Patologia necroses

Prévia do material em texto

Elisa Bitencourt - t14
INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
É o estudo da doença, um estado de falta
de adaptação ao ambiente físico, psíquico
ou social, no qual o indivíduo apresenta
sinais e sintomas derivados da desordem
do organismo.
Essa desordem é estudada pela patologia
por meio das alterações estruturais,
bioquímicas e funcionais.
Pilares da patologia
1. Etiologia: causa;
2. Patogenia: mecanismo de
instalação da doença;
3. Alterações morfológicas:
mudanças celulares e teciduais nas
doenças;
4. Manifestações clínicas: como o
órgão responde a essas alterações.
A patologia geral estuda diferentes doenças com
componentes comuns, ou seja, os mecanismos
celulares decorrentes de lesões.
ETIOPATOGÊNESE GERAL DAS
LESÕES
As lesões são provocadas por agressões
em que a célula não consegue se adaptar.
Quanto à origem podem ser:
Endógenas: do próprio organismo, como:
Mecanismos gerais da lesão endógena:
1. Hipóxia ou anóxia: É a falta ou a
redução da oferta de oxigênio ao tecido,
gerada pela isquemia que é a diminuição
do fluxo sanguíneo.
Frente a falta de oxigênio para produzir
energia, as células tentam se adaptar
aumentando a glicólise por meio da
fermentação, o que vai aumentar a
captação de glicose e diminuir a
gliconeogênese.
Além disso, haverá ativação do HIF-1
(fator induzido por hipóxia) vai estimular a
expressão de genes no tecidos, causando:
● VEGF (fator de crescimento
endotelial) que promove a
angiogênese para aumentar o fluxo
sanguíneo da região, bem como o
estímulo a eritropoetina;
● Ativa a sintetase de NO (óxido
nítrico) que causa vasodilatação;
● HPS (proteínas do choque térmico)
ou chaperonas, enovela as
proteínas para manter a
homeostase;
● Proteínas antiapoptóticas.
Obs: Em situações normais, o HIF-1 é destruído
nas células.
1
Elisa Bitencourt - t14
Nesse sentido, estudos indicam que tecidos
submetidos à hipóxia sobrevivem melhor
quando são reperfundidos de forma
gradativa. Isto é, seus mecanismo de
adaptação são tão eficazes que o
fornecimento rápido de oxigênio pode
gerar ainda mais lesões por: produção de
radicais livres, ativação do sistema
imunológico, choque osmótico do plasma,
etc.
Lesões reversíveis e irreversíveis
induzidas por hipóxia
Os primeiros efeitos a aparecerem são:
redução das bombas de sódio e potássio,
pois elas dependem de ATP, assim o sódio
fica retido no citoplasma e causa acúmulo
de água por osmose (degeneração
hidrópica).
Progredindo a hipóxia, o cálcio sai dos
depósitos (retículo endoplasmático liso e
mitocôndrias), chega ao citosol e ativa
proteases que desarranjam o citoesqueleto.
Além disso, acumula-se acetil-CoA nas
mitocôndrias e aumenta a síntese de ácidos
graxos, favorecendo o acúmulo de
triglicerídeos no citosol (esteatose).
Com a permanência prolongada da hipóxia
esses efeitos são amplificados e
irreversíveis, a ponto das mitocôndrias
liberarem o cálcio em excesso por meio de
poros e alcançarem o ponto de não retorno,
se tornando disfuncionais. Além da
tumefação dos lisossomos que podem se
romper e iniciar a autólise.
2. Radicais livres: Espécies reativas que
interferem nas estruturas celulares como a
peroxidação dos lipídeos da membrana,
desdobramento anormal das proteínas por
atuar nas cinases ativadas por estresse, ou
mutações nos ácidos nucleicos.
Outros mecanismos: Imunológicos,
genéticos, psicológicos, envelhecimento
(senescência).
Exógenas: Do ambiente.
