1 2 - Farmacocinética e Conc Plasmática (1)

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<p>FARMACOCINÉTICA E</p><p>CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DA</p><p>DROGA</p><p>Prof. Thiago Henrique</p><p>Situação problema</p><p>João teve uma melhora considerável e não relatou mais as dores</p><p>abdominais. Com um estilo de vida diferente, tem se preocupado mais</p><p>com sua saúde e pratica exercícios físicos leves todos os dias.</p><p>Alguns meses após sua última consulta, João retornou ao médico</p><p>relatando novamente dores na garganta, mas que se irradiavam para o</p><p>ouvido. Ele notou que a dor era um pouco diferente da queimação que</p><p>sentiu anteriormente, além de ter apresentado febre, dificuldade para</p><p>engolir alimentos sólidos e cansaço.</p><p>O médico notou que as amígdalas de João estavam inflamadas e a</p><p>garganta estava congestionada. O exame indicou a presença de</p><p>uma infecção bacteriana na garganta e prescreveu um antibiótico</p><p>injetável. João contou que teve muitas dores de garganta quando</p><p>era pequeno e que necessitava de tratamento frequente com</p><p>injeções de antibiótico, e isto o deixou com aversão às agulhas.</p><p>Situação problema</p><p>João tinha uma viagem agendada para o dia seguinte para o</p><p>exterior e imaginou que as regras para venda e aplicação de</p><p>medicamentos fossem diferentes.</p><p>Ele questionou o médico sobre a existência de algum outro</p><p>tratamento disponível, levando em conta a referida situação. O</p><p>médico, então, prescreveu um tratamento por via oral com</p><p>amoxicilina e clavulanato de potássio (medicamento genérico).</p><p>Situação problema</p><p>Questiona-se...</p><p>1. Por que alguns fármacos são administrados por via oral</p><p>enquanto outros são injetáveis?</p><p>2. O que determina a escolha da via de administração dos</p><p>fármacos?</p><p>3. Por que o médico prescreveu um medicamento genérico?</p><p>Efeito dos fármacos</p><p>• Para que o efeito</p><p>farmacológico de um fármaco</p><p>seja observado, ele precisa</p><p>chegar ao seu sítio de ação em</p><p>concentrações suficientes para</p><p>exercer sua ação.</p><p>Absorção dos fármacos</p><p>• A absorção pode ser definida como a passagem</p><p>da droga de seu sítio de administração para a</p><p>corrente sanguínea.</p><p>• Muitos fármacos são administrados em locais</p><p>diferentes de onde exercerão seus efeitos e o</p><p>sangue é o “veículo” usado para levá-los ao</p><p>lugar no qual são necessários.</p><p>Amoxicilina E Clavulanato De Potássio</p><p>Tipos de transporte de fármacos pelas</p><p>membranas</p><p>Tipos de difusão:</p><p>• A difusão pela camada lipídica é observada com moléculas</p><p>pequenas apolares (por exemplo, hormônios esteroides) que</p><p>atravessam a membrana livremente.</p><p>Tipos de difusão</p><p>• Difusão passiva, pois ocorre a favor do</p><p>gradiente de concentração (de um meio com</p><p>alta concentração para outro com menor</p><p>concentração).</p><p>Tipos de difusão</p><p>•Outro tipo de transporte para moléculas grandes é por pinocitose, em</p><p>que a membrana sofre uma envaginação e a vesícula contendo o</p><p>fármaco e outros componentes extracelulares é liberada no</p><p>citoplasma.</p><p>Concentração plasmática das drogas</p><p>• Os fármacos precisam estar presentes em concentrações</p><p>suficientes no seu sítio de ação para resultar no efeito</p><p>farmacológico esperado.</p><p>• Existe uma relação direta entre a concentração do fármaco no</p><p>sítio de ação e no plasma.</p><p>•No caso de antibióticos, podemos falar em concentração mínima</p><p>inibitória (CMI), que indica a concentração mínima no plasma,</p><p>necessária para matar ou inibir o crescimento de microrganismos.</p><p>Concentração plasmática das drogas</p><p>• O pico do gráfico (Cmáx) representa a concentração máxima do fármaco</p><p>no plasma em um determinado tempo (tmáx) e depende da dose</p><p>administrada, da absorção e dos processos de pós-absorção.