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Unidade II
5 CIÊNCIAS ÔMICAS: EXOMA E METABOLOMA
Uma maneira de entender o funcionamento de nossas células é avaliar as moléculas presentes em 
seu interior. É disso que tratam as ciências ômicas, assunto deste tópico. Elas visam a identificação e a 
quantificação do conjunto de moléculas biológicas (DNA, RNA, proteínas ou produtos do metabolismo) 
de um organismo. As principais são:
• A genômica, que visa ao sequenciamento dos genes.
• A exômica, que visa à caracterização dos éxons que constituem esses genes.
• A transcriptômica e a proteômica, que visam, respectivamente, à identificação dos transcritos de 
RNA e das proteínas expressas em determinada célula ou organismo.
• A metabolômica, que mapeia os produtos do metabolismo.
Você percebeu que existe uma relação de causa e consequência quando analisamos o conjunto de 
“omas” de um organismo? O exoma, que mapeia as regiões codificadoras do DNA (éxons), é consequência 
de como se organiza o genoma; o transcriptoma é resultado dos mecanismos que regulam a transcrição 
do genoma e a edição do transcrito primário; o proteoma é resultante da tradução dos transcritos 
pelos ribossomos; e o metaboloma é decorrente das proteínas expressas na célula. Portanto, ao analisar 
esses aspectos, temos uma visão clara de como os conjuntos de células se comportam em diferentes 
microambientes, ou, ainda, uma ideia dos fatores que determinam o fenótipo do organismo.
Genômica
Transcriptômica
Exômica
Proteômica
Metabolômica
DNA
RNA
Proteínas
Bioquímica
Fenótipo
Figura 27 – Integração entre as ciências ômicas
Adaptada de: https://bit.ly/3CF4t1C. Acesso em: 18 nov. 2021.
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Vamos abordar o exoma e o metaboloma, que são as ciências ômicas mais recentemente desenvolvidas. 
Você vai aprender como elas são realizadas, experimentalmente, quais suas aplicações na pesquisa e no 
diagnóstico e quais os resultados da sua integração com as demais ciências ômicas.
• Tópico 5.1: estudo do exoma e suas aplicações.
• Tópico 5.2: estudo do metaboloma e suas aplicações.
5.1 Exoma
O exoma é o ensaio que analisa todas as regiões codificadoras do genoma humano. Seu principal 
objetivo é identificar mutações que possam estar relacionadas com o desenvolvimento de doenças.
Antes de iniciarmos, vamos relembrar a estrutura básica do gene?
5.1.1 Estrutura básica do gene
Os genes são as unidades funcionais dos cromossomos. Eles guardam as informações para que as 
proteínas sejam produzidas, no citoplasma.
A maioria dos genes é constituída de um conjunto particular de sequências reguladoras, seguido de 
regiões codificadoras (éxons) entremeadas por regiões não codificadoras (íntrons).
 Observação
As sequências de nucleotídeos que codificam a proteína estão nos éxons.
A região promotora constitui a principal sequência reguladora e está presente em virtualmente 
todos os genes. Os fatores de transcrição e a RNA polimerase ligam-se ao promotor para iniciar 
sua transcrição.
A transcrição do gene origina um transcrito primário, que contém a leitura integral de todos os 
íntrons e éxons que o constituem. Esse transcrito primário é processado pelo mecanismo de splicing do 
RNA, para a remoção das sequências intrônicas e a subsequente ligação das extremidades dos éxons. 
O resultado é a molécula de RNA mensageiro (mRNA) maduro, contendo as informações necessárias 
para que o ribossomo produza a proteína correspondente.
A maquinaria de splicing, ou spliceossomo, é constituída de um grande complexo proteico que 
envolve cinco moléculas de snRNA (small nuclear RNA; U1, U2, U4, U5 e U6) e cerca de 150 proteínas 
regulatórias. Cada um dos snRNAs se complexa às proteínas regulatórias e forma os chamados snRNPs 
(small nuclear ribonucleoprotein complex). A ligação dos cinco snRNPs com os sítios de splice, que são 
sequências de nucleotídeos específicas presentes nas junções éxon-íntron do transcrito primário, resulta 
na remoção de cada íntron e na subsequente ligação dos éxons. Os éxons ligados entre si constituem o 
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Unidade II
mRNA, que migra para o citoplasma e é lido pelos ribossomos, o que gera a produção de uma proteína 
pelo processo de tradução.
Modificações 
pós-traducionais
RNA
Cadeia de 
aminoácidos
mRNA
Tradução
Transcrição
Promotor
Gene (DNA) Exon Exon Exon Exon
Intron Intron Intron
Splicing
Proteína
Figura 28 – Estrutura básica do gene e mecanismos de transcrição, splicing e tradução
Adaptada de: https://bit.ly/3pklx8q. Acesso em: 18 nov. 2021.
Frequentemente, o spliceossomo pode processar de forma diferencial os éxons de um mesmo transcrito 
primário por meio do mecanismo de splicing alternativo, responsável por gerar diferentes transcritos a 
partir de um mesmo gene.
As formas principais de splicing alternativo são:
• a omissão de um ou mais éxons (exon skipping);
• a existência, no gene, de sítios alternativos de splice a 5´ e/ou a 3´ da junção íntron/éxon que gera 
o sítio “original”;
• a retenção de sequências intrônicas no mRNA formado (intron retention);
• outros processos que incluem, por exemplo, sítios alternativos de transcrição e múltiplos sítios de 
poliadenilação.
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Em resumo, após o splicing alternativo, nem todos os éxons são incorporados ao mRNA. Observe a 
estrutura de um gene hipotético, representado a seguir. Ele é constituído por 7 éxons (caixas), separadas 
por regiões intrônicas (linhas) e seu transcrito primário está sujeito ao mecanismo de splicing alternativo.
1 2 3 5 6 7 4
Transcritos
Gene
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Figura 29 – Modelo esquemático da estrutura genômica e das variantes de splice de um gene hipotético. 
Os éxons estão indicados por caixas e os íntrons por linhas. A região codificadora de cada variante está em vermelho
Da figura anterior, podemos notar que, embora o éxon 1 esteja presente em todos os transcritos, 
aqueles de 2 a 7 podem ou não estar presentes, total ou parcialmente, nos diferentes transcritos de 
mRNA. Ao serem traduzidas, essas moléculas de mRNA serão responsáveis pela geração de 10 proteínas 
diferentes a partir do mesmo gene.
Acredita-se que até 65% dos transcritos de genes humanos sejam formados pelo mecanismo de 
splicing alternativo, o que contribui de forma significativa para a complexidade do proteoma humano e 
explica a alta discrepância entre o número de genes e o de proteínas estimadas.
As diferentes proteínas que participam da estrutura do spliceossomo são responsáveis pela regulação 
positiva e negativa dos mecanismos de splicing constitutivo e alternativo dos genes. Embora a maioria 
das variantes de splice não esteja relacionada com o desenvolvimento de patologias, algumas podem 
resultar em síndromes e quadros clínicos patológicos, que incluem o câncer. Essas variantes, geradas a 
partir de mutações gênicas, podem originar a expressão de proteínas que, em condições normais, não 
estariam presentes no microambiente celular.
O conjunto de éxons representa cerca de 1,5% do genoma humano, apenas. No entanto, a maioria das 
doenças genéticas está relacionada com mutações nos éxons, que podem tanto resultar em alterações 
pontuais nos aminoácidos que constituem a proteína final, como na expressão de variantes de splice 
associadas ao desenvolvimento de processos patológicos.
5.1.2 Métodos de investigação do exoma e indicações do exame
O exoma é o conjunto completo dos éxons que integram o genoma de um indivíduo, determinado a 
partir do sequenciamento de seus nucleotídeos.
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O sequenciamento shotgun é a técnica classicamente realizada para a determinação da sequência 
de nucleotídeos em um fragmento de DNA. Ela é realizada a partir da fragmentação inicial do DNA-alvo, de 
maneira randômica, seguida da inserção desses fragmentos em plasmídeos e do seu sequenciamento. 
Após essas etapas, a fita de DNA íntegra é reconstruída com o uso de softwares específicos a partir da 
sobreposição dos produtos do sequenciamento.
Realizar o sequenciamento de todo o genoma, ou até mesmode todo o exoma, por meio da técnica 
de sequenciamento shotgun é um processo muito demorado e trabalhoso.
Recentemente, o sequenciamento de próxima geração (Next Generation Sequencing, ou NGS) tem 
permitido o sequenciamento de bilhões de fragmentos gênicos em paralelo, o que possibilita que a 
análise do genoma e do exoma seja realizada de maneira mais rápida e barata. Essa técnica possibilita o 
sequenciamento e a avaliação de grande volume de dados por ferramentas de bioinformática.
 Saiba mais
Para revisar os detalhes das diferentes técnicas de sequenciamento, acesse:
FIETTO, J. L. R.; MACIEL, T. E. F. Sequenciando genomas. In: MOREIRA, L. 
M. (org.). Ciências genômicas: fundamentos e aplicações. Ribeirão Preto: 
Sociedade Brasileira de Genética, 2013.
O exoma, portanto, identifica as mutações nucleotídicas presentes nas sequências dos éxons. Suas 
principais aplicações são destacadas a seguir.
• Determinação de doenças multigênicas.
• Investigação dos aspectos moleculares envolvidos na patogênese e na resposta a fármacos de 
diferentes tipos de câncer.
• Verificação de risco em casais consanguíneos.
• Identificação de doenças genéticas cuja hipótese diagnóstica não está clara ou cujos resultados 
de outros exames foram inconclusivos.
A análise dos dados obtidos é realizada por uma equipe multidisciplinar, composta de profissionais 
da área da saúde com diferentes formações para determinar quais mutações são importantes no 
desenvolvimento da patologia e quais são inócuas.
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 Observação
O cariótipo identifica alterações cromossômicas extensas. Os microarranjos 
de DNA, as inserções e as deleções de pequenos trechos do cromossomo. 
O exoma, por sua vez, é capaz de reconhecer mutações de um único nucleotídeo.
A principal limitação do exoma é sua incapacidade de determinar se os éxons alterados por mutações 
serão ou não incorporados ao mRNA pelo mecanismo de splicing alternativo. Para isso, o ideal é realizar 
o transcriptoma, ensaio que prevê a determinação indireta da sequência dos mRNAs presentes no 
citoplasma da célula a partir da sua transcrição reversa, seguida do sequenciamento dos cDNAs obtidos.
 Lembrete
A molécula de mRNA é instável, por isso é necessário sintetizar a 
molécula de DNA complementar (cDNA), que é, então, sequenciada.
5.2 Metaboloma
O metaboloma é o conjunto de todas as pequenas moléculas oriundas do metabolismo, presentes 
em um organismo. A análise do metaboloma, ou metabolômica, permite a determinação do perfil 
metabólico do indivíduo, que é consequência dos aspectos elucidados pelas outras ciências ômicas.
É importante ressaltar que as análises do metaboloma são realizadas a partir da comparação 
entre grupos de amostras. Por exemplo, pode-se comparar o metaboloma de um grupo exposto a um 
determinado fator ambiental (grupo teste) com outro não exposto (controle). Assim, é possível concluir 
como o fator ambiental é capaz de modular as diferentes vias metabólicas.
Vamos, agora, relembrar quais são as principais vias metabólicas do nosso organismo?
5.2.1 Vias metabólicas
O metabolismo é o conjunto de reações químicas, mediadas por enzimas, que ocorrem em nosso 
organismo e são responsáveis pela manutenção do seu equilíbrio energético e funcional.
São muitas as vias metabólicas presentes no organismo humano. As principais delas são glicólise, 
ciclo de Krebs, fosforilação oxidativa, via das pentoses-fosfato, ciclo da ureia, betaoxidação dos ácidos 
graxos, gliconeogênese, metabolismo da bilirrubina, síntese de neurotransmissores e de hormônios, 
entre muitas outras. Elas trabalham de maneira integrada, a fim de garantir a homeostase.
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A homeostase celular é mantida a partir do perfeito equilíbrio entre as vias catabólicas, que se 
baseiam na obtenção de energia das moléculas presentes nos nutrientes; e o anabolismo, que visa a 
produção de novos componentes celulares da utilização da energia liberada pelas reações catabólicas.
As enzimas são proteínas responsáveis por catalisar as reações químicas que ocorrem nos seres vivos. 
Elas se ligam de maneira específica (no esquema chave-fechadura) a certos substratos, e converte-os em 
produtos que podem ser considerados intermediários ou, ainda, metabólitos.
Energia necessária para que a 
conversão do substrato em produto 
ocorra na ausência da enzima
Energia necessária para que a 
conversão do substrato em produto 
ocorra na presença da enzima
Complexo enzima-substratoE
ne
rg
ia
Tempo
Enzima + substrato
Enzima + produto
∆G
Figura 30 – Representação esquemática de uma reação mediada por enzima. Note que a energia de ativação 
necessária para que a conversão do substrato em produto ocorra é menor na presença da enzima
Adaptada de: https://bit.ly/3Du6XAZ. Acesso em: 18 nov. 2021.
Muitas doenças são decorrentes de mutações nos genes que codificam enzimas envolvidas 
em diferentes vias metabólicas. Um exemplo é a fenilcetonúria, causada por um defeito na enzima 
fenilalanina hidroxilase.
Outras são causadas pelo acúmulo de determinado metabólito no organismo. Na insuficiência renal, 
por exemplo, ocorre aumento dos níveis plasmáticos de ureia, secundário à incapacidade dos rins de 
realizar a excreção dessa substância. Além disso, diversos fatores ambientais, como a alimentação, a 
prática de esportes, a exposição a poluentes ambientais e a substâncias tóxicas de diferentes naturezas 
são capazes de alterar o metabolismo.
Consequentemente, a metabolômica constitui uma importante evolução não somente no campo 
das análises clínicas, mas em outras áreas do conhecimento, como, por exemplo, a nutrição, a fisiologia 
do esporte e a toxicologia.
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5.2.2 Métodos de investigação do metaboloma
A metabolômica pode ser direcionada para algumas moléculas-alvo pertencentes a uma determinada 
via metabólica (metabolômica-alvo ou targeted metabolomics), ou para o perfil total dos metabólitos do 
organismo ou do sistema estudado (metabolômica global ou untargeted metabolomics). Além disso, é 
possível quantificar os metabólitos, aspecto importante na investigação de diversas desordens funcionais.
Metabolômica alvo (Targeted metabolomics)
Seleção de 
metabólisto
Coleta e preparo 
de anostra
Análise 
instrumental
Processamento 
dos dados
Análise 
estatística
Interpretação 
biológica
Metabolômica global (Untargeted metabolomics)
Coleta e preparo 
de amostra
Análise 
instrumental
Processamento 
dos dados
Análise 
estatística
Identificação 
dos metabólitos
Interpretação 
biológica
Figura 31 – Esquema resumido do fluxograma de trabalho envolvido nas análises metabolômicas
Fonte: Canuto et al. (2018, p. 76).
A natureza química dos metabólitos é muito diversa. O metaboloma é composto tanto de moléculas 
orgânicas de baixo peso molecular, como a ureia, quanto de moléculas maiores e mais complexas, como 
os lipídeos e os carboidratos. Por conta dessa diversidade, não existe uma única técnica para a detecção 
do metaboloma, mas um conjunto delas.
