Neurofarmacologia

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Neurofarmacologia 
Tubete anestésico clássico
- feito para ser encaixado na seringa carpule
-tubetes podem ser fabricados em plástico ou vidro
-tubetes de vidro são preferíveis, o êmbolo desliza suavemente devido a paredes internas siliconadas 
-em plástico injeta mais líquido de uma vez pois o êmbolo pode travar 
-anel de alumínio segura o diafragma 
-diafragma é a parte de borracha
-o primeiro nome normalmente é o sal anestésico
-em segundo, o vasoconstritor
-eles são dissolvidos pelo NaCl (soro fisiológico)
-agulhas curtas(30g) e longas (27G)
	-maior o número menor o calibre 
	
- agulhas mais longas possuem maior calibre para evitar a deflexão da agulha
-deflexão: pequena flexão natural que a agulha sofre ao penetrar os tecidos 
-bloqueios de nervos em tronco precisam de agulhas longas 
- anestesia infiltrava agulhas curtas 
-a parte metálica da agulha pode quebrar e ficar no músculo, por isso utiliza-se a agulha maiores e mais grossas 
-canhão: parte de plástico que é rosqueada no tubete
-a solução dentro do tubete é estéril, sua parte externa não é estéril
	-por isso ele fica envolta na gaze com iodo
-procedimentos cirúrgicos o tubete deve ficar imerso em solução estéril 
Seringas 
-não aspiratória/ sem refluxo
-o êmbolo da seringa só vai/só empurra
-se porventura estiver dentro de um vaso a anestesia é realizada a cegas 
-o anestésico local pode não ser absorvida pois não banha nervo
-dentro do vaso pode ocorrer super dosagem 
-devem ser evitadas 
Seringa auto aspiratória/ refluxora
-onde o diafragma encaixa possui um dispositivo que faz pressão no diafragma
-quando empurra o êmbolo, da seringa e o do tubete, ocorre uma pressão negativa
-quando cessa a pressão, o diafragma retorna ao normal 
-aparece sangue no tubete, mostrando que a ponta 							do agulha está no vaso
-introduzir a agulha e realizar a aspiração 
-sangue no tubete não tem problema, não pode ocorrer anestésico dentro do vaso
-se ao realizar a aspiração, tiver sangue do tubete, retira-se o tubete (pois se tiver sangue de novo não dá pra saber) e uma nova aspiração e aplicação do anestésico
Seringa aspiratória
-gancho rosqueado no embolo do tubete 
Agulhas:
-a agulha deve ser sempre reencapada
-utilizando a técnica da mão única, pois se errar por 1segundo a agulha, perfura a mão
-capinha em cima da mesa, ou utilizando uma pinça 
-descarte sempre na caixa de perfurocortantes
 
 Neurofisiologia 
-anestesia local: perda de sensibilidade em uma área circunscrita do corpo causada pela depressão da excitação das terminações nervosas ou pela inibição do processo de condução nos nervos periféricos, ou seja: abolir a dor sem a perda de consciência 
-aspecto da tosse deve estar preservado, caso algo caia e ocorra a tosse
-bainhas de mielina envolvendo o axônio 
-nódulo de Ranvier: áreas não preenchidas por bainha de mielina
	-o alvo, onde o nervo está exposto 
-métodos de anestesia local:
-traumatismo mecânico (compressão dos tecidos)
-hipotermia
-anoxia
-irritantes químicos
-agentes neurolíticos
	-álcool absoluto
	-fenóis
-agentes químicos
	-transitório e reversível
-anestésico local impede a condução de impulso nervoso por bloqueio químico 
-impedir que o estímulo nervoso chegue ao cérebro 
-interpretação da dor é realizada no SNC
-uma das formas é impedir que o estímulo chegue ao SNC
Neurônio
-unidade estrutural do SN
-podem ser aferentes (sensoriais) e motores (eferentes)
-neurônios sensórias transmitem dor e possuem 3 partes principais
	-zona dendrítica: parte mais distal do neurônio, composto por uma arborização de 	terminações nervosas livres, respondem a estimulação produzida nos tecidos 
	-axônio: estrutura fina que faz sinapse com diversos núcleos no SNC para distribuir os 	impulsos que chegam em seus locais apropriados
	-corpo celular: não está envolvido no processo de transmissão de impulsos, sendo sua função 	proporcionar suporte metabólico 
Axônio
-axoplasma: interior da cel, substância gelatinosa, é separado dos líquidos extracelulares por uma membrana nervosa contínua 
	-provavelmente o suporte metabólico da membrana vem do axoplasma
-a membrana celular é organizada para bloquear a difusão de moléculas solúveis em água para ser seletivamente permeável a determinadas moléculas 
-estrutura não distensível flexível constituída de duas camadas de moléculas de lipídeos, proteínas, e carboidratos associados
-os lipídeos estão orientados com suas extremidades hidrofílicas (polares) voltadas para a superfície externa e suas extremidades hidrofóbicas (não polares) projetando-se para o meio da membrana
-a membrana nervosa situa-se na interface entre o líquido extracelular e o axoplasma.
