Unidade IV - Bioquímica aplicada

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Unidade IV – Bioquímica aplicada							4º período - Farmácia
Metabolismo da fenilamina e da tirosina
Estrutura química dos aminoácidos
· As propriedades químicas de uma molécula nos sistemas biológicos dizem muito sobre sua função, localização celular e importância para as células. Os aminoácidos são constituintes obrigatórios das proteínas, importantes macromoléculas fisiológicas, e no contexto celular eles são indispensáveis em várias funções, como por exemplo geração de energia, síntese proteica, síntese de nucleotídeos, síntese de antioxidantes, entre outros compostos necessários ao funcionamento celular. 
· Estruturalmente, os aminoácidos são compostos orgânicos que apresentam um átomo de carbono central (carbono α) que está sempre ligado aos três mesmos radicais: um grupo amino, um grupo carboxila e um átomo de hidrogênio (Figura 1). Em todos os aminoácidos que constituem as proteínas, exceto glicina, a quarta ligação se dá com um hidrogênio. Isso confere à molécula a propriedade de ter isomeria ótica, visto que o carbono α é quiral. Portanto, para todos os aminoácidos (excerto a glicina) existirá a forma D e a forma L, sendo a L a mais comum e, logo, a utilizada pela maquinaria celular para aplicações biológicas dos aminoácidos. Esse aspecto é importante porque as enzimas celulares são estereoespecíficas, ou seja, reconhecem a conformação das moléculas. 
· O radical presente nos aminoácidos é frequentemente chamado de cadeia lateral, e suas propriedades são as que ditam as características de toda molécula. Dessa forma, uma maneira de classificar aminoácidos é por meio das características químicas da sua cadeia lateral, o que gira cinco grupos diferentes (Figura 2), considerando o pH do meio sendo o pH biológico (próximo do pH 7,0).
· Cadeia lateral apolar e alifática – neste grupo estão os aminoácidos hidrofóbicos, alanina, valina, metionina, prolina, leucina e isoleucina. Neste grupo está também a glicina, apesar de sua cadeia lateral não ser significativamente apolar. 
· Cadeia lateral aromática – grupo composto por fenilalanina, tirosina e triptofano. Os aminoácidos deste grupo são relativamente hidrofóbicos, entretanto, a cadeia lateral da tirosina e do triptofano podem realizar interações polares com outras moléculas. 
· Cadeia lateral polar, não carregada: grupo composto por serina, treonina, cisteína, asparagina e glutamina. Esses aminoácidos têm a habilidade de realizar ligações de hidrogênio com a água. Essas características são importantes para a estrutura das proteínas e, consequentemente, para a sua função fisiológica. 
· Cadeia lateral carregada positivamente – grupo formando por lisina, arginina e histidina, e tem um grupo amino extra em sua estrutura. São, juntamente com os aminoácidos carregados negativamente, os aminoácidos mais hidrofílicos. Os resíduos desses aminoácidos são utilizados em reações catalisadas por enzimas, pois as cadeias laterais funcionam como doadores ou aceptores de prótons. 
· Cadeia lateral carregada negativamente – os aminoácidos glutamato e aspartato apresentam carga negativa em pH fisiológico em razão da presença de um segundo grupo carboxila em sua estrutura. 
A fenilalanina, após ser hidroxilada, gera tirosina, precursora de dopamina, noradrenalina e adrenalina, neurotransmissores no sistema nervoso central (SNC). A tirosina é precursora da melanina, pigmento escuro presente na pele e nos cabelos.
Via de síntese e de catabolismo da fenilalanina e tirosina
· Outra maneira de classificarmos os aminoácidos é com relação à capacidade que os animais têm de produzi-los ou não. Assim, podemos classificar os aminoácidos em nutricionalmente essenciais (que precisamos ingerir na dieta) ou nutricionalmente não essenciais (que podemos produzir no nosso organismo). Todos os aminoácidos derivam de intermediários da glicólise, da via das pentoses fosfato ou do ciclo do ácido cítrico. Seres mais simples, como bactérias e plantas, têm capacidade de sintetizar todos os 20 aminoácidos que compõem as proteínas. Já os mamíferos foram perdendo a capacidade de produção ao longo da evolução, visto que o custo metabólico de produção de vários sistemas enzimáticos não compensaria, considerando a relativa abundância dos aminoácidos na dieta. A fenilalanina e a tirosina encontram-se no grupo de aminoácidos nutricionalmente essenciais. 
· A via de síntese desses aminoácidos não é simples, visto que a sua estrutura química tem um anel aromático. Essa via ocorre em bactérias, fungos e plantas e utiliza como precursores a eritrose-4-fosfato (intermediário da via das pentoses fosfato) e o fosfoenolpiruvato (intermediário da via glicolítica). Esses dois precursores, ao longo de sete passos enzimáticos, com emprego de energia na forma de ATP e de poder redutor na forma de NADPH, geram corismato. 
· O corismato é precursor tanto da síntese de fenilalanina e tirosina quanto da síntese de triptofano, outro aminoácido de estrutura complexa. Na síntese de fenilalanina e tirosina, outro aminoácido de estrutura complexa. Na síntese de fenilalanina e tirosina, o corismato é transformado em prefenato e pode seguir duas vias, sendo que ambas culminam em uma reação de transaminação com o glutamato (Figura 3), e liberam os aminoácidos fenilalanina e tirosina e o alfa-cetoglutarato. A tirosina também pode ser produzida a partir de fenilalanina pela ação hidroxilase, que promove a hidroxilação no carbono 4. Por esse motivo, a tirosina é considerada condicionalmente essencial e a necessidade de ingestão de fenilalanina dependerá de quanta tirosina é ingerida, visto que a fenilalanina será desviada para produção de tirosina dependendo da necessidade. 
· A reação da fenilalanina hidroxilase é também a primeira da via de degradação da fenilalanina, portanto, ambas seguem a mesma rota catabólica. A via de degradação da fenilalanina e tirosina culmina na formação de acetoacetato e de fumarato (Figura 4), sendo, portanto, esses aminoácidos tanto glicogênicos (podem gerar intermediários do ciclo de ácido cítrico) quanto cetogênicos (podem gerar corpos cetônicos).
· Um aspecto móvel da via de degradação desses aminoácidos é a quantidade de doenças causada por defeitos genéticos que afetam essas enzimas. Tanto a fenilalanina quanto a tirosina têm nove carbonos e são degradadas em dois fragmentos, sendo que ambos podem ingressar no ciclo do ácido cítrico. Um dos fragmentos gera acetoacetato, que é convertido em acetoacetil-CoA e, posteriormente, em acetil-CoA. O segundo fragmento gera o fumarato e um carbono se perde como dióxido de carbono (CO2).
· A reação da fenilalanina hidroxilase utiliza tetra-hidrobiopterina como coenzima, que tem o papel de transferir elétrons do NADPH ao oxigênio molecular, o que permite a hidroxilação do anel aromático do aminoácido, gerando tirosina. A restituição da coenzima é realizada pela enzima di-hidrobiopterina regenerada participe de outra reação. A sexta etapa na síntese do corismato pode ser inibida competitivamente por glifosato, ingrediente ativo do herbicida Roundup. Em relação à essa via, o glifosato seria relativamente atóxico, visto que ela não ocorre em mamíferos. Em relação a outras vias metabólicas, o glifosato já demonstrou ser prejudicial. 
Patologias decorrentes de alteração do metabolismo da fenilalanina e da tirosina e sua forma de diagnóstico
· Doenças relacionadas ao metabolismo dos aminoácidos geralmente são muito graves, pois os aminoácidos são precursores de diversos produtos essenciais ao metabolismo da fenilalanina e da tirosina, várias doenças já foram identificadas e, se não forem cuidadosamente controladas, levam ao prejuízo cognitivo. 