O planejamento experimental envolve a escolha do tipo de amostra biológica mais adequada para 
realização da análise (tipo de fluido biológico, células, tecido etc.), com base na suspeita clínica ou 
experimental e a definição dos grupos de controle e teste. Além disso, é necessário providenciar o 
armazenamento correto das amostras que visa à interrupção da atividade enzimática, e determinar qual 
a técnica experimental mais adequada para a execução das análises.
As amostras devem ser preparadas de acordo com o tipo de análise a ser realizada e os metabólitos 
que se deseja avaliar. Nessa etapa, é executada a concentração dos analitos e a remoção dos interferentes.
As principais técnicas experimentais que possibilitam a identificação dos analitos são a espectrometria 
de massas e a ressonância magnética nuclear. Ademais, podem ser praticados protocolos que utilizam 
infravermelho por transformada de Fourier.
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A espectrometria de massas, como vimos anteriormentenos ensaios de Maldi-Tof, é uma técnica 
que permite a caracterização de uma amostra a partir da determinação da relação massa/carga de suas 
moléculas versus a intensidade do sinal detectado pelo equipamento.
O espectrômetro de massas, muitas vezes, está acoplado a outras tecnologias, que realizam a separação 
dos componentes antes da determinação do referido espectro. As principais delas são cromatografia 
gasosa, cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e eletroforese capilar.
A cromatografia gasosa é bastante empregada nas análises metabolômicas. Ela é eficiente para a 
detecção de compostos voláteis. Nessa técnica, a amostra é submetida à vaporização e conduzida por 
um gás de arraste em direção a uma fase estacionária líquida, posicionada em uma coluna. Quanto 
maior a afinidade química entre os analitos vaporizados e o líquido que constitui a fase estacionária, 
mais tempo eles ficam retidos no líquido. Assim, é possível realizar a separação dos analitos presentes 
na amostra de acordo com o tempo de retenção.
À medida que os analitos se desprendem da fase estacionária, eles são direcionados ao espectrômetro 
de massas para que sejam identificados.
Fase 
estacionária
Espectro 
de massas
Detector
Controlador do fluxo 
do gás de arraste
Gás de 
arraste
Injeção da amostra 
e vaporização
Figura 32 – Representação do cromatógrafo a gás acoplado ao espectrômetro de massas
Adaptada de: https://bit.ly/3x6hBM4. Acesso em: 18 nov. 2021.
A cromatografia líquida de alta performance é eficaz na determinação de diferentes classes de 
compostos. Nela, a amostra, líquida, passa por uma fase estacionária sólida. A interação entre os analitos 
presentes na amostra e a fase sólida ocorre por diferentes mecanismos, e a separação é possível a partir 
da eluição dos analitos em solventes específicos. Após a eluição, obtém-se o espectro de massas.
A eletroforese capilar é complementar às técnicas cromatográficas, pois promove a separação 
de compostos iônicos polares. Ela é baseada na separação dos analitos a partir da submissão a um 
campo elétrico.
75
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A ressonância nuclear magnética por sua vez é uma técnica que se baseia na submissão da amostra 
a um campo magnético, seguida da determinação da configuração dos átomos de hidrogênio presentes 
nas moléculas que constituem a amostra. Trata-se de uma técnica relativamente simples e bastante 
abrangente, que pode ser realizada mesmo em amostras sólidas.
5.2.3 Aplicações da metabolômica
As principais aplicações das análises do metaboloma são as indicadas a seguir:
• Análises ambientais: avaliação da resposta dos organismos (plantas e animais) a fatores bióticos 
e abióticos, incluindo pesticidas e outros poluentes.
• Análises clínicas: determinação do metaboloma de diferentes tipos de câncer; avaliação de 
biomarcadores de diversa doenças, de origem genética ou não.
• Fisiologia do esporte: avaliação da performance durante o exercício físico e das alterações 
metabólicas decorrentes do doping.
• Nutrição: relação entre dieta, estilo de vida e metabolismo.
• Microbiologia e parasitologia: elucidação do metabolismo de bactérias, fungos, protozoários 
e helmintos.
• Toxicologia: avaliação do uso de drogas e dos mecanismos de dependência.
 Observação
O biomédico é o profissional que tem uma visão integrativa dos aspectos 
moleculares e clínicos envolvidos no estabelecimento de diferentes 
patologias. As ciências ômicas, em conjunto, são ferramentas que facilitam 
a análise desses aspectos.
Nesse aspecto, o tratamento e a análise dos dados obtidos 
experimentalmente são fundamentais. Ela é feita por softwares específicos, 
acompanhados ou não de análises estatísticas.
O biomédico habilitado em informática da saúde pode se especializar na 
avaliação desse tipo de dado e, assim, dar apoio às equipes multidisciplinares 
que conduzem as etapas experimentais e clínicas.
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6 MICROBIOMA
Você sabia que muitas doenças são originadas de alterações no nosso microbioma? O microbioma 
é o conjunto de todos os genes presentes em determinada microbiota.
A microbiota humana, antigamente conhecida como flora humana, é o conjunto de todos os 
microrganismos que residem no nosso corpo. Ela é constituída principalmente de bactérias, mas também 
de algumas espécies de fungos, arqueas, vírus e protozoários. Vários tecidos e fluidos têm sua própria 
microbiota que, se equilibrada, convive em simbiose com nosso organismo.
 Observação
Simbiose refere-se à interação entre duas espécies, que resulta em 
vantagens mútuas.
Somados, os microrganismos que compõem nossa microbiota constituem cerca de 1 a 2% de nosso 
organismo. São trilhões de células que pertencem a milhares de espécies diferentes.
Dizemos que nossa microbiota está em eubiose quando ela encontra-se em equilíbrio, com as 
diferentes espécies de microrganismos atuando em conjunto para a promoção da saúde do indivíduo. 
O estado de desequilíbrio é denominado disbiose, que pode ocorrer tanto pela diminuição da quantidade 
quanto da qualidade dos microrganismos que a compõem. A disbiose pode ser resultado de vários 
fatores como, por exemplo, o uso de medicamentos, principalmente os antibióticos; o estilo de vida do 
indivíduo, que inclui a prática de exercícios físicos e os hábitos de alimentação; além de fatores genéticos.
Entre todos os microbiomas, o mais estudado – e complexo – é, sem dúvidas, o intestinal. Ele tem papel 
não somente na manutenção da saúde do tubo digestório, mas de outros sistemas orgânicos. É sobre o 
estudo do microbioma intestinal que vamos nos debruçar a partir de agora.
Mas, afinal, qual a sua relevância e como estudá-lo? Qual a sua real importância na promoção da 
saúde humana?
Para responder a essas perguntas, o texto será dividido em três partes:
• Tópico 6.1: principais espécies de bactérias presentes no microbioma intestinal, assim como suas 
principais funções.
• Tópico 6.2: relação entre o microbioma e as doenças, assim como as perspectivas de tratamento.
• Tópico 6.3: conhecimento das principais técnicas utilizadas no estudo do microbioma.
77
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6.1 Principais espécies de bactérias que colonizam o intestino humano e suas 
funções
A microbiota que habita o trato gastrointestinal humano é constituída principalmente de bactérias 
cuja população absoluta (aproximadamente 3,8 x 1013 células) é maior do que o total de células que 
temos em nosso organismo.
O genoma dessas bactérias excede em cerca de 100 vezes o número de genes que temos em nossas 
células, ou seja, para cada gene humano, temos 100 genes provenientes das bactérias da microbiota 
intestinal. Portanto, não é de se estranhar que as bactérias intestinais participem de virtualmente todos 
os processos fisiológicos no corpo humano.
A seguir, vamos identificar as principais funções da microbiota intestinal humana:
• Promove proteção contra microrganismos patogênicos a partir da secreção de substâncias que 
inibem seu crescimento.
• Proporciona o desenvolvimento e a maturação do sistema imunológico a partir do fortalecimento 
do mecanismo de tolerância imunológica e do tecido linfoide associado ao intestino.
• Fortalece as mucosas intestinais a partir do estímulo da produção de muco protetor e de moléculas 
antibacterianas.
• Metaboliza os nutrientes que não podem ser digeridos, como as fibras alimentares, e produz 
moléculas importantes para a saúde, principalmente, os ácidos graxos de cadeia curta.
• Produz substâncias químicas que interagem com o tubo digestório.
• Participa do eixo microbiota-intestino-cérebro a partir da secreção de inúmeras substâncias que 
incluem os neurotransmissores.
• Atua na produção de vitaminas, como a B e a K.
• Biotransforma medicamentos a partir do chamado metabolismo de primeira passagem.
 Lembrete
O metabolismo de primeira passagem é a biotransformação do 
fármaco pelo fígado e/ou pela microbiota intestinal, antes de ele atingir a 
circulação sistêmica.
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6.1.1 Desenvolvimentoda microbiota humana
Embora alguns autores considerem que a placenta, o cordão umbilical e o líquido amniótico 
apresentem espécies de bactérias responsáveis por colonizar o intestino do feto, a maioria dos estudos 
indica que a colonização do intestino é iniciada ao nascimento pelo contato do neonato com as 
bactérias da mãe durante o parto vaginal. De fato, alterações na microbiota foram observadas em 
crianças nascidas por cesariana, uma vez que elas não entram em contato com a microbiota vaginal no 
momento do parto, mas com as bactérias presentes na pele da mãe.
A amamentação também é importante para o desenvolvimento da microbiota no neonato. Os 
lactobacilos e as bifidobactérias predominam no intestino de crianças alimentadas exclusivamente com 
o leite materno. A proporção relativa daquelas alimentadas com leites formulados é menor e ocorre 
aumento concomitante da população de Clostridium spp., Bacteroides spp. e de membros da família 
Enterobacteriaceae. A partir dessa etapa da vida, o maior determinante da microbiota intestinal passa 
a ser a dieta.
Quando os cereais, as frutas e os vegetais são introduzidos na dieta, aumenta a população de outras 
espécies do filo Bacteroidetes, Firmicutes e Actinobacteria, de modo que, ao completar um ano de idade, 
a criança já apresenta uma microbiota diferenciada e diversa, semelhante à dos adultos. O genoma 
dessas bactérias contém genes cujos produtos participam do metabolismo dos oligossacarídeos e das 
glicanas, o que resulta na produção de ácidos graxos de cadeia curta. Ademais, as bactérias da microbiota 
sintetizam vitaminas e outros metabólitos que participam da homeostase.
Além da dieta, algumas evidências sugerem que fatores genéticos contribuem para a composição da 
microbiota, uma vez que sua similaridade foi maior entre gêmeos monozigóticos quando comparados 
com gêmeos dizigóticos.
6.1.2 Principais espécies de bactérias presentes na microbiota intestinal
Os principais filos de bactérias presentes na microbiota intestinal são Proteobactérias, Actinobacterias, 
Bacteroidetes e Firmicutes. Mais de 90% delas pertencem aos dois últimos.
O filo Bacteroidetes é composto de bactérias Gram-negativas com alto conteúdo GC. A maioria dos 
representantes que coloniza a mucosa intestinal pertencem aos gêneros Bacteroides e Prevotella.
 Observação
O conteúdo GC é um parâmetro que se refere à porcentagem de 
resíduos de guanina-citosina no DNA. Constitui uma espécie de “impressão 
digital” dos organismos.
As bactérias do filo Bacteroidetes são encontradas, em grande número, no intestino de pessoas 
veganas/vegetarianas ou de indivíduos que consomem grande quantidade de alimentos de origem vegetal.
79
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Elas utilizam, como combustível energético, as glicanas e os oligossacarídeos presentes em frutas 
e legumes (fibras insolúveis e solúveis, respectivamente) e produzem, a partir da fermentação dessas 
moléculas, os ácidos graxos de cadeia curta (acetato, propionato e butirato, entre outros). O butirato, em 
particular, tem ação anti-inflamatória e está associado à manutenção do estado de homeostase.
O
O-
Figura 33 – Fórmula estrutural do butirato
Disponível em: https://bit.ly/3kNOLeg. Acesso em: 18 nov. 2021.
A maioria das bactérias do filo Firmicutes, por sua vez, são cocos e bacilos Gram-positivos que 
apresentam baixo conteúdo GC. Alguns de seus exemplos são Lactobacillus spp. e Clostridium spp. Essas 
bactérias são mais encontradas no intestino daqueles que consomem carboidratos simples e gorduras 
de origem animal.
Indivíduos que mantêm dietas carnívoras possuem microbiota intestinal menos diversa. Isso 
ocorre porque o consumo de gordura animal aumenta a produção de ácidos biliares que impedem a 
sobrevivência de várias espécies de bactérias, em especial, as do gênero Bacteroidetes.
Além disso, vários estudos demonstraram que indivíduos magros apresentam maior proporção de 
Bacteroidetes do que de Firmicutes, o que indica que a microbiota também tem papel importante na 
reeducação alimentar a partir da metabolização de nutrientes presentes nos alimentos.
Os produtos do metabolismo bacteriano, em especial, os ácidos graxos de cadeia curta, participam 
não somente da fisiologia do trato gastrointestinal, mas de outras funções em todo o organismo. Vamos, 
agora, explorar o papel dessas moléculas na manutenção da homeostase?
6.1.3 Ácidos graxos de cadeia curta
As bactérias do filo Bacteroidetes são as principais produtoras de ácidos graxos de cadeia curta, 
principalmente o butirato, a partir da fermentação de oligossacarídeos e de glicanas presentes em 
alimentos de origem vegetal. Essas moléculas desempenham diferentes papéis no organismo humano, 
conforme segue:
• Modulação do sistema imunológico: os ácidos graxos de cadeia curta causam aumento do 
número de linfócitos T regulatórios, regulam as atividades dos granulócitos e dos linfócitos, inibem 
a ativação do fator de transcrição NF-kappa B, que é pró-inflamatório, e reduzem a incidência de 
reações alérgicas.
• Inibição da proliferação de bactérias patogênicas: o acetato e o lactato, em particular, são 
tóxicos para as espécies de bactérias causadoras de patologias intestinais.
80
Unidade II
• Secreção de muco pelos enterócitos: o butirato aumenta a produção de mucina pelas células 
caliciformes do intestino, o que contribui para a proteção da mucosa intestinal.
• Síntese das proteínas que participam das junções estreitas (tight junctions): as junções entre 
os enterócitos garantem uma barreira eficaz entre os microrganismos e as substâncias presentes 
na luz intestinal e a circulação sistêmica. Ao elevar a expressão das proteínas que participam 
dessas junções, o butirato garante que a integridade da barreira intestinal seja mantida.
• Redução do estresse oxidativo: o butirato inibe a NADPH-oxidase e a produção de espécies 
reativas de oxigênio nas células endoteliais.
• Diminuição do pH do intestino: pHs mais baixos estão relacionados com o aumento da absorção 
de minerais e da solubilidade dos sais biliares.
• Aceleração do peristaltismo: os ácidos graxos de cadeia curta estimulam a musculatura lisa do 
tubo gastrointestinal, o que aumenta sua mobilidade.
 Observação
Alterações na quantidade de bactérias produtoras de butirato 
podem desencadear o quadro de leaky gut, ou intestino permeável. Ele 
ocorre quando as junções estreitas entre os enterócitos são perdidas, o 
que faz com que uma série de substâncias e microrganismos atinjam a 
circulação sistêmica.
