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Analgésicos 
opióides
Ma. Rita Yanka Pereira da Silva
Doutoranda - PPgCF
Termos importantes
Opióides:
Termo usado para se referir 
a todos os compostos 
endógenos, sintéticos, 
semi-sintéticos e de 
ocorrência natural que 
interagem com receptores 
opióides do corpo.
Opiáceos:
Analgésicos estruturalmente 
derivados da morfina.
 
Histórico
Produzido a partir do látex desidratado extraído das 
frutos ainda imaturas da papoula;
O látex possui mais de 20 alcalóides em sua 
composição;
Ópio: Termo grego para suco
Papaver somniferum
Erva medicinal mais antiga usada pela humanidade 
contra dor e diarreia;
Histórico
Entre os séculos XVIII e XIX o láudano de ópio passou a 
ser usado para fins recreativos;
Os problemas causados pelo ópio levaram, em meados 
do século XX, à criação de leis que restringiam o uso;
Principais problemas relacionados ao uso do ópio: 
Dependência, redução de peso, redução da resistência 
do organismo à infecções, deterioração intelectual, 
apatia, indisposição, sintomas de abstinência quando o 
uso é suspendido;
A causa mais comum de morte associada ao uso de 
morfina é asfixia (menor sensibilidade do centro 
respiratório do cérebro ao dióxido de carbono).
As relações comerciais entre China e Inglaterra 
não eram equilibradas e como forma de aumentar 
a importação de seus produtos para a China, a 
Inglaterra passou a transportar Ópio para a China.
A guerra do ópio
Dos alcalóides presentes no ópio, o 
principal é a morfina (10%)
Morfina
Síntese total
1958
Identificação de 
grupos funcionais 
da estrutura
1881
Isolamento e 
purificação em 
escala comercial
1833
Isolamento da 
morfina
1803
Invenção da 
seringa 
hipodérmica
1853
Elucidação da 
estrutura 
completa por Sir 
Robert Robinson
1925
Confirmação da 
estrutura por 
Raio-X
1968
O único jeito de identificar a 
estrutura era degradar em 
fragmentos menores já conhecidos. 
Por ex.: o tratamento com base 
forte produz metilamina
Estrutura em forma de T com 16 carbonos e 5 aneis
Morfina
Alterações que não modificaram a ação analgésica do composto
Morfina - Alterações estruturais
Morfina - Alterações estruturais
Alterações estruturais que prejudicaram a atividade analgésica do composto
Existem apresentações associadas a outros princípios ativos que são também 
utilizadas no tratamento da tosse.
Uso off-label Síndrome das pernas inquietas e diarreias persistentes
Morfina
Morfina - Enantiômero
Isômero da morfina gerado em uma 
mistura racêmico quando o fármaco foi 
sintetizado pela primeira vez
Não possui atividade farmacológica
A atividade analgésica não está relacionada apenas à presença dos importantes grupos 
funcionais essenciais, mas também à posição deles em relação ao farmacóforo.
Morfina - Epimerização
Modificação na posição do anelApenas 10% da atividade original
Morfina - Relação Estrutura Atividade
Protonado e ionizado quando o 
fármaco se liga ao sítio receptor
Tipo de 
ligação
van der Waals
Ligações de Hidrogênio
Iônica
Morfina - Farmacodinâmica
Sedação e efeito analgésico 
mais forte. Efeitos adversos 
mais fortes, como depressão 
respiratória, euforia, 
dependência, redução do 
trânsito intestinal.
Receptores opioides
µ
𝛋
𝜹
Analgesia e efeitos 
adversos mais leves. Menor 
potencial de causar 
dependência. Considerado o 
mais seguro dos três.
Analgesia mais leve e 
menos efeitos adversos. 
Associado à mudanças de 
humor.
Ansiedade, depressão 
e psicose.
ORL1
Receptor semelhante ao 
receptor opioide (opioid 
receptor-like receptor). 
Considerado “orfão”, mas 
se liga à nociceptina.