· O defeito genético da fenilalanina hidroxilase causa fenilcetonúria, levando ao aumento de fenilalanina no sangue a partir do momento do nascimento. A fenilcetonúria pode ocorrer de maneira branda (acima de 3% de atividade enzimática), de maneira moderada (1-3% de atividade) e de maneira grave (atividade enzimática praticamente nula). 
· O acúmulo de fenilalanina no sangue leva à diminuição no usodos outros aminoácidos pelos tecidos, especialmente no cérebro, que conta com apenas um transportador de aminoácidos neutros, o qual fica saturado de fenilalanina, impedindo o fornecimento dos outros aminoácidos nutricionalmente essenciais. Esse fato, associado ao aumento de metabólitos tóxicos, como fenilpiruvatoo, fenilactato e fenilacetato, produzidos por vias alternativas de degradação da fenilalanina, propiciam um quadro de prejuízos mental causado por essa condição, caso não haja diagnóstico e restrição de fenilalanina na dieta. 
· A rota alternativa de degradação inclui transaminação com piruvato, gerando fenilpiruvato, o qual é excretado na urina juntamente com grande quantidade de fenilalanina.
· A fenilcetonúria foi um dos primeiros erros inatos do metabolismo descritos. Quando ela é descoberta nos primeiros dias de vida da criança, a deficiência intelectual pode ser evitada pelo controle rígido da dieta, que deve ter níveis restritos de fenilalanina e de proteínas de modo geral. 
· A fenilcetonúria também pode ser causada por defeito genético em outra enzima, a di-hidrobiopterina redutase, que regenera a tetra-hidrobiopterina, coenzima que participa da reação da fenilalanina hidroxilase. Esse quadro é mais complexo ainda porque essa coenzima também é utilizada na produção de neurotransmissores de tetra-hidrobiopterina não completamente eficaz, pois ela não ultrapassa a barreira hematoencefálica. 
· Outra doença hereditária no metabolismo da fenilalanina é a alcaptonúria, em que o defeito está na enzima homogentisato-dioxigenase. Essa doença é menos grave que a fenilcetonpuria, porém ocorre o acúmulo do ácido homogentísico e seus metabólitos, podendo levar à deposição de manchas enegrecidas em alguns locais do corpo como olhos, orelhas e rosto. A oxidação espontânea do ácido homogentísico torna a urina escura e o enrijecimento das cartilagens torna o individuo acometido mais suscetível ao desenvolvimento de artrite. 
· Tirosinemia é nome coletivo dado aos erros inatos que afetam o funcionamento das enzimas que degradam a tirosina e causam aumento desse aminoácido nos fluidos biológicos. Existem três tipos de tirosinemias e elas podem ser causadas por deficiência em diferentes enzimas da rota de degradação da tirosina. Exemplo – o aspartame é um exemplo de alimento a ser evitado pelo portador de fenilcetonúria. Esse adoçante é um peptídeo que contém fenilalanina na sua composição e, portanto, não é recomendado para fenilcetonúricos. 
· Dependendo da enzima defeituosa, diferentes órgãos são afetados e diferentes sintomas são apresentados. Na tirosinemias do tipo I, a enzima afetada é a fumarilacetoacetato hidrolase. Observa-se o desenvolvimento de hepatomegalia e problemas renais e neurológicos. Hepatocarcinoma é uma grave consequência dessa doença. Na tirosinemias do tipo II, a enzima afetada é a tirosina aminotransferase. Nessa doença, os olhos, a pele e o sistema nervoso central são afetados. Na tirosinemias do tipo III, o tipo mais raro, a enzima afetada é a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase. Nessa doença, são observadas alterações hepáticas, também culminando em hepatomegalia, além de efeitos neuropsiquiátricos. 
· O teste de triagem neonatal, ou teste do pezinho, identifica a presença de grandes quantidades de fenilalanina, podendo contribuir para o diagnóstico de fenilcetonúria. Já as tirosinemias não são identificadas por esse teste. A avaliação de um conjunto de fatores pode ajudar no diagnóstico das tirosinemias, como dosagem de tirosina nos fluidos biológicos e dosagem de transaminases hepáticas e de succinilacetona (um metabólito alternativo de degradação da tirosina).
· O teste de triagem neonatal pode identificar níveis aumentados de tirosina plasmática sem que haja necessariamente defeito genético no metabolismo desse aminoácido. Essa condição, conhecida como tirosinemias neonatal transitória, em que os níveis séricos de tirosina se encontram elevados, acometem recém-nascidos principalmente do sexo masculino, especialmente os prematuros. A causa ainda não está completamente elucidada, mas se relaciona possivelmente com uma deficiência relativa causada por imaturidade hepática da enzima 4-hidroxifenilpiruvato-dioxigenase. Não houve confirmação se esse evento impacta o desenvolvimento neurológico dos indivíduos acometidos. 
· As tirosinemias são muitas mais raras do que a fenilcetonúria, mas o manejo de ambas as doenças é similar. Devem ser evitados alimentos com alto conteúdo proteico e a quantidade do aminoácido relacionado à patologia deve ser muito bem controlada para evitar excessos e intoxicação. No caso da tirosinemias do tipo I, transplante hepático pode ser necessário. 
Metabolismo da lipídeos de origem hepática e exógena
Características químicas dos diferentes tipos de lipídeos
· O termo lipídeo refere-se a um grande grupo de moléculas orgânicas com estrutura química muito heterogênea. As características comuns entre elas são o fato de serem relativamente insolúveis em água e serem solúveis em solventes orgânicos apolares (como clorofórmio ou éter). Os lipídeos constituem parcela importante da nossa alimentação, sendo macronutrientes abundantes na dieta. Além do papel energético que desempenham, também são fontes de nutrientes, tais como ácidos graxos essenciais, vitaminas lipossolúveis e outros micronutrientes lipídicos.
· De acordo com sua estrutura química, podemos separá-los nos grupos de estruturas simples ou estrutura complexa. Os lipídeos simples incluem as gorduras e as ceras, que são ésteres de ácidos graxos com álcoois. Já os lipídeos complexos são ésteres de ácidos graxos contendo outros grupamentos além de álcool e um ou mais ácidos graxos. Nesta categoria, temos como exemplos os fosfolipídios, glicolipídios e outros lipídeos com grupos funcionais diferenciados. Observe a seguir uma definição para cada um dos tipos principais de lipídeos. 
· Ácidos graxos – são ácidos carboxílicos com grupos laterais de hidrocarbonetos de cadeia longa. Ocorrem principalmente na forma esterificada, que é mais estável. Os ácidos graxos mais abundantes são ácido palmítico, oleico, linoleico e esteárico. Eles podem ser divididos em saturados ou insaturados, muitas vezes são poli-insaturados (Figura 1). No caso dos ácidos graxos poli-insaturados, o grau de insaturação determina se este será sólido ou líquido em temperatura ambiente. As insaturações tendem a ocorrer a cada três átomos de carbono em direção ao grupo metila terminal da molécula (chamado de ω). Por isso os ácidos graxos que ganham mais destaque na mídia chamam-se ω-3 e ω-6, pois as insaturações estão, respectivamente, a 3 e 6 carbonos do fim da molécula. Essas ligações duplas quase sempre têm a conformação cis, o que altera as interações de van de Waals e reduz o ponto de fusão de acordo com o aumento do grau de insaturação. 