Mecanismos gerais da lesão exógena:
1. Agentes físicos: Lesões celulares
podem ser causadas por agentes físicos,
como traumas mecânicos (lesões físicas)
podem causar hemorragias, temperaturas
extremas (calor ou frio), radiação
ultravioleta (UV) do sol e pressões
2
Elisa Bitencourt - t14
extremas que causam maior perfusão de
nitrogênio podendo ser tóxico.
2. Agentes químicos: Produtos químicos
tóxicos, como poluentes ambientais,
pesticidas, produtos químicos industriais,
drogas e toxinas presentes em alimentos,
podem causar danos às células.
3. Radiações: As radiações ionizantes,
como raios X, radiação gama e partículas
alfa, beta ou gama, podem penetrar nas
células e danificar o DNA. Isso pode levar
a mutações genéticas, disfunção celular e,
em casos extremos, morte celular.
4. Agentes biológicos: Microrganismos
que podem invadir o corpo e causar danos
celulares diretos ou indiretos através de
infecções. Estes agentes biológicos podem
danificar as células diretamente por meio
de sua replicação e metabolismo ou
indiretamente, desencadeando respostas
inflamatórias e imunes.
Como as lesões resultam quase sempre da interação
do agente agressor com os mecanismos de defesa
do organismo, é frequente a associação de causas
exógenas e endógenas na origem de uma lesão ou
doença.
Idiopática: doença que surge sem causa
clara ou identificável.
DEGENERAÇÕES
As degenerações são lesões reversíveis que
tem como característica o acúmulo de
substâncias no interior das células.
Degeneração hidrópica
Acúmulo de água dentro da célula.
Em condições normais, a bomba de sódio
e potássio mantém o gradiente tirando Na+
do meio intracelular. Quando o
funcionamento dela fica deficiente, haverá
acúmulo do íon dentro da célula e causar
entrada de água por osmose.
Tal situação ocorre por:
● hipóxia;
● desacopladores da fosforilação
mitocondrial e inibidores da cadeia
respiratória por agentes tóxicos que
lesam a membrana mitocondrial,
pois reduzem a produção de ATP;
● hipertermia exógena ou endógena
(febre), por aumento no consumo
de ATP;
● agressões geradoras de radicais
livres, que lesam membranas;
● inibidores da ATPase Na+/K+
dependente.
Aspectos morfológicos
Macroscopicamente: órgão pálido,
aumento de peso.
Microscopicamente: células tumefeitas
(inchadas), mais claras, é possível verificar
3
Elisa Bitencourt - t14
a formação de vacúolos de água
caracterizando um aspecto baloniforme.
Exemplo: No fígado, as células ficam mais
justapostas diminuindo o espaço dos
capilares sinusoides. Os hepatócitos são
mais tumefeitos, com citoplasma claro.
Degeneração hialina
Acúmulo de proteínas dentro da célula.
Resulta da condensação de filamentos
intermediários (citoesqueleto); material
viral; proteínas endocitadas.
Aspectos morfológicos
Microscopicamente: material proteico
acidófilo (rosado) no citoplasma.
Diferentes tipos de proteínas formam
diversos tipos de corpúsculos:
● Corpúsculo de Russell: em
inflamações crônicas, os
plasmócitos produzem excesso de
imunoglobulinas. Essas proteínas
se acumulam no citoplasma
formando os corpúsculos.
Na imagem: os plasmócitos em
normalidade são células semelhantes a
cometas, ovais com núcleo periférico.
Quando estão em produção ativa de
anticorpos, o núcleo pode aparecer em
“roda de carroça” com cromatina em
grumos.
● Corpúsculo de Mallory-Denk:
ocorre nos hepatócitos, quando
proteínas advindas do citoesqueleto
celular que sofreu agressão por
radicais livres. Comum em hepatite
alcoólica, tumores hepatocelulares,
etc.
4
Elisa Bitencourt - t14
● Corpúsculo Councilman-Rocha
Lima: são vistos em hepatócitos
em apoptose como de hepatites
virais, especialmente na febre
amarela.
