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By: Giovanna Mantoani
Gliconeogênese: Processo de formação de
glicose a partir de compostos que não são
carboidratos/açúcares.
A ideia da glicogênese é de momentos em
jejum.
- Se há uma baixa ingestão alimentar
prolongada, tem-se um quadro de jejum
e hipoglicemia.
- Na hipoglicemia é preciso formar a
glicose e liberar ela para o sangue.
Moléculas que são usadas na formação de uma
glicose: Lactato/piruvato, glicerol e
aminoácidos.
Succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato e α-
cetoglutarato são intermediários do Ciclo de
Krebs que podem ir a oxaloacetato e depois a
piruvato, que vai para a via de gliconeogênese.
- Aminoácidos glicogênicos: não
necessariamente viram piruvato. Podem
virar alguns intermediários do Ciclo de
Krebs que depois viram piruvato e aí
tem-se o processo de gliconeogênese.
Animais, vegetais, fungos e microrganismos
fazem o processo de gliconeogênese.
Nos mamíferos, a gliconeogênese é realizada
no fígado (principal), rim e epitélio do intestino
delgado.
Glicólise = quebra-se a glicose em piruvato.
Gliconeogênese = transformar o piruvato em
glicose.
Se a gliconeogênese for realizada a partir do
glicerol, ele é convertido na molécula
dihidroxiacetona fosfato (DHAP) ➡ faz-se a
união desse molécula com a de
gliceraldeído-3-fosfato ➡ forma-se a
frutose-1,6-bifosfato.
- Quem faz isso é a enzima aldolase. Ela é
comum tanto na via glicolítica como na
gliconeogênese.
- Mesma enzima que quebra a
frutose-1,6-bifosfato nessas duas
moléculas e que junta essas moléculas
formando de novo a
frutose-1,6-bifosfato.
Existem três reações da via glicolítica que são
irreversíveis e são exatamente essas que é
preciso contornar para fazer o processo de
gliconeogênese.
A hexoquinase atua, na glicólise, na reação de
glicose para glicose-6-fosfato e é uma das
reações irreversíveis.
- Na via da gliconeogênese tem que se ter
outra enzima, que é a
glicose-6-fosfatase.
Na via glicolítica, para a frutose-6-fosfato ser
transformada em frutose-1,6-bifosfato tem-se a
atuação da enzima fosfofrutoquinase-1(PFK1) e
essa reação também é irreversível.
- Na gliconeogênese, para que a
frutose-1,6-bifosfato volte a ser
frutose-6-fosfato, necessita-se de outra
enzima, que é a frutose-1,6-bifosfatase.
A reação do fosfoenolpiruvato (PEP) para
piruvato, no final do via glicolítica, catalisada
pela enzima piruvato quinase (PK) é a última
reação irreversível e por isso também é
necessário contornar esse processo na
gliconeogênese.
A via glicolítica não é o inverso na
gliconeogênese justamente por conta dessas
três enzimas. Elas catalisam reações
irreversíveis, portanto precisa-se de outras
enzimas na gliconeogênese para que contornem
esse processo.
- Na modulação da via glicolítica ou
gliconeogênese, atua-se em cima dessas
enzimas específicas dessas vias para
acelerar ou frear as reações.
- Na gliconeogênese são quatro enzimas
diferentes e na glicólise são três - as
outras enzimas são iguais para as duas
vias, já que catalisam reações
reversíveis.
O glicerol sofre a ação da enzima glicerol
quinase ➡ vira glicerol fosfato.
- Foi adicionado um fosfato que vem da
quebra da molécula de ATP.
O glicerol tem elétrons e hidrogênios
arrancados de si, ou seja, sofre oxidação à
DHAP.
- Para que isso ocorra, o NAD+ (oxidado)
ganha esses elétrons, tornando-se NADH
(reduzido).
- Reação de oxirredução: o glicerol fosfato
está sendo oxidado a DHAP e o NAD
oxidado está sendo reduzido a NADH. A
enzima que faz isso é a glicerol fosfato
desidrogenase.