· Triacilgliceróis – são a forma de gordura em plantas e animais. São apolares e insolúveis em água. Têm em sua estrutura três ácidos graxos unidos a uma molécula de glicerol por meio de ligações éster. Os triacilgliceróis diferem entre si de acordo com os tipos de ácidos graxos ligados à molécula de glicerol. O tipo mais comum é a triacilglicerol misto, em que dois ou três tipos diferentes de resíduos de ácidos graxos estão unidos à molécula de glicerol. Os óleos e as gorduras, que geralmente diferem-se pelo fato de os óleos serem líquidos e as gorduras serem sólidas em temperatura ambiente, são misturas complexas de triacilgliceróis simples e mistos, cuja composição depende do organismo produtor. Logo, deduz-se que os óleos têm mais ácidos graxos insaturados que as gorduras. O armazenamento das gorduras é uma maneira eficiente de armazenar energia, pois geralmente têm seus átomos no estado mínimo de oxidação (em comparação aos carboidratos ou aminoácidos, por exemplo), podendo, assim, gerar mais energia. A hidrofobicidade dessas moléculas permite o seu armazenamento sem a necessidade de estocar a água de hidratação junto. Os triacilgliceróis são armazenados no tecido adiposo, em gotículaslipídicas no citoplasma dos adipócitos, presentes principalmente na camada subcutânea e na cavidade abdominal em adultos. Além da geração de energia, o armazenamento de triacilgliceróis tem a função de isolamento térmico, que é essencial para a manutenção da temperatura corporal de filhotes de diversas espécies e para a manutenção da temperatura corporal de filhotes de diversas espécies e para animais que vivem em ambientes frios. 
· Componentes de membranas – nesta classe estão presentes lipídeos tipicamente encontrados nas membranas plasmáticas e que têm algum grupo químico polar ligado à molécula, sendo os fosfolipídios os mais importantes constituintes de membranas. Muitos fosfolipídios são derivados do ácido fosfatídico (Figura 2). Por exemplo, os glicerofosfolipideos são moléculas anfifílicas com a porção hidrocarboneto apolar e a extremidade polar: há um grupo fosfato ligado a um dos ácidos graxos constituintes do triacilglicerol. Os esfingolipídios são derivados de aminoálcoois, As esfingomielinas são os esfingolipídios mais comuns, também chamadas de ceramidas, e seu grupo polar pode ser tanto uma fosfocolina quanto uma fosfoetanolamina. 
· Cerebrosídeos ou glicoesfingolipídeos – são ceramidas cujas cabeças polares consistem em um único resíduo de açúcar (mais comumente glicose ou galactose). Geralmente apresentam-se na forma não ionizada. Nessa classe, vemos alguns representantes mais complexos que podem ser ligados a oligossacarídeos. Esses componentes de membranas, no cérebro, têm funções como constituintes de receptores de hormônios. 
· Esteroides – compostos com ação biológica que têm complexa estrutura esteroidal, geralmente similar ao ciclopentanoperidrofenantreno, portanto, bastante apolar. O colesterol, esteroide mais abundante nos animais, é fundamental na regulação da fluidez das membranas plasmáticas e das organelas subcelulares, por conferir rigidez. Ele é precursor metabólico de hormônios esteroides, reguladores de funções fisiológicas e é um importante indicador de saúde cardiovascular. O reino animal é, certamente, o que mais tem colesterol em suas células, sendo que as plantas e os procariotos praticamente não têm esteroides e as leveduras e os fungos têm outros esteroides de membrana – que não o colesterol. Os ácidos graxos ω-3 de cadeia longa, como α-linolênico (encontrado em óleos vegetais), eicosapentaenoico (encontrado em óleo de peixe) e docosa-hexaenoice (encontrado em óleos de peixes e de alga), já demonstraram exercer efeitos anti-inflamatórios. O mecanismo proposto possivelmente está relacionado ao fato de que eles promovem a síntese de menor quantidade de prostaglandinas e leucotrienos (mediadores inflamatórios) quando comparados aos ácidos graxos ω-6.
· De acordo com o caráter da ligação presente na cadeia carbonada, os ácidos graxos podem ser classificados em saturados ou insaturados. Nesse sentido, ácidos graxos saturados não têm ligações duplas ligando os carbonos em sua cadeia carbonada. Os principais ácidos graxos são o ácido acético (dois carbonos), o qual é o produto final da fermentação que microrganismos realizam em carboidratos; o ácido butírico (quatro carbonos), presente em pequenas quantidades em alimentos lipídicos; os ácidos valérico e caproico (cinco e seis carbonos, respectivamente), o ácido láurico (12 carbonos), presente em alguns vegetais e na manteiga, o ácido mirístico (14 carbonos) também presente em alguns vegetais e na manteiga, o ácido palmítico (16 carbonos), o mais comumente produzido e armazenado em animais, e o ácido esteárico (18 carbonos).
· Ácidos graxos que têm uma ou mais ligações dupla(s) são insaturados, podendo ser subdivididos em monoinsaturados (quando têm apenas uma ligação dupla), poli-insaturados (quando têm duas ou mais ligações duplas) ou eicosanoides (derivados do ácido polienoico eicosa, de 20 carbonos, e inclui as prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos e outras importantes moléculas de comunicação intercelular). A insaturação natural dos ácidos graxos ocorre majoritariamente na conformação cis e, por isso, as moléculas são curvadas 120º na região da ligação dupla. 
· Conforme vamos ver a seguir, os lipídeos podem ser de origem exógena ou hepática, de acordo com a capacidade do organismo em produzir a estrutura química do lipídeo. 
Lipídeos de origem exógena e hepática
· Os lipídeos desempenham diversas funções fisiológicas. Eles são a forma preferencial de estoque de energia nos animais (formando o tecido adiposo), são os principais constituintes das membranas celulares e atuam como hormônios, coenzimas e moléculas sinalizadoras. A capacidade de sintetizar uma variedade de lipídeos é essencial para todos os organismos, entretanto, nem todos os organismos têm capacidade de sintetizar todos os lipídeos necessários para correto funcionamento do organismo, como os animais, os quais dependem do suprimento pela dieta de ácidos graxos com especificidades químicas, como ligações duplas em certas posições da cadeia carbonada. 
· Há cerca de 100 anos, as gorduras não eram consideradas essenciais, pois já era sabido que elas podem ser produzidas endogenamente a partir dos carboidratos ingeridos. Conforme revelaram Spector e Kim, várias pesquisas estavam sendo desenvolvidas para enteder a necessidade de fornecimento exógeno de lipídeos por meio da dieta, entretanto, naquela época, não era possível obter uma dieta completamente livre de gorduras, as quais permaneciam na forma de traços e levavam os pesquisadores a resultados enganosos. Em 1929, George e Mildred Burr, pesquisadores americanos, desafiaram a crença da não essencialidade dos ácidos graxos, ao fornecer uma dieta completamente livre de gorduras (porém suplementada com vitaminas lipossolúveis) para ratos de laboratório e observar que ocorria retardo no desenvolvimento dos animais e alterações comportamentais causadas pela dieta restrita. A adição de pequenas quantidades de ácido linoleico, o ácido graxo poli-insaturado ω-6 de 18 carbonos contendo duas ligações duplas (18:2ω-6), foi capaz de prevenir o desenvolvimento do quadro e, com isso, os cientistas Burr postularam que esse lipídeo era um ácido graxo essencial. Em 1931, foi determinada a essencialidade do ácido graxo de 18 carbonos poli-insaturados ω -3 α-linolênico (18:3ω-3).
· A origem desses ácidos graxos é vegetal. O ácido linoleico está presente nos óleos de milho, soja e girassol, além de oleaginosas como as nozes. O ácido linolênico está presente na linhaça, na canola, em oleaginosas e nos peixes como atum e salmão. Os mamíferos não têm a maquinaria enzimática para introduzir ligações duplas além dos carbonos 9 e 10 da cadeia carbonada, daí a necessidade de ingerir esses ácidos graxos com as ligações duplas já estabelecidas. Os ácidos linoleico e linolênico são precursores da síntese de ácidos graxos mais longos e dessaturados ainda. 