-responder a estímulos (excitável)
Eletrofisiologia da condução nervosa 
1.durante repouso, o nervo possui potencial de repouso. Esse potencial elétrico é de -70mV que existe através das concentrações de íons de cada lado da membrana. O interior do nervo é negativo em relação ao exterior 
2. O estímulo excita o nervo, ocasionando despolarização lenta (o interior do nervo torna-se discretamente menos negativo) fase rápida de despolarização (potencial de limiar ou descarga) fase rápida resulta em uma inversão de potencial elétrico através da membrana nervosa, o interior do nervo agora é eletricamente positivo em relação ao exterior.
3. Após despolarização, ocorre a repolarização, o potencial elétrico gradualmente se torna menos negativo no interior da célula nervosa em relação exterior
Em repouso:
-discretamente permeável aos íons sódio
-livremente permeável a íons de potássio e cloreto
Excitação
-despolarização: aumento da permeabilidade celular aos íons sódio pelo alargamento transitório dos canais iônicos transmembrana
-entrada rápida de sódio causa despolarização da membrana 
-a exposição de um nervo ao anestésico local eleva seu limiar de descarga, com isso mais sódio precisará atravessar a membrana para diminuir o potencial transmembrana negativo até um nível que ocorra a despolarização 
-quando o limiar de descarga é alcançado, a permeabilidade da membrana ao sódio aumenta drasticamente e os íons sódio entram rapidamente no axoplasma
Repolarização:
-causado pela extinção (inativação) do aumento de permeabilidade ao sódio
-a permeabilidade ao potássio também aumenta, ocasionando a saída de K+ e levando à repolarização mais rápida da membrana e ao retorno a seu potencial de repouso
-durante a despolarização o movimento de potássio na célula é passivo
-após o retorno ao nível original, a saída de Na é ativa, utilizando a bomba de sódio-potássio 
-após um estímulo ter iniciado um potencial de ação, o nervo é incapaz por um tempo de responder a outro estímulo, independentemente de sua força 
	-período refratário absoluto 
-o período refratário absoluto é seguido por um período refratário relativo no qual um novo impulso pode ser iniciado apenas se mais forte que o normal 
Nervos não mielinizados
-membrana celular de alta resistência e os meios extra e intracelulares de baixa resistência produzem diminuição rápida na densidade da corrente em uma curta distância do segmento despolarizado 
Nervos mielinizados
-Correntes locais, desse modo, podem trafegar muito mais longe em um nervo mielinizado do que em um nervo não mielinizado
-condução saltatória: condução de impulsos por meio de saltos de corrente 
Modo e local de ação dos anestésicos locais
-alterando o potencial de repouso básico da membrana do nervo
-alterando o potencial de limiar
-diminuindo a taxa de despolarização
-prolongando a taxa de repolarização 
-os efeitos primários dos anestésicos ocorrem durante a fase de despolarização do PA
Teoria do receptor específico 
-propõe que os anestésicos locais agem ligando-se a receptores específicos nos canais de sódio
-ação da droga é direta, não mediada por alguma alteração nas propriedades gerais da membrana celular
-estudos bioquímicos e eletrofisiológicos têm indicado que existe um receptor específico para os anestésicos locais no canal de sódio em sua superfície externa ou na superfície axoplásmica interna-assim que o anestésico local tem acesso aos receptores, a permeabilidade aos íons sódio é diminuída ou eliminada e a condução nervosa é interrompida.