A partir do exposto, entendemos o porquê de a disbiose poder resultar em doenças e em estados 
inflamatórios em todo o organismo, uma vez que os ácidos graxos de cadeia curta produzidos no 
intestino são absorvidos e, portanto, exercem seu papel benéfico nos diferentes sistemas orgânicos.
6.2 A disbiose e o desenvolvimento de doenças
Alterações quali e quantitativas na microbiota intestinal, como resultado do uso de antimicrobianos 
e de outros medicamentos, de dietas pobres em fibras vegetais e ricas em gorduras animais, dos 
nascimentos por cesariana, da falta de amamentação e do uso de agentes antissépticos, entre outros, 
estão relacionadas com o desenvolvimento de doenças.
Existem diversos estudos que associam o microbioma intestinal não apenas com o desenvolvimento 
de doenças no tubo digestório, como, por exemplo, a colite pseudomembranosa e as doenças intestinais 
inflamatórias crônicas, mas com o estabelecimento de processos alérgicos; com o desenvolvimento de 
câncer, de diabetes dos tipos 1 e 2 e de insuficiência renal; e com uma série de condições do sistema 
nervoso central, que incluem o autismo, o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, a depressão, 
o transtorno bipolar, a ansiedade e até mesmo a doença de Parkinson.
81
BIOMEDICINA INTEGRADA
Vamos, agora, entender como isso acontece e o que pode ser feito como tratamento de algumas 
dessas afecções a partir da intervenção na microbiota.
6.2.1 A microbiota e as doenças intestinais
A disbiosepode favorecer o crescimento de espécies de bactérias que, mesmo pertencendo à 
microbiota normal, são potencialmente patogênicas. Uma das principais é a Clostridium difficile, que 
causa quadro de colite pseudomembranosa e cuja proliferação é prevenida pelas bactérias das famílias 
Ruminococcaceae, Lachnospiraceae e Porphyromonadaceae, e ao gênero Bacteroides. Essas bactérias 
competem com a C. difficile pelo ambiente intestinal e são capazes de secretar substâncias que controlam 
a população no intestino.
A importância da diversidade da microbiota intestinal para a prevenção da colite pseudomembranosa 
por C. difficile é evidenciada pelo fato de que uma das principais causas dessa condição é o uso de 
antibióticos de amplo espectro. Outros medicamentos, como os inibidores da bomba de prótons, 
também predispõem ao quadro de diarreia por C. difficile, pois diminuem a população de Bacteroidetes 
e aumentam a de Firmicutes.
Alterações da microbiota intestinal ainda foram observadas em outras doenças inflamatórias do 
intestino, como, por exemplo, a doença de Crohn, – embora não se saiba ainda se a disbiose, nesse 
caso, seja causa ou consequência da doença – e a colite ulcerativa – provavelmente relacionada com 
aumento de população de Fusobacterium no intestino.
No caso da dispepsia, há indícios de que os principais causadores do quadro – que inclui gases, 
sensação de empachamento, queimação e náuseas após uma refeição – seriam os ácidos graxos de 
cadeia curta produzidos pelas bactérias da microbiota, que, em excesso, causam alteração da secreção 
de bicarbonato e nas populações de bactérias presentes na luz do trato gastrointestinal superior.
Alterações na microbiota foram, também, observadas em casos de flatulência, constipação e cólica.
6.2.2 A microbiota e as alergias
A inter-relação entre a microbiota e o sistema imunológico resulta não somente na aquisição de 
tolerância a bactérias comensais e a antígenos presentes em alimentos, como permite que o sistema 
imunológico reconheça e ataque bactérias patogênicas.
Além de influenciar a resposta imune localmente, a microbiota influencia a imunidade inata 
e adaptativa em nível sistêmico. Essas evidências foram colhidas a partir de estudos realizados em 
camundongos sem microbiota, que desenvolveram alterações significativas na imunidade e nos níveis 
de imunoglobulinas IgA, ausência de muco protetor e alteração no sistema linfático associado à mucosa 
do intestino.
82
Unidade II
 Lembrete
As imunoglobulinas IgA atuam a partir da inibição da aderência dos 
microrganismos à mucosa e da aglutinação e depuração deles.
As alergias alimentares, por exemplo, surgem da quebra do mecanismo de imunotolerância a 
antígenos presentes nos alimentos em um processo altamente dependente da microbiota intestinal.
O mecanismo de imunotolerância envolve a ativação de linfócitos T reguladores (Treg) por antígenos 
presentes nos alimentos. Ele sofre influência de vários elementos, que incluem fatores genéticos e 
epigenéticos, amamentação, uso de antibióticos e de inibidores da bomba de prótons, utilização de 
agentes antissépticos, dieta, convívio com animais de estimação etc. Vários deles, como você pode notar, 
são capazes de alterar a microbiota.
Embora não se compreenda, até o momento, quais bactérias da microbiota são responsáveis pelo 
desenvolvimento das alergias alimentares, sabe-se que a disbiose precede o estabelecimento da alergia 
e que afeta não apenas a ocorrência, mas o curso da alergia. Assim, a microbiota intestinal nos seis 
primeiros meses de vida é a mais relevante para o desenvolvimento de alergias alimentares.
A hipótese da higiene diz que a incidência de alergias e de doenças autoimunes é maior em 
indivíduos que não foram expostos aos patógenos nos primeiros anos de vida. Neles, o sistema 
imunológico não é estimulado de maneira adequada, o que compromete o estabelecimento do 
mecanismo de tolerância.
Mais tarde, observou-se que os microrganismos presentes na microbiota, se alterados durante a 
infância, podem modular, intensificar ou inibir os mecanismos de resposta do sistema imunológico, de 
modo a causar doenças autoimunes e/ou alergias.
 Saiba mais
Para entender a sustentação científica da hipótese da higiene, leia a 
dissertação a seguir:
PEIXOTO, R. P. L. S. A hipótese da higiene: sustentação científica. 
2010/2011. Dissertação (Mestrado Integrado em Medicina) – Universidade 
do Porto, Porto, 2010/2011. Disponível em: https://bit.ly/2Zi9Ztl. Acesso em: 
18 nov. 2021.
Em crianças que foram tratadas com antibióticos, notou-se redução do número de linfócitos Treg, 
que têm como papel principal a regulação da resposta imune e a manutenção da autotolerância. Como 
resultado, antígenos que, antes, não eram capazes de desencadear resposta imune, passam a fazê-lo.
83
BIOMEDICINA INTEGRADA
 Observação
Autotolerância é a capacidade do sistema imunológico distinguir o que 
é próprio (self) daquilo que não é próprio (non-self).
Além disso, animais sem microbiota intestinal não apresentam linfócitos Th17, o que mostra a 
importância dos microrganismos intestinais no estabelecimento da imunidade adaptativa.
Portanto, a microbiota eubiótica modula positivamente os linfócitos Treg e estabelece a resposta 
Th17. Essa relação foi comprovada pela administração de ácidos graxos de cadeia curta a camundongos 
sem microbiota intestinal. Esses importantes metabólitos bacterianos induziram ao aumento do número 
de células Treg e diminuíram as respostas alérgicas dos animais.
A administração a animais de experimentação de bactérias do gênero Clostridium, que são produtoras 
de ácidos graxos de cadeia curta, teve efeito semelhante: observou-se aumento dos linfócitos Treg, de 
imunoglobulinas IgA e manutenção da permeabilidade do intestino. Em camundongos humanizados, 
aos quais foi administrada a microbiota intestinal humana eubiótica, também foi constatado aumento 
das células Treg e diminuição dos processos alérgicos.
6.2.3 A microbiota e a diabetes mellitus tipo 2
Hábitos alimentares inadequados e sedentarismo são dois fatores relacionados ao estabelecimento 
do quadro de diabetes do tipo 2. Como os hábitos alimentares são o principal fator responsável pelas 
alterações na microbiota, é de se esperar que a disbiose esteja relacionada com o estabelecimento dessa 
doença metabólica.
De fato, alterações na microbiota de indivíduos com diabetes do tipo 2 foram observadas em 
comparação com aqueles sem a doença. Essas modificações parecem ser independentes do índice de 
massa corporal (IMC) do indivíduo que, como já vimos, também pode ser resultado de sua microbiota. 
A principal mudança ocorreu em relação à diminuição das bactérias produtoras de butirato.
O uso da metformina, que constitui a primeira escolha no tratamento da diabetes, está relacionado 
com aumento da população de bactérias produtoras de butirato, o que pode contribuir para sua ação. 
Além disso, foi observado crescimento da população de Escherichia coli, que refere-se ao efeito adverso 
de diarreia.
 Observação
A metformina reduz a gliconeogênese e a glicogenólise, eleva a 
sensibilidade do músculo à insulina e retarda a absorção de glicose 
no intestino.
84
Unidade II
Além disso, o perfil metabólico de indivíduos com resistência à insulina mostrou aumento da 
biossíntese de aminoácidos de cadeia ramificadas. Esses aminoácidos são produzidos por algumas 
poucas espécies de bactérias, entre elas a Prevotella copri e a Bacteroides vulgatus, o que sugere que a 
microbiota é um importante fornecedor desses aminoácidos no quadro de resistência à insulina.
Outra bactéria importante é a Akkermansia muciniphila. Ela coloniza o muco e está diminuída nos 
indivíduos com pré-diabetes, o que indica que ela pode ser usada como um biomarcador da condição. 
Sua abundância está relacionada com o metabolismo saudável, mesmo em indivíduos obesos, por 
modular o metabolismo da glicose e as vias metabólicas ativadas nos estados de restrição calórica.
6.2.4 A microbiotae o câncer
A disbiose está relacionada, indiretamente, com o desenvolvimento de vários tipos de câncer. 
Alterações na microbiota intestinal foram observadas não somente em indivíduos com neoplasias 
gastrointestinais, mas pulmonares, de mama e melanomas.
O principal fator envolvido parece ser as alterações do sistema imunológico causados pela microbiota. 
Os ácidos graxos de cadeia curta, por exemplo, são capazes de inibir mecanismos pró-tumorais e, 
portanto, a diminuição na sua síntese aumenta a predisposição ao câncer.
Além disso, a microbiota deficiente altera a capacidade do sistema imunológico de reconhecer as 
células tumorais, o que influencia não apenas no estabelecimento da doença, como no sucesso da 
imunoterapia para seu tratamento.
 Saiba mais
A relação entre a microbiota e o câncer é explorada no texto a seguir:
HARTT, V. Microbioma e câncer, limites e oportunidades. Onconews, 2019. 
Disponível em: https://cutt.ly/GTVzFb5. Acesso em: 18 nov. 2021.
6.2.5 A microbiota e os transtornos do sistema nervoso central
O eixo intestino-cérebro compreende o conjunto das vias neurais que integram o sistema nervoso 
entérico aos sistemas límbico, nervoso autônomo, endócrino e imunológico. 
Veremos a seguir como ocorrem as divisões:
• O sistema nervoso entérico é constituído pelos nervos e por células da glia que inervam o tubo 
gastrointestinal, a vesícula biliar e o pâncreas. Sua função é controlar o peristaltismo, a secreção 
de suco gástrico e a permeabilidade do epitélio, entre outros.
85
BIOMEDICINA INTEGRADA
• O sistema límbico é a unidade do sistema nervoso central responsável pelas emoções e pelos 
comportamentos sociais. O hipocampo e a amídala são estruturas do sistema límbico que 
participam do eixo intestino-cérebro.
• O sistema nervoso autônomo é dividido em simpático e parassimpático, cujas respostas atuam, de 
maneira integrada, na manutenção da homeostase e na resposta ao estresse.
• O sistema endócrino é representado pelo eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, cujo principal 
hormônio efetor, o cortisol, medeia respostas ao estresse e regula negativamente o sistema 
imunológico, entre outras funções.
• O sistema imunológico inclui o tecido linfoide associado à mucosa intestinal e a outros 
compartimentos, necessários para que haja uma resposta sistêmica e integrada.
Hipersecreção 
de CRF
Aumento de 
resposta ao CRF
Alteração da 
motilidade
Hipersecreção 
de CRF
Hipotálamo
Córtex
Hipertrofia
CRF
Aumento da atividade dos macrófagos e 
liberação da citocinas pró-inflamatórias
Excesso de Excesso de 
cortisolcortisol
Rompimento Rompimento 
da barreira da barreira 
epitelialepitelial
Hipocampo e amídala
Nervo vago
Cortisol
Hipófise
Imuno-
mediadores
Sistema imuneSuprarrenal
Cortisol
Cortisol
ACTH
Neurotransmissores 
(5-HT, NE, DA)
Figura 34 – Ativação do eixo intestino-cérebro. CRF: corticotropin releasing factor (fator liberador 
de corticotrofina); ACTH: adrenocorticotropic hormone (hormônio adrenocorticotrófico); 5-HT: 
serotonina; NE: norepinefrina; DA: dopamina
Adaptada de: Zorzo (2017).
86
Unidade II
O objetivo desse eixo é integrar as respostas cognitivas e emocionais geradas no sistema nervoso 
central com os gânglios do sistema nervoso entérico. Isso explica por que diferentes transtornos 
psiquiátricos têm efeitos gastrointestinais, como, por exemplo, vômitos, diarreia e aumento da motilidade, 
ou ainda alteram a secreção hormonal e a ativação do sistema imunológico.
Por exemplo, as alterações de apetite são classicamente relacionadas a quadros de depressão; as crises 
de ansiedade frequentemente cursam com diarreia e náuseas; e diferentes desordens gastrointestinais 
coexistem com o autismo, a esquizofrenia e a doença de Parkinson. O inverso também pode ser observado: 
a síndrome do intestino irritável, por exemplo, causa alterações do humor, como ansiedade e estresse.
A microbiota intestinal também participa do eixo intestino cérebro. Por esse motivo, muitos autores 
se referem a esse complexo conjunto como eixo intestino-microbiota-cérebro.
As bactérias que colonizam o intestino regulam as respostas de natureza central, neuroimune e 
neuroendócrina que caracterizam o eixo intestino-cérebro. A seguir, são apresentados os principais 
mecanismos envolvidos nessa regulação.
• No tubo digestório, os ácidos graxos de cadeia curta promovem o aumento do peristaltismo, 
regulam a produção de muco e aumentam a expressão de proteínas que participam das junções 
estreitas entre as células da mucosa.
• Diversos metabólitos bacterianos, em conjunto com as citocinas produzidas pelo sistema 
imunológico e os neurotransmissores produzidos em diferentes subdivisões do sistema nervoso, 
atingem o sistema nervoso central, em que promovem a maturação da microglia.
• Esses produtos bacterianos também participam da regulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, 
de modo a aumentar a síntese de cortisol, que, por sua vez, regula a ativação da microglia e das 
células do sistema imunológico, além de induzir as respostas relacionadas ao estresse crônico.
• Algumas espécies de bactérias são capazes de sintetizar neurotransmissores, como, por exemplo, 
a serotonina, a dopamina e o ácido gama-aminobutírico (GABA), que participam das respostas 
do sistema nervoso central relacionadas ao humor, ao processamento de emoções e ao estado 
de ansiedade.
 Observação
A microglia é um grupo de células do sistema neuroimune que participa 
da vigilância imunológica, do estabelecimento de sinapses e da fagocitose 
de restos celulares.