· O principal requerimento de ácido graxo ω-6 é em relação à síntese de ácido araquidônico, um importante precursor de prostaglandinas e leucotrienos, que têm papel importante na sinalização celular. Ele é também precursor da anandamida, um canabinoide endógeno. O ácido graxo ω-3 é precursor do ácido docosa-hexaenoico e o ácido eicosapentaenoico, também essenciais para sinalização celular. A dieta deve suprir as necessidades de ácidos graxos essenciais e de vitaminas, mas também supre os mesmos lipídeos sintetizados endogenamente (ácidos graxos e colesterol), os quais podem ter destinos diversos. 
· Assim, os lipídeos de origem exógena incluem triacilgliceróis, ácidos carboxílicos de cadeia curta, colesterol, ácidos graxos essenciais e não essenciais, vitaminas e outros componentes lipídicos de menor importância. Os lipídeos de origem endógena incluem os ácidos graxos (principais constituintes dos triacilgliceróis e dos fosfolipídios) e o colesterol (componente de membranas e precursor de sais biliares, hormônios sexuais e outros compostos de estrutura esteroidal). 
· O fígado tem a capacidade de sintetizar a maioria dos lipídeos necessários para o funcionamentodo organismo. Assim como ocorre com outras vias biossínteticas, as sequenicas de reações de biossíntese de lipídeos são endergônicas, ou seja, necessitam adenosina trifosfato (ATP) como fonte de energia metabólica e um transportador de elétrons reduzido (geralmente o NADPH) como agente redutor. 
· A biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol celular, os triacilgliceróis e os fosfolipídios de membrana derivam dos ácidos graxos. A síntese de ácidos graxos inicia-se pela ação da enzima acetil-CoA é doador de grupos acetil, que são adicionados à cadeia crescente, em reações catalisadas pelo complexo enzimático ácido graxo sintase, que mantém o substrato em formação sempre preso, não liberando intermediários, apenas o produto final. Geralmente a síntese gera um palmitato (produto da via, contendo 16 carbonos), o qual pode ser futuramente alongado e dessaturado. O citrato, primeiro produto do ciclo do ácido cítrico, quando em excesso, sai da mitocôndria e ativa a enzima, sinalizando alta energia na célula. A insulina estimula a enzima citrato liase, que promove a formação de acetil-CoA a partir do citrato. O citrato ativa a acetil-CoA carboxilase, e o glucagon a adrenalina e o palmitoil-CoA inibem a enzima. 
· A biossíntese de colesterol é uma das mais complexas vias metabólicas conhecidas. Ela ocorre em quatro estágios e envolve diversas enzimas citoplasmáticas, entretanto, apenas um precursor é requerido: o acetil-CoA, visto que a molécula de colesterol não apresenta heteroátomos. Na primeira etapa ocorre a condesação de três unidades de acetato, formando um intermediário de seis carbonos, o mevalonato, substrato que compromete os átomos de carbono à via. Esse passo é catalisado pela enzima hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima que regula a via. Na segunda etapa, ocorre a conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativadas. Na terceira etapa, ocorre a polimerização de seis unidades de isopreno com cinco carbonos, formando o esqualeno linear, com 30 carbonos. Por fim, na quarta etapa, ocorre a ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide, com uma série de mudanças adicionais (oxidações, remoção ou migração de grupos metil) para produzir o colesterol, o qual soma o total de 27 átomos de carbono. A síntese do colesterol tem um investimento total de 18 ATPs e ocorre apenas em animais (produtos de origem vegetal não têm colesterol).Saiba mais – os ácidos graxos na conformação trans estão presentes em alguns alimentos e se originam da saturação dos ácidos graxos durante o processo industrial de hidrogenação de óleos naturais, como ocorre, por exemplo, na fabricação da margarina. Microrganismos também podem gerar ácidos graxos trans. Atualmente, sabe-se que o consumo dos ácidos graxos trans é danoso à saúde e está associado ao risco aumentado de doenças, especialmente a obesidade e as doenças cardiovasculares. Isso levou à melhoria do processo de produção para geração de margarina cremosa pobre ou sem ácidos graxos trans. 
· Observe na Figura 5 uma simplificação da via de síntese do colesterol. Essa via é regulada especialmente no passo enzimático catalisado pela HMG-CoA redutase, que é ativada pela insulina e inibida pelos sinais clássicos do jejum: AMPK (a cinase ativada pela adenosina monofosfato) e glucagon. O produto final da via também a inibe. 
Diferenças entre o metabolismo dos lipídeos exógenos e hepáticos
· Os lipídeos exógenos são fornecidos pela dieta, sendo os mais abundantes os triacilgliceróis, que devem sofrer ação das enzimas digestivas para poderem ser absorvidos e utilizados pelo organismo. Uma vez no trato gastrointestinal após processamento mecânico, os lipídeos são espontaneamente organizados em micelas, estruturas circulares que permitem a ação das lipases, que os convertem em diacilgliceróis, triacilgliceróis, ácidos graxos livres e glicerol (Figura 6).
· Esses produtos da digestão são absorvidos pela célula intestinal e reorganizados na forma de triacilgliceróis, para promover o empacotamento destes em quilomícrons, a forma de transporte dos lipídeos de dieta pela corrente circulatória. Aqui reside uma grande diferença entre os lipídeos exógenos e hepáticos: os lipídeos produzidos pelo fígado são transportados pela corrente circulatória por meio da VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade, do inglês very low density lipoprotein). Uma vez no plasma sanguíneo, o quilomícron e a VLDL distribuem ácidos graxos para todos os tecidos que fazem uso desse combustível, seja para oxidação – como músculo esquelético -, seja para armazenamento – como no caso do tecido adiposo. 
· Os lipídeos hepáticos – ácidos graxos e triacilgliceróis – são produzidos para armazenamento do excesso de calorias ingeridas tanto na forma de gordura em si quanto na forma de carboidratos e proteínas em excesso. As proteínas não são armazenadas com finalidade de gerar energia e, portanto, o excesso de aminoácidos ingeridos que não é utilizado para síntese proteica, acaba se transformando em glicose e ácido graxo para armazenamento. A glicose ingerida em excesso na alimentação pode ser convertida em glicogênio hepático, entretanto, a reserva de glicogênio é finita. O excedente é convertido em ácidos graxos e triacilgliceróis, que são a principal forma de armazenamento de energia em mamíferos. 
· Tanto lipídeos endógenos quanto exógenos terão, como um de seus principais destinos, a via da β-oxidação para geração de energia. Para ácido graxo ser encaminhado para a degradação oxidativa, ele deve ser transportado para dentro da mitocôndria por um transportador específico chamado carnitina aciltransferase 1 (CAT1), sendo este o passo limitante da via (Figura 7). Essa via acontece na mitocôndria de vários tecidos e promove a degradação da molécula de ácido graxo em várias unidades de acetil-CoA, por meio de quatro passos enzimáticos sucessivos, gerando alta quantidade de ATP (Figura 8).
· Assim, podemos concluir que, além de os ácidos graxos serem a forma majoritária de armazenamento e geração de energia, eles compõem constituintes essenciais das células, atuando na estrutura celular e na sinalização, sendo precursores de hormônios, sais biliares, mediadores inflamatórios, entre outros. 
· Exemplo – as oleaginosas são um exemplo de tipo de alimento rico em ácidos graxos essenciais. Dentre elas, podemos citar: noz-pecã, amêndoa, castanha, macadâmia e amendoim.