-as drogas podem atuar em sítios receptores no canal de sódio
 -dentro do canal de sódio (anestésicos locais que são aminas terciárias)
-na superfície externa do canal de sódio (tetrodotoxina, saxitoxina)
-em portões de ativação ou inativação (veneno de escorpião)
-é necessário que pelo menos dois ou três nodos imediatamente adjacentes à solução anestésica sejam bloqueados para assegurar uma anestesia eficaz
-para realizar boqueio do lado direito, o corpo da seringa deve estar no lado direito
	-bloqueio de um lado corpo da seringa do lado oposto 
Formas ativas dos anestésicos locais
-parte lipofílica é a maior parte da molécula
-todos os anestésicos locais são anfipáticos, ou seja, possuem tanto características lipofílicas quanto hidrofílicas
-podem ser aminoésteres ou aminoamidas
-os ésteres são prontamente hidrolisados em solução aquosa
-os anestésicos locais ligados a amidas são relativamente resistentes à hidrólise
-os anestésicos locais são compostos básicos pouco solúveis em água e instáveis à exposição ao ar
-por serem fracamente básicos, eles se combinam prontamente com ácidos para formar sais de anestésico local, forma em que são muito solúveis na água e comparativamente estáveis
-A acidificação do tecido diminui a eficácia do anestésico local
-logo a anestesia inadequada quando os anestésicos locais são infiltrados em áreas inflamadas ou infectadas.
- elevação do pH (alcalinização) de uma solução de anestésico local acelera o início de sua ação
-no entanto, por ser instável, a base do anestésico local precipita nas soluções alcalinizadas, tornando essas preparações pouco adequadas para uso clínico
Dissociação dos anestésicos locais 
-na solução, existem moléculas sem carga (RN) (base) e moléculas com cargas positivas (RNH+) (cátions)
 RNH+ RN + H+
-na presença de alta concentração de íons hidrogênio (pH baixo), o equilíbrio se desloca para a esquerda, e a maior parte da solução anestésica existe na forma catiônica
-pH mais alto, o equilíbrio se desloca para a forma da base livre
-pKa é uma medida da afinidade de uma molécula pelos íons hidrogênio (H+). Quando o pH da solução tem o mesmo valor que o pKa do anestésico local, exatamente 50% da droga existem na forma RNH+ e 50%, na forma RN.
Ações sobre as membranas de nervos
-a difusão da droga através da bainha do nervo e ligação ao sítio receptor no canal iônico são envolvidos na ação do anestésico local
- forma de base livre (RN), não carregada e lipossolúvel do anestésico é responsável pela difusão através da bainha nervosa
-nem todas as moléculas de anestésico local chegam ao interior do nervo por causa do processo de difusão (as drogas irão se difundir em todas as direções possíveis, não apenas para o nervo) e porque parte da droga será absorvida pelos vasos sanguíneos e os tecidos moles extracelulares no local da infiltração
-um anestésico local com um valor elevado de pKa tem muito poucas moléculas disponíveis na forma RN a um pH tecidual de 7,4. O início da ação anestésica dessa droga é lento porque existem muito poucas moléculas de base disponíveis para se difundirem através da membrana do nervo
-um anestésico local com pKa inferior (< 7,5) tem um número maior de moléculas lipofílicas com base livre disponível para se difundir através da bainha do nervo; entretanto, a ação anestésica dessa droga é inadequada porque, em pH intracelular de 7,4, apenas um número muito pequeno de moléculas de base se dissocia de volta para a forma catiônica, necessária para a ligar-se ao sítio receptor.
-soluções de anestésico local contendo vasopressor (p. ex., adrenalina) são acidificadas pelo fabricante pela adição de (meta)bissulfito de sódio para retardar a oxidação do vasoconstritor, prolongando assim o período de eficácia da droga
-alguns anestésicos tópicos (p. ex., a benzocaína) não se encontram ionizados em solução; desse modo, seu efeito anestésico não é afetado pelo pH.