Esse eixo pode estar alterado nos transtornos psiquiátricos. Vamos entender como?
87
BIOMEDICINA INTEGRADA
A microbiota intestinal de pacientes com depressão maior tem diferenças significativas em relação 
àquela de pessoas sem o transtorno. E mais: quando a microbiota de indivíduos com depressão foi 
transferida para animais de experimentação, eles passaram a apresentar comportamentos depressivos.
Diversas espécies de bactérias que habitam o intestino são capazes de produzir norepinefrina, 
dopamina e serotonina, neurotransmissores cuja diminuição está relacionada com o estabelecimento 
da depressão maior. No entanto, não se sabe ainda em que extensão os neurotransmissores de origem 
bacteriana são importantes na manutenção do estado de humor do indivíduo.
As bactérias também são responsáveis por direcionar o metabolismo do triptofano, aminoácido a 
partir do qual a serotonina é produzida. Existe uma hipótese que diz que, em indivíduos deprimidos, 
as bactérias intestinais poderiam ser as responsáveis por uma menor disponibilidade desse aminoácido 
para a produção da serotonina.
Com relação aos gêneros de bactérias, Coprococcus e Dialister parecem não estar presentes na 
microbiota intestinal de alguns pacientes com depressão, independentemente de eles estarem ou não 
sob tratamento medicamentoso. Ademais, a presença das bactérias produtoras de butirato dos gêneros 
Faecalibacterium e Coprococcus foi associada com melhor prognóstico.
 Lembrete
O butirato é um ácido graxo de cadeia curta produzido por diversas 
espécies de bactérias que habitam a microbiota intestinal.
Além do efeito antidepressivo, o butirato possui o neuroprotetor. O aumento na produção dessa 
substância pela microbiota intestinal está relacionado com a melhora de pacientes portadores de 
doenças neurodegenerativas, como a coreia de Huntington, o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson.
O mal de Parkinson é uma condição, crônica e progressiva, de etiologia não completamente 
conhecida, que afeta a via nigroestriatal do sistema nervoso central. A progressão da doença leva aos 
distúrbios do movimento, devido à perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra, 
com consequente depleção de dopamina no estriado.
Sintomas gastrointestinais precedem os motores. Por esse motivo, o papel da microbiota no 
desenvolvimento do quadro tem sido extensivamente estudado.
Vários estudos mostraram que a microbiota intestinal de pacientes com malde Parkinson apresenta 
altos níveis de Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Akkermansia spp. e de bactérias do filo 
Verrucomicrobiaceae. Os níveis de Faecalibacterium spp., Coprococcus spp., Blautia spp. e Prevotella 
spp., por outro lado, encontram-se diminuídos.
88
Unidade II
De maneira interessante, as Bifidobacterium spp., que são abundantes na microbiota de pacientes 
com mal de Parkinson, estão diminuídas naqueles com mal de Alzheimer.
A relação da dieta com os distúrbios neurocomportamentais representados pelos transtornos 
do espectro do autismo e do déficit de atenção e da hiperatividade já foi alvo de muita pesquisa. 
Sabe-se que os aditivos alimentares, o açúcar refinado e alguns tipos de gorduras têm papel no 
estabelecimento dessas condições, o que sugeriu, desde o início dos estudos, que a microbiota 
influencia o estabelecimento desses quadros.
O estudo da microbiota de pessoas com autismo mostrou aumento na proporção relativa de bactérias 
dos gêneros Clostridium e Suterella no intestino e de bactérias relacionadas com o metabolismo da lisina 
na saliva. De maneira semelhante ao observado em casos de depressão, o transplante da microbiota 
intestinal de pessoas com autismo para animais de experimentação fez com que eles desenvolvessem 
comportamentos típicos do autista.
Uma das principais causas do aumento da população de Clostridium spp. na microbiota intestinal 
dos indivíduos com autismo é o uso de antibióticos de amplo espectro. De fato, existem estudos que 
correlacionam a ingestão frequente de antibióticos por crianças que desenvolveram o espectro autista.
6.2.6 A microbiota e a Covid-19
Desde 2020, vários estudos têm explorado a relação entre a microbiota intestinal e o desenvolvimento 
de quadros graves de Covid-19.
A Covid-19 acomete, primariamente, o sistema respiratório, uma vez que ele é a porta de entrada 
do vírus Sars-Cov-2 no organismo. No entanto, outros sistemas também podem ser afetados, como, por 
exemplo, o gastrointestinal, o que está relacionado com o desenvolvimento de vômitos, diarreia e/ou 
dor abdominal, principalmente no início da infecção. Nesses casos, a disfunção intestinal causada pelo 
vírus induz à alteração da microbiota e ao aumento das citocinas inflamatórias.
De maneira interessante, as comorbidades que estão relacionadas à maior probabilidade de 
desenvolvimento da forma grave da Covid-19 (hipertensão, diabetes e obesidade, por exemplo) também 
estão associadas com alterações na microbiota.
A abundância de Coprobacillus, Clostridium ramosum e Clostridium hathewayi foi associada com 
maior severidade da Covid-19. Por outro lado, a presença de altos níveis de Faecalibacterium prausnitzii, 
uma bactéria anti-inflamatória, conferiu proteção contra as manifestações gastrointestinais da doença. 
Além disso, quanto maior a produção de ácidos graxos de cadeia curta pela microbiota, menor a 
quantidade de Sars-Cov-2 nas fezes, o que mostra o papel protetor desses metabólitos na infecção 
(DHAR; MOHANTY, 2020).
Várias espécies do gênero Bacteroides regulam negativamente os níveis de ECA2 (enzima conversora 
da angiotensina 2) no intestino. Como essa proteína está relacionada com a entrada do vírus no organismo, 
89
BIOMEDICINA INTEGRADA
levanta-se a hipótese de que o aumento da proporção relativa delas no intestino dos infectados seria 
uma estratégia interessante para diminuir a severidade da doença (DHAR; MOHANTY, 2020).
Além disso, alguns estudos mostram que a microbiota do trato respiratório pode estar alterada nos 
casos graves de Covid-19. Susceptibilidade elevada à infecção e aos quadros graves da doença estaria 
relacionada com maior número, porém menor diversidade, de microrganismos na microbiota das vias 
aéreas (KHATIWADA; SUBEDI, 2020).
6.2.7 Estratégias para correção da microbiota
Anteriormente, aprendemos que a disfunção da microbiota intestinal está relacionada com o 
desenvolvimento de várias doenças. Mas, então, a correção dela seria uma estratégia terapêutica válida?
A redução da diversidade microbiana, os baixos níveis relativos de bactérias produtoras de butirato 
e de outros ácidos graxos de cadeia curta, a infecção por Clostridium difficile e os altos níveis de lactato, 
de metano e de ácidos graxos de cadeia ramificada (valerato, isovalerato, isobutirato e caproato) são 
indicativos de que a microbiota deve ser corrigida.
Existem vários procedimentos que visam à correção da microbiota intestinal. As principais estão 
listadas a seguir.
• mudança dos hábitos alimentares;
• uso de prebióticos, probióticos, simbióticos e/ou posbióticos;
• transplante de material fecal.
Com relação à mudança dos hábitos alimentares, vários estudos têm mostrado os benefícios sobre 
a microbiota de adotar a dieta mediterrânea, que é baseada no consumo de vegetais, frutas, cereais, 
sementes, ovos e peixes. Esse tipo de dieta fornece substratos para o crescimento de populações de 
bactérias capazes de produzir ácidos graxos de cadeia curta, em especial o butirato.
 Observação
Os legumes e as frutas apresentam oligossacarídeos e glicanas, que 
são substratos para a síntese de ácidos graxos de cadeia curta pelas 
bactérias da microbiota.
Os carboidratos não digeríveis presentes nos alimentos de origem vegetal são considerados 
prebióticos, pois são substratos para o crescimento de determinadas populações de bactérias.
90
Unidade II
Os probióticos, por sua vez, são preparados contendo bactérias vivas que visam ao restabelecimento 
da microbiota normal. Quando eles são ingeridos com prebióticos, temos um simbiótico.
Entre esses produtos, os probióticos são os mais utilizados. Existe uma diversidade de probióticos 
disponíveis na atualidade, e o uso do representante mais adequado é possível após a realização de 
exames específicos. A maioria dos suplementos contendo probióticos contém bactérias dos gêneros 
Lactobacillus, Bifidobacterium e Bacillus.
A comercialização de probióticos não é uma área extensivamente regulada e a maioria dos produtos 
disponíveis para compra não é rigorosamente testada. Portanto, ao adquirir um probiótico, é necessário 
prestar atenção se a espécie e a cepa das bactérias são indicadas na embalagem. Isso é muito importante 
porque, por exemplo, uma espécie em particular de Bifidobacterium ou de Lactobacillus pode ser efetiva 
para melhorar os sintomas da depressão e da ansiedade, enquanto outra, não.
Também importante é o número de bactérias vivas presentes na preparação, em unidades formadoras 
de colônia (CFU, colony forming unit). A maioria dos estudos recomenda o consumo de, pelo menos, um 
bilhão de CFU por dia.
Além disso, é essencial se perguntar: qual o nível de evidência de que as espécies de bactérias que 
estou consumindo são úteis no tratamento da doença que eu apresento? Esse probiótico foi testado em 
humanos? Quais os resultados?
Uma alternativa ao uso dos suplementos alimentares contendo probióticos é a ingestão de 
preparações fermentadas, como o kombucha e o kefir. Elas contêm bactérias vivas que são benéficas 
para a manutenção da microbiota saudável. No entanto, esses produtos não sofrem um controle de 
qualidade, e os hábitos de higiene do manipulador, entre outros fatores, podem alterar a composição 
das bactérias presentes nas matrizes.
Os posbióticos são itens do metabolismo bacteriano. O mais usado no tratamento de várias doenças 
é o butirato. Como vimos, esse ácido graxo de cadeia curta exerce diferentes ações e pode ser usado 
no tratamento da colite ulcerativa, doença renal crônica, diabetes e doença de Alzheimer, entre outras.
O transplante de material fecal é estratégia capaz de restaurar completamente a microbiota intestinal 
que se mostrou muito eficaz no tratamento da diarreia crônica, especialmente por C. difficile. Como 
nem todos os microrganismos da microbiota podem ser isolados e cultivados em laboratório para a 
produção de probióticos, essa alternativa mostrou ser a mais adequada nesses casos.
Essa técnica consiste no processamento e na administraçãodo material derivado das fezes por 
colonoscopia ou sonda nasogástrica.
91
BIOMEDICINA INTEGRADA
Uma saúde em simbiose
O trato digestivo humano é 
um complexo ecossistema 
deformado por bilhões de 
bactérias que auxiliam na 
digestão
Uma nova população
se estabiliza no cólon e 
recoloniza o cólon
Antibiótico
Transplante fecal
Introdução da 
comunidade bacteriana 
de um doador restaura o 
balanço do ecossistema
Sistema em colapso
Tubo 
nasogástrico
Morte indiscriminada
Antibióticos matam 
bactérias capazes de 
causar infecção e a 
microbiota “nativa“
Os esporos do C. difficile 
resistem e assumem o cólon, 
causando danos e diarreia
5
4
3
2
1
Figura 35 – Transplante de material fecal
Disponível em: https://bit.ly/3olsarT. Acesso em: 18 nov. 2021.
6.3 Métodos de estudo do microbioma humano
A presença de microbiota nos diferentes tecidos (boca, vagina, intestino, pele etc.) já é reconhecida 
há muito tempo. Porém, seu estudo, antes do advento das técnicas de biologia molecular, era 
muito limitado.
Antigamente, para identificar as diferentes espécies que constituem a microbiota, era necessário cultivar 
cada microrganismo individualmente em meios de cultura específicos, o que, na prática, era impossível, 
já que vários deles não crescem facilmente in vitro.
Na atualidade, diferentes técnicas de sequenciamento de DNA permitem que os microrganismos 
sejam identificados a partir da sequência de seus genes, o que permite que a variedade de microrganismos 
que constituem a microbiota seja conhecida em detalhes. A partir desses estudos, cunhou-se o termo 
microbioma, que se refere ao conjunto de genes que compõe determinada microbiota.
Vamos, agora, conhecer as técnicas de biologia molecular aplicadas ao estudo do microbioma?
92
Unidade II
6.3.1 Metagenoma
Metagenômica é a técnica que permite estudar genomas de microrganismos sem a necessidade de 
realizar culturas individuais. A principal forma utilizada, para tal, é o sequenciamento, total ou parcial, 
do DNA desses microrganismos.
O sequenciamento do material genético bacteriano permite não somente a classificação dessas 
bactérias nos diferentes táxons, mas a identificação de genes-chave para a manutenção da homeostase 
do hospedeiro e da própria microbiota.
 Observação
Táxon é a unidade taxonômica pela qual indivíduos ou conjuntos de 
espécies são identificados. Exemplo: Escherichia coli, Clostridium difficile etc.
Nos estudos de metagenômica, o material fecal é coletado e processado para a extração de DNA e RNA. 
Esse material genético pode, então, ser analisado a partir de duas técnicas diferentes: o sequenciamento 
do RNA ribossômico 16S ou o sequenciamento completo do DNA genômico.
O sequenciamento do RNA ribossômico 16S (rRNA 16S) é a técnica mais utilizada. Ele está presente 
em praticamente todas as bactérias e é altamente conservado entre as espécies. A determinação 
das sequências de rRNA 16S presentes na amostra permite identificar quais as espécies constantes 
na microbiota, assim como sua abundância. Trata-se da metodologia de referência para a análise 
taxonômica das bactérias.
Nela, o DNA que codifica o rRNA 16S é amplificado pela reação em cadeia da polimerase (PCR), 
com o uso de oligonucleotídeos iniciadores (primers) complementares às sequências que codificam esse 
RNA. Os amplicons são então sequenciados, e as sequências obtidas submetidas a banco de dados para 
a identificação das espécies contidas na amostra.
O sequenciamento do genoma bacteriano completo, por sua vez, permite a avaliação funcional 
dos genes expressos nas diferentes espécies de bactérias. Para isso, são utilizadas as técnicas de 
sequenciamento shotgun e, mais recentemente, o sequenciamento NGS.
93
BIOMEDICINA INTEGRADA
Identificação das 
espécies de bactérias 
e análises funcionais
Identificação das 
espécies de bactérias
Interpretação dos 
resultados
Interpretação dos 
resultados
Sequenciamento do 
DNA genômico
Análise do rRNA 16S
Extração do 
DNA/RNA
Amostra de fezes
Figura 36 – Ferramentas de análise metagenômica
Fonte: Butler et al. (2019, p. 750).
 Observação
O biomédico pode tanto atuar na pesquisa básica da metagenômica 
das bactérias da microbiota como no diagnóstico. Vários laboratórios já 
oferecem o exame de determinação do microbioma, o que tem se mostrado 
útil no diagnóstico complementar e no tratamento das doenças cuja 
etiologia ou progressão envolve alterações no microambiente intestinal.
 Saiba mais
Leia sobre a determinação do microbioma intestinal como técnica 
diagnóstica e entenda mais a respeito em:
SILVEIRA, A. C. O. Microbioma intestinal: o que é, qual a sua função e 
por que fazer o exame? GeneOne, 2020. 
Disponível em: https://cutt.ly/ITVz5Zw. Acesso em: 18 nov. 2021.
