Neurulação: Formação do Tubo Neural

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Neurulação: formação do tubo neural
O processo envolvido na formação da placa neural e das pregas neurais e no fechamento das pregas para formar o
tubo neural constitui a neurulação. A neurulação está completa até o final da quarta semana, quando ocorre o
fechamento do neuroporo caudal (Capítulo 5, Fig. 5-9A e B).
Placa Neural e Tubo Neural
Conforme a notocorda se desenvolve, ela induz o ectoderma localizado acima dela ou adjacente à linha média, a se
espessar e formar uma placa neural alongada de células epiteliais espessas (Fig. 4-7C e D). O neuroectoderma da
placa dá origem ao SNC, o encéfalo e a medula espinhal. O neuroectoderma também é fonte de várias outras
estruturas como, a retina, por exemplo. Inicialmente, a placa neural corresponde em comprimento à notocorda
subjacente. Ela surge rostralmente (extremidade da cabeça) ao nó primitivo e dorsalmente (posterior) à notocorda e
ao mesoderma adjacente a ela (Fig. 4-5B). Conforme a notocorda se alonga, a placa neural se amplia e finalmente se
estende cranialmente até a membrana bucofaríngea (Figs. 4-5C e 4-8C). Posteriormente, a placa neural se estende
além da notocorda.
Aproximadamente no 18° dia, a placa neural se invagina ao longo do seu eixo central para formar o sulco neural
mediano longitudinal, com as pregas neurais em ambos os lados (Fig. 4-8G). As pregas neurais se tornam
particularmente proeminentes na extremidade cranial do embrião e são o primeiro sinal do desenvolvimento do
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encéfalo. Ao final da terceira semana, as pregas neurais se movem e se fusionam transformado a placa neural em
tubo neural, o primórdio das vesículas encefálicas e da medula espinhal (Figs. 4-9 e 4-10). O tubo neural se separa
do ectoderma superficial assim que as pregas neurais se fusionam.
FIGURA 4-9 Desenhos de embriões de 19 a 21 dias ilustrando o desenvolvimento dos somitos e do
celoma intraembrionário. A, C e E, Vistas dorsais do embrião, exposto pela remoção do âmnio. B, D
e F, Secções transversais do disco embrionário trilaminar nos níveis mostrados. A, Embrião
pré-somítico de aproximadamente 18 dias. C, Um embrião de aproximadamente 20 dias mostrando o
primeiro par de somitos. Parte da somatopleura à direita foi removida para mostrar os espaços
celômicos no mesoderma lateral. E, Um embrião com três pares de somitos (aproximadamente 21
dias) mostrando o celoma intraembrionário em forma de ferradura, exposto à direita pela remoção de
parte da somatopleura.
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FIGURA 4-10 A-F, Desenhos esquemáticos de secções transversais de embriões progressivamente
mais desenvolvidos, ilustrando a formação do sulco neural, das pregas neurais, do tubo neural e da
crista neural. A, Vista dorsal de um embrião de aproximadamente 21 dias.
As células da crista neural sofrem uma transição de epitelial para mesenquimal e migram à medida que as pregas
neurais se encontram e as margens livres do ectoderma de superfície (ectoderma não neural) se fundem, de modo
que essa camada se torna contínua sobre o tubo neural e no dorso do embrião (Fig. 4-10E e F). Em seguida, o
ectoderma superficial se diferencia na epiderme. A neurulação se completa durante a quarta semana . A formação do
tubo neural é um processo celular complexo e multifatorial que envolve uma cascata de mecanismos moleculares e
fatores extrínsecos (veja Cap. 17).
Formação da Crista Neural
À medida que as pregas neurais se fundem para formar o tubo neural, algumas células neuroectodérmicas
situadas ao longo da margem interna de cada prega neural perdem a sua afinidade epitelial e a ligação às células
vizinhas (Fig. 4-10). Conforme o tubo neural se separa do ectoderma superficial, as células da crista neural
formam uma massa achatada irregular, a crista neural, entre o tubo neural e o ectoderma superficial acima
(Fig. 4-10E). A sinalização Wnt/β-catenina ativa o gene homeobox GBX2 e é fundamental para o desenvolvimento da
crista neural.
A crista neural logo se separa em porção direita e esquerda, e estas se deslocam para os aspectos dorsolaterais do
tubo neural; nesse local elas dão origem aos gânglios sensoriais dos nervos espinhais e cranianos. Em seguida, as
células da crista neural se movem tanto para dentro quanto sobre a superfície dos somitos. Embora essas células
sejam difíceis de identificar, técnicas de traçadores especiais revelaram que as células da crista neural se disseminam
amplamente, mas, em geral, ao longo de vias predefinidas. A diferenciação e a migração das células da crista neural
são reguladas por interações moleculares de genes específicos (p. ex., FOXD3, SNAIL2, SOX9 e SOX10), moléculas de
sinalização e fatores de transcrição.
As células da crista neural dão origem aos gânglios espinhais (gânglios da raiz dorsal) e aos gânglios do sistema
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nervoso autônomo. Os gânglios dos nervos cranianos V, VII, IX e X também são parcialmente derivados das
células da crista neural. Além de formar as células ganglionares, as células da crista neural formam as bainhas de
neurilema dos nervos periféricos e contribuem para a formação das leptomeninges, a aracnoide-máter e a
pia-máter (Capítulo 17, Fig. 17-10). As células da crista neural também contribuem para a formação das células
pigmentares, da medula da glândula suprarrenal e muitos outros tecidos e órgãos.
