2 E-book_Farmacocinética Clínica e Farmacodinâmica_Volume III_Editado

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ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Thiago de Melo Costa Pereira
Volume III
Vitae Editora
Anápolis (GO), 2021
Professor Thiago de Melo Costa Pereira
Professor no Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico. Graduado 
em Farmácia pela Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP). Mestre em Ciências Fisiológicas 
na Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Doutor em Ciências Fisiológicas na 
Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Pós-Doutor em Farmacologia na Universidade 
de Santiago de Compostela (USC- Espanha). 
EXPEDIENTE:
Autor: ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
Revisão Técnica: Farmacêutica Me. Juliana Cardoso
Produção: Vitae Editora
Edição: Egle Leonardi e Jemima Bispo
Colaboraram nesta edição: Erika Di Pardi e Janaina Araújo
Diagramação: Cynara Miralha
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Por Thiago de Melo Costa Pereira
APRESENTAÇÃO
Neste e-book, serão abordados os fatores químicos que influenciam nos mecanismos de 
absorção. São conceitos fundamentais para a obtenção de conhecimento com maior facilidade 
sobre o manejo de interações medicamentosas e a "arte" de fugir de cada uma delas.
PROPRIEDADES QUÍMICAS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO
Três termos são importantes:
• Massa molecular;
• pH;
• Coeficiente de partição ou Log P. 
Ressalta-se que, quando o assunto é absorção, deve-se ter a passagem pelas membranas. 
Um caso do século XIX chama a atenção. Na ocasião, os europeus observavam que os índios 
não corriam atrás de suas caças para matá-las, mas utilizavam uma zarabatana que, ao flechar 
o animal, fazia com ele perdesse força muscular. Com o animal envenenado, eles não faziam 
nenhum rito de purificação, apenas o comiam sem nenhuma preocupação com o veneno. 
Os índios não sabiam que a estrutura presente na planta que eles chamavam de curare 
é uma estrutura de alto peso molecular com duas cargas positivas presentes. Essas cargas 
positivas impediam a passagem dos bloqueadores musculares pelas membranas do intestino, 
ou seja, de fato a carne do animal ainda podia estar com a presença da tubocurarina, mas ela 
não é absorvida por ser uma amina quaternária. Toda amina quaternária é extremamente 
difícil a sua disponibilidade por via oral. 
Estruturas eletricamente carregadas, como bases fracas em meio ácido, ou ácidos fracos 
em meio mais alcalino, vão apresentar cargas. Sendo assim, não são formas fáceis de traves-
sia de membrana.
A figura abaixo revisa algo muito importante para os farmacêuticos. Assim, se a substân-
cia está na forma não iônica, ela passa fácil pela membrana, já quem tem carga não passa. 
Quem passa pelas membranas são as formas moleculares ou formas ionizadas.
No exemplo, são apresentadas moléculas como um antiinflamatório (diclofenaco) e a co-
deína. Neste caso, o diclofenaco é um ácido fraco que pode liberar o hidrogênio e ficar na 
forma carregada negativa. No caso da codeína, caso ganhe mais uma ligação, se transforma 
amina quaternária, tornando-se impermeável às membranas. É nessa forma que o diclofenaco 
será melhor absorvido, ou seja, na forma não ionizada. Já a codeína permanece na forma 
mais alcalina. 
CASOS CLÍNICOS
O paper: “Além de um simples efeito anestésico: a Lidocaína no diagnóstico de tratamento 
de cistite intersticial envolvendo uma síndrome de dor na bexiga”, apresenta uma discussão 
sobre o problema em se administrar lidocaína em situações tanto de diagnóstico quanto de 
tratamento, em que ela não apresentar um efeito tão importante quando a bexiga se encontra 
inflamada. Existe um conceito de que a anestesia não funciona em tecidos inflamados. Isso 
não ocorre apenas na bexiga. Ao observar o frasco da lidocaína, percebe-se a descrição 
“cloridrato de lidocaína”. Portanto, se é um cloridrato, ele é menos, logo a lidocaína tem que 
ser um cátion. Nesse caso, trata-se de uma estrutura protonada, uma base fraca. Quando ela 
ganha o próton, torna-se uma estrutura ionizada. 
Abaixo, observa-se a estrutura da lidocaína protonada com o seu hidrogênio com quatro 
ligações. Mas, também pode haver a lidocaína não protonada, ou seja, quando não tem carga. 