Síntese e papel das lipoproteínas plasmáticas
Características físicas e químicas das lipoproteínas plasmáticas
· Lipídeos são constituintes de uma classe de compostos orgânicos de estrutura muito diversa, mas que têm uma característica em comum entre si: são insolúveis em água. Eles também são uma classe fundamental de nutrientes, pois incluem ácidos graxos, triacilgliceróis, colesterol, fosfolipídios e vitaminas lipossolúveis, todos essenciais para o funcionamento do organismo. Isso faz com que, ao longo da evolução do nosso corpo, tenhamos criado maneiras de permitir o transporte e o metabolismo de lipídeos de maneira segura, considerando sua importância metabólica e sua imiscibilidade em meio aquoso. Lipoproteínas são, portanto, macromoléculas solúveis que permitem a distribuição de lipídeos por meio da circulação sanguínea. Distúrbios no metabolismo das lipoproteínas são de grande importância clínica, pois estão relacionados aos mais prevalentes problemas de saúde da atualidade: obesidade, diabetes melito e doenças cardiovasculares. 
· As lipoproteínas são estruturas globulares classificadas em categorias em razão das suas propriedades físico-químicas. Apresentam interior hidrofóbico composto por triacilgliceróis e colesterol, portanto, solúveis no meio aquoso (Figura 1). Existem quatro principais tipo de lipoproteínas plasmáticas: quilomícron, VLDL, LDL e HDL. Sendo os lipídeos menos densos que a água, a densidade da lipoproteína diminui proporcionalmente ao aumento do conteúdo lipídico dela. 
· Observe no Quadro 1 as principais características físico-quimicas de cada lipoproteína plasmática.A baixa densidade, especialmente de quilomícrons e VLDL, deve-se à sua constituição, muito superior em lipídeos quando comparada à quantidade de proteínas, de maneira que ambas lipoproteínas têm quantidade de triacilgliceróis muito superior em relação às lipoproteínas, bem como massa total (medida em quilodaltons [kDa], medida de unidade de massa atômica) muito superior. Esses fatores relacionam-se à função da lipoproteína, que será detalhada a seguir. Em relação ao conteúdo proteico proporcionalmente, podemos observar que a HDL é muito superior às demais lipoproteínas e isso também está de acordo com a função desempenhada por ela. 
Estatinas são medicamentos hipocolesterolemiantes de grande importância terapêutica no manejo de concentrações elevadas de colesterol plasmático. São moléculas similares ao mevalonato, importante intermediário na síntese endógena de colesterol, e inibem a atividade da enzima HMG-CoA redutase, a enzima marca-passo na via de produção de colesterol. Outro recurso terapêutico contra a hipercolesterolemia são os inibidores do transporte de colesterol no intestino, que reduz tanto a absorção do colesterol da dieta quanto a reciclagem dos sais biliares.
Síntese e função das diferentes lipoproteínas
· O local de origem baseia-se na origem dos lipídeos que a lipoproteína transporta. Por exemplo, lipídeos absorvidos diretamente da dieta são empacotados em lipoproteínas sintetizadas pelos enterócitos. Igualmente, lipídeos sintetizados pelo fígado, utilizado o precursor acetil-CoA (precursor na síntese de ácidos graxos, na presença de sinalização anabólica), compõem a lipoproteína produzida pelo fígado, o que torna esses dois órgãos grandes fontes das principais lipoproteínas que proporcionam substrato energético aos tecidos, os triacilgliceróis. Um caso especial, como veremos, é a LDL, que tem sua síntese diretamente na corrente circulatória, por resultar de uma conversão da partícula de VLDL, após a liberação de seus triacilgliceróis para os tecidos, em LDL, partícula proporcionalmente rica em colesterol. Por fim, ocorre a síntese da HDL, partícula diferenciada das demais por não entregar lipídeos na periferia, mas, sim, trazê-los para genericamente pelo fígado. Acompanhe a seguir as características de cada uma das principais classes de lipoproteínas. 
· Quilomícron – é a primeira lipoproteína após a alimentação, pois é formada diretamente nas células do epitélio intestinal após a absorção do alimento, com um tempo de meia-vida de aproximadamente uma hora na circulação. Como produtos do processo digestivo, os ácidos graxos livres e os 2-monoacilgliceróis são absorvidos pelos enterócitos, em que ocorre a síntese de triacilgliceróis pelo retículo endoplasmático liso. No empacotamento da lipoproteína, o enterócito associa triacilgliceróis, fosfolipideos (com as faces polares voltadas para fora e cadeia apolar voltada para dentro), ApoB48 (apolipoproteina característica do quilomícron) e colesterol, no interior da estrutura. Logo após sua síntese, o quilomícron passa por uma etapa de amadurecimento, portanto, dizemos que, logo após ser secretado, o quilomícron encontra-se na fase nascente, fase em que ele circula pela linfa para, logo após, entrar no sangue, no qual sua utilização pelos tecidos. 
· O quilomícron tem como principal função a distribuição de triacilgliceróis para os tecidos, pela ativação da lipase lipoproteica (LPL) presente nos capilares de vários tecidos. A LPL é uma enzima que se encontra ancorada nas paredes do endotélio vascular, próximo aos órgãos que utilizam mais ácidos graxos, como o miocárdio, o tecido adiposo e a glândula mamária em lactação, por exemplo. Cerca de 80% do total de quilomícrons liberados são utilizados pelo tecido adiposo, pelo coração e pelo músculo. Após distribuir a maior parte do seu conteúdo lipídico, o quilomícron chega ao estado remanescente e é captado pelo fígado para a reorganização do seu conteúdo. 
· VLDL – produzida no fígado, tem função similar à do quilomícron, a de distribuir triacilgliceróis para todos os tecidos do corpo; entretanto, elas têm diferenças fundamentais, como o seu local de síntese e a origem do seu conteúdo lipídico. O quilomícron é formado principalmente por ApoB100 e triacilgliceróis obtidos diretamente das gorduras ingeridas na dieta, enquanto que a VLDL é formada por triacilgliceróis produzidas pelo fígado, produzidos a partir do excesso de carboidratos e proteínas ingeridas. 
· Na corrente sanguínea, VLDL interage com HDL para obter apolipoproteinas e colesterol, e também ativa a LPL para fornecer triacilgliceróis às células, para seu uso como combustível metabólico. Ela atua nas VLDLs hidrolisando a ligação éster dos triacilgliceróis e formando ácidos graxos livres e monoacilglicerois, com isso, o tecido obtém ácidos graxos e a VLDL perde em torno de 80% dos seus triacilgliceróis. Após esse processo, se transforma em IDL (lipoproteína de densidade intermediária).
· A IDL, também chamada de remanescente de VLDL, é um estado intermediário que se origina da remoção dos triacilgliceróis contidos na VLDL pela LPL para uso pelos tecidos periféricos. Nesse estado intermediário, a IDL ainda não tem tamanho adequado para sofrer endocitose pelos tecidos que necessitam de colesterol (ver adiante), mas pode ser captada pelo fígado por meio da ligação a receptores específicos e ter seus componentes reorganizados em uma nova partícula de VLDL. Caso a IDL siga na corrente circulatória, ao ter seu conteúdo de triacilgliceróis degradado e removido, ela torna-se proporcionalmente mais rica em colesterol do que em qualquer outra lipoproteína e se torna LDL. 
· LDL – é produzida na circulação sanguínea, fruto do metabolismo da VLDL pela LPL. Como há uma redução no nível de triacilgliceróis e a possibilidade do aumento no nível de ésteres de colesterol por transferência pela HDL, a LDL é a lipoproteína com a maior proporção de colesterol entre todas as outras. Sua função, portanto, é fornecer colesterol para os tecidos periféricos. Para isso, ela é reconhecida pelo receptor específico e saturável de LDL, que realiza a endocitose da lipoproteína para metabolização e utilização dos seus constituintes. Esses receptores reconhecem a ApoB100 que a LDL herdou da VLDL, sendo que a cada VLDL é produzida com apenas uma ApoB100, logo, pode gerar apenas uma LDL. Cerca de 30% de LDL é metabolizado por tecidos periféricos e 70% pelo fígado. Altos níveis de LDL serão diretamente correlacionados ao desenvolvimento de aterosclerose, um dos distúrbios cardiovasculares mais prevalentes nos dias atuais. Altos níveis de LDL circulantes também podem ter origem genética, como na hipercolesterolemia familiar, uma doença autossômica dominante que se caracteriza pela ausência ou redução significativa nos receptores de LDL, o que causa um aumento de LDL circulante sem aumento de VLDL. 