OBS: Os aspectos patológicos citados são todos
intracelulares. Quando falamos de degeneração
hialina extracelular é denominada amiloidose que é
o acúmulo de proteína insolúvel nos tecidos
causando danos, causada por doenças hereditárias
raras.
Degeneração gordurosa (Esteatose)
Acúmulo de triglicerídeos no citoplasma
de células de forma anormal.
Esteatose resulta de:
1. Maior aporte de ácidos graxos por
ingestão excessiva ou lipólise aumentada;
2. Síntese de ácidos graxos a partir do
excesso de acetil-CoA não oxidada no
ciclo de Krebs. O metabolismo do etanol,
por exemplo, gera acetil-CoA;
3. Redução na utilização de ácidos graxos
para a síntese de lipídeos complexos, por
carência de fatores nitrogenados e de ATP;
4. Menor formação de lipoproteínas por
deficiência na síntese de apoproteínas;
5. Distúrbiosno transporte de
lipoproteínas por alterações no
citoesqueleto.
A lesão é mais conhecida no fígado pois é
um local de metabolização de lipídeos e
mais facilmente acumulado.
Fisiopatologia da esteatose hepática na
Diabetes Mellitus
Os cenários de hipoglicemia são fatores
estimulantes da lipólise, o diabético é
incapaz de suprimir essa produção de
ácidos graxos, aumentando a demanda
metabólica do fígado.
Em casos de hiperglicemia, assim como a
síndrome metabólica e a obesidade, haverá
maior mobilização de ácidos graxos no
tecido adiposo.
Fisiopatologia da esteatose hepática
alcoólica
O etanol e os efeitos tóxicos do seu
metabolismo originam várias alterações na
função normal do fígado.
Desta forma, cabe ressaltar que a formação
de acetaldeído e acetato, tanto pela via da
enzima álcool desidrogenase assim como
pela via do citocromo P450 2E1, causa
disfunções mitocondriais diminuindo a
beta-oxidação e promovendo o acúmulo de
triglicerídeos.
Ademais, o excesso de ácidos graxos induz
aumento da sua oxidação no REL e em
peroxissomos, o que causa aumento de
5
Elisa Bitencourt - t14
radicais livres, que alteram proteínas do
citoesqueleto e dificultam o transporte de
lipoproteínas, favorecendo ainda mais o
acúmulo de triglicerídeos no citosol.
Aspectos morfológicos
Macroscopicamente: o fígado aumenta de
volume e apresenta cor amarelada. No
coração, a lesão pode ser difusa ou em
faixas amareladas (coração tigroide). Nos
rins, há aumento de volume e peso, e o
órgão fica amarelado.
Microscopicamente: as células mostram
vacúolos claros de tamanhos variados no
citoplasma.
Na forma macrovacuolar, os hepatócitos
apresentam um grande acúmulo de gordura
no citoplasma que desloca o núcleo para a
periferia.
Na forma microvacuolar, a gordura
acumula-se em pequenas gotículas
geralmente na periferia da célula,
permanecendo o núcleo em posição
central.
Macro em azul; Micro em preto.
Fisiopatologia da cirrose hepática
As células de Kupffer (macrófagos), ao
sofrerem injúrias por uma série de toxinas
e passam a secretar citocinas inflamatórias
que agem agora nas células de Ito
(presentes no espaço de Disse) as quais
normalmente produzem vitamina K, mas
que sob estímulo das citocinas passam a
sintetizar colágeno. Assim o tecido se
torna fibroso, diminuindo o espaço
sinusoidal e surgem pseudo lóbulos ovais.
6
Elisa Bitencourt - t14
Lipidoses
Acúmulo intracelular de outros lipídeos
não triglicerídeos, geralmente ligados a
doenças metabólicas.
Depósitos de colesterol
1. Aterosclerose: acúmulo de material na
túnica íntima de artérias.
O colesterol do tipo LDL pode infiltrar na
camada endotelial devido sua baixa
densidade, os macrófagos fagocitam esse
material, locupletam-se de lipídeos e
adquirem o aspecto de células espumosas
que tendem a se romper.