Estudos indicam que as interações celulares dentro do epitélio de superfície e entre ele e o mesoderma subjacente
são necessárias para estabelecer os limites da placa neural e especificar os locais onde ocorrerá a transformação
epitelial-mesenquimal. Essas interações são mediadas pelas proteínas morfogenéticas ósseas e pelos sistemas de
sinalização Wnt, Notch e FGF. Moléculas como as efrinas também são importantes para orientar os fluxos específicos da
migração das células da crista neural. Muitas doenças humanas resultam de defeitos na migração e/ou diferenciação
das células da crista neural.
De f e i to s c on g ê n ito s r e s u lta n te s da n e u r u la ç ã o a n or ma l
Uma vez que a placa neural, o primórdio do SNC, surge durante a terceira semana e dá origem às pregas
neurais e ao início do tubo neural, alterações na neurulação podem resultar em graves defeitos congênitos do
encéfalo e da medula espinhal (Capítulo 17). Os defeitos do tubo neural estão entre as anomalias congênitas
mais comuns (Capítulo 17, Fig. 17-12). As evidências disponíveis sugerem que o distúrbio primário (p. ex.,
uma substância teratogênica; Capítulo 20) afeta os destinos celulares, a adesão celular e o mecanismo de
fechamento do tubo neural. Isso resulta na falha da fusão das pregas neurais e na formação do tubo neural.
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C AP Í T U L O 1 7
Sistema Nervoso
Desenvolvimento do Sistema Nervoso 
Desenvolvimento da Medula Espinhal 
Desenvolvimento dos Gânglios Espinhais 
Desenvolvimento das Meninges Espinhais 
Mudanças na Posição da Medula Espinhal 
Mielinização das Fibras Nervosas 
Desenvolvimento do Sistema Nervoso Periférico 
Nervos Espinhais 
O sistema nervoso consiste em três regiões principais:
• O sistema nervoso central (SNC), que é formado pelo encéfalo e pela na medula espinhal e está protegido pelo
crânio e coluna vertebral.
• O sistema nervoso periférico (SNP), que inclui os neurônios fora do SNC, bem como os nervos cranianos e os
nervos espinhais (e seus gânglios associados), os quais conectam o encéfalo e a medula espinhal com as
estruturas periféricas.
• O sistema nervoso autônomo (SNA), que possui partes no SNC e no SNP e é formadopor neurônios que
inervam o músculo liso, o músculo cardíaco, o epitélio glandular e a combinação desses tecidos.
Desenvolvimento do sistema nervoso
As primeiras indicações do desenvolvimento do sistema nervoso aparecem durante a terceira semana, já que a
placa neural e o sulco neural se desenvolvem no aspecto posterior do embrião trilaminar (Fig. 17-1A). A
notocorda e o mesênquima paraxial induzem o ectoderma subjacente a se diferenciar na placa neural. As moléculas
de sinalização envolvem os membros da família do fator de crescimento transformante β, sonic hedgehog (SHH) e
proteínas morfogênicas do osso (BMPs). A formação das pregas neurais, da crista neural e do tubo neural estão
ilustradas nas Figuras 17-1B a F e 17-2.
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FIGURA 17-1 A placa neural se dobra para formar o tubo neural. A, Vista dorsal mostra um embrião
de aproximadamente 17 dias que foi exposto pela remoção do âmnio. B, Secção transversa do
embrião mostra a placa neural e o desenvolvimento precoce do sulco neural e das pregas neurais. C,
Vista dorsal de um embrião de aproximadamente 22 dias mostra que as pregas neurais se fundiram
na altura do quarto ao sexto somitos, mas estão afastadas em ambas as extremidades. D-F, Secções
transversais do embrião nos níveis mostrados em C ilustram a formação do tubo neural e seu
destacamento da superfície do ectoderma. Algumas células neuroectodérmicas não estão inclusas no
tubo neural, mas permanecem entre ele e a superfície do ectoderma como a crista neural.
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FIGURA 17-2 Morfógenos e fatores de transcrição especificam o destino dos progenitores no tubo
neural ventral. A, Sonic hedgehog (SHH) é secretado pela notocorda (NC) e pela placa do assoalho
(PA) do tubo neural em um gradiente ventral para dorsal. De modo similar, proteínas morfogenéticas
do osso (BMPs), membros da superfamília dos fatores de crescimento transformador β, são
secretados pela placa do teto (PT) do tubo neural e da epiderme sobreposta em um gradiente dorsal
para ventral. Esses gradientes morfogênicos em oposição determinam o destino dorsal-ventral das
células. B, Gradientes de concentração de SHH definem a expressão ventral dos domínios dos
fatores de transcrição homebox de classe I (reprimida) e classe II (ativada). Interações negativas
recíprocas auxiliam a estabelecer limites da expressão gênica na medula espinhal ventral embrionária.
NM, neurônio motor; p, progenitor; V, interneurônio ventral. (Modificado de Jessel TM: Neuronal specification in the
spinal cord: inductive signals and transcription codes, Nat Rev Genet 1:20, 2000.)
• O tubo neural se diferencia no SNC.
• A crista neural dá origem às células que formam a maior parte de SNP e SNA.
A neurulação (formação da placa neural e do tubo neural) começa durante a quarta semana (22-23 dias) na
região do quarto ao sexto pares de somitos (Fig. 17-1C e D). Nesse estágio, os dois terços craniais da placa e do tubo
neural até o quarto par de somitos representam o futuro encéfalo, e o terço caudal da placa e do tubo representa a
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futura medula espinhal.