Os aminoácidos entram na via sendo:
- Convertidos em oxaloacetato.
- Lactato e outros aminoácidos virando
piruvato.
Formado o piruvato ➡ oxaloacetato ➡
fosfoenolpiruvato.
Obs: enzimas em rosa são exclusivas da
gliconeogênese e as em azuis são comuns na
via glicolítica e gliconeogênese.
Na gliconeogênese, os aminoácidos percorrem
uma via maior do que o glicerol para chegar na
glicose.
Glicólise: Lado esquerdo da imagem
Gliconeogênese: Lado direito
Enzimas que catalisam reações irreversíveis
Glicólise Gliconeogênese
Enzimas que catalisam
reações irreversíveis:
- Hexoquinase
- PFK-1
- Piruvato quinase
Enzimas que fazem o
contorno para que se
tenha o processo de
formação de glicose:
- Glicose-6-fosfatase
- Frutose1,6-bifosfatase
- PEP-carboxiquinase
- Piruvato-carboxilase
Na via glicolítica, a enzima piruvato quinase
catalisa a reação de PEP ➡ piruvato.
Na gliconeogênese, duas enzimas são
necessárias para fazer o piruvato voltar a PEP,
ou seja, contorna-se a via glicolítica a partir de
dois processos reacionais.
Primeiro passo:
- Une-se a molécula de piruvato a uma
molécula de CO2 que está na forma de
bicarbonato.
- A enzima piruvato carboxilase é quem
catalisa essa reação, ela carboxila o
piruvato. Essa enzima necessita da
coenzima biotina (vitamina B7)
- Utiliza-se uma molécula de ATP (gasto
energético).
- Forma-se a molécula oxaloacetato ➡ o
piruvato é convertido a oxaloacetato
antes de ser transformado em
fosfoenolpiruvato.
Segundo passo:
- Um nucleotídeo (GTP) reage com
oxaloacetato para conseguir virar o PEP.
- PEP carboxiquinase converte
oxaloacetato em PEP e usa GTP como
agente fosforilador.
- Para a atuação dessa enzima ela
necessita de íons de magnésio.
- Há a liberação de uma molécula de GDP
e de CO2.
Contorno piruvato ➡ PEP predomina quando o
lactato é o precursor glicogênico:
Durante o exercício físico, aumenta-se a
fermentação lática, o que leva ao aumento de
lactato sanguíneo.
O lactato entra no hepatócito, sofre a ação da
lactato desidrogenase e vai a piruvato, que
entra na via da gliconeogênese.
- O piruvato vai a oxaloacetato a partir da
piruvato carboxilase.
- O oxaloacetato pode sofrer a ação da
PEP-carboxiquinase mitocondrial e vai a
PEP.
- PEP formado sai da mitocôndria, vai
para o citoplasma e vai para a via de
gliconeogênese.
Outro caminho que também pode acontecer:
- Piruvato sofre a ação da
piruvato-carboxilase e vira oxaloacetato.
- Não é possível exportar o oxaloacetato
da mitocôndria para o citoplasma (não
há transportador de oxaloacetato). Por
isso, ele pode ser reduzido a malato pela
enzima malato-desidrogenase
mitocondrial.
- Oxaloacetato ganha elétrons do NADH
(reduzido) ➡ se reduz a malato. E, o
NAD que estava reduzido vira NAD+
(oxidado).
- Uma vez que o malato é formado, ele sai
da mitocôndria através dos seus
transportadores e vai para o citoplasma.
- O malato no citoplasma sofre a ação da
malato-desidrogenase citosólica e assim
ele se transforma novamente em
oxaloacetato ➡ malato perde elétrons e
é oxidado a oxaloacetato. O elétron
perdido é doado ao NAD+ (oxidado), que
vira o NADH (reduzido).
- O oxaloacetato no citoplasma sofre a
ação da PEP carboxiquinase citosólica e
vai a PEP.
- Uma vez o PEP formado, ele pode dar
prosseguimento a via da gliconeogênese.