6.3.2 Metatranscriptoma, metaproteoma e metaboloma
A presença de um gene não significa que ele será transcrito em um fragmento de RNA e traduzido 
em uma proteína. Para determinar quais genes do microbioma estão ativos, lança-se mão das técnicas 
de metatranscriptoma e metaproteoma.
94
Unidade II
Do ponto de vista experimental, o metatranscriptoma é semelhante ao metagenoma. A principal 
diferença é que o material genético analisado é o RNA mensageiro (mRNA), e não o DNA genômico. 
Afinal, o objetivo é avaliar o conjunto de transcritos de genes da microbiota.
Ao determinar o conjunto de transcritos da microbiota, é possível avaliar quais genes são induzidos 
ou reprimidos em diferentes condições e também diferenciar as espécies de bactérias ativas daquelas 
que estão inertes ou mortas.
O metaproteoma, por sua vez, avalia quais proteínas são efetivamente expressas pela célula 
bacteriana, visto que nem todo mRNA será traduzido em proteína.
Lembre-se de que as proteínas são as unidades funcionais da célula, afinal, elas medeiam a maioria 
dos processos biológicos. Essa análise é realizada pela técnica de espectrometria de massa e permite a 
avaliação da funcionalidade da microbiota em diferentes condições.
É importante ressaltar que a metaproteômica permite a identificação e a quantificação de todos os 
organismos que compõem o microbioma, independentemente da sua origem filogenética. Além disso, 
ela possibilita a avaliação das proteínas do hospedeiro, o que é importante quando se deseja avaliar a 
interação entre o microbioma e o organismo que o hospeda.
Por último, temos o metaboloma, que lança mão de diferentes técnicas – como, por exemplo, a 
cromatografia, a eletroforese e a espectrometria de massas – para identificar e quantificar os produtos 
do metabolismo das espécies que compõem a microbiota em diferentes fluidos, como as fezes, a urina, 
o plasma, o soro e a saliva.
As amostras de fezes são as mais utilizadas na análise do metaboloma. Com essa abordagem, é 
possível determinar:
• a presença dos produtos do metabolismo microbiano, como, por exemplo, os ácidos graxos de 
cadeia curta;
• as moléculas secretadas pelas células do hospedeiro, como, por exemplo, peptídeos antimicrobianos;
• os metabólitos que são produto do cometabolismo do hospedeiro e de seu microbioma; e
• o perfil metabólico da microbiota durante o tratamento medicamentoso.
Os resultados dos estudos de metagenômica, metatranscriptômica, metaproteômica e metabolômica 
podem ser integrados a fim de se obter um amplo painel de todos os processos envolvidos no equilíbrio 
e no desequilíbrio da microbiota em diferentes condições.
95
BIOMEDICINA INTEGRADA
 Saiba mais
O artigo a seguir mostra a integração entre o metagenoma, o 
metatranscriptoma e o metaproteoma na avaliação de indivíduos com 
diabetes tipo 1. Acesse-o em:
HEINTZ-BUSCHART, A. et al. Integrated multi-omics of the human gut 
microbiome in a case study of familial type 1 diabetes. Nature Microbiology, 
v. 2, n. 16180, 2016. Disponível em: https://cutt.ly/hTVxkqN. Acesso em: 
18 nov. 2021.
 Lembrete
A seguir apresentaremos novamente o significado de alguns termos:
Metagenoma: sequência dos genes da microbiota.
Metatranscriptoma: avalia quais genes são transcritosem mRNA.
Metaproteoma: avalia quais transcritos são traduzidos em proteínas.
Metaboloma: avalia os produtos do metabolismo da microbiota.
7 NANOBIOTECNOLOGIA
Você certamente já ouviu o termo “nano” em diferentes contextos. Nanocosméticos, nanocápsulas, 
nanocompostos etc. Eles têm, em comum, o fato de serem produzidos com materiais de dimensões nanométricas 
a partir dos conhecimentos obtidos em uma área do conhecimento denominada nanobiotecnologia.
A nanobiotecnologia é, portanto, a ciência que integra a biologia e a nanotecnologia para o 
desenvolvimento de nanomateriais com potencial uso na medicina, na física médica, na cosmecêutica e 
no desenvolvimento de fármacos.
Os nanomateriais apresentam dimensão externa na ordem do nanômetro (nm) – geralmente entre 
1 e 100 nm. Sua ocorrência pode ser natural (algumas partículas minerais), acidental (material particulado 
resultante das reações de combustão incompleta) ou artificial (nanotubos de carbono produzidos 
em laboratório).
96
Unidade II
Um nanômetro corresponde a 10-9 metros ou a um bilionésimo do metro. É como comparar o tamanho 
de uma bola de futebol ao planeta Terra! Por conta das suas dimensões diminutas, as propriedades dos 
nanomateriais são únicas.
São muitas as aplicações, reais e potenciais, dos nanomateriais na área da saúde. Alguns exemplos 
estão listados a seguir.
• As nanoenzimas são enzimas artificiais usadas no diagnóstico e no tratamento de doenças.
• Nos nanofármacos, os princípios ativos podem ser encapsulados em estruturas nanométricas 
ou associados a nanopartículas metálicas que os direcionam diretamente para o sítio de ação.
• De maneira semelhante, os pesticidas podem ser encapsulados em nanopartículas, o que diminui 
a quantidade necessária para o efeito desejado.
• Os filtros nanoestruturados são capazes de reter partículas nanométricas, o que melhora a 
qualidade da água e do ar.
• Sensores nanométricos permitem a detecção de tumores em estágio inicial, e nanorrobôs podem 
realizar cirurgias minimamente invasivas.
• As nanobolhas possibilitam a descontaminação da água de maneira rápida e efetiva ao atrair os 
vírus, as bactérias e as pequenas partículas para seu interior.
• Os nanocosméticos promovem a melhor penetração dos princípios ativos na pele.
 Observação
As vacinas contra a Covid-19 produzidas pela Moderna e Pfizer são 
consideradas nanofármacos, pois, nelas, o mRNA viral encontra-se 
encapsulado em nanopartículas lipídicas.
Algumas das tecnologias citadas ainda estão sendo testadas em caráter experimental. Outras já 
estão disponíveis para uso – sendo os principais exemplos os nanofármacos e os nanocosméticos.
Em alguns casos, o alto custo e o desconhecimento dos efeitos, em longo prazo, da liberação 
dos nanocompostos na biosfera representam obstáculos para sua disseminação. O potencial tóxico 
de alguns nanomateriais sobre os organismos vivos e o meio ambiente é um aspecto importante a 
ser considerado.
De qualquer maneira, não podemos negar que a nanobiotecnologia veio incrementar os campos da 
saúde, agricultura, indústria etc. Tanto é que alguns estudiosos consideram que estamos diante de uma 
nova revolução tecnológica.
97
BIOMEDICINA INTEGRADA
Vamos, agora, conhecer melhor o mundo da nanobiotecnologia?
• Tópico 7.1: tipos de nanomateriais e como eles são produzidos.
• Tópico 7.2: aplicações da nanotecnologia na medicina, indústria farmacêutica e cosmetologia.
• Tópico 7.3: efeitos tóxicos dessas partículas sobre os organismos e o meio ambiente.
7.1 Processos de produção e tipos de nanomateriais
Nanotubos de carbono, nanopartículas metálicas, nanoemulsões e nanocompósitos. Estes são os 
principais tipos de nanomateriais usados no desenvolvimento de uma série de produtos já disponíveis 
comercialmente.
Cada tipo de nanomaterial é adequado para um determinado conjunto de aplicações, como veremos 
posteriormente. No entanto, independentemente do tipo, eles podem ser produzidos a partir de dois 
processos, descritos a seguir:
• Top-down: baseado na fragmentação de estruturas maiores, por ablação, corte e/ou moagem, até 
atingir a dimensão nanométrica.
• Bottom-up: parte de moléculas ou átomos individuais que, ao interagirem, formam estruturas de 
dimensão nanométrica.
Material mássico
Pó (micropartículas)
Top-down
Nanopartículas
Bo
tto
n-
up
Átomos
Aglomerados
antônicos
Figura 37 – Abordagens top-down e bottom-up para a produção de nanopartículas
Fonte: Oliveira et al. (2020, p. 102).
Vamos agora conhecer detalhes de cada tipo de nanomaterial, para que, então, possamos entender 
seus usos.
98
Unidade II
Nas áreas industrial e laboratorial, alguns dos principais nanocompostos são os nanotubos 
de carbono. Eles podem ser usados em uma série de produtos devido a suas características únicas. 
Apresentam alta resistência e baixa densidade, e, além disso, têm características metálicas, semicondutoras 
ou supercondutoras, dependendo de sua configuração.
 Observação
O tamanho reduzido dos nanomateriais faz com que eles apresentem 
propriedades únicas, diferentes das observadas nos materiais de dimensões 
normais. Alguns exemplos são atividade elétrica, magnetismo, resistência à 
deformação (reologia) etc.
Podemos citar como exemplos de itens já produzidos com nanotubos de carbono: emissores de 
elétrons para televisores; sensores de gases e sensores biológicos; sondas dos microscópios de força 
atômica; compósitos com alta resistência mecânica, utilizados para diferentes finalidades; baterias de 
lítio; memórias de computador; entre outros.
Um nanotubo de carbono caracteriza-se pelo enrolamento de uma ou várias folhas de grafeno 
de maneira a formar um tubo de dimensões nanométricas. Esse tubo pode ter uma única camada 
(nanotubo de parede simples) ou várias camadas concêntricas (nanotubo de paredes múltiplas).
 Observação
Folha de grafeno é um arranjo bidimensional de átomos de carbono sp2, 
arranjados em hexágonos. O empilhamento dessas folhas origina o grafite.
Átomos de carbono sp2 estabelecem uma ligação dupla e duas ligações 
simples, ou uma ligação pi e três ligações sigma.
B)A)
Figura 38 – Representação esquemática da estrutura de nanotubos de carbono: 
(A) nanotubo de parede simples e (B) nanotubo de parede múltipla
Fonte: Zarbin (2007, p. 1473).
99
BIOMEDICINA INTEGRADA
As nanopartículas metálicas são produzidas a partir de metais e usadas como sensores, 
catalisadores, carreadores de fármacos etc. Elas apresentam propriedades únicas quando comparadas 
com os metais que as originaram. Têm a tendência de se organizarem de maneira estruturada, o que 
resulta na automontagem de estruturas mais complexas. Nanopartículas de ouro automontadas, por 
exemplo, são utilizadas na fabricação de sensores, tratamentos fototérmicos e processos catalíticos.
E)
A)
F)
B)
G)
C)
H)
D)
200 nm
500 nm
100 nm
100 nm
100 nm
100 nm
50 nm
20 nm
Figura 39 – Diferentes formatos das nanopartículas de prata: (A) nanoesferas, (B) nanoprismas, (C) 
nanobarras, (D) nanofios, (E) nanocubos, (F) nanopirâmides, (G) nanoarrozes e (H) nanoflores
Fonte: Loiseau et al. (2019, p. 6).
Nanoemulsões são dispersões nas quais o tamanho das partículas apresenta escala nanométrica, 
entre 10 e 100 nm. Elas vêm sendo muito utilizadas na formulação de cosméticos e medicamentos.
 Observação
Uma emulsão se forma quando é feita a mistura de dois líquidos 
imiscíveis, ou seja, líquidos que não se misturam (exemplo: água e óleo). 
Nela, o líquido que está disperso origina partículas nanométricas.
Na produção de nanoemulsões, são usados homogeneizadores de alta pressão ou geradores de 
ultrassom, que fornecem a energia necessária para que haja quebra (cisalhamento) das partículas até 
a escala nanométrica. Sua estabilidade é garantida pela adição de tensoativos que impedem que as 
partículas nanométricas agreguem por diferentes mecanismos.
100
Unidade II
Nanoemulsão 
estável
Cremeação Sedimentação Floculação Coalescência ou 
maturação de Ostwald
Figura 40 –Fenômenos físico-químicos que podem afetar a estabilidade das nanoemulsões
Disponível em: Borrin (2015, p. 19).
Nanocompósitos são materiais que apresentam pelo menos um componente com dimensões 
nanométricas. Neles, as partículas nanométricas (nanocargas) estão dispersas em uma matriz amorfa, 
de natureza metálica, cerâmica e/ou polimérica, constituindo diferentes arranjos.
Esse tipo de material é produzido a partir de diferentes reações de polimerização, sendo utilizado 
principalmente nas indústrias automobilística e de embalagens.
Estrutura esfoliada
Estrutura intercalada
Argila
Estrutura aglomerada
Polímero
Figura 41 – Tipos de nanocompósitos poliméricos de argila
Fonte: Tedesco (2007, p. 10).
101
BIOMEDICINA INTEGRADA
7.2 Aplicações da nanobiotecnologia
7.2.1 Nanocosméticos
Os primeiros produtos produzidos com nanopartículas foram os cosméticos. No Brasil, a O Boticário 
foi a primeira empresa a desenvolver e comercializar um creme antissinais para o rosto, chamado 
Nanoserum, em 2005. Nele, as vitaminas A, C e K, além dos demais ativos, são carreadas por nanoestruturas 
para as camadas mais profundas da epiderme.
É exatamente essa a principal vantagem dos nanocosméticos sobre as fórmulas tradicionais. 
Por apresentarem diâmetro diminuto, de até 100 nm, sua capacidade de permear a pele é maior, o que 
resulta no direcionamento dos princípios ativos diretamente para o local de ação.
 Observação
A epiderme, camada mais externa da pele, é constituída de epitélio 
pavimentoso estratificado queratinizado, o que dificulta a permeação de 
uma série de substâncias.
Outras vantagens dos nanocosméticos são proteção contra a degradação dos princípios ativos, 
controle da sua liberação, prolongamento de ação na camada córnea etc.
Alguns exemplos de cosméticos que contêm nanomateriais constam a seguir:
• Filtros solares que usam nanopartículas de óxido de zinco para bloquear os raios ultravioleta, sem 
deixar a pele demasiadamente esbranquiçada pela aplicação do cosmético.
• Filtros solares que usam nanopartículas presentes na seiva de uma planta popularmente conhecida 
como hera. Elas mostraram ser mais efetivas do que as nanopartículas de óxido de zinco.
• Cremes que contêm proteínas, derivadas de células-tronco, capazes de retardar o envelhecimento 
da pele. Elas são encapsuladas em lipossomos que se fundem à membrana das células da pele, o 
que permite que as proteínas atuem internamente.
• Loções que contêm nutrientes encapsulados em nanopartículas suspensas em nanoemulsão. 
O tamanho diminuto das nanopartículas, quando comparadas às emulsões convencionais, 
possibilita que elas penetrem mais profundamente na pele.
• Loções que usam nanopartículas chamadas etossomas, elas são capazes de carrear nutrientes que 
promovem o crescimento capilar.
102
Unidade II
 Observação
Etossomas são sistemas vesiculares produzidos por combinações 
de fosfolipídios, etanol e água. Elas permitem que substâncias de difícil 
permeação (como, por exemplo, o Minoxidil, usado no tratamento da 
calvície) atinjam seu local de ação.
7.2.2 Nanomedicina
A nanomedicina trata da aplicação da nanotecnologia no diagnóstico, na prevenção e no tratamento 
das enfermidades.