Os ésteres de colesterol extracelulares
podem cristalizar-se e romper a túnica
arterial.
2. Xantomas: macrófagos espumosos que
se depositam na derme em forma de
nódulos.
Glicogenoses
Acúmulo de glicogênio nas células
(fígado, rins, coração e músculos) devido a
deficiência de enzimas da glicogenólise.
Como:
Doença de Von Gierke: glicogenose do
tipo I, por deficiência de glicose-6-
fosfatase em hepatócitos e células
tubulares renais.
Doença de McArdle: glicogenose do tipo
V, por deficiência de fosforilase em fibras
musculares esqueléticas
Ou hiperglicemia diabética em que há
muito trânsito de glicose nos túbulos
renais e, consequente, acúmulo.
Microscopia: citoplasma claro, vacuolado
com núcleos concêntricos.
( Imagem: Normal vs Alterado)
7
Elisa Bitencourt - t14
MORTE CELULAR
Quando a lesão alcança o ponto de não
retorno é irreversível e a célula morre.
NECROSE
Morte celular seguida de autólise, ou seja,
as enzimas lisossômicas digerem os
componentes celulares e rompem a
membrana. Além de serem liberadas
substâncias DAMP, indutoras de reação
inflamatória.
Aspectos morfológicos
Alterações citoplasmáticas: Aumento da
eosinofilia pela disseminação do RNA e
proteínas plasmáticas; Vacúolos
citoplasmáticos com aspecto de corrosão
por traça; Aparência vítrea devido a perda
das reservas de glicogênio.
Alterações nucleares: Picnose
(condensação e diminuição do núcleo);
Cariorrexe (fragmentação da cromatina);
Cariólise (núcleo pálido ou ausente).
Necrose coagulativa
Tem como principal característica a
manutenção da arquitetura tecidual, as
células necróticas (mortas) se mantêm na
conformação inicial. As causas estão
associadas à isquemia, e tem como
patologia consequente, o infarto.
Macroscopicamente, a região fica
hiperemiada (compensação pela isquemia).
Imagem: infarto renal
Necrose liquefativa
Causada por infecções bacterianas e
fúngicas, promovendo a ação de leucócitos
que liberam enzimas lisossômicas
digerindo as células mortas e formando
uma massa viscosa líquida chamada
exsudato purulento.
Nesse tipo de necrose, o tecido perde sua
arquitetura original com grande infiltrado
inflamatório.
8
Elisa Bitencourt - t14
EXCEÇÃO: TECIDO NERVOSO
No cérebro, a isquemia causa necrose
liquefativa (e não coagulativa como se
esperava). Isso porque, o tecido nervoso é
ricamente irrigado, sendo muito difícil a
hipóxia completa da região.
Assim, quando um coágulo acontece nos
capilares nervosos e alguma região tem
morte celular por hipóxia, as outras regiões
rapidamente conduzem células de defesa
pela circulação colateral para capturar a
neuróglia morta.
Tendo em vista que o tecido nervoso é
eletricamente isolado por bainha de
mielina (lipídeos), a digestão dessas
células dão aspecto amolecido e liquefeito,
compondo características da necrose
liquefativa.
Infarto cerebral recente
Aumento de celularidade; Neurônios
necróticos se tornam eosinófilos.
Imagem 1: normal; Imagem 2: necrótico.
Esses neurônios necróticos são fagocitados
por células grânulo-adiposas (um tipo de
macrófago) e desaparecem em cerca de 4
dias do infarto.
As células grânulo-adiposas possuem
núcleo periférico de cromatina frouxa e
citoplasma espumoso.
Tumefação e proliferação das células
endoteliais devido ao VEGF.
Infarto cerebral tardio
Após 5 dias do infarto, aparecem os
astrócitos gemistocíticos, células que
produzem proteína glial (uma proteína de
aspecto fibrilar que formam uma teia no
tecido em cicatrização). Essa cicatriz é
chamada gliose.