· HDL – pode ser produzida pelo fígado ou intestino delgado e tem principalmente ApoA1. Composta majoritariamente por proteínas e pouco colesterol, tem a função de realizar o transporte reverso de colesterol, carreando esse composto da periferia para o fígado, de maneira que o colesterol não acumule perifericamente, podendo gerar danos. Esse processo é de extrema importância, pois a HDL consegue coletar colesterol dos remanescentes de quilomícrons e também dos macrófagos e células espumosas que compõem a placa aterosclerótica. Salienta-se que baixos níveis de HDL estão relacionados ao desenvolvimento de aterosclerose. 
· Essas lipoproteínas também têm a função de interagir com todas as outras lipoproteínas na corrente circulatória, trocando constituintes como apolipoproteinas e ésteres de colesterol, promovendo a maturação dos quilomícrons e fornecendo apoliproteinas para que quilomícrons e VLDL possam ativar a LPL e serem reconhecidos pelo fígado no final de sua vida. 
Metabolismo das lipoproteínas plasmáticas
· As lipoproteínas executam diversas funções e são capazes de reconhecer e se ligar a vários receptores ao longo do caminho que percorrem na correntesanguínea circulatória. Isso é possível em razão da presença de proteínas específicas que as constituem> as apolipoproteinas. 
· As apolipoproteinas são constituintes proteicos que podem: 1) nascer com as lipoproteínas no próprio local de síntese: proteínas integrais que não podem ser removidas da lipoproteína; ou 2) ser obtidas na corrente sanguínea em razão de trocas realizadas com a HDL: proteínas de superfície que podem ser transferidas. 
· Entre as funções desempenhadas pelas apoliproteinas, estão: a) componente estrutural, b) cofatores ou inibidores enzimáticos e c) ligantes de receptores. Observe a seguir as principais apolipoproteinas e sua função no metabolismo dos lipídeos. 
I. ApoA1 – associada à HDL, é responsável por ativar a lecitina colesterol aciltransferase (LCAT), que catalisa a formação de ésteres de colesterol a partir de colesterol e fosfatidicilcolina. Na partícula de HDL nascente, a LCAT converte o colesterol obtido pela HDL dos remanescentes de quilomícrons e VLDL em ésteres de colesterol, transformando a HDL nascente em HDL madura. Essa apolipoproteina também é capaz de interagir com receptores do tipo ABC, que fazem o transporte de colesterol da célula para a lipoproteína, ocasionando o retorno de colesterol da periferia para o fígado. Por esse motivo, a HDL é considerada como o “colesterol bom” e altos níveis de HDL são positivamente correlacionados à prática de exercícios físicos e menor risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. 
II. ApoB48 – associada aos quilomícrons, é a apolipoproteína que caracteriza essa lipoproteína. Sua denominação deriva do fato de que seu tamanho é 48% do tamanho da ApoB100, ou seja, ela é formada pela transcrição do mesmo gene da ApoB100, sendo ele interrompido em um ponto que corresponde a 48% to tamanho total.
III. ApoB100 – associado à VLDL, e, consequentemente, à LDL, é reconhecida pelos receptores específicos de LDL que promovem a endocitose dessa partícula para metabolização. A ApoB100 é uma das proteínas simples (apenas uma cadeia) mais longas.
IV. ApoCII – presente da HDL, que a transferase para outras lipoproteínas quando interage com elas na circulação. É capaz de ativar a LPL para que ocorra a hidrólise dos triacilgliceróis e captação dos ácidos graxos livres pelo tecido-alvo.
V. ApoE – presente na HDL, que a transferase para as outras lipoproteínas ao interagir com elas na circulação, é responsável por ligação ao receptor hepático e, consequentemente, pela depuração de VLDL e remanescente de quilomícrons da circulação. Veja na figura 2 os principais tecidos e células envolvidos no metabolismo das lipoproteínas.
Desbalanço no metabolismo das lipoproteínas pode culminar em dislipidemias
· Durante o período em que se deram os processos evolutivos que culminaram com o desenvolvimento e a evolução do corpo humano, o estilo de vida era completamente diferente (sociedade caçadora/coletora) e o alimento nem sempre disponível. Atualmente, o sobrepeso e a obesidade são tão frequentes ou mais do que a desnutrição, sendo ambos reconhecidos, junto ao diabetes melito, como graves problemas de saúde pública. 
· O excesso de tecido adiposo e de gorduras circulantes podem culminar em prejuízo para todo o corpo por favorecerem o surgimento da residência periférica à insulina e a síntese e secreção de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo. Dislipidemia é um termo genérico que se refere ao aumento de lipídeos circulantes, na forma de lipoproteínas (especialmente LDL e VLDL, sendo que a medida desta última dá uma ideia nos níveis de triglicerídeos circulantes). Geralmente, esse quadro é resultante do excesso de nutrientes (alimentação excessiva) associado à pouca atividade física (sedentarismo). Na sociedade moderna, em que os alimentos apresentam conteúdo calórico elevado, as porções servidas são cada vez maiores e há facilidade do transporte por meio do uso de automóveis, transporte coletivo, etc., é cada vez mais comum o desenvolvimento de dislipidemias mesmo durante a infância e adolescência. 
· Laboratorialmente, é possível classificar as dislipidemias nas seguintes categorias: hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, hiperlipidemia isolada (tanto colesterol quanto triglicerídeos estão elevados) e diminuição de HDL, sendo que esta pode ser isolada ou associada ao aumento do LDL ou dos triglicerídeos.
· As dislipidemias geralmente são acompanhadas de um quadro de síndrome metabólica, em que há alteração da pressão arterial, aumento dos níveis de glicemia de jejum e sobrepeso. Os principais fatores associados ao desenvolvimento da síndrome metabólica incluem o tabagismo, o alcoolismo, a ingestão calórica excessiva e doenças diversas que alteram o metabolismo energético. Um desfecho grave relacionado às dislipidemias é o desenvolvimento de plascas de ateroma, as quais podem ocluir vasos sanguíneos e causar infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. As placas são constituídas por partículas de LDL oxidadas e por células sanguíneas do sistema de defesa que, ao tentar combater a inflamação endotelial, acabam se tornando “células espumosas” e piorando o quadro. As células espumosas expressam receptores inespecíficos e captam ainda mais LDL oxidado, contribuindo para a formação da placa de ateroma. 
· Possíveis medidas para combater esse quadro de síndrome metabólica e impedir que ele culmine em diabetes e em placas de aterosclerose envolvem várias mudanças no estilo de vida. Por exemplo, deve haver aporte energético (ricos em carboidratos e em gorduras). Também deve ocorrer o abandono do sedentarismo e a adoção de atividades físicas regulares. Quando necessário, é útil fazer uso de medicamentos para controle nos processos bioenergéticos corporais devem ser bem controlados para que não se tornem ameaças ao bom funcionamento do organismo. Veja o quadro 2 a seguir:
Lipídeos e correlações clínicas
A importância dos lipídeos
· Lipídeos são uma grande classe de moléculas orgânicas que possuem estrutura química diversificada e um ponto importante em comum: são insolúveis ou pouco solúveis em solventes polares e são solúveis em solventes orgânicos (ou apolares). Eles constituem grande porcentagem dos nutrientes que ingerimos diariamente, estando presentes na dieta em algumas formas diversificadas, como, por exemplo, colesterol e vitaminas lipossolúveis. Os principais lipídeos presentes nos sistemas biológicos são ácidos graxos, triacilgliceróis, fosfolipídios, colesterol e vitaminas lipossolúveis. 
