Doenças pedriátricas não neoplásicas - PATOLOGIA

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Doenças genéticas:
· Sequenciamento de DNA: Medicina personalizada
· Genéticas: Alterações no DNA mas não necessariamente são congênitas
· Hereditárias: Mutações em células germinativas - familiar
· Congênita: Nascimento, nem sempre é genética (alteração do DNA) e vice-versa
Genéticas:
Mutações em genes codificantes de proteínas:
Mutação: O termo mutação refere-se a mudanças permanentes no DNA. Podem afetar tanto células germinativas quanto somáticas
· Mutações pontuais: mutação em uma única base de nucleotídeo, resultando na substituição de um aminoácido por outro na proteína. As vezes chamadas de mutações sem sentido (Miessense). Ex: Anemia falciforme - mutação da ß-globina da hemoglobina
· Mutação Frameshift: Deslocamento de leitura, a inserção ou deleção de dois pares de base altera a matriz de leitura do DNA
· Mutação por repetição de trinucleotídeos: As sequencias afetados incluem guanina (G) e citosina (C). Ex: síndrome do X frágil,
Alterações em Outros Genes Codificadores de Proteínas que não Mutações: 
· Além das alterações na sequência do DNA, os genes codificadores também podem sofrer variações estruturais germinativas e somáticas, amplificações ou deleções, translocações. Cromossomo Filadélfia t (9;22).
Alterações em RNA’s não codificantes:
Funções regulatórias fundamentais: Herança Mendeliana, hereditariedade multifatorial, anomalias numéricas ou estruturais nos cromossomos
· Distúrbios mendelianos decorrentes de mutações em genes únicos de grande efeito. Hereditária e familiar. 
· Distúrbios complexos envolvendo múltiplos genes, hereditariedade + influências ambientais, ou seja, multifatoriais. HAS, DM.
· Doenças geradas por anormalidades cromossômicas: alterações na quantidade e estrutura.
Outras doenças genéticas: genes únicos sem padrão de herança mendeliana (familiar): repetições de trinucleotídeos e mutação DNA mitocondrial.
Distúrbios Mendelianos:
 1 único gene, autossômico dominante, autossômica recessiva ligado ao X
· Inúmeros efeitos fenotípicos (pleiotropismo) – Síndrome de Marfan
· Mutações em diversos loci genéticos podem produzir o mesmo traço – Heterogeneidade genética – Ritinite pigmentosa
· Identificados na triagem pré-natal
 Síndrome de Marfan: A síndrome de Marfan é um distúrbio autossômico dominante dos tecidos conjuntivos que se manifesta principalmente por alterações em esqueleto, olhos e sistema cardiovascular. É causada por um defeito herdado em uma glicoproteína extracelular denominada fibrilina-1.
 Alta estatura, dedos alongados, subluxação bilateral do cristalino, prolapso da válvula mitral, aneurisma aórtico e dissecção aórtica.
 Síndrome de Ehlers – Danlos: As síndromes de Ehlers-Danlos (SED) são um grupo de doenças caracterizadas por defeitos na síntese ou na estrutura do colágeno. Todos são distúrbios que acometem genes únicos, porém o modo de herança abrange tanto o padrão autossômico dominante quanto o recessivo.
 Pele frágil, hiperextensível e vulnerável a traumas; articulações com hipermobilidade; e rupturas de cólon, córnea ou grandes artérias. A cicatrização tecidual é comprometida.
DOENÇAS CAUSADAS POR MUTAÇÕES EM GENES CODIFICANTES DE PROTEÍNAS RECEPTORAS OU CANAIS:
 Hipercolesterolemia Familiar: A hipercolesterolemia familiar é um dos distúrbios mendelianos mais comuns
 Fibrose Cística: diminui absorção cloreto sódio, gl sudorípara, reduz secreção de cloreto na luz intestinal e respiratória
Doenças Causadas por Mutações em Genes Codificantes de Proteínas Enzimáticas:
 Fenilcetonúria: A fenilcetonúria (PKU) resulta de mutações que causam uma importante ausência da enzima fenilalanina-hidroxilase (PAH).