9
Elisa Bitencourt - t14
Necrose caseosa
Acontece em doenças crônicas causadas
por microorganismos multirresistentes que
o sistema imunológico não consegue
combater e, para evitar sua disseminação,
é formada a estrutura granulomatosa para
isolar o patógeno.
Granuloma
Centro: material a ser isolado;
Células gigantes de Langhans:
macrófagos modificados que unem seus
citoplasmas.
Células epitelioides: macrófagos
modificados que envoltam as células
gigantes. Núcleo alongado, cromatina
frouxa e citoplasma abundante.
Cinturão de linfócitos: cercam todo
conteúdo. São células mononucleadas,
com pouco citoplasma.
Outros tipos de necrose:
Necrose gangrenosa
Termo clínico para necrose isquêmica dos
membros.
Seca: desidratação do tecido, aspecto de
mumificação. Úmida: isquemia com infecção por
bactérias anaeróbicas que liberam enzimas que
levam a necrose liquefativa. Gasosa: secundária a
infecção do tecido necrosado por Clostridium,
bactéria produtora de gás.
Necrose gordurosa
Ocorre na pancreatite aguda necro-hemorrágica.
Decorrente da liberação de enzimas digestivas do
pâncreas que leva à liquefação das células de
gordura na cavidade peritoneal.
Necrose fibrinóide
Ocorre principalmente na parede dos vasos
sanguíneos em decorrência da deposição de
imunocomplexos, causando reação inflamatória
celular e vazamento de fibrina. Esta coloração
observada aparece como um material amorfo rosa
brilhante.
10
Elisa Bitencourt - t14
APOPTOSE
É a lesão em que a célula é estimulada a
acionar mecanismos que culminam com a
sua morte.
Diferentemente da necrose, a célula em
apoptosenão sofre autólise nem ruptura da
membrana citoplasmática; a célula se
fragmenta e forma corpos apoptóticos, que
ficam envolvidos pela membrana
citoplasmática e são endocitados por
células vizinhas, sem liberar citocinas
pró-inflamatórias e sem provocar resposta
inflamatória.
Pode ser programada (fisiológica),
regulada (em casos de infecção) ou
acidental (por agressões).
Aspectos morfológicos
Picnose (cromatina muito condensada);
célula desidrata e encolhe seu citoplasma;
fragmentação em corpos apoptóticos.
Mecanismos bioquímicos da apoptose
Primeira fase: Ativação das enzimas
proteases chamadas caspases.
Pela via intrínseca (ou mitocondrial):
Quando a célula precisa entrar em
apoptose, os sensores de proteínas BH3
ativam os efetores BAX e BAK.
Esses efetores são responsáveis por formar
poros nas mitocôndria, além de bloquear
proteínas anti-apoptóticas (BCL-2,
BCL-X)
As proteínas pró-apoptóticas, como o
citocromo C, conseguem sair da
mitocôndria e alcançar o citoplasma para
ativar as caspases desencadeadoras c-9.
Pela via extrínseca: algumas células como
linfócitos possuem em sua membrana os
chamados receptores de morte (TNF).
Quando uma substância lesiva se liga a
esses receptores e ativa as caspases
desencadeadoras c-8 e c10.
Os linfócitos possuem uma substância
chamada Granzima B, usada para
promover a apoptose pela via extrínseca
em células alteradas.
11
Elisa Bitencourt - t14
Segunda fase: As caspases executoras c-3
e c-6 formam os corpos apoptóticos pela
degradação do DNA e proteínas celulares.
Remoção dos corpos: Para sinalizar aos
macrófagos os fragmentos que devem ser
fagocitados, a substância membranosa
fosfatidilserina é externalizada e, assim, os
corpos são localizados e fagocitados.
⬇
Necroptose: morte programada, independente de
caspases com características morfológicas
semelhantes a necrose, que ocorre quando a
apoptose é bloqueada por inibidores de caspases.
Autofagia: processo catabólico celular que dá
origem à degradação de componentes da própria
célula utilizando os lisossomas, pode acontecer por
falta de nutrientes.
12