A fusão das pregas neurais e a formação do tubo neural começa no quinto somito e prossegue nas direções
cranial e caudal até que somente pequenas áreas do tubo permaneçam abertas em ambas as extremidades
(Fig. 17-3A e B). O lúmen do tubo neural se torna o canal neural, o qual se comunica livremente com a cavidade
amniótica (Fig. 17-3C). A abertura cranial (neuroporo rostral) se fecha aproximadamente no 25° dia e o neuroporo
caudal se fecha aproximadamente no 27° dia (Fig. 17-3D).
FIGURA 17-3 A, Vista dorsal de um embrião de aproximadamente 23 dias mostra a fusão das
pregas neurais, que formam o tubo neural. B, Vista lateral de um embrião de aproximadamente 24
dias mostra a proeminência do prosencéfalo e fechamento do neuroporo rostral. C, Esquema da
secção sagital do embrião aos 23 dias mostra a comunicação transitória do canal neural com a
cavidade amniótica (setas). D, Na vista lateral de um embrião de aproximadamente 27 dias, note que
os neuroporos mostrados em B estão fechados.
O fechamento dos neuroporos coincide com o estabelecimento da circulação vascular para o tubo neural. A
proteína syndecan 4 (SDC4) e a proteína semelhante a van gogh-2 (VANGL2) parecem estar envolvidas com o
fechamento do tubo neural. As células neuroprogenitoras da parede do tubo neural se espessam para formar o
encéfalo e a medula espinhal (Fig. 17-4). O canal neural forma o sistema ventricular do encéfalo e o canal central da
medula espinhal.
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FIGURA 17-4 A, Esquema da vista lateral de um embrião de aproximadamente 28 dias mostra as
três vesículas encefálicas primárias: prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo. Duas flexuras
demarcam as divisões primárias do encéfalo. B, Secção transversa do embrião mostra o tubo neural
que se desenvolverá na medula espinhal nessa região. Os gânglios espinhais derivados da crista
neural também são mostrados. C, Esquema da vista lateral do sistema nervoso central de um embrião
de seis semanas mostra as vesículas encefálicas secundárias e a flexura pontina que ocorre
conforme o encéfalo cresce rapidamente.
Nã o f e c h a me n to do tu bo n e u r a l
A hipótese atual é que há múltiplos (possivelmente cinco) locais de fechamento envolvidos na formação do
tubo neural. A falha no fechamento do local 1 resulta na espinha bífida cística (Fig. 17-15). Meroencéfalo
(anencefalia) resulta da falha do fechamento do local 2 (Fig. 17-13). Craniorraquisquise resulta da falha do
fechamento dos locais 2, 4 e 1. A não fusão do local 3 é rara.
Os defeitos do tubo neural (DTNs) estão descritos posteriormente (Fig. 17-17). Foi sugerido que a maior
parte da região caudal pode ter um quinto local de fechamento da segunda vértebra lombar à segunda vértebra
sacral, e que o fechamento inferior à segunda vértebra sacral ocorre por neurulação secundária. A análise
epidemiológica de neonatos com DTNs dá suporte ao conceito de que há múltiplos fechamentos do tubo neural
em seres humanos.
Desenvolvimento da medula espinhal
A medula espinhal primordial se desenvolve da parte caudal da placa neural e da eminência caudal. O tubo neural
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caudal ao quarto par de somitos se desenvolve na medula espinhal (Fig. 17-5; Figs. 17-3 e 17-4). As paredes laterais
do tubo neural se espessam, reduzindo gradualmente o tamanho do canal neural até somente um minúsculo
canal central da medula espinhal existir na 9ª à 10ª semanas (Fig. 17-5C). A sinalização do ácido retinoico é
essencial no desenvolvimento da medula espinhal desde a padronização inicial até a neurogênese.
FIGURA 17-5 Desenvolvimento da medula espinhal. A, Secção transversal do tubo neural de um
embrião de aproximadamente 23 dias. B e C, Secções similares na 6ª e na 9ª semana,
respectivamente. D, Secção da parede do tubo neural mostrada em A. E, Secção da parede da
medula espinhal em desenvolvimento mostra suas três zonas. Notar que o canal neural do tubo neural
se converte no canal central da medula espinhal (A-C).
Inicialmente, a parede do tubo neural é composta por um neuroepitélio espesso, colunar e pseudoestratificado
(Fig. 17-5D). Essas células neuroepiteliais constituem a zona ventricular (camada ependimária), que dá origem a
todos os neurônios e células macrogliais (macróglia) da medula espinhal (Fig. 17-6; Fig. 17-5E). As células
macrogliais estão em maior número na família das células neurogliais,que incluem astrócitos e oligodendrócitos.
Logo, a zona marginal composta pelas partes externas das células neuroepiteliais se torna reconhecível
(Fig. 17-5E). Essa zona se torna gradualmente a substância branca da medula espinhal conforme os axônios se
desenvolvem dos corpos das células nervosas da medula espinhal, dos gânglios espinhal e do encéfalo.
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FIGURA 17-6 Histogênese de células no sistema nervoso central. Após o desenvolvimento, o
neuroblasto multipolar (esquerda inferior) se torna uma célula nervosa ou neurônio. Células
neuroepiteliais originam todos os neurônios e as células da macroglia. As células da microglia são
derivadas de células mesenquimais que invadem o sistema nervoso em desenvolvimento com os vasos
sanguíneos.
Algumas células neuroepiteliais em divisão na zona ventricular se diferenciam nos neurônios primordiais
(neuroblastos). Essas células embrionárias formam uma zona intermediária (camada do manto) entre as zonas
ventricular e marginal. Os neuroblastos se tornam neurônios conforme desenvolvem processos citoplasmáticos
(Fig. 17-6).
