Antifúngicos: Caso Clínico e Mecanismos de Ação

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ANTIFÚNGICOS
CASO CLÍNICO 1
Paciente do sexo feminino, de 55 anos, com história clínica de hipertensão, diabetes,
transplantada, foi internada há 2 meses devido a um quadro infeccioso significativo no trato
gastrointestinal, sendo nesse período administrado antibióticos de amplo espectro e
fazendo uso de cateter vesical de demora.
A paciente evolui com febre, taquicardia, leucocitose, taquipneia, confusão mental, fraqueza
intensa e tontura. A hipótese diagnóstica foi sepse bacteriana, mas a administração de
antibióticos não resultou em melhora.
Foi realizada hemocultura para microscopia direta, utilizando o meio de cultura
Sabouraud-Dextrose-Ágar para o isolamento, purificação e identificação das culturas.
Observou-se colônias macroscópicas cremosas em formato de blastoconídios e
pseudohifas na análise microscópica. A paciente veio a óbito antes do tratamento
adequado.
Candidemia causando choque séptico (por ser transplantada sofre com infecção
oportunista)
➔ COCCIDIOIDOMICOSE
Transmissão: inalação dos artrosporos – formação de esférulas com endósporos
■ 60 % - assintomáticos;
■ 40% - Pulmonar primária - tosse seca, febre, dor torácica, mialgia. 10-15 dias após
exposição. 5% evoluem para cavitações
■ 5 % - Pulmonar progressiva ou disseminada (extrapulmonar):
✓ Lesões cutâneas papulosas e verrucosas; algumas vezes placas,
pústulas, lesões granulomatosas ou abcessos
✓ Linfadenomegalia mediastinal e paratraqueal, infecção nos ossos,
articulações e SNC
✓ Mais comum se deficiência na imunidade celular - mortalidade de 70% se
Aids
facilmente confundida com outras doenças: pneumonia inespecífica (os casos mais
agudos) ou tuberculose (casos com sintomatologia mais arrastada)
➔ HISTOPLASMOSE
Transmissão: solo contendo fezes de aves e morcegos
Fungo dimórfico com esporos do tipo macro e microconídios (responsáveis
pela infecção)
Quadro semelhante a tuberculose pulmonar - primeira suspeita em pacientes
com PPD negativo
● 0,1% dos indivíduos - doença grave e generalizada
➢ Inoculação maciça de propágulos ou reativação
● Em 50-75% dos casos é a 1a manifestação da AIDS e se torna
disseminada em 95% dos casos
➔ PARACOCCIDIOIDOMICOSE (PMC)
Fungo dimórfico com esporos - propágulos
Transmissão: inalação dos esporos - áreas rurais
da América Latina
✓ Mucocutânea ou tegumentar - nariz e cavidade oral
✓ Linfática ou ganglionar - linfonodos cervicais, supraclaviculares ou
axilares
✓ Visceral - aumento do fígado, baço, linfonodos abdominais
✓ Mistas
● ANTIFÚNGICOS
COMO SERIA O ANTIFÚNGICO IDEAL?
● Toxicidade seletiva
● Amplo espectro de ação
● Baixo mecanismo de resistência - evitando seleção de cepas resistentes
● Não alergênico
● Boa estabilidade
● Boa farmacocinética (absorção, distribuição, excreção)
● Baixo custo
podem ser FUNGICIDAS OU FUNGISTÁTICOS
→ MECANISMOS DE AÇÃO
Parede celular
✔ Equinocandinas – caspofungina, micafungina
Membrana celular
✔ Polienos – Anfotericina B e nistatina
✔ Azóis – cetoconazol, fluconazol
✔ Alilaminas – terbinafina, amorolfina
Mitose – inibe tubulina
✔ Griseofulvina
● INIBIDORES DE PAREDE
EQUINOCANDINAS
Caspofungina, micafungina, anidulafungina
Inibem a síntese da beta (1, 3)-glucana da parede celular = ruptura e morte
fungicida (inibição se dá na enzima beta (1,3) glucana sintase)
✔ Uso exclusivo i.v., 1x/dia
✔ Candida – candidíase esofágica, invasiva e candidemia
✔ Aspergillus – aspergilose pulmonar, invasiva e refratária
✔ Micoses resistentes aos azóis
✔ Pouca interação com outros fármacos
Efeitos adversos: febre, flebite, náusea, cefaléia
Raros casos de resistência
Mecanismos:
● Mutação no gene FKS1 (β1,3 glucana sintase)
● Bomba de efluxo. Ex Candida glabrata
● INIBIDORES DE MEMBRANA
POLIENOS
Anfotericina e Nistatina
Ligam-se ao ergosterol – formação de poros na membrana provocando o extravasamento
de íons = rompimento – efeito fungicida
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA - POLIENOS
Resistência é rara
Diminuição da quantidade de ergosterol
Acúmulo de outro esterol com baixa afinidade pelos poliênicos
- Anfotericina B
✔ I.V. ou tópica (cremes e pomadas)
✔ Sem absorção oral, mas podem ser usados para infecções TGI
✔ Pouca resistência
✔ Infecções refratárias ou potencialmente fatais
✔ Espectro: Candida spp, Crytococcus, Aspergillus, Fungos dimórficos (Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidiodes braziliensis) Fungos negros
✔ Anfotericina B desoxicolato - alta toxicidade = febre, calafrios, hipotensão, vômitos,
cefaléia, nefrotoxicidade, anemia hemolítica
Toxicidade - reação cruzada com colesterol
TENTATIVAS DE DIMINUIR A TOXICIDADE AUMENTA O VALOR DE CUSTO
- Nistatina
✔ Tópica – cremes, pomadas, pastilhas.