Aminoácidos que podem dar origem aos
intermediários do Ciclo de Krebs e depois
podem ser transformados em piruvato para
fazerem o processo de gliconeogênese:
- Alguns aminoácidos vão direto a
piruvato, outros vão a oxaloacetato,
fumarato, entre outros e podem ir para
a gliconeogênese.
Nessa reação a água entra como reagente e é
perdido um fosfato inorgânico.
Quem catalisa a reação é a
frutose-1,6-bifosfatase. Essa enzima necessita
o íon magnésio.
➡ Mas como do PEP chegou-se a
frutose-1,6-bifosfato?
- Pelas mesmas enzimas da via glicolítica.
É o mesmo processo que está
acontecendo de maneira reversível.
- Mas, quando se chega a
frutose-1,6-bifosfato, é preciso de outra
enzima, que é a frutose-1,6-bifosfatase.
No momento de jejum, para mandar a glicose
para o sangue e abastecer os tecidos, o fígado
precisa retirar o fosfato do carbono 6 da
glicose. Por isso, é necessário contornar o
processo que a hexoquinase faz na via
glicolítica.
A enzima glicose-6-fosfatase retira o fosfato do
carbono 6 da glicose e libera glicose.
A glicose pode sair do hepatócito em direção
sangue.
Nessa reaçãohá a liberação do Pi (fosfato
inorgânico).
- A glicose-6-fosfatase é uma enzima do
retículo endoplasmático da célula.
- Existe um transportador de glicose T1
que pega a G6P e joga ela para dentro
do retículo.
- No retículo, a G6P sofre a ação da
glicose-6-fosfatase e tem-se a liberação
do Pi e glicose.
- A glicose sai do retículo endoplasmático
via T2 (um outro transportador de
glicose).
- O Pi sai por um transportador de Pi, o
T3.
- Uma vez que a glicose está livre no
citoplasma e sem o fosfato no carbono
6, ela sai via GLUT2 do hepatócito e cai
no sangue.
OBS: Nem todos os tecidos possuem a
glicose-6-fosfatase.
Como acelerar ou retardar a via da
gliconeogênese.
O saldo/consumo energético para formação de
glicose no processo de gliconeogênese é
bastante alto. Para cada molécula de glicose
formada:
- 4 moléculas de ATP consumidas.
- 2 moléculas de GTP consumidos.
- 2 moléculas de NADH formados.
Como há o gasto de muito ATP nessa via, a via
precisa ser modulada de maneira bem
específica para que o gasto energético não seja
exagerado.
Acetil-CoA (+) e ADP (-) são moduladores da
piruvato-carboxilase.
PEP-carboxiquinase é modulada negativamente
pelo ADP.
Citrato (+), AMP (-) e frutose-2,6-bifosfato (-)
são moduladores da frutose-1,6-bifosfatase.
Se a via de gliconeogênese está reprimida, a
via glicolítica está ativada. E, se a
gliconeogênese está sendo estimulada, a via
glicolítica é reprimida.
Se há o aumento da frutose-2,6-bifosfato, há a
inibição da frutose-1,6-bifosfatase e isso
retarda o processo de gliconeogênese.
A mesma molécula de frutose-2,6-bifosfato
consegue estimular a PFK-1 na glicólise.
O citrato acumulado estimula a via de
gliconeogênese e inibe a via glicolítica. Se o
citrato está se acumulando na mitocôndria,
significa dizer que o Ciclo de Krebs está sendo
retardado e isso ocorre porque o balanço
energético é positivo - o saldo de ATP é
positivo. Por isso, não há necessidade de
continuar fazendo glicólise. Por isso o citrato
modula negativamente a PFK-1 na via
glicolítica. Já na gliconeogênese, favorece a
formação de glicose, que pode virar glicogênio
e formar armazenamento de glicose.