</p><p>• O pico de concentração é relacionado à intensidade da ação</p><p>farmacológica.</p><p>Concentração plasmática das drogas</p><p>• O tempo em que a concentração do fármaco é mantida acima da</p><p>CME determina a duração do efeito. A velocidade de absorção pode</p><p>afetar tanto Cmáx, quanto a duração da ação.</p><p>Concentração plasmática das drogas</p><p>Por exemplo, comparando dois fármacos com as mesmas</p><p>propriedades, mas com taxas de absorção diferentes (A – alta, B –</p><p>baixa). O fármaco A é absorvido rapidamente e atinge uma</p><p>maior Cmáx antes que os eventos de pós-absorção afetem a</p><p>concentração plasmática significativamente. No caso do</p><p>fármaco B, a absorção é mais lenta e resulta numa Cmáx menor</p><p>que do fármaco A. Apesar disso, a concentração plasmática do</p><p>fármaco B é prolongada, pois as fases de absorção e pós-</p><p>absorção ocorrerão simultaneamente</p><p>• No gráfico a seguir, podemos ver que a</p><p>curva de um fármaco administrado por esta</p><p>via é diferente do que quando administrado</p><p>por via oral.</p><p>• Se a ASC do fármaco administrado por via</p><p>oral for a mesma da ASC por via</p><p>intravenosa, a biodisponibilidade por via</p><p>oral será 100%.</p><p>• A diferença é que a via oral exige mais</p><p>tempo para que a concentração máxima do</p><p>fármaco no plasma seja atingida, enquanto</p><p>na intravenosa isto é imediato.</p><p>Medicamento genérico</p><p>Contém o mesmo princípio ativo, na mesma dose e forma</p><p>farmacêutica, administrado pela mesma via e com a mesma</p><p>posologia e indicação terapêutica do medicamento de referência</p><p>Intercambialidade</p><p>• Intercambialidade indica a possibilidade de substituição de</p><p>um medicamento prescrito pelo profissional da saúde por um medica-</p><p>mento genérico ou similar, desde que este conste na lista</p><p>de medicamentos similares intercambiáveis disponibilizada pela ANVISA.</p><p>Local de ação</p><p>• O local de ação dos medicamentos é chamado alvo molecular ou</p><p>receptor.</p><p>• Esses locais são bem específicos e fazem com que uma série de</p><p>medicamentos desencadeie sua ação farmacológica, o que</p><p>acontece por meio das propriedades físico-químicas do próprio</p><p>fármaco, como grau de ionização, solubilidade, tensão</p><p>superficial e atividade termodinâmica.</p><p>Local de ação</p><p>• Existem alguns medicamentos, porém, que têm ação inespecífica, e o</p><p>exemplo mais conhecido desse tipo de fármaco é o antiácido, cujo</p><p>mecanismo de ação ocorre por uma reação de neutralização, que</p><p>aumenta o pH estomacal, situação na qual não há interação do</p><p>antiácido com algum receptor do estômago.</p><p>Biodisponibilidade</p><p>• Biodisponibilidade: é representada pela taxa e a extensão com</p><p>que um medicamento, após ser administrado, alcança a</p><p>circulação sistêmica.</p><p>Ligação dos fármacos às proteínas</p><p>plasmáticas</p><p>• A quantidade de fármaco que se encontra ligada depende de três</p><p>fatores principais:</p><p>1) concentração do fármaco livre</p><p>2) afinidade do fármaco pelos seus sítios de ligação das proteínas</p><p>3) a concentração plasmática da proteína.</p><p>•Também é possível que haja competição entre fármacos para ligação</p><p>com a proteína plasmática, resultando em interações</p><p>medicamentosas.</p><p>FARMACOCINÉTICA E</p><p>CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DA</p><p>DROGA</p><p>Conceitos</p><p>• Depuração (ou clearance): é a taxa de remoção do fármaco do sangue</p><p>quando este passa pelo fígado pelos rins. É expressa em termos de volume</p><p>de sangue que contém o fármaco por unidade de tempo (por exemplo,</p><p>mL/min).</p><p>• Metabolismo de primeira passagem: é o fenômeno que resulta no</p><p>metabolismo do fármaco pelo fígado ou enzimas no trato gastrointestinal</p><p>antes de atingir a circulação sistêmica. Isto pode afetar significativamente a</p><p>biodisponibilidade do fármaco.</p><p>Distribuição dos fármacos</p><p>• Os fármacos são distribuídos pelo organismo através do sistema</p><p>circulatório (o sistema linfático tem uma contribuição pequena neste</p><p>processo).