Receptores opioides
Redução na liberação de 
neurotransmissores 
excitatórios, como 
glutamato, norepinefrina, 
acetilcolina
Receptores acoplados à Proteína G
Hiperpolarização celular e 
redução da sensibilidade 
dos receptores à ação dos 
neurotransmissores
Morfina - Farmacocinética
Fármacos 
polares/ionizados
Polar
Baixa absorção no TGI
Naõ atravessa a BHE
Base fraca, portanto, 
atravessa a BHE na forma 
de base livre e depois se 
ioniza para interagir com 
o receptor opioide 
Sal de morfina
Mascaramento de grupos - Polaridade
Diamorfina (Heroína)
2x mais ativo que a morfina
Mais eficiente em atravessar a BHE
Menos potente que a 6-acetil-morfina 
Grupo fenol precisa ser desacetilado 
6-acetil-morfina
4x mais ativo que a morfina
Menos polar
Atravessa a BHE com mais facilidade
Atinge maiores concentrações
Efeitos adversos 
(tolerância e 
dependência)
Considerada 
perigosa e 
sua síntese é 
banida em 
alguns países
Mascaramento de grupos - Meia vida
Codeína R = Me
A hidroxila fenólica torna a 
molécula susceptível à 
metabolismo de fase II 
(conjugação) e aumenta a 
excreção (90% em 24 h)
Apenas 0,1% de afinidade pelos receptores opioides
20% da atividade analgésica
Pró-fármaco (Sofre O-demetilação no fígado)
Dor moderada, tosse e diarreia
Análogos da 
Morfina
TIPOS DE MODIFICAÇÃO
1. Variação de substituinte
2. Extensão de fármaco
3. Simplificação estrutural
4. Restrição conformacional
Análogos - Variação de substituinte
Normorfina Zero 
atividade
Atividade volta 
ligeiramente
Butil Pentil, Hexil
Cloreto de viniloxicarbonila
Normorfina (25% da 
atividade da morfina)
Substituintes pequenos não são 
importantes para a atividade
Análogos - Extensão de fármaco
Oxomorfona
2,5x mais ativo que a morfina
Oxicodona R = OH
Hidrocodona R = H
Interações de van der 
Waals
Extensão
Nova ligação H
N-fenetil-morfina
14x mais ativo que a morfina
Grupos volumosos são mais 
favoráveis para a atividade
Naloxona
Análogos - Extensão (antagonistas)
Naltrexona é 8x 
mais ativa que a 
naloxona e 
bloqueiam os 
efeitos que os 
viciados buscamNaltrexona X = O
Nalmefina X = CH2
Nalmefina se liga mais 
fortemente do que a naltrexona 
e bloqueia opioides endógenos
Efeito rápido
Usada em situações de emergência
Análogos - Extensão (antagonistas)
Retém atividade analgésica fraca
Antagonista de receptores µ
Agonista fraco de receptores κ
Nalorfina
Pensaram que não haveria efeitos 
adversos, mas provoca alucinações
Remoção do anel E provocou perda total da atividade, 
reforçando a importância do grupo amina
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção do anel E
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção do anel D (morfinanos)
N-metilmorfinano
20% da atividade 
da morfina
Levorfanol
5x mais ativa que a 
morfina
Efeitos adversos
Maior absorção V.O.
Levalorfano
Antagonista 5x 
mais potente que a 
nalorfina
N-fenetil-levorfanol
15x mais potente que 
a morfina
No geral são mais potentes, têm maior tempo de ação e são 
estruturas mais simples, mas são mais tóxicos e têm as mesmas 
características de dependência.
Remoção dos anéis C e D (benzomorfanos)
Análogos - Simplificação estrutural
Metazocina
Mesma potência que a morfina
Fenazocina
4x mais potente que a morfina
Menor potencial de dependência
Remoção dos anéis C e D (benzomorfanos)
Análogos - Simplificação estrutural
Pentazocina
33% mais ativo que a morfina
Baixo potencial de dependência
Agonista total de receptores 
kappa (efeitos alucinógenos)
Remoção dos anéis C e D:
- Não são essenciais para a atividade;
- Analgesia e dependência não 
necessariamente co-existem;
- Se ligam aos receptores opioides da 
mesma forma que a morfina;
- São mais fáceis de sintetizar.
A semelhança com a morfina foi 
descoberta por acaso, já que estavam 
tentando encontrar análogos da cocaína 
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção dos anéis B, C e D (4-fenil-piperidinas)
Petidina
Atividade analgésica fraca e de curta duração
Por esse motivo, passou a ser usada em partos.