As células de suporte do SNC, chamadas glioblastos (espongioblastos), diferenciam-se das células
neuroepiteliais, principalmente após cessar a formação dos neuroblastos. Os glioblastos migram da zona
ventricular para as zonas intermediária e marginal. Alguns glioblastos se tornam astroblastos e posteriormente
astrócitos, enquanto outros se tornam oligodendroblastos e finalmente oligodendrócitos (Fig. 17-6). Quando as
células neuroepiteliais cessam a produção de neuroblastos e glioblastos, diferenciam-se em células ependimárias,
que formam o epêndima (epitélio ependimário) o qual recobre o canal central da medula espinhal. A sinalização
SHH controla a proliferação, a sobrevivência e a padronização das células neuroepiteliais progenitoras regulando os
fatores de transcrição GLI (Fig. 17-2).
A microglia (células microgliais), que está disseminada por toda a substância branca e cinzenta da medula
espinhal, são pequenas células derivadas das células mesenquimais (Fig. 17-6). A microglia invade o SNC mais
tarde no período fetal após os vasos sanguíneos entratem no SNC. A microglia se origina na medula óssea e faz parte
da população de células fagocíticas mononucleares.
A proliferação e a diferenciação das células neuroepiteliais no desenvolvimento da medula espinhal produzem o
espessamento das paredes e o adelgaçamento das placas do teto e do assoalho (Fig. 17-5B). O espessamento
diferencial nas paredes laterais da medula espinhal produz precocemente um sulco longitudinal raso de cada lado, o
sulco limitante (Fig. 17-7; Fig. 17-5B). Esse sulco separa a parte dorsal (placa alar) da parte ventral (placa basal).
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As placas alar e basal produzem protuberâncias longitudinais que se estendem através da maior parte do
comprimento da medula espinhal em desenvolvimento. Essa separação regional é de importância fundamental
porque as placas alar e basal posteriormente estarão associadas às funções aferente e eferente, respectivamente.
FIGURA 17-7 Seção transversal de um embrião (×100) no estágio 16 de Carnegie com
aproximadamente 40 dias. A raiz ventral do nervo espinhal é composta de fibras nervosas que se
originam dos neuroblastos na placa basal (corno ventral em desenvolvimento da medula espinhal),
enquanto a raiz dorsal é formada por processos nervosos que surgem de neuroblastos no gânglio
espinhal (De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Os corpos celulares nas placas alares formam as colunas dorsais cinzentas, que se estendem no comprimento
da medula espinhal. Nas secções transversais da medula, essas colunas são os cornos cinzentos dorsais
(Fig. 17-7). Os neurônios nessas colunas constituem os núcleos aferentes e os grupos deles formam as colunas
cinzentas dorsais. Conforme as placas alares aumentam, formam-se os septos medianos dorsais. Os corpos
celulares nas placas basais formam as colunas cinzentas ventrais e laterais.
Nas secções transversais da medula espinhal, essas colunas são os cornos cinzentos ventrais e os cornos
cinzentos laterais, respectivamente (Fig. 17-5C). Axônios das células dos cornos ventrais crescem para fora da
medula espinhal e formam as raízes ventrais dos nervos espinhais. Conforme as placas basais aumentam, elas
formam uma protuberância ventralmente em cada lado do plano mediano. Conforme isso ocorre, forma-se o septo
mediano ventral, e um sulco longitudinal profundo (fissura mediana ventral) se desenvolve na superfície
ventral da medula espinhal (Fig. 17-5C).
Desenvolvimento dos Gânglios Espinais
Os neurônios unipolares dos gânglios espinais (gânglios da raiz dorsal) são derivados das células da crista
neural (Figs. 17-8 e 17-9). Os axônios das células nos gânglios espinhais são primeiramente bipolares, mas
precocemente os dois processos se unem em formato de T. Ambos os processos nas células dos gânglios espinhais
apresentam as características estruturais de axônios, mas o processo periférico é um dendrito no qual há condução
em direção ao corpo celular. Os processos periféricos das células dos gânglios espinhais passam nos nervos
espinhais às terminações sensoriais nas estruturas somáticas ou viscerais (Fig. 17-8). Os processos centrais entram
na medula espinhal e constituem as raízes dorsais dos nervos espinhais.
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FIGURA 17-8 Diagrama mostra alguns derivados da crista neural (setas). As células da crista
neural também se diferenciam em células nos gânglios aferentes dos nervos cranianos e muitas
outras estruturas (Capítulo 5, Fig. 5-5). Também é ilustrada a formação de um nervo espinhal.
FIGURA 17-9 A-D, Diagramas mostram estágios sucessivos na diferenciação das células da crista
neural em um neurônio aferente unipolar em um gânglio espinhal. Setas indicam como é formado um
neurônio unipolar.
Desenvolvimento das Meninges Espinhais
As meninges (membranas que recobrem a medula espinhal) se desenvolvem das células da crista neural e do
mesênquima entre o 20° e o 35° dias. As células migram para circundar o tubo neural (primórdio do encéfalo e da
medula espinhal) e formam as meninges primordiais (Fig. 17-1F).