</p><p>• A concentração dos fármacos em órgãos e tecidos que tenham um fluxo</p><p>sanguíneo alto (como cérebro, rins e fígado) aumenta rapidamente após a</p><p>absorção.</p><p>Volume De Distribuição</p><p>• Volume de distribuição (Vd), definido como o volume de líquido que seria</p><p>necessário para conter a dose do fármaco (Q) em uma concentração igual à</p><p>plasmática (Cp). Matematicamente, temos:</p><p>• Com o passar do tempo, a concentração é reduzida rapidamente por causa da</p><p>distribuição pelo organismo, havendo aumento da concentração em tecidos altamente</p><p>vascularizados, seguida dos músculos e, finalmente, do tecido adiposo.</p><p>• O tecido adiposo é o que tem menor vascularização e as concentrações observadas são</p><p>menores que em músculos, mas apresenta a maior capacidade de captar e reter</p><p>fármacos.</p><p>• Os fármacos ainda, podem interagir com componentes dos tecidos, dependendo de</p><p>suas propriedades.</p><p>Distribuição dos fármacos</p><p>Fatores que interferem na distribuição dos fármacos</p><p>• Um paciente idoso tem menor capacidade de captação do fármaco nos músculos que</p><p>um paciente jovem.</p><p>• Um atleta tem uma captação muscular mais elevada.</p><p>• Um paciente obeso tem maior capacidade de captação de fármacos lipossolúveis.</p><p>Metabolismo dos fármacos</p><p>• O processo de metabolismo (ou biotransformação) envolve reações que</p><p>transformam a estrutura química original dos fármacos, tornando-a mais</p><p>hidrossolúvel para facilitar sua eliminação do organismo.</p><p>Absorção e a fase I da biotransformação do</p><p>paracetamol, que resulta na formação do</p><p>metabólito tóxico:</p><p>N-acetil-p- benzoquinonaimina (NAPQI).</p><p>Reações metabólicas</p><p>• Reações de fase I: São reações de oxidação, hidrólise e redução. Alguns fármacos são</p><p>administrados na forma inativa (pró-farmaco) e são comumente ativados no organismo</p><p>por reações de fase I.</p><p>• Os pró-fármacos, são compostos farmacologicamente inativos, projetados para</p><p>maximizar a quantidade da espécie ativa que alcança o local de ação. Os pró-fármacos</p><p>inativos são rapidamente convertidos em metabólitos biologicamente ativos,</p><p>frequentemente pela hidrólise de uma ligação éster ou amida. Quando não são</p><p>rapidamente excretados na urina, os produtos das reações de biotransformação de fase I</p><p>podem reagir com compostos endógenos, formando um conjugado altamente</p><p>hidrossolúvel.</p><p>Metabolismo de Fármacos (Biotransformação)</p><p>•Transformação do fármaco em substâncias mais hidrossolúveis</p><p>•Término do efeito</p><p>•Facilita a excreção</p><p>•Risco: produção de metabólitos ativos e/ou tóxicos</p><p>•Prolonga o efeito  efeitos adversos</p><p>•Enzimas: Citocromo P450</p><p>Locais de Biotransformação</p><p>• Reações de fase I: Citocromo P450 - CYP450</p><p>• Superfamília de genes que codificam proteínas</p><p>• Agrupadas em famílias e subfamílias</p><p>• Nomenclatura</p><p>• CY = Cytochrome</p><p>• P = Pink</p><p>• 450 = de absorção (nm)</p><p>• Nomenclatura das isoenzimas: CYP2E1</p><p>• CYP = Superfamília</p><p>• 2 = Família do gene</p><p>• E = subfamília</p><p>• 1 = gene específico (isoforma)</p><p>• A CYP3A4 e a CYP3A5 respondem pelo metabolismo ~ 50% dos fármacos.</p><p>• Ex: CYP2E1; CYP3A4; CYP2A9</p><p>Locais de Biotransformação</p><p>Reações metabólicas</p><p>•Reações de fase II: Também conhecidas como reações de conjugação, pois</p><p>há a adição de um outro grupo funcional polar. Exemplos de grupos</p><p>adicionados são: glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. A grande maioria</p><p>dos compostos conjugados é inativa.</p><p>Reações metabólicas</p><p>Alterações no Metabolismo dos Fármacos</p><p>Alterações no Metabolismo dos Fármacos</p><p>Indutores da CYP450</p><p>Inibição Enzimática</p><p>Fármacos que inibem o Metabolismo dos Fármacos</p><p>Eliminação dos Fármacos</p><p>Eliminação dos Fármacos</p>