Os nanotubos de carbono, por exemplo, apresentam alteração na sua resistência elétrica quando 
uma proteína encosta neles. Essa é a base dos nanossensores biológicos, que podem ser arranjados 
em estruturas mais complexas, denominadas biochips.
Uma vez que a amplitude da alteração da resistência elétrica depende da proteína que encosta nos 
nanotubos, é possível detectar e monitorar, com grande sensibilidade, aquelas que são biomarcadores 
de doenças. Já existem biochips que, quando introduzidos próximos ao tumor, avaliam sua evolução e a 
efetividade do tratamento quimioterápico e radioterápico praticamente em tempo real.
Outro exemplo de biochip em desenvolvimento é aquele que, quando implantado em diabéticos, 
possibilita dosar a glicose dos pacientes de maneira rápida e eficaz, sem a necessidade de retirar uma 
amostra de sangue. Os resultados da aferição são transferidos diretamente para o aparelho celular do 
paciente! Tudo leva a crer que esse biochip estará disponível comercialmente em alguns anos.
 Observação
Biomarcadores são moléculas, principalmente proteínas, cujas alterações 
na concentração indicam a ocorrência de uma determinada patologia.
Outra área de aplicação da nanotecnologia é a produção de biomateriais. Eles são compostos de 
estruturas moleculares em nanoescala de forma a manter a estrutura e a função idênticas, ou muito 
próximas, àquelas encontradas em nosso corpo. Alguns exemplos em estudo são vasos sanguíneos; pele 
e órgãos artificiais; e dispositivos para corrigir a visão e a audição.
7.2.3 Nanofármacos
Os nanofármacos são sistemas terapêuticos nanoestruturados que visam a aumentar o alcance 
terapêutico e a eficácia dos princípios ativos contra diferentes patologias. Isso é possível graças ao 
103
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direcionamento celular e à liberação controlada que esses nanossistemas proporcionam. Algumas de 
suas vantagens são:
• aumento da biodisponibilidade;
• maior tempo de meia-vida plasmática;
• redução das doses e/ou elevação do intervalo entre doses;
• diminuição dos efeitos adversos.
 Observação
Biodisponibilidade é a fração do fármaco inalterado que atinge a 
circulação sistêmica. Tempo de meia-vida plasmática é o período que 
demora para a concentração plasmática do fármaco cair pela metade.
Nanofármacos já estão sendo utilizados no tratamento de diversos tipos de câncer, o que proporciona 
o direcionamento do quimioterápico para seu local de ação; de doenças oftalmológicas, o que resulta 
em melhor permeação pelas barreiras oculares; e de transtornos do sistema nervoso central, devido à 
facilidade em atravessar a barreira hematoencefálica.
Alguns exemplos de nanofármacos em desenvolvimento são nanopartículas carreadoras que 
direcionam o fármaco para seu local de ação; moléculas de fármacos encapsuladas em nanopartículas 
lipídicas, chamadas de lipossomas; curativos com nanogeradores que aplicam pulsos elétricos diretamente 
na ferida, o que acelera a cicatrização; nanopartículas poliméricas que atuam como plaquetas sintéticas, 
para interromper hemorragias internas; nanorrobôs capazes de reparar células doentes etc.
7.2.4 Nanotecnologia aplicada à microscopia
Na área da pesquisa básica, a nanotecnologia permite explorar a estrutura de diferentes materiais. 
Os microscópios de força atômica, por exemplo, permitem a observação dos objetos em três dimensões. 
Nesse tipo de microscópio, uma sonda, que pode conter nanotubos de carbono, varre a amostra a ser 
analisada. A interação entre os nanotubos e os átomos da superfície da amostra possibilita a reconstrução 
tridimensional. A resolução da imagem chega a 1 angstrom, o que é realmente impressionante!
 Observação
Um angstrom corresponde a 10-10 m, ou seja, a 01, nm. Trata-se de uma 
unidade de medida utilizada para lidar com grandezas da ordem do átomo.
104
Unidade II
Figura 42 – Imagem de uma superfície varrida por sonda de microscópio de força atômica
Disponível em: https://bit.ly/3oNWIBz. Acesso em: 18 nov. 2021.
7.2.5 Nanopartículas de prata
As nanopartículas de prata apresentam propriedades desinfetantes e antissépticas e, por serem 
capazes de eliminar bactérias, podem ser impregnadas em próteses ósseas e tecidos, além de outros 
materiais hospitalares. Os demais usos incluem a fabricação de cosméticos, produtos eletrônicos etc.
Essas nanopartículas, quando em contato com microrganismos, são capazes de inibir seu crescimento 
e sua infectividade. O mecanismo proposto é a interação entre a carga positiva presente nos íons Ag+, 
positivos e a membrana plasmática dos patógenos, que apresenta carga negativa. Como consequência, 
a permeabilidade da membrana aumenta, o que resulta em morte celular.
Uma vez na célula bacteriana, as nanopartículas de prata desestabilizam ligações dissulfeto presentesnas proteínas e glicoproteínas e os grupamentos fosfato constantes nas moléculas de DNA e RNA.
 Observação
Com a emergência da Covid-19, vários fabricantes passaram a 
comercializar máscaras cujo tecido foi impregnado com nanopartículas 
de prata. A ideia é inativar as partículas virais quanto elas entram em 
contato com o tecido.
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 Saiba mais
O site UnderstandingNano apresenta as principais pesquisas que estão 
sendo conduzidas na área de nanobiotecnologia. Vale a pena conferir!
Disponível em: https://www.understandingnano.com/. Acesso em: 
18 nov. 2021.
7.3 Nanotoxicologia
Você já deve ter imaginado que devido a sua dimensão reduzida e suas características únicas, as 
nanopartículas têm potencial de interagir com nossas células e com as células dos demais seres vivos 
de maneira inesperada, quando não utilizadas da maneira correta. Daí a necessidade de conhecer os 
possíveis efeitos tóxicos delas, o que é feito por uma nova disciplina, denominada nanotoxicologia.
 Observação
A nanotoxicologia é o estudo dos efeitos tóxicos das nanopartículas 
sobre a saúde humana e o meio ambiente.
A toxicidade é um aspecto muito importante da nanotecnologia. Já sabemos, por exemplo, que 
poluentes ambientais de escala nanométrica causam danos aos pulmões. Seria esse efeito observado 
com o uso controlado de nanopartículas? Como garantir o uso controlado?
Os estudos que visam à determinação da toxicidade de compostos nanométricos são realizados 
em culturas celulares e em animais de experimentação, o que pode não se correlacionar com a 
resposta do corpo humano e não prevê o efeito desses compostos sobre sistemas complexos, como 
os diferentes ecossistemas.
Os ensaios pré-clínicos de nanofármacos, por exemplo, avaliam parâmetros de hematotoxicidade, 
antigenicidade e imunotoxicidade, porém não preveem os efeitos da liberação desses compostos no 
meio ambiente.
As nanopartículas de prata, por exemplo, foram testadas em diferentes sistemas biológicos para 
determinação de sua toxicidade. Elas desencadearam alergia em camundongos a partir da liberação 
de grânulos de mastócitos e do aumento das espécies reativas de oxigênio. Além disso, alguns estudos 
mostram que, em ratos, essas nanopartículas provocam a morte de hepatócitos e de neurônios.
Com relação aos efeitos sobre o meio ambiente, as nanopartículas de prata mostraram ser capazes 
de contaminar corpos de água, solos e até mesmo a atmosfera. As principais consequências são a 
inibição da germinação das sementes e do crescimento das plantas e a bioacumulação ao longo da 
cadeia alimentar.
106
Unidade II
Do ponto de vista ocupacional, sabe-se que os trabalhadores expostos às nanopartículas de prata 
correm risco maior do que aqueles que entraram em contato com partículas maiores do metal. Essas 
nanopartículas podem ser absorvidas pela pele, o que alerta para a exposição a partir de cosméticos e 
das embalagens de alimentos.
Por fim, a exposição por via oral é capaz de alterar a microbiota intestinal, o que pode resultar em 
inúmeras consequências, já discutidas anteriormente.
 Observação
A nanobiotecnologia envolve a união da química com a biotecnologia. 
Portanto, o profissional biomédico que deseja atuar no desenvolvimento e 
na aplicação de nanomateriais deve rever e ampliar seus conhecimentos 
sobre essas duas áreas do conhecimento.
8 IMUNOTERAPIA CONTRA O CÂNCER
Você sabia que, atualmente, existem medicamentos capazes de modular o sistema imunológico 
para que ele combata diferentes tipos de neoplasias? Eles são uma alternativa ao uso da quimioterapia 
tradicional e da radioterapia e permitem que os tumores sejam combatidos de forma mais eficiente e 
com menos efeitos adversos.
Embora o uso de imunoterápicos contra o câncer pareça ser algo recente, esse tipo de tratamento é 
usado, no Brasil, desde a década de 1990. Vamos conhecer essa fascinante história? Para isso, o texto, a 
partir de agora, será dividido em três partes:
• Tópico 8.1: história dos imunoterápicos utilizados no tratamento do câncer.
• Tópico 8.2: entendimento de como o sistema imunológico atua contra os tumores.
• Tópico 8.3: exploração do mTópicoecanismo de ação desses medicamentos e conhecimento das 
perspectivas no desenvolvimento de novos imunoterápicos.
8.1 História da imunoterapia
Desde os tempos antigos (aproximadamente 3000 a.C.) até o século XIX, foram vários os relatos do 
desaparecimento de tumor após quadros de febre intensa decorrentes de infecções. Essas observações, 
embora carecessem de rigor científico, ajudaram a traçar um paralelo entre o curso das neoplasias e o 
processo inflamatório.
A relação entre o câncer e a inflamação não é tão simples como parece. Embora os relatos apontem 
para um efeito protetor da inflamação, desde o século III, Galeno já havia notado que os tumores 
cancerosos podem surgir de lesões inflamatórias.
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BIOMEDICINA INTEGRADA
O pai da imunoterapia, William Bradley Coley (1862-1936) foi o responsável pelo primeiro avanço 
significativo no uso do sistema imunológico para o tratamento de tumores. A partir da observação 
de que vários pacientes com câncer ósseo entravam em remissão espontânea após contrair erisipela, 
uma doença causada pela bactéria Streptococcus pyogenes, ele reuniu uma série de relatos de outros 
profissionais que indicavam que, de fato, a ativação da imunidade inata por bactérias patogênicas 
estava relacionada com a remissão de diferentes tipos de câncer.
Para testar essa hipótese, Coley inoculou bactérias inativadas diretamente nos tumores de pacientes 
e, assim, desenvolveu a primeira técnica de imunoterapia contra o câncer. Essa estratégia não era efetiva 
para todos os pacientes, mas, mesmo assim, Coley registrou mais de 1.000 casos de remissão completa 
e duradoura de sarcomas, linfomas e carcinomas.
Suas descobertas caíram no esquecimento, pois, à época, o mecanismo exato que envolvia a cura dos 
pacientes não foi elucidado. Além disso, o tratamento envolvia riscos, por ser realizado com bactérias 
altamente patogênicas. Isso fez com que os oncologistas passassem a preferir tratamentos cirúrgicos, 
radioterápicos e quimioterápicos.
A estratégia de utilizar bactérias para tratar o câncer retornou à berlinda em 1976, quando um 
ensaio clínico foi conduzido para avaliar o uso da vacina contra a tuberculose, constituída pelo bacilo 
atenuado de Calmette-Guérin (BCG), na prevenção da recorrência do câncer de bexiga. A vacina foi 
injetada na bexiga dos pacientes oncológicos para que o sistema imunológico fosse ativado e, assim, 
eliminasse as células neoplásicas. Essa resposta, mediada por macrófagos ativados, mostrou-se muito 
efetiva, e é usada até hoje.
Outro capítulo importante aconteceu a partir de 1945, com a descoberta dos interferons.
 Observação
Interferons são glicoproteínas, produzidas pelos leucócitos e fibroblastos, 
que inibem a replicação de fungos, vírus, bactérias e células tumorais e 
estimulam a atividade das células do sistema imunológico.
A partir de meados do século XX, a elucidação do papel dos linfócitos T e B permitiu o entendimento 
dos mecanismos envolvidos no estabelecimento da imunidade adaptativa, que é dirigida contra 
antígenos específicos. Como resultado, o mecanismo de rejeição dos transplantes foi elucidado, o que 
possibilitou o desenvolvimento de um protocolo de transplante de medula óssea para o tratamento de 
vários tipos de câncer hematológico.
A partir do momento em que se entendeu que não somente a imunidade inata, por meio das 
células NK (natural killer), mas a imunidade adaptativa, por meio das células apresentadoras de antígenos 
e dos linfócitos T, tem um importante papel no controle da proliferação de células neoplásicas, foi 
possível desenvolver uma série de estratégias para modular sua atividade, a fim de promover a efetiva 
remissão dos tumores malignos.
108
Unidade II
Na década de 1970, observou-se que camundongos da linhagem nude, naturalmente 
imunossuprimidos, são mais propensos a desenvolvercâncer. Desde então, a teoria da imunovigilância, 
exercida por diferentes tipos de linfócitos, ganhou força.
Recentemente, os cientistas James P. Allison, dos Estados Unidos, e Tasuku Honjo, do Japão, 
ganhadores do prêmio Nobel de Medicina de 2018, caracterizaram, de maneira independente, duas 
proteínas produzidas por tumores, chamadas CTLA-4 e PD-1, que bloqueiam os linfócitos T, de modo 
a impedir que essas células efetuem a imunovigilância contra aquelas que são neoplásicas. Isso 
permitiu o desenvolvimento de anticorpos que inibem esse bloqueio e, assim, recuperam o poder de 
ataque dos linfócitos T.
Com base em todo esse conhecimento acumulado, surgem as perguntas: é possível direcionar o 
sistema imunológico para que ele destrua seletivamente as células de uma neoplasia já estabelecida? 
Como fazer isso?
Antes de respondê-las, vamos entender como o sistema imunológico atua contra os tumores.
8.2 Resposta imune contra os tumores
O sistema imunológico dispõe de diversas estratégias para eliminar as células tumorais. Elas são 
mediadas por diferentes tipos de linfócitos, principalmente as células natural killer (NK), que participam 
da imunidade inata, e os linfócitos T CD8+, que fazem parte da imunidade adaptativa. A ação citotóxica 
dessas células envolve a liberação de perforina e de granzimas.
 Observação
As perforinas formam poros na membrana das células-alvo, o que permite 
a entrada das granzimas nessas células. No meio intracelular, as granzimas 
ativam as caspases, que, por sua vez, dão início ao processo de apoptose.
Algumas células tumorais, no entanto, são capazes de evadir o sistema imunológico. Quando 
elas, menos imunogênicas, passam a constituir o principal tipo celular presente no tumor, o sistema 
imunológico falha em controlar seu crescimento.
Portanto, concluímos que o sistema imunológico atua para eliminar as células estranhas, mas, muitas 
vezes, acaba por selecionar as subpopulações mais resistentes à sua ação. Como resultado, estabelece-se 
um estado de anergia.
 Observação
Em imunologia, anergia refere-se à falta de ativação do sistema 
imunológico frente a um estímulo antigênico.
109
BIOMEDICINA INTEGRADA
Nas células somáticas, as proteínas do citoplasma são continuamente processadas pelo proteassoma. 