 Galactosemia
 Doenças do Armazenamento lisossômico
· Doença de Gaucher
· Niemann Pick C
· Por exemplo, um fator de risco genético importante para o desenvolvimento da doença de Parkinson é o estado portador da doença de Gaucher, e virtualmente todos os pacientes com a doença de Gaucher desenvolvem a doença de Parkinson. Niemann Pick C é outra DAL ligada ao risco de desenvolvimento da doença de Parkinson. Essas relações advêm da multifuncionalidade dos lisossomos
 Doenças de Armazenamento de Glicogênio (Glicogenoses)
Doenças Causadas por Mutações nos Genes Codificantes de Proteínas que regulam o Crescimento Celular:
 Mutações que afetam esses genes, com mais frequência nas células somáticas, estão envolvidas na patogenia de tumores – supressores tumorais
 Anormalidades Numéricas
 Anormalidades Estruturais: quebra cromossômica, seguida de perda ou rearranjo de material.
· Translocação
· Isocromossomo
· Deleção
· inversão 
· cromossomo em anel
CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS:
 Os distúrbios cromossômicos podem estar associados à ausência (deleção, monossomia), ao excesso (trissomia) ou a rearranjos anormais (translocações) de cromossomos.
 Em geral, a perda de material cromossômico produz defeitos mais graves do que o ganho de material cromossômico. O material cromossômico em excesso pode se originar a partir de um cromossomo completo (como em uma trissomia), ou de parte de um cromossomo (como em uma translocação robertsoniana).
 Desequilíbrios dos cromossomos sexuais (excesso ou perda) são tolerados muito mais facilmente do que desequilíbrios semelhantes dos autossomos
 Os distúrbios dos cromossomos sexuais, em geral, produzem anormalidades sutis, por vezes não detectadas ao nascimento. A infertilidade, que é uma manifestação comum, torna-se detectável somente na adolescência.
 Na maioria dos casos, os distúrbios cromossômicos resultam de alterações de novo (em outras palavras, os progenitores são normais, e o risco de recorrência nos irmãos é baixo). A forma de translocação da síndrome de Down (descrita adiante) exibe uma exceção incomum, porém importante, a este princípio.
Distúrbios genéticos envolvendo autossomos:
 trissomias autossômicas (21, 18 e 13) e uma síndrome de deleção (síndrome Cri Du Chat – grito do gato), que é causada pela deleção parcial do braço curto do cromossomo 5.
· Trissomia do 21 = Síndrome de Down
· Trissomia do 18 = Síndrome de Edwards
· Trissomia do 13= Síndrome de Patau
Distúrbios Citogenéticos Envolvendo Cromossomos Sexuais:
 Um grande número de cariótipos anormais envolvendo os cromossomos sexuais, variando desde 45,X a 49,XXXXY, é compatível com a vida.
 Síndrome de Klinefelter: A síndrome de Klinefelter define-se como um hipogonadismo masculino que se desenvolve na presença de, ao menos, dois cromossomos X, e um ou mais cromossomos Y.
· É um homem com X a mais
 Síndrome de Turner: A síndrome de Turner, caracterizada pelo hipogonadismo primário em mulheres fenotípicas, origina-se da monossomia parcial ou completa do braço curto do cromossomo X. 45, X.
· É uma mulher, mas um dos X está com defeito
Doenças Pediátricas:
 Podem ser genéticas ou não
 São doenças exclusivas da criança (a partir de 41 semanas = criança) – fase mais letal
 Apresentação peculiar em crianças
 Entre 1-14 anos de idade, lesões decorrentes de acidentes são a principal causa de mortalidade
Anomalias Congênitas:
 Presentes ao nascimento, mas podem ter manifestações clínicas mais tarde.
 Não confirma nem exclui causa genética
· Malformações (erros na 1ª morfogênese): geralmente multifatoriais. Desenvolvimento anormal de um órgão ou mais
· Disrupções/rupturas: defeitos extrínsecos na morfogênese. Destruição secundária de um órgão ou região do corpo. Órgão que existia e deixa de existir. Bandas amnióticas
· Deformações: defeitos extrínsecos. Compressão localizada ou generalizada do feto em crescimento por forças biomecânicas anormais, levando posteriormente a uma variedade de anormalidades estruturais
· Sequências: refere-se a múltiplas anomalias congênitas que resultam de efeitos secundários de uma única aberração localizada na organogênese. O evento precipitador pode ser malformação, deformação ou ruptura/disrupção. Ex: Oligohidrâmnio
· Síndrome de malformação refere-se à presença de vários defeitos que não podem ser explicados com base em um único erro precipitador na morfogênese. Essas síndromes com mais frequência advêmde uma única condição causadora (p. ex., infecção viral ou anomalia cromossômica) que afeta simultaneamente diversos tecidos.