Existe um referencial para saber quando ela tem carga ou não, denominado pKa. Se o pKa 
de uma substância é 7.7, como o da lidocaína, significa que em 7.7 há 50% da sua forma 
protonada e 50% da forma não protonada. Quanto mais próximo de zero esse meio ácido 
se encontra, mais a quantidade ionizada aumenta e a não ionizada cai. Se a forma ionizada 
do meio estiver em maior quantidade, significa que a região se encontra mais ácida. O pKa 
significa o ponto de encontro entre as duas, tanto a forma ionizada, quanto a forma não 
ionizada. 
Ao se afastar do 7.7 e se aproximar de meios mais ácidos, ocorre o aumento da forma ionizada, 
assim como uma queda da forma não ionizada. Isso é pior para absorção, pois tem-se mais 
forma ionizada. No oposto, percebe-se que, à medida que o pH aumenta, a quantidade ionizada 
cai e a não ionizada aumenta. Observando a foto abaixo, entre a urina e o pH tecidual, 
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a chance de a lidocaína ter mais sucesso é em um pH próximo de 7.4, porque a quantidade 
da forma não ionizada já é em torno de 33%, ao passo que no meio ácido é apenas 2%. 
Para ter uma plenitude de efeito quando a estrutura apresentada tem chance de ser 
absorvida, é preciso tentar tornar esse pH ainda mais alcalino. Ao usar uma solução de 
lidocaína tamponada em torno de pH 8.0, objetiva-se uma solução melhorada da lidocaína. 
À medida que o pH aumenta, a quantidade da forma não ionizada aumenta, tendo maior 
chance de absorção. 
Não será possível respeitar apenas o pH para tentar otimizar a resposta de um fármaco. 
Até porque existem pHs que são incompatíveis com o sistema fisiológico. Jamais poderia ser 
usada uma solução em torno de pH 12 só porque a absorção será melhor, pois o tecido tem 
um pH compatível. Geralmente, quando as soluções são alcalinas, trabalha-se no máximo 
em torno de pH 8 ou pH 8,5. Do contrário, pode ocorrer lesão no tecido. Nesse cená-
rio, a medicina e a farmacologia tentam compatibilizar fatores. Não pode ter um meio tão 
ácido, porque no meio ácido não há lidocaína suficiente para passar a membrana. 
Os tecidos inflamados são mais ácidos que o pH fisiológico, pois produzem muitos ácidos 
graxos e peróxido de hidrogênio. Todas as substâncias que podem liberar hidrogênio conferem 
melhor chance de acidez ao meio. Então, é natural que o intervencionista aumente a dose do 
anestésico para compensar, ou misture com soluções de bicabornato, a fim de obter maiores 
níveis da estrutura não ionizada. Esse padrão se aplica quando se trabalha com bases fracas. 
O pKa é o ponto de referência, se na lidocaína é 7.7 significa que nesse valor tem a mesma 
quantidade da forma ionizada e não ionizada. À medida que se acetifica o meio, há mais da 
forma ionizada e isso não é tão bom. Se alcaliniza, aumenta-se a quantidade da forma não 
ionizada e ela penetra de forma mais fácil. 
Outro paper, intitulado: “O efeito do calibre da agulha e o pH da lidocaína durante uma 
injeção intradérmica”, já sugere que, com o aumento de pH da lidocaína, se é uma base fraca, 
espera-se que ela tenha maior resposta. 
A tabela mede a escala analógica da dor. Quanto maior o número, maior o efeito anestésico. 
Ao perguntar para o paciente o quanto dói, é preciso analisar a resposta em uma escala de 
zero a quatro. Quanto mais alto o número, mais dor ele está sentindo. Ao perguntar para 
o paciente o quanto dói, é preciso analisar a resposta nessa escala de zero a quatro. Quanto 
mais alto o número, mais dor ele está sentindo. 
Ao misturar apenas a lidocaína em calibre 25, obtém-se a primeira resposta. Ao misturar 
com bicarbonato, já houve uma queda na escala de dor. Mudando apenas o calibre da agulha, 
ocorreu apenas uma queda. No entanto, houve uma potencialização da resposta, em que 
todas as vezesque se colocava o bicarbonato, a intensidade de dor era menor. Isso se dá pela 
influência da lidocaína em meio menos ácido, tendo mais quantidade da forma ionizada, 
mostrando que estruturas ionizadas têm dificuldade na sua penetração. 