 
Cinética do início e da duração de ação dos anestésicos locais 
-um nervo é composto de centenas a milhares de axônios compactamente aglomerados 
-os axônios são protegidos, sustentados e nutridos por várias camadas de tecidos fibrosos e elásticos 
-os axônios são recobertos por endoneuros e separadas entre si por ele
-o perineuro une essas fibras nervosas em feixes denominados fascículos
-quanto mais espesso o perineuro, mais lenta a taxa de difusão do anestésico local através dele
-a camada mais interna do perineuro é o perilema, constitui a principal barreira a difusão para dentro de um nervo 
-os ascículos estão contidos em uma rede frouxa de tecido conjuntivo areolar chamado epineuro 
-anestésicos locais são prontamente capazes de se difundir através do epineuro por causa de sua consistência frouxa
 Difusão
-quanto maior a concentração inicial do anestésico local, mais rápida é a difusão de suas moléculas e mais rápido é seu início de ação
-os fascículos que estão localizados próximo da superfície do nervo são denominados feixes do manto. Os feixes do manto são os primeiros atingidos pelo anestésico local e são expostos a uma concentração mais alta dele. Os feixes do manto em geral são bloqueados completamente logo após a infiltração de um anestésico local
-os fascículos mais internos chamados feixes centrais são sensibilizados apenas após demora e com concentração mais baixa do anestésico por cauda da distância maior que a solução precisa percorrer
-bloqueio completo da condução de todas as fibras nervosas num nervo periférico exige que sejam depositados um volume adequado e uma concentração apropriada do anestésico local 
-em nenhuma situação 100% das fibras de um nervo são bloqueados 
Processos de bloqueio
-uma parte da droga é absorvida por tecidos não neurais (p. ex., músculo, gordura)
-uma parte é diluída pelo líquido intersticial
-uma parte é removida por capilares e vasos linfáticos do local de infiltração
-os anestésicos do tipo éster são hidrolisados
-a soma desses fatores incide para diminuir a concentração de anestésico local fora do nervo
Tempo de indução:
-período da deposição da solução anestésica até o bloqueio completo da condução
-sob o controle do operador são a concentração da droga e o pH da solução de anestésico local
Propriedades físicas e ações clínicas 
- as drogas com pKa mais baixo possuem início de ação mais rápido do que aquelas com pKa mais alto
-aumento da solubilidade nos lipídeos permite que a anestesia penetre mais facilmente na membrana do nervo. Isso se reflete biologicamente no aumento da potência do anestésico
-grau de ligação proteica da molécula de anestésico local é responsável pela duração da atividade do anestésico
- vasoatividade afeta a potência do anestésico e a duração da anestesia proporcionada por uma droga. A infiltração de anestésicos locais, como a procaína, com maiores propriedades vasodilatadoras, aumenta a perfusão sanguínea do local. O anestésico local infiltrado é absorvido pelo compartimento cardiovascular mais rapidamente e transportado do local de infiltração e do nervo, proporcionando uma anestesia de duração mais curta, bem como diminuição da potência da droga.
Recuperação do bloqueio com anestésico local
-a concentração extraneural de anestésico local é reduzida continuamente pela difusão, dispersão e captação da droga, enquanto a concentração intraneural do anestésico local permanece relativamente estável
-o gradiente de concentração é revertido com a concentração intraneural excedendo a concentração extraneural e as moléculas de anestésico passam a se difundir para fora do nervo
-os fascículos no manto começam a perder o anestésico local muito antes que os fascículos centrais
-a recuperação da anestesia é um processo mais lento do que a indução porque o anestésico local fica ligado ao sítio receptor da droga no canal de sódio e, portanto, é liberado mais lentamente do que é absorvido
Readministração de anestésico local
-ocasionalmenteum procedimento dentário ultrapassa a duração do controle da dor clinicamente eficaz, sendo necessário repetir a infiltração de anestésico local
Recorrência da Anestesia Profunda Imediata
-essa combinação de anestésico local residual (no nervo) e do suprimento recém-depositado resulta em início rápido de anestesia profunda e com menor volume de anestésico local administrado
Taquifilaxia 
- aumento da tolerância a uma droga que é administrada repetidamente
-a duração, a intensidade e a disseminação da anestesia diminuem muito com a reinfiltração 
Metabolização
Éster pseudocolinesterase hidrolisados no plasma PABA excreção rins
	-não precisa chegar ao fígado
Amidafígadoexcreçãorins
-metalizadas no fígado, pequena parte da prilocaina no pulmão
-pacientes com distúrbios hepáticos (cirrose) e cardiovasculares
	-aumento dos níveis sanguíneos e aumento dos riscos de toxicidade
-principal metabólito da prilocaina é a ortoluidina, que em excesso causa metemoglobiemia
-excretados pelos rins, onde ocorre a retirada da solução do organismo sob forma de metabólitos e pouco sob a forma inalterada
-pacientes com distúrbios renais podem ser incapazes de eliminar a droga 
	-aumento dos níveis sanguíneos e aumento da toxicidade