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A camada externa dessas membranas se espessa para formar a dura-máter (Fig. 17-10A e B), e a camada
interna, a pia-aracnoide, é composta pela pia-máter e aracnoide-máter (leptomeninges). Os espaços preenchidos
por líquido aparecem nas leptomeninges que em breve coalescem para formar o espaço subaracnoide
(Fig. 17-12A). A origem da pia-máter e aracnóidea partir de uma camada única é indicada no adulto pelas
trabéculas aracnoides, as quais são delicadas e numerosas fibras de tecido conjuntivo que passam entre a pia e a
aracnoide. O líquido cerebrospinhal (LCE) começa a se formar durante a quinta semana (Fig. 17-12A).
FIGURA 17-10 Diagramas mostram a posição da extremidade caudal da medula espinhal em
relação à coluna vertebral e às meninges em vários estágios do desenvolvimento. Também é ilustrado
o aumento da inclinação da raiz do primeiro nervo sacral. A, Na 8ª semana. B, Na 24ª semana. C,
Neonato. D, Adulto.
Mudanças na Posição da Medula espinhal
A medula espinhal no embrião se estende inteira no comprimento do canal vertebral (Fig. 17-10A). Os nervos
espinhais passam através dos forames intervertebrais opostos ao seu nível de origem. Emrazão da coluna
vertebral e a dura-máter crescerem mais rápido do que a medula espinhal, essa relação da posição dos nervos
espinhais não persiste. A extremidade caudal da medula espinhal nos fetos gradualmente se posiciona em níveis
relativamente mais altos. Em um feto de 24 semanas, posiciona-se no nível da primeira vértebra sacral
(Fig. 17-10B).
A medula espinhal em neonatos termina no nível da segunda ou terceira vértebra lombar (Fig. 17-10C). Em
adultos, a medula geralmente termina no limite inferior da primeira vértebra lombar (Fig. 17-10D). Esse é um nível
médio porque a extremidade caudal da medula espinhal em adultos pode ser tão superior quanto a 12ª vértebra
torácica ou tão inferior quanto a terceira vértebra lombar. As raízes dos nervos espinhais, especialmente aqueles
dos segmentos lombar e sacral, percorrem obliquamente a medula espinhal no nível correspondente da coluna
vertebral (Fig. 17-10D). As raízes dos nervos inferiores à extremidade da medula (cone medular) formam um
feixe de raízes de nervos espinhais chamada de cauda equina (do latim, cauda de cavalo), que se originam de um
alargamento lombossacral (intumescência) e do cone medular da medula espinhal (Fig. 17-10D).
Embora a dura-máter e a aracnoide usualmente terminem na vértebra S2 em adultos, a pia-máter não. Distal à
extremidade caudal da medula espinhal, a pia-máter forma um feixe fibroso longo, o filamento terminal (filum
terminale), que indica o nível de origem da extremidade caudal da medula espinhal embrionária (Fig. 17-10C). O
filamento se estende do cone medular e se liga ao periósteo da primeira vértebra coccígea (Fig. 17-10D).
Mielinização das Fibras Nervosas
As bainhas de mielina ao redor das fibras nervosas na medula espinhal começam a se formar na fase final do
período fetal e continuam a ser formadas durante o primeiro ano pós-natal (Fig. 17-11E). As proteínas básicas de
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mielina, uma família de isoformas de polipeptídeos relacionados, são essenciais na mielinização; as integrinas-β1
regulam esse processo. Os tratos das fibras se tornam funcionais aproximadamente no período em que se tornam
mielinizados. As raízes motoras são mielinizadas antes das raízes sensoriais. As bainhas de mielina ao redor das
fibras nervosas na medula espinhal são formadas por oligodendrócitos (células oligodendrogliais),tipos de
células gliais que se originam do neuroepitélio. As membranas plasmáticas dessas células se envolvem ao redor
do axônio, formando diversas camadas (Fig. 17-11F-H). A proteína profilina 1 (PFN1) é essencial na polimerização
dos microfilamentos que promovem as mudanças no citoesqueleto dos oligodendrócitos.
FIGURA 17-11 Desenhos esquemáticos ilustram a mielinização de fibras nervosas. A-E, Estágios
sucessivos na mielinização de um axônio de uma fibra do nervo periférico pelo neurilema (bainha de
célula de Schwann). O axônio primeiramente faz uma depressão na célula, e a célula então gira ao
redor do axônio à medida que o mesaxônio (local de invaginação) se alonga. O citoplasma entre as
camadas de membrana celular gradualmente se condensa. O citoplasma permanece dentro da bainha
entre a mielina e o axônio. F-H, Estágios sucessivos na mielinização da fibra nervosa no sistema
nervoso central por um oligodendrócito. Um processo de células neurogliais envolve-se ao redor de
um axônio e as camadas intervenientes do citoplasma se movem em direção ao corpo da célula.
As bainhas de mielina ao redor dos axônios das fibras nervosas periféricas são formadas pelas membranas
plasmáticas do neurilema (bainhas de células de Schwann), que são análogas aos oligodendrócitos. As células do
neurilema são derivadas das células da crista neural que migraram perifericamente e circundaram os axônios dos
neurônios motores somáticos e os neurônios motores autonômicos pré-ganglionares, conforme eles saem do
SNC (Figs. 17-8 e 17-11A-E). Essas células também se envolvem ao redor dos processos centrais e periféricos dos
neurônios sensoriais somáticos e viscerais, e ao redor dos axônios dos neurônios motores autonômicos
pós-sinápticos. Iniciando-se em aproximadamente 20 semanas, as fibras nervosas periféricas apresentam um
aspecto esbranquiçado resultante da deposição de mielina (formadas de camadas de lipídios e proteínas).