O mesmo princípio serve para a cocaína, cujo pKa é de 8.6 que, em meios mais ácidos, a 
torna protonada com carga positiva. Já em meios mais alcalinos, a quantidade da fórmula 
não ionizada é melhor.
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É fato que essa aplicabilidade na farmacologia também pode ser vista para drogas 
de abuso, um exemplo é o craque. Infelizmente, a mistura da cocaína com o bicarbonato 
aumenta a forma não ionizada e é por isso que se pode observar que, mesmo por via inalatória, 
o craque, que é o refugo da cocaína, consegue ter uma resposta tão próxima quanto à via 
intravenosa. De acordo com o gráfico abaixo, que apresenta uma pessoa que fez o uso da 
cocaína por via endovenosa, observa-se uma absorção muito rápida e ainda a área sobre 
a curva. Nota-se que existe uma absorção mais rápida quando se oferece a cocaína por via 
endovenosa. 
O “pu”, do gráfico abaixo, é a via pulmonar. Então, a pulmonar se aproxima mais da via 
endovenosa do que a via nasal ou a via oral. 
A via pulmonar apresenta a área de contato, que se aproxima de 80m², sendo bem 
vascularizada. Durante a pulmonar, faz-se o uso da cocaína misturada com o bicarbonato, 
aumentando a forma da ionizada. Isso é perceptível, inclusive, pelas ilhas de consumo no 
Brasil, em que praticamente nem se fala mais sobre drogas injetáveis e cocaína injetável, 
já que foi descoberta uma forma barata de se obter cocaína em grande quantidade, ou seja, 
misturada com bicarbonato. 
Por via oral, a absorção é mais lenta porque, ao passar pelo estomago, que é um meio 
extremamente ácido, ela sofre protonação. Ao ficar protonada, torna-se ionizada e, portanto, 
não vai ser absorvida. Sua absorção vai ser maior a nível intestinal e isso promove uma certa 
lentidão ou um atraso na resposta de absorção. 
O gráfico abaixo mostra que a endovenosa tem a melhor absorção. Já a fumada é a estratégia 
usada também a partir da mistura com bicarbonato. A literatura já conhece essa “conduta”.
ALTERAÇÃO DA PROPRIEDADE FÍSICOQUÍMICA DE UM FÁRMACO
O que mais pode alterar a propriedade físico-químico de um fármaco não é apenas 
pH. O pH é um fator importante, no entanto, outro fator preponderante é o coeficiente de 
partição. 
• Está relacionada com a propriedade lipofílica do fármaco;
• Relação entre a concentração de uma substância na fase orgânica e aquosa; 
• Quanto maior o coeficiente de partição (P) maior sua lipofilicidade.
Isso é feito por meio de experimento em laboratório que mistura a substância ativa a ser 
analisada em um meio contendo octanol e outro em água. Se a substância tem lipofilia, ela se 
adere e mistura facilmente com a fração do octanol, um álcool de cadeia longa extremamente 
apolar. Se a substância for hidrossolúvel, ela faz ligações de hidrogênio com a água. 
Contudo, existem moléculas que podem ter uma parte que se mistura com água e outra 
com óleo, gerando uma miscibilidade parcial, tanto no meio do octanol quanto de água. 
Isso pode ser feito por meio de uma equação denominada log P, na qual se faz o algoritmo da 
fração entre a estrutura que se misturou no meio do óleo e o outro no meio aquoso. 
Existe uma faixa de log P que apresenta maior probabilidade de a substância passar pela 
membrana, lembrando que a membrana tem característica majoritária lipídica, porém as 
suas cabeças são polares. A membrana tem característica fracamente anfipática, de modo 
que o log P, à medida que aumenta, melhora a sua passagem. Entretanto, chega um momento 
em que, se ficar muito lipossolúvel, não consegue nem se misturar às cabeças da membrana. 
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Observando o gráfico abaixo, o log P pode ser próximo de zero ou possuir um valor 
negativo. Se mais negativo, significa que a droga é muito hidrossolúvel e isso não ajuda na 
sua absorção. À medida que o log P aumenta, percebe-se a crescente da faixa em torno de 
dois, três e quatro. Ressalta-se que a maioria das drogas disponíveis no Brasil e no mundo 
para o uso oral tem o log de P próximos de dois, chegando a cinco. Depois de cinco, ela 
começa a cair.
