermatozoides</p><p>são depositados na vagina durante o ato sexual, mas que apenas 1% sobrevive a</p><p>acidez da vagina e somente um conseguirá finalizar a fecundação? Além disso,</p><p>um espermatozoide pode sobreviver no corpo da mulher por até três dias, mas</p><p>o ovócito só pode ser fertilizado nas primeiras 12 a 24 horas após a ovulação.</p><p>Incrível, não é?</p><p>Em situações normais, a fecundação acontece na tuba uterina, como</p><p>mostra a Figura 17, após a liberação do ovócito secundário (popularmente</p><p>chamado de óvulo) pelo ovário. No entanto, para que ela aconteça, é preciso que</p><p>ocorra antes a capacitação dos espermatozoides. Essa capacitação ocorre dentro</p><p>do sistema reprodutor feminino, por meio de interações com a mucosa da tuba</p><p>uterina e tem a função de tornar os espermatozoides aptos a adentrar o ovócito.</p><p>Na espécie humana, o processo de capacitação leva em torno de sete horas para</p><p>se completar (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ, 2012).</p><p>FIGURA 17 - OVULAÇÃO E LOCAL DA FECUNDAÇÃO NA TUBA UTERINA</p><p>FONTE: <http://twixar.me/pYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.</p><p>Na primeira etapa da fecundação (Etapa 1), os espermatozoides</p><p>capacitados atravessam uma zona chamada de corona radiata, que possui duas</p><p>ou três camadas de células foliculares. Em seguida (Etapa 2), eles penetram a</p><p>zona pelúcida, uma região formada por glicoproteínas que circundam o ovócito.</p><p>Ao atingir essa camada o espermatozoide inicia a reação acrossômica, que é a</p><p>liberação das enzimas e proteínas que ficam no acrossoma localizado na cabeça</p><p>da célula. Essas enzimas permitem que o espermatozoide entre em contato com a</p><p>membrana plasmática do ovócito. A fecundação propriamente dita ocorre com a</p><p>fusão entre as membranas plasmáticas do ovócito e do espermatozoide (Etapa 3).</p><p>TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE</p><p>31</p><p>Geralmente, apenas a cabeça do espermatozoide entra no ovócito (Etapa</p><p>4) e, após a entrada, o ovócito completa sua segunda divisão meiótica, formando</p><p>o segundo corpúsculo polar, chamado óvulo. No óvulo, os cromossomos estão</p><p>dispostos em um núcleo</p>