BGM - Aula 5-2

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MEDIAÇÃO SÍNCRONA
Começaremos em instantes!
João Gabriel Bernardo Leandro
• Doutorado em Ciências Farmacêuticas (UFRJ) com 
período sanduíche na Université Laval (Québec, Canada).
• Mestrado em Ciências Farmacêuticas (UFRJ).
• Especialização em Nutrição Clínica (UFRJ).
• Graduação em Nutrição (UVA).
AULA 5
BIOQUÍMICA GERAL E 
METABÓLICA
Unidade 3 – Bioenergética:
• Glicólise e produção de acetil-CoA.
• Ciclo de Krebs.
U3
Mecanismo químiosmótico para a síntese de ATP na 
mitocôndria:
● Os elétrons movem-se por uma cadeia de 
transportadores ligados a membranas (a cadeia 
respiratória) espontaneamente, governados pelo alto 
potencial de redução do oxigénio e pelos potenciais de 
redução relativamente baixos dos diversos substratos 
reduzidos (combustível) que sofrem oxidação na 
mitocôndria.
● O fluxo de elétrons cria um potencial eletroquímico pelo 
movimento transmembrana de prótons e carga positiva.
● Esse potencial eletroquímico fornece energia para a 
síntese de ATP que ocorre por meio de uma enzima de 
membrana, a ATP-sintase, fundamentalmente similar 
em mitocôndrias e cloroplastos, assim como em 
bactérias e arqueobactérias.
Fosforilação oxidativa
U3 Fosforilação oxidativa
Anatomia bioquímica de uma mitocôndria:
● A membrana externa tem poros que a 
tornam permeável a moléculas pequenas 
e íons, mas não a proteínas.
● As convoluções (cristas) da membrana 
interna fornecem uma grande superfície.
● A membrana interna de uma única 
mitocôndria hepática pode ter mais de 10 
mil conjuntos de sistemas de 
transferência de elétrons (cadeias 
respiratórias) e de moléculas de ATP-
sintase distribuídos na superfície da 
membrana.
U3 Fosforilação oxidativa
Estrutura do complexo I (NADH:ubiquinona-oxidorredutase):
● O complexo I catalisa a transferência de um íon hidreto do 
NADH ao FMN, de onde dois elétrons passam por uma série 
de centros de Fe-S para o centro Fe-S N-2 no braço da 
matriz do complexo.
● A transferência de elétrons de N-2 para a ubiquinona no 
braço da membrana forma QH2, que se difunde na 
bicamada lipídica.
● Esta transferência de elétrons também governa a expulsão 
da matriz de quatro prótons por par de elétrons. 
● O fluxo de prótons produz um potencial eletroquímico 
através da membrana mitocondrial interna (lado N 
negativo, lado P positivo).
● O mecanismo detalhado que acopla a transferência de 
elétrons e de prótons no complexo I não está bem 
determinado, porém três das subunidades presentes na 
membrana são estruturalmente relacionadas a um 
transportador do tipo antiportador de Na+-H+, e o caminho 
pelo qual os prótons se movem pode ser similar em ambos 
os casos.
● A quarta via para o movimento dos prótons possivelmente 
seja através de uma subunidade integral mais próxima ao 
sítio de ligação de Q.
U3 Fosforilação oxidativa
Estrutura do complexo II (succinato-desidrogenase):
● Este complexo tem duas subunidades 
transmembrana, C e D; as subunidades A e B 
estendem-se para a matriz.
● Na subunidade A, logo atrás do FAD, está o sítio de 
ligação do succinato.
● A subunidade B tem três centros de Fe-S; a 
ubiquinona é ligada à subunidade B; um heme b
está localizado entre as subunidade C e D.
● Duas moléculas de fosfatidiletanolamina estão tão 
fortemente ligadas à subunidade D que aparecem 
na estrutura cristalina.
● Os elétrons movem-se (setas azuis) do succinato ao 
FAD e, então, através de três centros de Fe-S, para 
a ubiquinona.
● O heme b não está na via principal da transferência 
de elétrons, mas protege contra a formação de 
espécies reativas de oxigênio (ERO) por elétrons 
que saem da via.
U3 Fosforilação oxidativa
Estrutura do complexo III (complexo citocromo bc1):
● O complexo é um dímero de monômeros idênticos, 
cada um com 11 subunidades diferentes.
● O centro funcional de cada monômero é constituído 
por três subunidades: citocromo b (em verde) com 
seus dois hemes (bH e bL); a proteína ferro-enxofre 
de Rieske (em púrpura) com seus dois centros de 
2Fe-2S; e o citocromo c1 (em azul) com seu heme.
● Este desenho do complexo mostra como o citocromo 
e, e a proteína ferro-enxofre de Rieske projetam-se 
da superfície P e podem interagir com o citocromo c
(que não faz parte do complexo funcional) no espaço 
intermembrana.