Mesmos efeitos adversos
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção dos anéis B, C e D (4-fenil-piperidinas)
Tramadol
Mistura racêmica: Um é agonista µ e o outro inibe a recaptação 
de noradrenalina (efeito sinérgico)
Análogo da codeína (precisa sofrer 
demetilação)
A adição de um resíduo de 
ácido cinâmico aumenta a 
atividade em 30xMolécula mais flexível, maior 
possibilidade de interações
O mesmo grupo, quando 
inserido na morfina, a torna 
inativa
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção dos anéis B, C e D (4-fenil-piperidinas)
N-cinamoil derivado da petidina Morfina com resíduo de ác. cinâmico
4-fenil-piperidinas: Tirando vantagens dos efeitos adversos
Opioides como agentes antidiarreicos
Uma molécula cujos efeitos adversos são predominantes
Sintetizada pela primeira vez em 1976
Baixa absorção e propenso à metabolização, portanto, atual 
somente nos receptores opioides do TGI
Livres de efeitos eufóricos
DifenoxilatoLoperamida
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção dos anéis B, C e D (4-anilil-piperidinas)
Fentanil
Agonista mais potente dos receptores µ
100x mais ativo que a morfina
Lipofilicidade que facilita a passagem 
pela BHE
Alfentanil
Remifentanil
Adição de grupos ésteres 
para ser um fármaco de 
curtíssima duração
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção dos anéis B, C e D (4-fenil-piperidinas e 4-anilil-piperidinas):
- Atividade analgésica potente;
- Ação muito rápida;
- Mesmos efeitos adversos;
- Também são usadas como fármacos antidiarreicos.
Análogos - Simplificação estrutural
Remoção dos anéis B, C, D e E
Mesmas propriedades 
físicas (solubilidade, 
capacidade de ligação ao 
receptor)
R-enantiômero > ativo
S-enantiômero > inativo
Metadona
Menos efeitos adversos de 
constipação e eméticos;
Sedação, euforia e sintomas de 
abstinência também são mais 
leves;
Usados para substituir o vício em 
morfina e heroína.
Dipipanona
Analgésico oral
Análogos - Simplificação estrutural
L-a-acetil-metadol
Também usado como 
alternativa em casos de 
dependência de opióide
Remoção dos anéis B, C, D e E (análogos da metadona)
Menos efeitos adversos;
Usados como alternativa ao vício de opioides;
A restrição conformacional limita o 
número de de conformações que a 
molécula pode adotar, retendo apenas 
aquela que detém maior atividade e que 
pode se ligar à diferentes alvos.
Análogos - Restrição conformacional
Apresenta atividade 
relativamente alta e diferem 
na adição de um anel
Presença de um grupo 
hidrofóbico aumenta a 
atividade
Orvinois ou oripavinas
Etorfina
10.000x mais potente que a morfina
Atravessa a BHE 300x mais fácil
20x mais afinidade pelo receptor
Análogos - Restrição conformacional
Dihidroetorfina
10x mais potente que a etorfina
Orvinois ou oripavinas
Um dos analgésicos 
mais fortes já 
reportado. Usado 
na China como 
analgésico e para o 
tratamento do 
vício em opioides. 
Diprenorfina
Análogos - Restrição conformacional
Antagonista 100x mais potente 
que a nalorfina e capaz de 
reverter efeitos da etorfina
Não tem propriedades 
analgésicas
Orvinois ou oripavinas
Adição de grupos 
que favorecem a 
interação com o 
receptor kappa
Análogos - Restrição conformacional
Buprenorfina
Orvinois ou oripavinas
Atividade analgésica, com baixo risco de dependência
Relativamente seguro, menor risco de overdose
Usado em pacientes pós-cirúrgicos e como alternativa 
à metadona para os dependentes
Se liga fortemente aos receptores µ e atua como 
antagonista de receptores kappa
Não apresenta os mesmo efeitos adversos
Se liga fortemente, mas por ser um agonista parcial, a 
analgesia não é tão forte
Orvinois:
- São mais lipofílicos e atravessam a BHE facilmente;
- Mais potentes;
- Estruturas mais complexas.
Tirando vantagem dos efeitos adversos
Opioides como agentes antidiarreicos
Atropina Atropa belladonna L.