Os fragmentos peptídicos (epítopos) resultantes desse processamento são adicionados ao complexo MHC I 
(complexo de histocompatibilidade principal classe I), que é expresso na membrana plasmática dessas 
células.
Quando os receptores de célula T (TCR, do inglês T cell receptors), presentes na superfície dos 
linfócitos T CD8+, ligam-se ao complexo MHC I, eles são capazes de diferenciar os epítopos normais 
daqueles originados do processamento de proteínas mutadas. A partir do reconhecimento de um 
antígeno mutado, esses linfócitos induzem à apoptose da célula que o apresentou. Afinal, a presença de 
proteínas anormais indica infecção por vírus ou, ainda, transformação neoplásica.
Caso ocorra na célula tumoral, a diminuição da expressão dos genes do MHC I, a inibição do 
processamento de antígenos e/ou a interrupção do transporte de epítopos imunogênicos para a 
membrana plasmática, consideramos que aquela célula foi capaz de evadir a imunidade adaptativa.
Por outro lado, se as vias de processamento, transporte e apresentação de epítopos é estimulada, 
os linfócitos T CD8+ conseguem atuar sobre as células anormais de maneira mais efetiva. É o que 
acontece, por exemplo, quando as células estão sob efeito do interferon gama (IFN-γ), que é uma 
citocina secretada por diferentes tipos de linfócitos.
O IFN-γ induz à expressão de uma proteína denominada TAP-1, ou transportador associado ao 
processamento de antígeno 1, responsável pelo transporte de fragmentos proteicos através da membrana 
do retículo endoplasmático, para que eles possam se associar ao MHC I.
MHC I
IFN-y
IFN-yR
TAP-1
Figura 43 – Representação esquemática da sinalização da via do interferon-gama (IFN-γ) e a função 
da proteína TAP1, uma molécula induzida pelo IFN-γ que transporta peptídeos citosólicos para o sítio 
de apresentação do MHC classe I
Adaptada de: Torrezini e Athanazio (2008).
110
Unidade II
Os linfócitos T CD4+ (linfócitos T auxiliares) também desempenham um importante papel na 
resposta imune contra tumores a partir da atuação conjunta com outros tipos celulares, inclusive os 
linfócitos T CD8+.
Com relação à imunidade inata, a principal via efetora contra tumores envolve a ação das células NK, 
que são linfócitos granulares capazes de induzir à apoptose de células tumorais sem a necessidade de 
sensibilização prévia. Elas impedem que a queda da expressão de MHC I pelas células tumorais possa ser 
usada como maneira de escapar do sistema imunológico.
As células NK são capazes de distinguir células somáticas normais e células neoplásicas. Nas células 
normais, o complexo MHC I é reconhecido por receptores KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors), 
presentes na superfície das células NK. Como resultado, a ação citotóxica delas é inibida.
Nas células tumorais, por outro lado, a diminuição da expressão do complexo MHC I na membrana, 
em conjunto com a expressão de um fator denominado NKG2D, característico de células que sofreram 
algum tipo de estresse, impedem a inibição das células NK, que se tornam ativadas e promovem a morte 
das células-alvo.
Linfócito T citotóxico CD8+
Receptor de célular T ReceptorReceptorK|R NKG2D
Proteínas induzidas 
por estresse
Célula-alvo da resposta adaptativa Célula-alvo da resposta inata
CD8
Célular NK (Natural Killer)
Sem expressão de MHC IMHC I + peptídeos
Figura 44 – Papel das células T CD8+ e das células NK na resposta contra tumores. As células NK são capazes 
de reconhecer células alteradas mesmo quando elas expressam baixos níveis de moléculas de MHC
Fonte: Torrezini e Athanazio (2008, p. 66).
 Lembrete
Ao contrário dos linfócitos T CD8+, as células NK não expressam 
receptores de antígenos que reconhecem o MCH I.
111
BIOMEDICINA INTEGRADA
Outro mecanismo importante de evasão das células tumorais envolve a expressão de proteínas 
que atuam em pontos de checagem (checkpoints) do sistema imunológico e, assim, enviam sinais que 
atuam como freios das respostas subsequentes à ativação dos linfócitos T. As principais proteínas 
que participam desse processo são a CTLA-4 (proteína 4 associada ao linfócito T citotóxico) e a PD-1 
(proteína programada 1 da morte celular).
Em condições normais, a proteína CTLA-4 é expressa pelos linfócitos T. Ela liga-se às moléculas CD80 
e CD86 presentes na superfície das células apresentadoras de antígenos e, assim, impede sua interação 
com o CD28 presente na superfície desses linfócitos. Como resultado, eles não são ativados.
 Observação
A interação entre CD28 e CD80/CD86 é essencial para que ocorra a 
ativação dos linfócitos T.
Tconv
CD28 CTLA-4 TCR CTLA-4
CD86 MHC CD80
APC
CD28
Figura 45 – Mecanismo de inibição dos linfócitos T mediado por CTLA-4. As proteínas CD28 e CTLA-4, presentes na 
superfície de linfócitos T convencionais (T conv), atuam como receptores das proteínas CD80 e CD86 presentes nas 
células apresentadoras de antígenos (APC, antigen presenting cells). As interações mediadas por CTLA-4 possuem 
maior afinidade do que as que envolvem a proteína CD28 e resultam na inibição da ativação dos linfócitos
Fonte: Walker e Sansom (2015, p. 64).
De maneira semelhante, a proteína PD-1, expressa em linfócitos B, T e NK, interage com a proteína PDL-1 
presente na superfície das células apresentadoras de antígenos e, assim, inibem a ativação da resposta imune.
Tais estratégias, originalmente responsáveis por evitar a efetivação de respostas autoimunes, podem 
ser adaptadas pelas células tumorais para evadir o sistema imunológico. De fato, sabe-se de diversos tipos 
112
Unidade II
de tumores que expressam altos níveis de CTLA-4 e/ou PD-1. Como consequência, quando os linfócitos T 
citotóxicos ou NK ligam-se a essas células, ocorre o desenvolvimento detolerância imunológica.
Essa tolerância imunológica pode ser revertida por anticorpos que têm afinidade pelo CTLA-4 ou 
PD-1 das células tumorais, o que restabelece a ativação dos linfócitos T e a resposta contra a neoplasia.
Vamos conhecer esses e outros agentes capazes de aumentar a resposta imune contra os tumores?
8.3 Principais fármacos utilizados na imunoterapia contra o câncer
8.3.1 Terapias baseadas em anticorpos
Os anticorpos são importantes ferramentas usadas na imunoterapia contra o câncer. Essas proteínas 
globulares podem ser desenhadas para reconhecer, de maneira específica, receptores presentes nas 
células imunológicas e, assim, impedir sua interação com inibidores, o que resulta na destruição dos 
tumores. Além disso, existem anticorpos que marcam os antígenos presentes nas células neoplásicas 
para que os processos de divisão, crescimento e espalhamento do tumor sejam interrompidos.
 Saiba mais
Na imunoterapia contra o câncer, são utilizados anticorpos monoclonais, 
o processo de produção deles está descrito em:
DELLAGOSTIN, O. Como são produzidos os anticorpos monoclonais 
utilizados em tratamentos? SulBiotec, 2021. Disponível em: https://bit.
ly/30SvEZi. Acesso em: 18 nov. 2021.
O primeiro anticorpo monoclonal desenvolvido para o tratamento do câncer foi o rituximab. Ele se 
liga à proteína CD20 dos linfócitos B imaturos presentes em linfomas não Hodgkin, o que promove sua 
eliminação pelas células NK.
 Observação
Uma característica comum a todos os tipos de linfoma é a presença de 
linfócitos imaturos no sangue, no baço e nos linfonodos.
 Lembrete
O CD20 está presente somente na superfície de linfócitos pré-B e 
B imaturos. Essa molécula não é encontrada nos linfócitos B maduros 
e funcionais.
113
BIOMEDICINA INTEGRADA
Outro anticorpo que atua sobre proteínas expressas em linfócitos neoplásicos é o brentuximabe, 
que se liga ao CD30 dos linfócitos e é utilizado no tratamento do linfoma de Hodgkin e do linfoma 
anaplásico de grandes células.
O trastuzumab, ou herceptin, é um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor HER2 (human 
epidermal growth factor receptor 2), encontrado superexpresso em alguns tipos de câncer de mama. 
Como resultado da ação do anticorpo, ocorre interrupção do crescimento do tumor e morte das células 
neoplásicas. É possível conjugar agentes químicos ou radioativos ao trastuzumab, o que aumenta as 
chances de destruição do tumor.
 Observação
Os receptores HER têm como ligante o fator de crescimento epidérmico (EGF) 
e são responsáveis por mediar o crescimento e a diferenciação de diversos 
órgãos e sistemas. Em células tumorais, sua superexpressão está relacionada 
a um prognóstico incorreto.
Um anticorpo monoclonal que se liga de maneira específica à glicoproteína CD137 (4-1BB), está 
em fase de estudos clínicos. Essa molécula pertence à superfamília dos receptores do fator de necrose 
tumoral e está expressa na superfície de diferentes células do sistema imunológico.
Os anticorpos anti-CD137 atuam de duas maneiras distintas: ao se ligarem ao CD137 dos 
linfócitos T CD8+, potencializam sua ação citotóxica sobre as células tumorais; ao se ligarem ao 
CD137 dos linfócitos T regulatórios (Treg), ocorre a inibição do efeito supressor dessas células sobre o 
sistema imunológico.
Os anticorpos monoclonais biespecíficos são quimeras capazes de reconhecer e se ligar a dois 
antígenos diferentes de maneira simultânea. Um exemplo é o blinatumomab, que se liga à proteína CD19 
(presente em algumas linhagens de leucemias e linfomas) e ao CD3 (encontrado nos linfócitos T). Esse 
anticorpo, portanto, faz uma ponte entre as células do sistema imunológico e do tumor, o que facilita 
sua eliminação.
Os anticorpos que inibem os pontos de checagem (checkpoints) do sistema imunológico são as 
novas promessas na imunoterapia contra o câncer, e já estão disponíveis para o uso em diferentes tipos 
de tumores. Eles reconhecem as proteínas CTLA-4 e PD-1 expressas em algumas linhagens de células 
tumorais e, assim, impedem que elas promovam a inibição da atividade dos linfócitos T citotóxicos.
 Lembrete
O papel das proteínas CTLA-4 e PD-1 foi abordado em “Resposta imune 
contra os tumores” deste livro-texto.
114
Unidade II
O primeiro anticorpo inibidor do ponto de checagem aprovado para uso clínico, nos Estados Unidos, 
foi o ipilimumab. Ao se ligar especificamente à proteína CTLA-4 das células tumorais, ele se mostrou 
efetivo no tratamento do melanoma e de outros tipos de câncer.
O nivolumab é o primeiro anticorpo inibidor da proteína PD-1 disponível comercialmente. Após sua 
aprovação, vários outros anticorpos, que se ligam não apenas ao PD-1, mas aos seus ligantes, PD-L1 e 
PD-L2, foram desenvolvidos. Os principais são pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab e avelumab. 
O atezolizumab, por exemplo, inibe a proteína PD-L1 e é utilizado no tratamento do melanoma, do 
câncer de pulmão, de bexiga e do câncer de mama triplo negativo.
O uso de anticorpos que inibem as moléculas do ponto de checagem tem aumentado significativamente 
a sobrevida dos pacientes. Com os tratamentos convencionais, estima-se que apenas 4% dos indivíduos 
com melanoma ou com câncer de pulmão sobrevivam após 10 anos, enquanto que, com o uso desses 
anticorpos, essa proporção aumenta para 16-30% e chega, em alguns casos, a 50%.
8.3.2 Interleucina-2, interferons e outras citocinas
As citocinas são pequenas proteínas naturalmente produzidas e secretadas por diversas células do 
sistema imunológico. Sua principal função é promover a comunicação entre diferentes células durante o 
estabelecimento da resposta imune. As duas principais categorias de citocinas utilizadas no tratamento 
do câncer são os interferons e as interleucinas. No entanto, com o advento da imunoterapia moderna, 
elas têm sido cada vez menos usadas.
O interferon-alfa (IFN-α) aumenta a resposta imune contra os tumores e, assim, retarda o crescimento 
tumoral e a sua vascularização. É útil no tratamento de alguns tipos de leucemias e linfomas, do câncer 
de rim, dos melanomas e do sarcoma de Kaposi.
A interleucina-2 (IL-2) promove a expansão clonal de todas as linhagens de linfócitos T. A IL-2 
recombinante, é utilizada no tratamento do câncer de rim e do melanoma metastáticos.
Outras interleucinas, como a IL-7, a IL-12 e a IL-21, estão sendo estudadas para uso contra o câncer, 
tanto como adjuvantes quanto como agentes isolados.
8.3.3 Vacinas contra o câncer
As vacinas contra o HPV (papilomavírus humano) e o vírus da hepatite B impedem o desenvolvimento 
de neoplasias que são resultado da ação desses vírus nas células do colo do útero e do fígado, 
respectivamente. Elas atuam da maneira tradicional, ou seja, ao impedir a infecção pelos vírus, também 
inibem o avanço dos tumores associados.
Outra categoria de fármacos é conhecida pela terminologia “vacinas contra o câncer”. No entanto, 
esses agentes apresentam um mecanismo de ação totalmente diferente das vacinas tradicionais, pois 
atuam direcionando o sistema imunológico contra os tumores.
115
BIOMEDICINA INTEGRADA
Nesse contexto, existem vacinas compostas de células neoplásicas inteiras, partes dessas células ou 
antígenos tumorais isolados. Uma maneira de utilizá-las é a partir da exposição, in vitro, das células do 
sistema imune do paciente a esses agentes, o que induz sua sensibilização. As células sensibilizadas são, 
então, administradas ao paciente, o que resulta em uma resposta mais robusta contra o câncer e no 
estabelecimento de memória imunológica.
A Provenge (Sipuleucel-T) é a única vacina dessa categoria em uso na atualidade. Ela não promove a 
cura, porém aumenta a sobrevida dos pacientes com tumores de próstata que não respondem mais ao 
tratamento convencional.
A vacina consiste no isolamento dos leucócitos do paciente e na sua transformação, in vitro, 
em células dendríticas. Após essa etapa, essas células são expostas à fosfatase ácida prostática, que 
é um marcador do tumor da próstata. Como resultado, ocorre o estabelecimentode uma resposta 
imune específica.
8.3.4 Terapia de células CAR-T
As células CAR-T constituem outra estratégia para vencer a evasão da resposta imune pelas células 
tumorais. Como vimos anteriormente, os linfócitos T CD8+ são capazes de reconhecer e destruir células que 
apresentam antígenos tumorais ligados ao MHC I. Portanto, é de se esperar que, no sangue de 
pacientes com neoplasias, existam linfócitos T CD8+ reativos para as células tumorais, por já terem sido 
sensibilizados contra seus antígenos.
Além disso, sabe-se que um mecanismo relativamente comum de evasão tumoral reside na diminuição 
da expressão de MHC I na superfície das células neoplásicas. Dessa maneira, os linfócitos T CD8+ 
não são capazes de reconhecer as células mutadas e eliminá-las.