· Os ácidos graxos são ácidos carboxílicos com cadeias alifáticas de comprimento variável, que podem ser saturadas ou insaturadas. Eles são a principal fonte energética de mamíferos em termos quantitativos e, geralmente são precursores de outros lipídeos importantes, como as classes que serão citadas a seguir:
1. Os triacilgliceróis são moléculas que contém uma porção glicerol e três porções ácidos graxos, sendo cada carbono do glicerol ligado por meio de ligação éster a um ácido graxo. Eles são a forma de armazenamento de lipídeos nos mamíferos e constituem, portanto, as gotículas lipídicas do tecido adiposo, o qual também serve como isolante térmico. 
2. Os fosfolipídios são essenciais na delimitação dos compartimentos intra e extracelular (também delimitando organelas celulares). Estes lipídeos possuem porções polares (onde o grupamento fosfato está localizado) e porções apolares (referente à cadeia carbonada), sendo, portanto, anfipáticos. Sua porção apolar (insolúvel) permite a criação de uma interface entre os diferentes compartimentos. 
3. O colesterol é um composto que possui quatro anéis unidos entre si (núcleo esteroidal derivado do ciclopentanoperidrofenantreno) e mais uma cadeia lateral alifática ramificada, apresentando, assim, alta rigidez, o que permite atuar na regulação da fluidez das membranas. Além de seu papel estrutural, ele também é precursor de hormônios esteroides e de sais biliares. Observe a seguir a importância dos lipídeos nos sistemas biológicos, considerando a função desempenhada.I. Componentes estruturais de membranas – as membranas plasmáticas celulares e as membranas que delimitam as organelas são sistemas fluidos compostos por duas camadas lipídicas (bicamada lipídica), sendo a porção polar do lipídeo voltada para fora (meio aquoso, plasma sanguíneo) e a porção apolar do lipídeo voltada para dentro da membrana (de maneira que a porção apolar de cada constituinte da camada externa interaja com a porção polar de outro constituinte da camada interna).
· Entre as classes citadas anteriormente, os fosfolipídios e o colesterol são os principais constituintes lipídicos das membranas celulares. Os fosfolipideos geram outros compostos, como os esfingolipideos e glicerofosfolipídeos, que são importantes na formação da bicamada lipídica. Esse mecanismo de separação de compartimentos é importante para delimitar as células, os tecidos, os órgãos e, em última análise, o próprio corpo humano (a pele, nosso órgão externo, é o que delimita nosso corpo). Dessa forma, os componentes polares e os íons que constituem o sangue ingressarão nas células apenas através de transportadores específicos, de maneira controlada, e os componentes celulares sairão das células também apenas de maneira controlada, protegendo o conteúdo celular. 
· O colesterol tem um papel crucial na regulação da fluidez da bicamada lipídica. Seu núcleo de quatro anéis hidrocarbonados fusionados possui rotação limitada em torno das ligações carbono-carbono e, com isso, o colesterol confere rigidez à membrana. Devido à sua insolubilidade em meio aquoso, o colesterol (e também outros compostos lipídicos) deve ser transportado pelo plasma sanguíneo de maneira que fique protegido, no núcleo, de partículas chamadas de lipoproteínas. Essas lipoproteínas são constituídas, na sua superfície externa, por fosfolipídios anfipáticos e por proteínas que interagem com o meio extracelular; no seu núcleo, as lipoproteínas contêm triacilgliceróis, ésteres de colesterol e outros compostos apolares que precisam chegar a todos os órgãos, pois são necessários a todas as nossas células. Existem quatro categorias principais de lipoproteínas, a saber: quilomícron (transporta os triacilgliceróis ingeridos na dieta); lipoproteína de muita baixa densidade (VLDL – very low density lipoprotein -, responsável pelo transporte de triacilgliceróis produzidos pelo fígado); lipoproteína de baixa densidade (LDL – do inglês low density lipoprotein -, que transporta predominante o colesterol) -, que realiza o transporte reverso do colesterol da periferia para o fígado).
II. Reserva e combustível energético – os triacilgliceróis, principal forma de armazenamento de lipídeos em mamíferos, são triésteres de ácidos graxos de glicerol. Eles se diferenciam destes na molécula de glicerol. Os triacilgliceróis simples possuem um só tipo de ácido graxo ligado nos três carbonos do glicerol. Entretanto, o tipo mais comum é o triacilglicerol misto, que possui três tipos diferentes de resíduos na molécula de glicerol. A apolaridade dos triacilgliceróis parece ser uma vantagem que determinou, na evolução, o emprego destes compostos como reserva energética: por não haver ligação de hidrogênio com a água (água de solvatação), é mais vantajoso armazenar triacilgliceróis do que carboidratos (ex: forma de glicogênio), além do fato de os triacilgliceróis gerarem cerca de três vezes mais ATP do que os carboidratos (comparação entre a oxidação completa de 1 mol de ácido palmítico versus 1 mol de glicose). 
· Uma vez que haja sinalização catabólica, isto é,, glucagon e adrenalina predominantes em relação à insulina, a hidrólise dos triacilgliceróis é favorecida, e eles são utilizados como substrato energético para geração de ATP. Inicialmente, temos a atuação da lipase hormônio-sensível que age no adipócito, promovendo a hidrólise dos triacilgliceróis armazenados. Uma vez que os ácidos graxos livres estejam disponíveis, eles se ligam à albumina e são distribuídos pelo plasma sanguíneo para uso pelos tecidos.
· O uso propriamente dito dos triacilgliceróis como fonte energética depende do funcionamento da via da β-oxidação, que gera acetil-CoA e coenzimas reduzidas a partir de ácidos graxos. Para o ácido graxo ingressar nessa via, ele deve ser transportado para dentro da mitocôndria por um transportador específico chamado carnitina acil-transferase 1 (CAT1), sendo este o mecanismo de controle da via. A β-oxidação acontece na mitocôndria de vários tecidos, e ao longo da degradação do ácido graxo, ocorre a liberação de unidades de acetil-CoA, que podem ingressar no ciclo do ácido cítrico, ocorrendo assim a geração direta de NADH+H+ e FADH2, que podem doar seus elétrons no sistema respiratório mitocondrial ou sistema de transporte de elétrons, gerando alta quantidade de ATP.A peroxidação lipídica pode ocorrer em uma reação desses compostos com o oxigênio molecular ou com espécies reativas, sendo responsável pela deterioração dos alimentos (causando ranço). Fisiologicamente, ela é responsável por danos aos tecidos, podendo contribuir para o desenvolvimento do câncer, das doenças inflamatórias, da aterosclerose e do envelhecimento.
III. Moléculas de sinalização – grupo de lipídeos presentes nas células em quantidades muito pequenas que, ao contrário dos lipídeos já citados até aqui, têm papel ativo como metabólitos e mensageiros celulares, impactando no controle do metabolismo. No meio extracelular, os hormônios esteroides são potentes sinalizadores, no meio intracelular, os mensageiros lipídicos gerados em resposta à uma sinalização extracelular têm papel-chave na ativação de vias de sinalização. Outras funções igualmente importantes são atribuídas aos compostos lipídicos que funcionam como cofatores enzimáticos, como as vitaminas E e K e as quinonas lipídicas, outros, como pigmentos fotossensíveis que atuam na visão, como um derivado da vitamina A. O fosfatidilinositol e seus derivados são envolvidos na sinalização intracelular, estando presentes na membrana plasmática e sofrendo a ação de enzimas ativadas por ligantes extracelulares. Essa ação causa alterações intracelulares que executam a tarefa que o ligante extracelular estimula. 