De f e i to s c on g ê n ito s da me du la e s pin h a l
A maioria dos defeitos resulta da falha de fusão de um ou mais arcos neurais das vértebras em
desenvolvimento durante a quarta semana. Os defeitos do tubo neural (DTNs) afetam os tecidos adjacentes à
medula espinhal: meninges, arcos neurais, músculos e pele (Fig. 17-12). Os defeitos envolvendo os arcos
neurais embrionários são referidos como espinha bífida; subtipos desse defeito estão baseados no grau e no
padrão do DTN. O termo espinha bífida denota a não fusão das metades dos arcos neurais embrionários, o
qual é comum a todos os tipos de espinha bífida (Fig. 17-12A). Diversos defeitos também envolvem a medula
espinhal, meninges e neurocrânio (ossos do crânio que delimitam o encéfalo) (Fig. 17-13). Espinha bífida varia
de tipos clinicamente significativos a defeitos menores que não são funcionalmente importantes (Fig. 17-14).
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FIGURA 17-12 Desenhos esquemáticos ilustram vários tipos de espinha bífida e os defeitos
associados dos arcos vertebrais (um ou mais), medula espinhal e meninges. A, Espinha bífida
oculta. Observe os arcos neurais não fusionados. B, Espinha bífida com meningocele. C, Espinha
bífida com meningomielocele. D, Espinha bífida com mielosquise. Os defeitos ilustrados em B-D
são referenciados coletivamente como espinha bífida cística devido ao saco semelhante ao cisto
ou cisto associado a esses defeitos. LCE, líquido cerebrospinhal.
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FIGURA 17-13 Um feto de 20 semanas com defeitos graves do tubo neural, incluindo acrania,
regressão cerebral (meroencefalia), iniencefalia (alargamento do forame magno) e ondulação
sacral (seta).
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FIGURA 17-14 Uma menina com um tufo de pelo na região lombossacral indicando o local da
espinha bífida oculta.
Se io dé r mic o
O seio dérmico é recoberto pela epiderme e anexos cutâneos, estendendo-se da pele às estruturas profundas,
geralmente a medula espinhal. O seio (canal) está associado ao fechamento do tubo neural e a formação das
meninges na região lombossacral da medula espinhal. O defeito congênito é causado pela falha de separação do
ectoderma de superfície (futura pele) do neuroectoderma e das meninges que a envolve. Como resultado, as
meninges são contínuas com um canal estreito que se estende às ondulações da pele na região sacral da coluna
(Fig. 17-13). A ondulação indica a região de fechamento do neuroporo caudal ao final da quarta semana e,
portanto, representa o último local de separação entre o ectoderma de superfície e o tubo neural.
Es pin h a bí f ida o c u lta
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A espinha bífida oculta é um DTN resultante da falha da fusão das metades de um ou mais arcos neurais no
plano mediano (Fig. 17-12A). Esse DTN ocorre nas vértebras L5 ou S1 em aproximadamente 10% de pessoas
normais. Na sua forma mais branda, a única evidência de sua presença pode ser uma pequena ondulação com
um tufo de pelos (Figs. 17-12A e 17-14). Um lipoma no seio dérmico ou outra marca de nascimento também
pode ocorrer. A espinha bífida oculta usualmente não produz sintomas. Poucas crianças afetadas apresentamdefeitos funcionalmente significativos da medula espinhal e das raízes dorsais subjacentes.
Es pin h a bí f ida c í s t ic a
Tipos graves de espinha bífida, os quais envolvem a protrusão da medula espinhal e/ou meninges através
dos defeitos nos arcos vertebrais, são referidos coletivamente como espinha bífida cística, devido ao cisto
meningeal (estrutura semelhante a um saco), que está associada a esses defeitos (Fig. 17-15; Fig. 17-12B-D).
Esse DTN ocorre em aproximadamente 1 a cada 5.000 nascimentos e mostra uma variação geográfica
considerável na incidência. Quando o cisto contém as meninges e LCE, o defeito é espinha bífida com
meningocele (Fig. 17-12B). A medula espinhal e as raízes espinhais estão na posição normal, mas pode haver
defeitos na medula espinhal. A protrusão das meninges e do LCE da medula espinhal ocorre através de um
defeito na coluna vertebral.
Se a medula espinhal ou as raízes nervosas estiverem contidas no cisto meningeal, o defeito é a espinha
bífida com meningomielocele (Figs. 17-12C e 17-15A). Casos graves envolvendo várias vértebras estão
associados à ausência de calvária, ausência da maior parte do encéfalo e anormalidades faciais; esses defeitos
graves são chamados de meroencefalia (Figs. 17-13 e 17-17). Os defeitos acarretam efeitos drásticos em
algumas áreas do encéfalo e poucos ou nenhum em outras. Para estes neonatos, a morte é inevitável. O termo
anencefalia para estes defeitos graves é inapropriado porque indica que nenhuma parte do encéfalo está
presente.
A espinha bífida cística mostra vários graus de déficits neurológicos, dependendo da posição e da extensão da
lesão. Pode ocorrer a perda de sensibilidade em dermátomos, juntamente com a paralisia parcial ou total dos
músculos esqueléticos (Fig. 17-15B). O nível da lesão determina a área de anestesia (área da pele sem sensação)
e os músculos afetados. A paralisia dos esfíncteres (esfíncteres vesical ou anal) é comum com a
meningomielocele lombossacral (Fig. 17-12C e 17-15A). Uma anestesia em sela ocorre tipicamente quando
os esfíncteres estão envolvidos; ou seja a perda da sensação ocorre na região do corpo que estaria em contato
com uma sela.