● O complexo tem dois sítios de ligação distintos para 
ubiquinona, QN e QP, que correspondem aos sítios de 
inibição por duas substâncias capazes de bloquear a 
fosforilação oxidativa (Antimicina A e Mixotiazol).
U3 Fosforilação oxidativa
Estrutura do complexo IV (citocromo-oxidase):
● (a) Este complexo tem 13 subunidades em cada monômero 
idêntico de sua estrutura dimérica.
● A subunidade I (em amarelo) tem dois grupos heme, a e a3, 
próximas a um único íon cobre, CuB (não visível aqui). Heme a3
e CuB formam um centro binuclear Fe-Cu.
● A subunidade II (em púrpura) contém dois íons Cu 
complexados com os grupos -SH de dois resíduos de Cys em 
um centro binuclear, CuA, que lembra os centros de 2Fe-2S das 
proteínas ferro-enxofre. 
● O centro binuclear e o sítio de ligação ao citocromo e estão 
localizados em um domínio da subunidade II que se projeta do 
lado P da membrana interna (para o espaço intermembrana).
● A subunidade III (em azul-claro) é essencial para o rápido 
movimento de prótons pela subunidade II.
● Os papéis das demais 10 subunidades no complexo IV (em 
verde) de mamíferos não estão completamente esclarecidos, 
mas alguns atuam na organização ou na estabilização do 
complexo.
● (b) Centro binuclear de CuA. Os íons Cu (esferas azuis) 
partilham elétrons igualmente.
U3 Fosforilação oxidativa
Via dos elétrons pelo complexo IV:
● Para simplificar, apenas um monômero do complexo IV dimérico é 
mostrado nesta figura. As três proteínas cruciais para o fluxo de 
elétrons são as subunidades I, II e III. A estrutura maior em verde 
inclui outras 10 proteínas em cada monômero do complexo dimérico.
● A transferência de elétrons pelo complexo IV inicia com o citocromo c
(parte superior).
● Duas moléculas de citocromo c reduzido doam, cada uma, um elétron 
para o centro binuclear CuA. Deste, os elétrons passam pelo heme a
para o centro de Fe-Cu (heme a3 e CuB).
● O oxigênio agora se liga ao heme a3 e é reduzido a seu derivado 
peróxido (O22-, não mostrado aqui) por dois elétrons do centro de Fe-
Cu. 
● A chegada de mais dois elétrons a partir do citocromo c (parte 
superior, perfazendo quatro elétrons ao todo) converte o O22- em duas 
moléculas de água, com o consumo de quatro prótons ("substrato") da 
matriz.
● Ao mesmo tempo, dois prótons são bombeados da matriz para cada 
par de elétrons que passa pelo complexo IV, por meio de um 
mecanismo ainda não bem esclarecido. Observe que a redução do O2 a 
2H2O requer quatro elétrons, ou dois pares de elétrons.
U3 Fosforilação oxidativa
Resumo do fluxo de elétrons e prótons pelos quatro complexos da cadeia respiratória:
● Os elétrons chegam à Q pelos complexos I e II. A Q reduzida (QH2) serve como um carreador móvel de elétrons e prótons. Ela 
entrega elétrons ao complexo III, que, por sua vez, os passa a outro elo móvel que conecta os complexos, o citocromo c. O 
complexo IV transfere, então, os elétrons do citocromo e reduzido para o O2. O fluxo de elétrons pelos complexos I, III e IV é 
acompanhado por efluxo de prótons da matriz para o espaço intermembrana. As linhas tracejadas indicam a difusão de Q no plano 
da membrana interna e do citocromo c pelo espaço intermembrana.
U3 Fosforilação oxidativa
● Os elétrons do NADH e de outros substratos oxidáveis passam por meio de uma cadeia de carreadores 
assimetricamente arranjados na membrana interna.
● O fluxo de elétrons é acompanhado pela transferência de prótons através da membrana, produzindo tanto um 
gradiente químico (ΔpH) quanto um gradiente elétrico (Δy) (combinados, a força próton-motriz).
● A membrana mitocondrial interna é impermeável a prótons; os prótons só podem retornar à matriz através de canais 
específicos de prótons (F0) A força próton-motriz quedireciona os prótons de volta para a matriz proporciona a energia 
para a síntese de ATP, catalisada pelo complexo F1, associado ao F0.
U3 Fosforilação oxidativa
Lançadeira do malato-aspartato:
● Esta lançadeira para transporte de equivalentes 
redutores do NADH citosólico para dentro da 
matriz mitocondrial é usada em fígado, rim e 
coração.
● (1) O NADH no citosol entra no espaço 
intermembrana por aberturas na membrana 
externa (porinas), então passa dois equivalentes 
redutores ao oxalacetato, produzindo malato.