Abaixo, apresenta-se uma faixa ótima apontada pela literatura, entre dois, três e quatro. 
No entanto, abaixo de zero é preocupante, pois a permeabilidade pela camada lipídica é ruim. 
E após cinco, ela fica a desejar.
Uma droga perfeita seria a que obedece ao mecanismo clássico, sendo:
• Absorvida;
• Distribuída;
• Metabolizada;
• Excretada. 
Se for para uso sistêmico:
• Seletiva com o seu receptor;
• Não tóxica;
• Biodisponível;
• Preço baixo.
Além da característica de ação farmacodinâmica, existe também uma característica química 
indispensável. 
Existe uma regra chamada regra de Lipinski’s:
• Precisa ter o coeficiente de partição log P < 5;
• Peso molecular < 500g por mol;
• < 10 aceptores de ligação de hidrogênio e < 10 doadores de ligação de hidrogênio.
No link abaixo, é possível conferir alguns exemplos: 
http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar1/search/
LOG P EM INJETÁVEIS
O log P pode ser explorado em outra área da farmacocinética, relacionada a injetáveis. 
Um exemplo é o Durateston. O anabolizante injetável apresenta as seguintes substâncias 
ativas:
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Na composição da formulação há quatro testosteronas, na verdade são sais que variam 
na quantidade de carbonos associados a testosterona, sendo eles:
• Decanoato;
• Isocaproato;
• Iempropionato;
• Propionato.
Na ilustração abaixo, é possível perceber que a testosterona por si só tem log P 3.3, podendo 
ser impermeável por membranas. Quando há decanoato de testosterona, ao ser aplicado no 
ambiente intramuscular, nota-se que seu log P se aproxima de 8, uma estrutura muito mais 
lipossolúvel que o fenilpropinoato de testosterona, que tem 5.8, seguido do isocaproato, 
que possui uma cadeia carbônica menor, com log P 5.5. Dentre os quatro presentes, a mais 
solúvel em água é o propionato de testosterona, com log P 4.4.
À medida que essa mistura for colocada no ambiente intramuscular, ela se estabelece 
de forma plena para o plasma. Quem sai primeiro do ambiente intramuscular é aquela de 
menor log P. Logo, a estratégia é: permitir uma liberação a curto prazo de testosterona e depois 
haver novas ondas da sua oferta, de modo que a ação da testosterona passe a ser mais 
duradoura, o que justifica o nome do medicamento: Durateston. O proprionato de testoste-
rona seria o primeiro a ser liberado, seguido do isocaproato, o fenilpropionato e por último 
o decanoato de testosterona. Portanto, essa é a estratégia que justifica o efeito duradouro da 
formulação. Isso é eficiente também para quem necessita da reposição de testosterona que, 
ao invés de fazer aplicações mais frequentes, conta com a facilidade do medicamento devido 
a esse efeito, já que cada grupo vai ser liberado a seu tempo. Isso é proporcionado por meio 
da diferença da solubilidade do ambiente oleoso conferido pelo log P. 
Resumindo: quanto maior o log P mais lenta é a sua liberação no ambiente intramuscular. 
Lembrando que, no ambiente intramuscular existem células, sendo nessa região que a mistura 
pode ficar retida. Como é o ambiente onde foi aplicado, dificilmente vai conseguir alcançar 
o meio extracelular e, posteriormente ganhar o meio vascular. Portanto, nos casos de 
aplicações intramusculares, quanto mais hidrossolúvel for, maior sua mistura no interstício 
e, consequentemente, maior o acesso aos sistemas capilares, passando a ser distribuído ao 
longo dos tecidos com mais facilidade. Assim, para alcançar o meio sistêmico, é necessário 
que a substância, já injetada no meio, tenha maior característica hidrossolúvel.
EXEMPLO: MIDAZOLAM
Observando o Midazolam, percebe-se que não se trata de uma molécula grande, estando 
abaixo de 500g/mol. Ela não possui carga, o que justifica sua passagem por membranas 
facilmente e até pela barreira placentária. 
A cafeína, da mesma forma,não possuí carga, a menos que esteja em meio ácido com 
baixo peso molecular. Ela também agrega a história dos doadores e aceptores de ligação 
de hidrogênio. 
A insulina já muda o padrão por ser uma associação de mais de 50 aminoácidos e essa 
estrutura é incapaz de ser absorvida por via oral, justamente pelo seu peso molecular. 