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FIGURA 17-15 Crianças com espinha bífida cística. A, Espinha bífida com meningomielocele na
região lombar. B, Espinha bífida com mielosquise na região lombar. Note que o envolvimento
nervoso afetou os membros inferiores.
Suspeita-se fortemente da meroencefalia in utero quando há um alto nível de alfafetoproteína (AFP) no
líquido amniótico (Capítulo 6, quadro intitulado “Alfafetoproteína e Anomalias Fetais”). O nível de AFP
também pode estar elevado no soro sanguíneo materno. Geralmente, a amniocentese é realizada em mulheres
grávidas com altos níveis de AFP no líquido amniótico (Capítulo 6, Fig. 6-13). Uma ultrassonografia pode
revelar um DTN que tenha resultado em espinha bífida cística. A coluna vertebral fetal pode ser detectada pela
ultrassonografia na 10ª à 12ª semana, e se houver um defeito no arco vertebral, um cisto meningeal poderá ser
detectado na área afetada (Figs. 17-12C e 17-15A).
M e n in go mie lo c e le
A meningomielocele é o defeito mais comum e mais grave do que a espinha bífida com meningocele
(Figs. 17-15A e 17-12B). Esse DTN pode ocorrer em qualquer lugar ao longo da coluna vertebral; entretanto, é
mais comum na região lombar e sacral (Fig. 17-17). Mais de 90% dos casos estão associados a hidrocefalia
devido à coexistência da malformação de Arnold-Chiari. A maioria dos pacientes requer o desvio cirúrgico do
LCE para evitar complicações relacionadas com a pressão intracranial alta. Alguns casos de meningomielocele
estão associados a cranio lacunia (defeito do desenvolvimento de calvária), o qual resulta em áreas deprimidas
e não ossificadas nas superfícies internas dos osso chatos da calvária.
M ie los qu is e
Mielosquise é o tipo mais grave de espinha bífida (Fig. 17-16; Figs. 17-12D e 17-15B). Neste defeito, a medula
espinal na área afetada está aberta porque há falha na fusão das pregas neurais. Como resultado, a medula
espinal é representada por uma massa achatada de tecido nervoso. Mielosquise geralmente resulta na paralisia
permanente ou fraqueza dos membros inferiores.
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FIGURA 17-16 Um feto feminino de 19 semanas mostrando um defeito da espinha aberta na
região lombossacral (espinha bífida com mielosquise).
C a u s a s do s de f e i tos do tu bo n e u r a l
Fatores nutricionais e ambientais sem dúvida desempenham um papel na produção dos DTNs. Interações
gene-gene e gene-ambiente provavelmente estão envolvidas na maioria dos casos. A fortificação da alimentação
com ácido fólico e os suplementos de ácido fólico antes da concepção e continuados por, no mínimo, 3 meses
durante a gestação, reduzem a incidência de DTNs. Em 2015, o Centro para o Controle e Prevenção de Doenças
recomendou que “todas as mulheres em idade fértil que podem se tornar gestantes devem ingerir 0,4 mg de
ácido fólico por dia para auxiliar na redução do riscos de defeitos do tubo neural” (para mais informações,
acesse h�p://www.cdc.gov/folicacid). Estudos epidemiológicos demonstraram que baixos níveis maternos de
B12 podem aumentar significantemente o risco de DTNs. Certos fármacos (p. ex., ácido valproico) aumentam o
risco de meningomielocele. Esse fármaco anticonvulsivante causa DTNs em 1 a 2% das gestações se ingeridas
no início da gestação, quando as pregas neurais estão se fusionando (Fig. 17-17).
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FIGURA 17-17 Ilustração esquemática mostra a base embriológica dos defeitos do tubo neural.
Meroencefalia (ausência parcial do encéfalo) resulta do fechamento defeituoso do neuroporo
rostral e a meningomielocele resulta de um defeito do fechamento do neuroporo caudal. (Modif icado
de Jones KL: Smith’s recognizable patterns of human malformations, ed 4, Philadelphia, 1988, Saunders.)
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síndrome de Down [trissomia do 21], síndrome da trissomia do 18) (Capítulo 20, Tabela 20-1). Deficiência
mental também pode resultar da ação de um gene mutante ou uma anomalia cromossômica (p. ex.,
cromossomos 13, 17 ou 21 extras). Aberrações cromossômicas e deficiência mental serão discutidas
posteriormente (Capítulo 20, Figs. 20-1 e 20-2). Aproximadamente 25% dos casos possuem uma causa
demonstrável.
O uso abusivo materno de álcool é uma causa identificável comum de deficiência mental. Da 8ª à 16ª
semanas do desenvolvimento também é um período de maior sensibilidade para o dano encefálico fetal
resultante de altas doses de radiação. Ao final da 16ª semana, a maior parte da proliferação neuronal e da
migração celular para o córtex cerebral está completa.
A depleção celular em um grau suficiente no córtex cerebral resulta em deficiência mental grave. Doenças do
metabolismo de proteínas, carboidratos ou de gorduras também podem causar deficiência mental. Infecções
maternas e fetais (p. ex., sífilis, vírus da rubéola, toxoplasmose, citomegalovírus) e hipotireoidismo
congênito comumente são associados a deficiência mental. O desenvolvimento da deficiência mental ao longo do
crescimento pós-natal pode resultar de lesões ao nascimento, agentes tóxicos (p. ex., chumbo), trauma cerebral
por lesões na cabeça e intoxicação.