· Um ácido graxo poli-insaturado chamado ácido araquidônico é o precursor de importantes hormônios parácrinos, os eicosanoides, que possuem efeitos relacionados à função reprodutiva, à inflamação (febre e dor), à secreção de ácido gástrico para digestão, entre outros processos fisiológicos. As vitaminas A e D também são precursores de hormônios, atuando no metabolismo do cálcio (derivado da vitamina D) e um derivado da vitamina A, além do já mencionado, atua como fator de crescimento do tecido epitelial, incluindo a pele. 
· Desta maneira, percebe-se que os lipídeos são elementos importantes no funcionamento celular e corporal. Considerando sua insolubilidade nos fluidos extracelulares, as desordens no metabolismo dos lipídeos representam danos, pois causam o acúmulo destes componentes, gerando doenças, as quais serão comentadas a seguir.
Principais patologias associadas a distúrbios do metabolismo lipídico
· As patologias associadas a distúrbios do metabolismo lipídico afetam milhares de pessoas ao redor do mundo e, constantemente, contribuem para o desenvolvimento e a progressão das doenças que se encontram no topo da lista das principais causas de morte nos países desenvolvidos: as doenças cardiovasculares. 
· Esse quadro de desequilíbrio nos lipídeos corporais frequentemente recebe o nome de dislipidemias, um termo genético que indica aumento nos níveis de lipídeos circulantes, na forma de lipoproteínas (especialmente LDL e VLDL). Geralmente, esse quadro é resultante da alimentação excessiva (excesso de nutrientes) associados ao sedentarismo. Atualmente, obtemos com facilidade alimentos que apresentam conteúdo calórico elevado, servidos em grandes porções, e há maior propensão ao sedentarismo, principalmente pela facilidade do transporte nas cidades e pela redução nos espaços físicos domiciliares, entre outros fatores. Esse cenário colabora parao desenvolvimento das lipidemias, o que culmina em prejuízo para todo o corpo, pois esse quadro favorece o surgimento da resistência periférica à insulina (maior dificuldade na utilização da glicemia pós-prandial), além da síntese e da secreção de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo, que, mesmo em baixas quantidades, estabelece um quadro crônico de inflamação de baixo grau, com impacto negativo em todo o corpo. 
· As dislipidemias podem ser classificadas em primárias são em geral devido à herança genética (Quadro I), portanto, de base muito complexa. Alguns estudos apontam que cerca de cem diferentes genes podem afetar os níveis plasmáticos do colesterol total, do LDL, do HDL e dos triglicerídeos. 
· As dislipidemias secundárias são derivadas, principalmente, do estilo de vida (dieta, tabagismo, alcoolismo, sedentarismo, entre outros fatores), bem como da concomitância à outras doenças (obesidade, hipotireoidismo, diabetes melito, síndrome dos ovários policísticos, deficiência de hormônio do crescimento) e ao uso de medicamentos (corticosteroides, isotretinoína, entre outros).
· A classificação laboratorial das dislipidemias, de acordo com Faludi, pode se dar de acordo com a fração lipídica alterada, da seguinte maneira (considerando valores de jejum):
· Hipercolesterolemia isolada – aumento isolado do LDL (LDL ≥ 160 mg/dL).
· Hipertrigliceridemia isolada – aumento isolado dos triglicerídeos (triglicerídeos ≥ 150 mg/dL).
· Hiperlipidemia mista – aumento do LDL (LDL ≥ 160 mg/dL) e dos triglicerídeos (triglicerídeos ≥ 150 mg/dL).
· HDL baixo – baixos níveis do HDL (homens < 40 mg/dL e mulheres < 50 mg/dL) isolada ou em associação ao aumento de LDL ou de triglicerídeos. 
· Não apenas as dislipidemias são resultado de desbalanço no metabolismo de lipídeos. Os erros inatos do metabolismo também atingem as enzimas responsáveis pelo metabolismo desses compostos, como as enzimas responsáveis pelo metabolismo de lipídeos de membrana. Os acometidos por estas deficiências genéticas podem apresentar atraso no desenvolvimento cerebral devido ao acúmulo de metabólitos ou até mesmo vir a óbito nos primeiros meses ou anos de vida, dependendo da enzima afetada. 
· Outras doenças de ordem genética que afetam o metabolismo dos lipídeos são as que afetam as lipoproteínas. A mais comum delas é a hipercolesterolemia familiar, em que o gene que codifica o receptor do LDL está ausento ou defeituoso. Pessoas acometidas por esta desordem geralmente apresentam altos níveis circulantes de LDL sem apresentar aumento de VLDL. Elas possuem alto rico de desenvolvimento de doenças cardiovasculares e devem fazer uso de terapia medicamentosa para auxiliar na redução do colesterol circulante. A seguir vamos conhecer alguns medicamentos disponíveis para auxiliar o tratamento destas patologias. A hipercolesterolemia está diretamente relacionada à cerca de um terço dos casos de doença cardíaca. A redução de aproximadamente 10% nos níveis de colesterol em homens de 40 anos demonstrou reduzir em 50% a chance de desenvolvimento de doença do coração em um período de cinco anos, o que aponta para a necessidade do controle dos níveis de colesterol como forma eficaz de prevenir doenças cardíacas. 
Tratamentos associados às patologias lipídicas
· Os tratamentos associados às patologias lipídicas têm como objetivo retornar os níveis de lipídeos circulantes a valores considerados fora de risco cardiovascular. Os mecanismos possíveis para isto são evitar a absorção da gordura no trato gastrointestinal ou evitar que ocorra síntese endógena de algum componente lipídico para forçar o uso dos lipídeos que já estão disponíveis a partir da dieta. 
· A partir do uso das estatinas, é possível reduzir os níveis de LDL pela inibição da síntese endógena de colesterol. No início da rota de síntese do colesterol ocorre a formação do intermediário β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), que é substrato da enzima HMG-CoA-redutase, a enzima que controla a via. 
· Esta enzima, HMG-CoA-redutase, transforma o substrato em mevalonato, composto que, quando presente em altas quantidades, inibe a atividade enzimática. Os medicamentos da classe das estatinas são análogos estruturais do HMG-CoA e promovem a inibição enzimática, regulando, assim, a via de síntese endógena de colesterol, o que contribui para maior utilização do colesterol circulante. Vários tipos celulares são capazes de regular a fluidez de sua membrana de acordo com as condições de crescimento. Por exemplo, as bactérias sintetizam mais ácidos graxos insaturados e menos ácidos saturados quando cultivadas em baixas temperaturas, em contraste às bactérias cultivadas em temperaturas mais altas. Desta maneira, independentemente da temperatura de cultivo, as membranas de bactérias têm aproximadamente o mesmo grau de fluidez. 
· Outras estratégias consistem no bloqueio de absorção intestinal do colesterol. O medicamento ezetimiba bloqueia a captação de colesterol por inibir a atividade do seu transportador no intestino, a proteína semelhante à Niemann-Pick C1, a qual faz o transporte de colesterol e sais biliares no íleo. Essa ação promove a eliminação do colesterol nas fezes e força o fígado e todas as outras células que necessitam de colesterol a usarem o colesterol circulante para suprir suas necessidades, o que contribui para a diminuição deste no plasma. Outros fármacos utilizados incluem os fibratos, como o clofibrato, a genfibrozila e o ácido nicotínico, que atuam principalmente na redução dos níveis plasmáticos de triacilgliceróis ao diminuir a secreção hepática de VLDL. 
· O uso de reninas biliares é outra alternativa para impedir a reciclagem de grande parte dos sais biliares, forçando, novamente, o fígado a fazer uso do colesterol já existente na circulação para suas necessidades. Desta maneira, conclui-se que o uso de fármacos para controle das patologias demonstra ser eficaz nos distúrbios metabólicos, especialmente se mais de uma classe é utilizada em paralelo às outras. Entretanto, é necessária uma mudança de atitude por parte do indivíduo, especialmente no controle da ingestão alimentar e na realização de exercícios físicos regulares. 
Exercício
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