● (2) O malato cruza a membrana interna via 
transportador de malato-α-cetoglutarato.
● (3) Na matriz, o malato passa dois equivalentes 
redutores ao NAD+, e o NADH resultante é oxidado 
pela cadeia respiratória; o oxalacetato formado a 
partir do malato não pode passar diretamente 
para o citosol.
● (4) O oxalacetato é primeiro transaminado a 
aspartato, e (5) este pode sair via transportador 
glutamato-aspartato.
● (6) O oxalacetato é regenerado no citosol, 
completando o ciclo, e o glutamato produzido na 
mesma reação entra na matriz via transportador 
glutamato-aspartato.
U3 Fosforilação oxidativa
Lançadeira do glicerol-3-fosfato:
● Esta forma alternativa de mover equivalentes 
redutores do citosol para a cadeia respiratória 
opera no músculo esquelético e no encéfalo.
● No citosol, di-hidroxiacetona-fosfato aceita dois 
equivalentes redutores do NADH em uma reação 
catalisada pela glicerol-3-fosfato-desidrogenase 
citosólica.
● Uma isoenzima da glicerol-3-fosfato-
desidrogenase ligada à face externa da 
membrana interna transfere, então, dois 
equivalentes redutores do glicerol-3-fosfato no 
espaço intermembrana para a ubiquinona.
● Observe que essa transferência não envolve 
sistemas de transporte de membrana.
U3 Fosforilação oxidativa
Regulação das vias que produzem ATP:
● Este diagrama mostra a regulação interconectada da 
glicólise, da oxidação do piruvato, do ciclo do ácido 
cítrico e da fosforilação oxidativa pelas concentrações 
relativas de ATP, ADP, AMP e por NADH.
● Alta [ATP] (ou baixa [ADP] e [AMP]) produz baixas 
velocidades de glicólise, da oxidação do piruvato, da 
oxidação do acetato via ciclo do ácido cítrico e da 
fosforilação oxidativa.
● Todas as quatro vias são aceleradas quando o uso de 
ATP e a formação de ADP, AMP e P, aumentam.
● A capacidade do citrato de inibir tanto a glicólise quanto 
o ciclo do ácido cítrico reforça a ação do sistema de 
nucleotídeos da adenina.
● Além disso, níveis aumentados de NADH e de acetil-CoA
também inibem a oxidação de piruvato a acetil-CoA, e 
uma alta razão [NADH]/ [NAD+] inibe as reações das 
desidrogenases do ciclo do ácido cítrico.
U4 Sinalização hormonal
● Os hormônios são moléculas com papel de sinalização, 
secretadas por determinadas células do nosso corpo. Essas 
células estão reunidas em tecidos especializados, as quais 
chamamos glândulas.
● Algumas glândulas são formadas por poucas células em um 
órgão — como as glândulas oxínticas do estômago —, 
enquanto outras compõem um tecido mais complexo, 
formando o órgão em si, como o pâncreas.
● A regulação da atividade secretória das glândulas do nosso 
corpo é realizada por um centro de regulação endócrina. Esse 
centro é o hipotálamo, região do cérebro que capta 
informações do sistema nervoso central sobre o que ocorre 
com o organismo, respondendo com a liberação de hormônios 
que estimulam outras glândulas a secretar seus hormônios.
● O que caracteriza uma molécula como um hormônio é o seu 
papel de mensageiro.
U4
Sinalização pelo sistema neuroendócrino:
● (a) Na sinalização neuronal, sinais elétricos (impulsos 
nervosos) originam-se no corpo celular de um neurônio e se 
propagam muito rapidamente por longas distâncias até a 
extremidade do axônio, onde os neurotransmissores são 
liberados e se difundem para a célula-alvo.
A célula-alvo (outro neurônio, um miócito ou uma célula 
secretora) está a uma distância de apenas uma fração de 
micrômetro ou poucos micrômetros do local de liberação do 
neurotransmissor.
● (b) Na sinalização endócrina, os hormônios (como insulina 
produzida nas células β-pancreáticas) são secretados para a 
corrente sanguínea, que os transporta pelo corpo até os 
tecidos-alvo, que podem estar a uma distância de um metro 
ou mais da célula secretora.
Tanto os neurotransmissores quanto os hormônios interagem 
com receptores específicos na superfície ou no interior de suas 
células-alvo, desencadeando as respostas.
Sinalização hormonal
U4 Sinalização hormonal
Ao ligar-se à célula-alvo, os hormônios podem promover:
● Abertura ou fechamento de canais iônicos, resultando em mudança de potencial de 
membranas.
● Ativação de enzimas receptoras, com atividade intrínseca ou não.
● Ativação de um segundo mensageiro (outra molécula dentro da célula), que regula 
enzimas celulares alostericamente.