Desenvolvimento do sistema nervoso periférico
O sistema nervoso periférico (SNP) consiste em nervos cranianos, espinhais e viscerais, e os gânglios cranianos,
espinais e autonômicos.O SNP se desenvolve de várias fontes, mas principalmente da crista neural. Todas as
células sensoriais (somáticas e viscerais) do SNP são derivadas das células da crista neural. Os corpos celulares
dessas células sensoriais estão localizados fora do SNC.
Com exceção das células no gânglio espiral da cóclea e o gânglio vestibular do NC VIII (nervo vestibulococlear),
todas as células sensoriais periféricas são bipolares inicialmente. Posteriormente, os dois processos se unem para
formar um único processo com componentes periféricos e centrais, resultando em um tipo de neurônio unipolar
(Fig. 17-9D). O processo periférico acaba em uma terminação sensorial, enquanto o processo central entra na
medula espinhal ou no encéfalo (Fig. 17-8). As células sensoriais nos gânglios do NC VIII permanecem bipolares.
O corpo celular de cada neurônio aferente está intimamente revestido por uma cápsula de células de Schwann
modificadas (células satélites) (Fig. 17-8), que são derivadas de células da crista neural. Essa cápsula é contínua
com o neurilema (bainha de Schwann) que circunda os axônios dos neurônios aferentes. Externamente às células
satélites está a camada de tecido conjuntivo, que é contínua com o endoneuro das fibras nervosas. Esse tecido
conjuntivo e o endoneuro são derivados do mesênquima.
Células da crista neural no encéfalo em desenvolvimento migram para formar os gânglios sensoriais
somente em relação aos nervos trigêmeo (NC V), facial (NC VII), vestibulococlear (NC IX), glossofaríngeo (NC IX)
e vago (NC X). As células da crista neural também se diferenciam dos neurônios multipolares dos gânglios
autonômicos (Fig. 17-8), incluindo os gânglios dos troncos simpáticos que se localizam lateralmente aos corpos
vertebrais; gânglios colaterais (pré-vertebrais) nos plexos do tórax e do abdome (p. ex., plexos cardíaco, celíaco e
mesentérico); e gânglios parassimpáticos (terminais) nas/ou próximos às vísceras (p. ex., plexo submucoso ou
Meissner).
As células dos paragânglios (células cromafins) também são derivadas da crista neural. O termo paragânglios
inclui diversos grupos de células amplamente disseminadas, que são similares de muitas formas às células
medulares da glândula suprarrenal. Os grupos de células em grande parte se localizam no retroperitônio,
frequentemente em associação com os gânglios simpáticos. Os corpos carótido e aórtico também apresentam
pequenas ilhotas de células cromafins a eles associados. Esses grupos de células amplamente disseminados
constituem o sistema cromafim. As células da crista neural também originam os melanoblastos (precursores dos
melanócitos) e células da medula da glândula suprarrenal.
Nervos Espinhais
Fibras dos nervos motores originadas da medula espinhal começam a aparecer no final da quarta semana
(Figs. 17-4; 17-7 e 17-8). As fibras nervosas surgem das células nas placas basais da medula espinhal em
desenvolvimento e emergem como uma série contínua de filamentos radiculares ao longo de sua superfície
ventrolateral. As fibras destinadas a um grupo particular de músculos em desenvolvimento se arranjam em um
feixe, formando uma raiz nervosa ventral. As fibras nervosas da raiz nervosa dorsal são formadas das células da
crista neural que migram para o aspecto dorsolateral da medula espinhal, na qual se diferenciam nas células dos
gânglios espinhais (Figs. 17-8 e 17-9).
Os processos centrais dos neurônios dos gânglios espinais formam um feixe único que cresce em direção à
medula espinhal em oposição ao ápice do corno dorsal da substância cinzenta (Fig. 17-5B e C). Os processos distais
das células dos gânglios espinhais crescem em direção à raiz nervosa ventral, e finalmente se unem a ele para
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formar um nervo espinhal.
Imediatamente após ser formado, um nervo espinhal misto se divide nos ramos dorsais e ventrais primários. O 
ramo primário dorsal, a divisão menor, inerva a musculatura axial dorsal (Capítulo 15, Fig. 15-1), vértebras, 
articulações intervertebrais posteriores e parte da pele das costas. O ramo primário ventral, a divisão principal de 
cada nervo espinhal, contribui para a inervação dos membros e das regiões ventrolaterais da parede corporal. Os 
plexos nervosos principais (cervical, braquial e lombossacral) são formados pelos ramos primários ventrais.
Conforme os brotos dos membros se desenvolvem, os nervos dos segmentos da medula espinhal na altura do 
broto se alongam e crescem em direção ao membro. As fibras nervosas são distribuídas aos seus músculos, que se 
diferenciam das células miogênicas originadas dos somitos (Capítulo 15, Fig. 15-1).
A pele dos membros em desenvolvimento também é inervada em um padrão segmentar. No início do 
desenvolvimento, os ramos primários ventrais sucessivos são unidos por alças de conexão de fibras nervosas, 
especialmente aquelas que suprem os membros (p. ex., plexo braquial). A divisão dorsal dos troncos desses 
plexos inerva os músculos extensores e a superfície extensora dos membros. As divisões ventrais do tronco 
inervam os músculos flexores e a superfície flexora. Os dermátomos e a inervação cutânea dos membros foram 
descritas anteriormente (Capítulo 16, Fig. 16-10).
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	Capítulo 4 Terceira Semana do Desenvolvimento Humano
	Capítulo 17 Sistema Nervoso
	Desenvolvimento do sistema nervoso
	Desenvolvimento da medula espinhal
	Desenvolvimento do encéfalo
	Prosencéfalo