Bloqueia efeitos muscarínicos Colírio dilatador de pupila
Agonistas e antagonistas
Transdução de 
sinal
Conformação ativa Conformação inativa
Agonista
Equilíbrio entre as 
duas conformações
Se liga à proteínas G
Agonistas e antagonistas
Conformação ativa Conformação inativa
Agonista
Transdução de 
sinal
Se liga à proteínas G
Agonistas e antagonistas
Transdução 
de sinal
Conformação ativa Conformação inativa
A
ntagonista
Sítio de ligação - agonista
 
Conformação ativa Conformação inativa
Região de interação hidrofóbica 
maior e mais distante do sítio de 
ligação iônica
 
Sítio de ligação - antagonista
 
Conformação ativa Conformação inativa
 
Região de interação 
hidrofóbica menor e 
mais próxima do sítio de 
interação iônica
Peptídeos 
opioides 
endógenos
Encefalinas
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Tem preferência pelos receptores δ
Met-encefalina
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Leu-encefalina
 
PODEM ser responsáveis pelos efeitos 
analgésicos da acupuntura
Pró-encefalinas
Pró-dinorfinas
Pró-opiomelanocortinas
Encefalinas
Mais de 15 peptídeos que variam de 5 a 33 aminoácidos, mas 
todos têm, na região do N-terminal, Leu-OH ou Met-OH
Encefalinas
Dinorfinas
Endorfinas
Morfina
Encefalinas
Resíduo de tirosina na 
estrutura da morfina
Met-Encefalina
Também pode ser importante 
para a interação com o receptor
Interação 
adicional com 
o receptor
Conceito mensagem-endereço
Transmite a 
mensagem
Direciona ao 
endereço/receptor
Encefalinas Receptor δ
Dinorfinas Receptor 𝛋
β-endorfinas Receptores µ e δ
Última encefalina descoberta (1995)
Possui maior afinidade pelo receptor ORL-1
Encefalinas
Ao invés de tirosina, possui um resíduo de 
fenilalanina na porção do N-terminal, o que 
parece influenciar a afinidade pelo receptor
Nociceptina
Diferem das encefalinas porque estas possuem glicinas 
como segundo e terceiro aminoácido da cadeia e por 
serem tetrapeptídeos
Alta afinidade e seletividade pelos receptores μ
São mesmo opioides endógenos?
Podem ser produtos de degradação resultantes do processo 
de extração utilizado para isolar proteínas
Endomorfinas
H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2 H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
Endomorfina-1 Endomorfina-2
Análogos das encefalinas
O conceito mensagem-endereço foi fundamental no desenvolvimento dos análogos
Resíduo de fenilalanina que 
funciona como endereço 
(seletividade para o receptor δ)
Resíduo de tirosina que atua 
como mensageiro Leu-encefalina
Grupo espaçador
Análogos das encefalinas
Adição de um anel 
Nautrindol
Enquanto a naltrexona é um 
antagonista não seletivo, o naltrindol 
é um antagonista δ seletivo, com 240 
vezes mais potência no receptor δ.
Análogos das encefalinas
Agonistas não-peptídeos
Teoria de ligação das encefalinas
Região de 
interação iônica
Região de 
interação P
Região de 
interação T
São equidistantes da 
região de interação iônica
Teoria de ligação das encefalinas
Região de 
interação P
Região de 
interação T
Região de interação iônica
Por ser uma estrutura rígida a morfina não 
consegue se ligar ao sítio de interação P
Teoria de ligação das encefalinas
Região de 
interação T
Região de 
interação P
Região de interação iônica
Ptidina (molécula sem os anéis B, C e D) capaz 
de interagir mesmo sem o anel fenólico
Inibidor da peptidase
Adição de um grupo Tiol que interage 
com o ion Zinco da peptidase
H-Phe-Gly-OH
(Composto de partida)
Tiorfano
Rececadotril (Pró-fármaco)
Usado como antidiarreico
A ligação a um dos dímeros pode alterar a 
conformação do sítio de ligação do outro
Isso pode explicar porque ligantes seletivos 
para receptores opioides mostram resultados 
contraditórios quando testados em diferentes 
tecidos
Dímeros de receptores opioides se 
formam em diferentes tecidos
Receptores dímeros
MDAN-21
50x mais ativo que a morfina
Receptores dímeros
Oximorfona
Agonista µ seletivo
Natrindol
Antagonista δ seletivo
Não causa tolerância ou 
dependência
Indicações
Império da dor
O crime do século
Breaking Bad
Requiem para um sonho