O etanol não tem carga. Ele é de fácil absorção, justificando, inclusive, suas respostas tão 
intensas em estômagos vazios. Ele começa a sua absorção no próprio estômago. 
A vancomicina é inviável de ser absorvida pelo peso molecular próximo de 1.500g/mol.
O ácido retinóico não apresenta carga e boa lipossolubilidade, portanto, pode ser 
absorvido por via oral. 
O fenoterol também tem baixo peso molecular e não tem carga com relação ao número 
de doadores. Ele permite ser aplicado da forma oral e inalatória. 
O ipratrópio, apesar de ter pouco doador e aceptor, tem carga na sua estrutura e, por isso, 
só existe na forma inalatória. 
Até a década de 1960, acreditava-se até então, que a placenta funcionava como uma barreira, 
protegendo o feto de qualquer agressão farmacológica. Contudo, atualmente, essa afirmação 
é considerada um equívoco. A barreira placentária pode ser permeada de substâncias, 
principalmente aquelas que também estão na regra de lipinks. Ou seja, se tem log P abaixo 
de cinco, peso molecular baixo, deve-se ficar atento, pois ela pode atravessar a barreira 
placentária. 
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Peso molecular abaixo de 500g/mol, se a fração é livre e não está ligada a proteína, passa fácil. 
A figura abaixo mostra o ambiente uterino, no qual o nutriente passa e o fármaco pode 
ter um acesso caindo no vírus coriônico, e são nelas que a vascularização do feto invade a 
placenta. O vaso da mãe não toca o vaso do feto. Existe uma barreira e o fármaco pode ser 
difusivo a ponto de alcançar a vasculatura ou não. Se tiver alto peso molecular, for muito 
hidrossolúvel ou se tiver carga, ele não chega, obedecendo ao mesmo raciocínio da absorção 
por via oral. 
Logo no início da gestação, pede-se para a mãe não entrar em contato com a cafeína, pois 
tem baixo peso, é relativamente lipossolúvel e não tem carga. O sangue fetal é mais ácido 
que o sangue da mãe. Quando a cafeína encontra o meio mais ácido ela pode protonar e, ao 
ficar protonada, ela não volta para a mãe e continua no feto. 
Em resumo, bases fracas tendem a ser alvos de armadilha iônica para o feto. Se uma 
gestante faz uso de craque ou cocaína, a travessia pela membrana placentária é muito fácil. 
A droga ainda se acumula no feto pela armadilha iônica, atingindo o feto por meio da veia 
umbilical. 
O oxigênio e o CO2 passam facilmente, por não serem de alto peso molecular. O CO2, 
após cair na corrente sanguínea, só é solúvel em água por reagir com a própria água, 
transformando-se em bicabornato, que é ionizado, ficando solúvel em água. Isso gera 
problemas, como a anemia.
FATORES QUE INTERFEREM A ABSORÇÃO 
1- Vias de administração; 
2- Carga da molécula (influência do pH); 
3- Coeficiente de partição; 
4- Peso molecular;
5- Tempo de esvaziamento gástrico: 
• Lento: absorção 
- Sólidos, gordura, ácidos, pneumonia, diabetes, dores abdominais, anticolinérgicos. 
• Acelerado: absorção 
- Líquidos, alimentos gelados, úlceras duodenais, pancreatite crônica, colinérgicos. 
6- Fatores de formulação: 
• Sol.> Xarope> Susp> pó > cápsula> cp> cp revestidos 
• Aglutinantes (amido, gelatina, goma) ou dispersantes (estearato de Mg)? 
• Qual o tamanho das partículas? Amorfo ou cristalino?
7- Fluxo sanguíneo no local da absorção e superfície de contato: quanto maior o fluxo 
sanguíneo, maior a superfície de contato, maior também a chance de ser absorvido. Um 
exemplo prático é o uso de gelo após uma aplicação intramuscular. Se tem a necessidade 
de absorção rápida e o indivíduo colocar uma bolsa de água gelada, isso pode atrasar a absorção. 
Do contrário, se a pessoa colocar a bolsa de água quente, ela pode causar uma intensa 
vasodilatação e isso não vai obedecer a um trajeto ou comportamento normal utilizado nos 
testes clínicos. Portanto, não é recomendável o uso de compressas geladas ou quentes após 
aplicação por via intramuscular. 
• Transportadores de efluxo e metabolismo: microbiota intestinal, CYP, glicoproteína P.