● Ativação de receptores de adesão na superfície celular.
● Regulação da expressão de certos genes.
U4 Sinalização hormonal
● Segundos mensageiros são moléculas que agem na 
transdução do sinal, ou seja, elas interpretam o sinal 
hormonal e traduzem-no para o contexto intracelular.
● Os segundos mensageiros também promovem a amplificação 
do sinal, intensificando a sinalização hormonal, de modo que 
um único hormônio ligado a um receptor pode promover a 
produção de milhares de segundos mensageiros dentro da 
célula, cada segundo mensageiro desencadeando parte da 
resposta celular ao hormônio.
● Entre os segundos mensageiros estão as moléculas AMPc, 
Inositol-trifosfato, diaciglicerol e cálcio.
● Nessa sinalização podemos ver a ativação ou inativação de 
vias metabólicas, como inibição da glicólise quando há 
redução desta no sangue.
U4 Sinalização hormonal
● Os hormônios também podem ser classificados pelo trajeto que fazem desde o ponto de 
liberação até as células-alvo.
● Os hormônios endócrinos (do grego, endon, "dentro de", e krinein, "liberar") são liberados 
no sangue e transportados para as células-alvo por todo o corpo (a insulina e o glucagon 
são exemplos).
● Os hormônios parácrinos são liberados no espaço extracelular e difundem-se para 
células-alvo vizinhas (os hormônios eicosanoides são desse tipo).
● Os hormônios autócrinos afetam a mesma célula que os libera, ligando-se a receptores na 
superfície celular.
U4 Sinalização hormonal
● Classes de hormônios:
U4 Sinalização hormonal
Hormônios peptídicos:
● Os hormônios peptídicos variam em tamanho, de 3 a mais de 200 resíduos de aminoácidos.
● são produzidos pela célula da glândula na forma de pré-pró-hormônios e pró-hormônios para 
serem armazenados em vesículas.
● Quando a glândula é estimulada, os pré-pró-hormônios e pró-hormônios são processados nas 
vesículas para que assumam a forma de hormônios e sejam secretados.
● Esses hormônios agem em receptores de membranas plasmáticas, gerando segundos 
mensageiros.
Catecolaminas:
● São hormônios derivados do aminoácido tirosina.
● Entre eles estão a epinefrina e a norepinefrina, que também agem por sinalização neuronal, 
podendo estar presentes tanto nas sinapses para promoção do impulso nervoso quanto na 
corrente sanguínea, desempenhando atividade endócrina.
● Assim como os hormônios peptídicos, são armazenadas em vesículas e secretadas sob estímulo. 
Além disso, também interagem com receptores da membrana plasmática e acionam segundos 
mensageiros.
U4 Sinalização hormonal
Eicosanoides:
● São hormônios lipídicos, originados do ácido araquidônico presente em membranas plasmáticas.
● Os eicosanoides não são armazenados em vesículas, sendo produzidos apenas quando necessário.
● Sua ação parácrina atua na contração da musculatura lisa, no processo de inflamação e na geração 
de dor.
Esteroides:
● São hormônios lipídicos de ação endócrina, sintetizados por tecidos endócrinos especializados.
● Circulam no sangue ligados a proteínas carreadoras até as células-alvo. 
● Sua ação é ligada à expressão de genes, processo de resultado em longo prazo.
● Hormônios esteroides derivamda molécula de colesterol e podem ser:
○ Glicocorticoides (como o cortisol).
○ Mineralocorticoides (como a adosterona).
○ Hormônios sexuais (como o estradiol).
U4 Sinalização hormonal
Vitaminas:
● Algumas vitaminas também desempenham papel de sinalizadores, podendo ser 
classificadas como hormônios.
● A vitamina D, por exemplo, é produzida a partir de colesterol sob exposição à radiação UV 
e atua na expressão de genes relacionados ao metabolismo de cálcio, aumentando a 
absorção deste íon no intestino.
Hormônios tireoidianos:
● Produzidos pela glândula tireoide a partir da tiroglobulina, os hormônios tireoidianos 
atuam na expressão de genes relacionados ao catabolismo de biomoléculas para a 
produção de energia.
Óxido nítrico:
● Radical livre com certa estabilidade, produzido a partir do aminoácido arginina.
● Sua atividade ocorre próxima ao local onde são produzidos efeitos locais, como 
relaxamento muscular da musculatura lisa e redução da pressão sanguínea.
Próxima aula:
● Unidade 4:
○ O papel dos tecidos no metabolismo 
integrado.
○ Regulação metabólica durante a 
alimentação.
○ Regulação da fome.
	Número do slide 1
	Número do slide 2
	Número do slide 3
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Fosforilação oxidativa
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Sinalização hormonal
	Número do slide 25
	Número do slide 26