O Acetil-CoA modulando (+) a
piruvato-carboxilase, o piruvato vira mais
oxaloacetato. A presença de acetil-CoA elevada
estimula a piruvato-carboxilase porque se
consegue dar um outro destino ao piruvato - o
piruvato que antes estava virando Acetil-CoA
começa a virar oxaloacetato para ir para a via
da gliconeogênese e também virar glicogênio ➡
estoque de glicose.
Frutose-2,6-bifosfato importante
Frutose-6-fosfato se transformando em
frutose-1,6-bifosfato por ação da PFK-1 ➡
PFK-1 quebra uma molécula de ATP e pega o
fosfato para colocar na molécula ➡ via
glicolítica acontecendo.
Frutose-1,6-bifosfato tem um fosfato arrancado
de si pela frutose-1,6-bifosfatase e tem-se a
formação da frutose-6-fosfato ➡ via da
gliconeogênese acontecendo.
A frutose-2,6-bifosfato é ao mesmo tempo um
modulador positivo da PFK-1 e negativo de
frutose-1,6-bifosfatase ➡ a mesma molécula
ativa glicólise e inibe a gliconeogênese.
Como se aumenta ou diminui a
frutose-2,6-bifosfato importante
Existem hormônios que conseguem estimular
esse processo:
Insulina - hormônio do estado alimentado
- A insulina é produzida em um estado de
hiperglicemia. Se há glicose, não é
necessário formar mais glicose e sim
quebrar.
- Quando a insulina é liberada, ela ativa a
fosfoproteína-fosfatase. Ela retira o
fosfato do complexo enzimático
PFK-2/FBPase-2.
- Ao retirar o fosfato, a porção PFK-2 é
ativada e a porção
frutose-2,6-bifosfatase é inibida.
- PFK-2 ativada pega a frutose-6-fosfato,
joga um fosfato e forma a
frutose-2,6-bifosfato ➡ aumenta-se a
frutose-2,6-bifosfato ➡ ativação da via
glicolítica e inibição da gliconeogênese.
Glucagon
- Em estado de jejum, hipoglicemia,
diminui-se a quebra de glicose e a
produção de glucagon é estimulada,
aumenta-se o processo de formação de
glicose.
- Ele promove a ativação de uma PKA
porque consegue aumentar a quantidade
de AMPc.
- A PKA vai fosforilar o complexo
enzimático.
- Com o complexo fosforilado, a PFK-2 fica
inativa e a frutose-2,6-bifosfatase ativa.
- Com a porção frutose-2,6-bifosfatase
ativada, tem-se a diminuição da
frutose-2,6-bifosfato ➡ via glicolítica é
reprimida e a de gliconeogênese é
estimulada.
Frutose-1,6-bifosfatase é a enzima da
gliconeogênese.
Frutose-2,6-bifosfatase é a enzima que vai
diminuir a quantidade de frutose-2,6-bifosfato,
que consequentemente ativará o processo de
gliconeogênese. Uma vez que a presença de
frutose-2,6-bifosfato inibe a enzima
frutose-1,6-bifosfatase e então reprime o
processo de gliconeogênese.
Epinefrina
- Liberada em momentos de atividade
física ➡ precisa de mais glicose.
- Liberação de adrenalina que consegue
estimular a gliconeogênese.
Durante a atividade física o músculo pega a
glicose ➡ quebra ela em piruvato ➡ piruvato
sofre a ação da enzima lactato desidrogenase e
vai a lactato ➡ lactato sai do músculo e vai
para o sangue ➡ no sangue ele chega ao
hepatócito ➡ no hepatócito sofre ação da
lactato desidrogenase ➡ se transforma em
piruvato ➡ piruvato sofre o processo de
gliconeogênese e vai a glicose ➡ fígado
consegue mandar a glicose de volta para o
sangue ➡ do sangue pode chegar ao músculo
de novo.
A glicose no músculo pode servir para ser
estocada e dar origem ao glicogênio para o
processo de glicogênese ou para virar o
piruvato.
A glicose também pode ser uma glicose de
origem do glicogênio ➡ o glicogênio muscular
pode ser quebrado (glicogenólise) e a glicose é
formada.