As células CAR-T contornam a necessidade do reconhecimento do complexo MHC I para que haja o 
estabelecimento de uma resposta imune efetiva. Elas são resultado da reengenharia de linfócitos T CD8+ 
isolados do sangue do paciente.
Após o isolamento dos linfócitos T CD8+, um vetor viral é responsável por inserir um gene que codifica 
um receptor quimérico, denominado CAR (chimeric antigen receptor). Esse receptor, quando expresso 
na superfície dos linfócitos, é capaz de reconhecer o epítopo tumoral contra o qual foi construído, sem 
depender da interação com o complexo MHC I. Trata-se, portanto, de uma estratégia interessante para 
tratar os tumores que expressam níveis reduzidos de MHC I em sua superfície.
116
Unidade II
Infusão das células 
CAR-T no paciente
Células CAR-T se ligam às células 
cancerosas, matando-as
Obtenção das células T 
do paciente
Terapia com células 
CAR-T
Inserção do CAR nas células T do 
paciente em laboratório
Células CAR-T
Receptor de antigenos 
quimérico (CAR)
Célula 
cancerosa
Célula 
cancerosa
Célula T
Célula T
Inserção do gene para CAR
Célula CAR-T
Antígenos Crescimento das 
células CAR-T
Figura 46 – Metodologia para a obtenção de células CAR-T
Adaptada de: https://bit.ly/3cr33Nv. Acesso em: 18 nov. 2021.
 Saiba mais
Em 2019, pesquisadores do Centro de Terapia Celular da USP de Ribeirão 
Preto testaram, com sucesso, as células CAR-T em um paciente com câncer 
terminal. A fim de observar o processo, leia a reportagem em:
TOLEDO, K. Tratamento que reprograma suas células contra o câncer é 
testado no Brasil. Veja Saúde, 2019.
Os receptores CAR são formados por diferentes subunidades que garantem o reconhecimento 
antigênico, sua inserção na membrana plasmática dos linfócitos T CD8+ e a ativação de vias de 
sinalização intracelular que são necessárias para a ativação dessas células. A figura a seguir ilustra 
a estrutura dos receptores CAR de três diferentes gerações.
117
BIOMEDICINA INTEGRADA
Localização subcelular
Reconhecimento antigênico
Conformação estrutural
Sinalização
Intracelular
Extracelular
Segunda
Gerações
Primeira
Terceira
TMTMTM
HHH
Co
St
im
1
Co
St
im
1
Co
St
im
2
CD3
CD3
CD3
Figura 47 – Estrutura das três gerações dos receptores CAR
Adaptada de: Cartellieri et al. (2010).
Os bons resultados obtidos até o momento apontam que, em breve, essa tecnologia estará disponível 
para o tratamento de diferentes tipos de tumores.
8.3.5 Vírus oncolíticos
A terapia com vírus oncolíticos baseia-se no uso de partículas virais capazes de penetrar nas células 
tumorais e provocar sua lise. Uma vez que os fragmentos celulares resultantes contêm partículas 
imunogênicas, trata-se de uma maneira de estimular o sistema imunológico contra as neoplasias.
O T-VEC foi o primeiro vírus oncolítico a ser aprovado para o uso clínico, nos Estados Unidos, 
em 2015. Trata-se de um vírus herpes simplex 1 geneticamente modificado para expressar GM-CSF 
(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), uma citocina que promove a quimioatração de 
células do sistema imunológico. O protocolo envolve a injeção do vírus diretamente no tumor, de modo 
a promover o estabelecimento de resposta imune no local.
Outros vírus oncolíticos estão sendo estudados, como, por exemplo, o Pexa-Vec (contra o carcinoma 
hepatocelular), o CG0070 (contra o câncer de bexiga) e o G47Δ (contra o glioblastoma e o câncer prostático).
A maior desvantagem do uso de vírus oncolíticos como ferramentas terapêuticas é que eles 
desencadeiam respostas imunes antivirais e, portanto, não podem ser utilizados em longo prazo, depois 
da sensibilização do sistema imunológico.
118
Unidade II
 Saiba mais
As estratégias utilizadas na imunoterapia contra o câncer são abordadas 
no link a seguir:
ONCOGUIA. Imunoterapia. [s.d.]. Disponível em: https://bit.ly/3CFPCUB. 
Acesso em: 18 nov. 2021.
 Resumo
Aprendemos que, atualmente, é possível determinar o conjunto de 
metabólitos (metaboloma) e éxons (exoma) de um indivíduo a fim de avaliar 
o conjunto de fatores envolvidos no estabelecimento de patologias. Além 
disso, discutimos as evidências que mostram o papel da microbiota no 
estabelecimento de estados patológicos e as técnicas disponíveis para 
diagnosticar e corrigir o microbioma humano.
Também dedicamos espaço à nanobiotecnologia, que permite o 
desenvolvimento de fármacos, cosméticos e testes diagnósticos mais 
eficazes, e à imunoterapia contra o câncer, que visa ao tratamento de 
tumores a partir da modulação do sistema imunológico.
Vimos que o metaboloma é o conjunto de todas as pequenas moléculas, 
oriundas do metabolismo, presentes em um organismo. Sua análise 
permite a determinação do perfil metabólico do indivíduo, além de 
possibilitar uma série de outras correlações que incluem avaliação da 
resposta dos organismos (plantas e animais) a fatores bióticos e abióticos; 
determinação do perfil metabólico de células tumorais; verificação de 
biomarcadores de diferentes doenças; relação entre a dieta, o estilo de vida 
e o metabolismo; e consideração do uso de drogas e dos mecanismos de 
dependência; entre outros.
Observamos que o exoma é a análise de todas as regiões codificadoras 
(éxons) do genoma humano a partir do sequenciamento de seus nucleotídeos. 
Esse ensaio permite a determinação de doenças multigênicas; a investigação 
dos aspectos moleculares envolvidos na patogênese e na resposta a fármacos 
de diferentes tipos de câncer; o estudo de risco em casais consanguíneos; 
e a pesquisa de doenças genéticas cuja hipótese diagnóstica não está clara 
ou cujos resultados de outros exames foram inconclusivos.
119
BIOMEDICINA INTEGRADA
Demonstramos que o microbioma é o conjunto de todos os genes 
presentes em determinada microbiota. Atualmente, sabe-se que alterações 
nele estão relacionadas não somente com o desenvolvimento de doenças do 
trato gastrointestinal, mas com o estabelecimento de processos alérgicos, 
diabetes tipo 2, diferentes tipos de câncer e diversos transtornos do sistema 
nervoso central, como depressão, autismo e mal de Parkinson, entre outros.
Apresentamos estratégias que permitem a avaliação dos microrganismos 
faltantes em determinado microambiente e a reposição deles a partir de 
diferentes estratégias (uso de prebióticos, probióticos e transplante de 
fezes), que têm se mostrado eficazes no tratamento de diversas patologias.
Falamos sobre a nanobiotecnologia ser a área do conhecimento que 
integra a biologia e a nanotecnologia para o desenvolvimento de nanomateriais 
com potencial uso na medicina, na física médica, na cosmecêutica e no 
desenvolvimento de fármacos. Esses materiais apresentam dimensão externa 
na ordem nanômetro, geralmente entre 1 e 100 nm, e características únicas, 
o que confere uma série de vantagens, bem como potenciais riscos, que são 
o objeto de estudo da nanotoxicologia.
Por fim, constatamos que a imunoterapia contra o câncer trata do uso 
de diversos agentes que modulam o sistema imunológico para direcioná-lo 
ao combate das células neoplásicas.
Com a descoberta, nos últimos anos, de novos mecanismos envolvidos 
na resposta antitumoral, foi possível desenvolver novas estratégias, que 
incluem os anticorpos monoclonais, as terapias comcélulas CAR-T e o 
tratamento com vírus oncogênicos para o tratamento do câncer.
120
Unidade II
 Exercícios
Questão 1. Leia a imagem e o texto a seguir.
Biodisponibilidade
(28%)
Via sistêmica
Fígado
Via porta
Dose
(propranolol)
Metabolismo
(71,7%)
Absorção
(99%)
Intestino
Figura 48 
Fonte: MODA, T. L. Modelagem in silico de propriedades farmacocinéticas para a avaliação de candidatos 
a novos fármacos. 2011. Tese (Doutorado em Ciência) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2011. 
Disponível em: https://bit.ly/3wYj6LY. Acesso em: 18 nov. 2021.
Os microrganismos intestinais podem afetar a terapia medicamentosa através de vários mecanismos 
diferentes que geralmente podem ser agrupados em efeitos diretos ou indiretos. Antes de entrar na 
circulação sistêmica e atingir o tecido-alvo, ingerido por via oral, os compostos estão sujeitos ao 
metabolismo no intestino e fígado, o que está relacionado a uma eventual diminuição da concentração 
sistêmica do fármaco.
Fonte: MOURO, O. D. P. O efeito da microbiota na metabolização dos fármacos. Tese de Doutorado. 
Universidade Fernando Pessoa, 2020. Disponível em: https://bit.ly/3wYj6LY. 
Acesso em: 18 nov. 2021. Adaptado.
As informações anteriores fazem referência a processos que ocorrem com os medicamentos no 
interior do corpo humano, podendo contar com a participação da microbiota intestinal. A função da 
microbiota intestinal humana que mais se encaixa nesses dados está descrita em qual das alternativas 
a seguir?
121
BIOMEDICINA INTEGRADA
A) Os organismos da microbiota realizam a proteção contra microrganismos patogênicos secretando 
substâncias que diminuem ou impedem seu crescimento.
B) A microbiota metaboliza os nutrientes que não foram digeridos (por exemplo, fibras alimentares) 
e produzem algumas substâncias importantes para a nossa saúde (por exemplo, ácidos graxos de 
cadeia curta).
C) A microbiota é capaz de atuar sobre os medicamentos e causar a sua transformação em um 
processo chamado metabolismo de primeira passagem.
D) Os organismos da microbiota atuam no desenvolvimento e na maturação do sistema imunológico 
devido ao fortalecimento do mecanismo de tolerância imunológica e do tecido linfoide associado 
ao intestino.
E) A microbiota intestinal humana participa da produção de vitaminas B e K.
Resposta correta: alternativa C.
Análise das alternativas
A, B, D, e E) Alternativas incorretas.
Justificativa: embora essas funções sejam desempenhadas pela microbiota intestinal humana, 
as informações apresentadas no enunciado não têm associação direta com elas, já que tratam de 
metabolismo de medicamentos.
C) Alternativa correta.
Justificativa: de fato, o chamado metabolismo de primeira passagem corresponde às biotransformações 
de medicamentos administrados por via oral e que ocorrem no fígado (imagem do enunciado) e/ou pela 
microbiota intestinal (texto do enunciado), sendo esta última uma função importante desempenhada 
por esses microrganismos.
122
Unidade II
Questão 2. Observe a imagem a seguir.
Grão de sal LaranjaBactériaDNAÁtomo
10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1
Faixa da 
nanotecnologia
Figura 49 
Disponível em: https://bit.ly/3x6SN6r. Acesso em: 11 nov. 2021.
Agora, leia o texto que segue.
Partículas de tamanho extremamente pequeno, apresentando dimensão entre 1 e 100 nm, estão 
presentes na natureza há milhares de anos. Apesar disso, os primórdios da nanociência são referidos 
à década de 1950. A nanotecnologia nada mais é do que explorar e aprimorar as capacidades que as 
nanoestruturas possuem e lhes atribuir novas finalidades. Compreende design, caracterização, produção 
e aplicação de estruturas, dispositivos e sistemas por meio do controle da forma e do tamanho em 
escala manométrica.
Fonte: DISNER, G. R.; CESTARI, M. M. Nanociência & nanotecnologia. Evidência, v. 16, n. 1, p. 71-76, 2016. 
Disponível em: https://bit.ly/30ITsiL. Acesso em: 18 nov. 2021. Adaptado.
As informações anteriores fazem referência a uma área da ciência que tem tido, cada vez mais, papel 
importante na indústria mundial e em inovações em diferentes campos. Mas como é a relação entre a 
nanociência e a área da saúde? Avalie as afirmativas a seguir sobre esse contexto.
I – A nanociência tem causado uma revolução na indústria farmacêutica ao apresentar alternativas 
muito mais precisas de tratamentos do que os medicamentos tradicionais (intravenosos ou orais). 
Exemplo disso são os nanossensores e os biochips colocados para monitorar o tratamento de tumores.
II – Uma área dos estudos farmacêuticos em que a nanotecnologia é muito aguardada, mas ainda 
não consegue se desenvolver, é a de vacinas. Segundo os especialistas, a grande complexidade das 
bactérias e vírus impede que nanopartículas sejam usadas para combatê-los.
III – Da integração entre os dois ramos da ciência, nasceu a nanomedicina focada no uso da 
nanotecnologia para otimizar o diagnóstico, a prevenção e o tratamento de doenças. Nanoestruturas 
estão sendo desenvolvidas para transportar e entregar medicamentos em locais (por exemplo, células e 
órgãos) específicos, o que torna o tratamento eficiente, de ação rápida e com menos efeitos colaterais.
123
BIOMEDICINA INTEGRADA
Assinale a alternativa correta.
A) Apenas a afirmativa I é correta.
B) Apenas a afirmativa II é correta.
C) Apenas as afirmativas I e III são corretas.
D) Todas as afirmativas são corretas.
E) Nenhuma afirmativa é correta.
Resposta correta: alternativa C.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa correta.
Justificativa: de fato, a revolução na indústria e nos laboratórios farmacêuticos já começou. 
A nanociência/nanotecnologia desenvolve e utiliza nanorrobôs (agentes extremamente pequenos), 
nanotubos, nanossensores e biochips para diferentes funções no corpo humano, como monitoramento 
de desenvolvimento de tumores e da eficiência de quimioterapia e reparação de células.
II – Afirmativa incorreta.
Justificativa: a nanociência também é empregada na produção de vacinas. Por exemplo, vacinas 
contra o papilomavírus humano (HPV) e a hepatite B usam nanopartículas semelhantes a vírus (VLPs). 
Até vacinas contra Covid-19 já surgem com essa tecnologia, usando nanopartículas lipídicas (LNP).
III – Afirmativa correta.
Justificativa: a integração entre a medicina e a nanotecnologia tem sido muito auspiciosa, 
desenvolvendo tratamentos cada vez mais eficientes. A chamada drug delivery (ou entrega de 
medicamento) torna o medicamento sítio-específico, ou seja, o medicamento é transportado pelo 
corpo e chega diretamente aos locais onde têm que agir. Com isso, ele se mantém estável, com níveis 
constantes no plasma e mais eficaz.
124
REFERÊNCIAS
Textuais
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envolvam organismos geneticamente modificados – OGM e seus derivados, cria o Conselho Nacional 
de Biossegurança – CNBS, reestrutura a Comissão Técnica Nacional de Biossegurança – CTNBio, 
dispõe sobre a Política Nacional de Biossegurança – CTNBio, dispõe sobre a Política Nacional de 
Biossegurança – PNB, revoga a Lei n. 8.974, de 5 de janeiro de 1995, e a Medida Provisória n. 2.191-9, 
de 23 de agosto de 2001, e os arts. 5º, 6º, 7º, 8º, 9º, 10 e 16 da Lei n. 10.814, de 15 de dezembro de 
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Informações:
www.sepi.unip.br ou 0800 010 9000