✔ Solução oral e comprimidos para candidíase oral e esofágica.
✔ Altamente tóxico
✔ Tratamento de dermatofitoses (tíneas) e infecções mucocutâneas – Candida
✔ Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, diarréia em doses elevadas
NÃO É POMADA DE PREVENÇÃO, MAS SIM TRATAMENTO
Inibidores do ergosterol
- Alilaminas:
Inibidores da enzima esqualeno-epoxidase
Terbinafina (vo e tópico)
Butenafina (tópico)
Amorolfina (tópico)
Inibição da enzima esqualeno-epoxidase = acúmulo de esqualeno – tóxico para o fungo -
fungicida
✔ Efeito sinérgico aos azóis
✔ Dermatofitoses (tíneas) e onicomicoses
✔ Com azóis para esporotricose USO CONJUNTO
Terbinafina (vo e tópico)
● Tratamento de Pitiríase versicolor - vo
● A terbinafina - ligada às proteínas plasmáticas e se deposita na pele, nas unhas e no
tecido adiposo.
● Acumula no leite e, por isso, não deve ser administrada a lactantes.
Efeitos colaterais
Distúrbios TGI (diarreia, indispepsia e náuseas), cefaléia e urticária. Foram relatados
distúrbios de paladar e visão.
- Azóis:
Inibidores da enzima C14-α-lanosterol demetilase
CYPS DOS FUNGOS SÃO PARECIDAS COM AS NOSSAS- REAÇÃO CRUZADA
Cetoconazol
✔ Uso tópico – pomadas, cremes e xampus
✔ Dermatite seborreica e Ptiríase versicolor
Miconazol e clotrimazol
✔ Uso tópico – creme, pomada, spray
✔ Dermatofitoses (tíneas), candidiase oral e vulvovaginal
Efeitos colaterais: ardência, prurido e irritação
Itraconazol
✔ Uso oral (junto a refeição) - substituiu o cetoconazol = menos interação com CYP, maior
espectro
✔ Dermatofitoses e onicomicoses (alta afinidade a queratina)
✔ Histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, esporoticose
Fluconazol
✔ Alta biodisponibilidade oral e atravessa a BHE
✔ Criptococose meníngea, micose pulmonar, óssea, de pele
✔Candidemia i.v.; candidíase vulvovaginal v.o.
Efeitos colaterais: alterações gastrintestinais, hepatopatia
Voriconazol
✔ Uso oral e i.v.
✔ Aspergilose pulmonar invasiva e Candida não-albicans
✔ Uso acima de 12 semanas – fotossensibilidade, câncer de pele (imunossuprimidos ou
expostos ao sol)
Posaconazol
✔ Uso oral (junto a refeição)
✔ Aspergilose invasiva, candidíase orofaríngea, histoplasmose, coccidioidomicose,
paracoccidioidomicose
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
● INIBIDORES DE MITOSE
GRISEOFULVINA
Inibe a mitose por se ligar a tubulina e inibir a polimerização dos microtúbulos – fungistática
✔ Uso oral e tópico
✔ Substituídos pelos azóis e terbinafina
✔ Tíneas da cabeça, pele e unhas
✔ tratamento de longa duração: 6-12 meses para onicomicose
Efeito colateral: cefaléia.
Contra-indicados para gestantes
● INIBIDORES DE DNA
FLUCITOSINA
Ação contra leveduras sistêmicas - convertido ao antimetabólito 5-fluoruracila, inibe a
timidilato-sintetase e a síntese de DNA
Devido a resistências importantes a terapia com o medicamento foi abandonada em 1990.
Efeito colateral = neutropenia
● COMO MINIMIZAR A SELEÇÃO DE CEPAS RESISTENTES?
✔ Evitar o uso indiscriminado
✔ Diagnóstico correto e tratamento adequado
✔ Utilizar dosagens adequadas e suficientes
✔ Mudar o antifúngico tão logo se observa sinais de resistência
✔ Fazer teste de susceptibilidade à droga quando necessário
● QUESTÕES NORTEADORAS
Qual o alvo e o mecanismo de ação das equinocandinas?
Inibidores de parede por meio da inibição da enzima 1,3 glucana sintase
Qual o mecanismo de ação dos polienos?
Inibidores de membrana pela ligação aoergosterol (formação de poros que geram
rompimento dessas membranas). Ligam-se ao ergosterol presente na membrana dos
fungos e das leveduras, resultando no aumento da permeabilidade da membrana
Qual o mecanismo de ação dos antifúngicos azóis?
Inibidores de membrana (ação no ergosterol) por meio de Inibidores da enzima
C14-α-lanosterol demetilase. Inibem a síntese do ergosterol por meio da inibição de
enzimas.