· Agenesia. Atresia (malformações específicas)
· Causas genéticas: síndrome de Down e outras trissomias, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter
· Influências ambientais: vírus, drogas, radiação (Disrupções). Rubéola, talidomida, tabagismo, diabetes.
Infecções Perinatais:
Infecções do feto e neonato:
· Ascendentes: bacterianas, virais
· Transplacentárias - corrente sanguínea: hepatite B, HIV, Toxoplasmose, malária, bactérias. STORCH (sífilis, toxo, rubéola, CMV, herpes e outros como treponema), no início da gravidez produz sequelas crônicas (restrição do crescimento, retardo mental, catarata e anomalias cardíacas congênitas). Em estágios mais avançados da gravidez - lesões teciduais, acompanhadas de inflamação (encefalite, coriorretinite, hepatoesplenomegalia, pneumonia e miocardite). Zika.
Prematuridade:
Prematuridade: menos de 37 sem, 2ª causa mais comum de mortalidade. Pesam abaixo do normal, < 2.500g. 
· Ruptura prematura das membranas pré-termo
· infecção intrauterina que leva à inflamação das membranas placentárias (corioamnionite)
· Anormalidades estruturais do útero, do colo uterino e da placenta
· Gestações múltiplas (p. ex., gravidez de gêmeos)
A imaturidade dos sistemas de órgãos nos bebês prematuros os torna especialmente vulneráveis a várias complicações importantes:
· Síndrome da Angústia respiratória – Doença da Membrana hialina
· Enteroclise necrosantes
· Septicemia
· Hemorragia intraventricular e de matriz germinativa
· Sequelas a longo prazo (atraso de desenvolvimento)
Restrição de crescimento:
 A termo, mas com baixo peso.
· ANORMALIDADES FETAIS: reduzem crescimento potencial intrínseco dos fetos – distúrbios cromossômicos, anomalias congênitas e infecções congênitas. STORCH.
· ANORMALIDADES PLACENTÁRIAS: comprometimento da irrigação sanguínea útero - placentária. Placenta prévia, descolamento, infartos
· FATORES MATERNOS: pré-eclâmpsia, hipertensão crônica, trombofilias, narcóticos, álcool, tabaco, desnutrição, teratógenos
Síndrome da Angústia respiratória do Recém-nascido:
 Também chamada de doença da membrana hialina, 60% nascem com menos de 28 semanas. Comum no sexo masculino, diabetes materno e cesáreas
 O defeito fundamental na SAR é a incapacidade do pulmão imaturo de sintetizar surfactante suficiente
 O surfactante é sintetizado por pneumócitos tipo II e, com a primeira respiração do bebê sadio, prontamente reveste a superfície dos alvéolos, reduzindo a tensão superficial e, assim, diminuindo a pressão necessária para manter os alvéolos abertos.
 Em pulmão deficiente em surfactante, os alvéolos tendem a colapsar, e um esforço respiratório relativamente maior é necessário com cada respiração para abrir os alvéolos. O bebê se cansa rapidamente de respirar, e uma atelectasia generalizada se impõe. A hipóxia resultante desencadeia uma sequência de eventos que levam ao dano epitelial e endotelial e, por fim, à formação de membranas hialinas
 Corticosteroides liberam surfactante, insulina bloqueia a liberação.
 Trabalho de parto aumenta produção de surfactante.
 Pulmões de tamanho normal, mais pesados, "sem ar", arroxeado
Microscopicamente: alvéolos mal desenvolvidos e colabados. Desde debris até membrana hialina eosinofílica em alvéolos e bronquíolos (membrana contém células epiteliais necrosadas e proteínas). Pouca reação inflamatória NF. Reparo, proliferação pneumócitos II e fibrose - na dependência de quantos dias se passarem.
Enterocolite necrosante:
 A enterocolite necrosante (ECN) ocorre mais comumente em lactentes prematuros, sendo que a incidência da doença é inversamente proporcional à idade gestacional.
 Além da prematuridade, a maioria dos casos está associada à alimentação enteral, sem bactéria específica associada
 Associada a mediadores inflamatórios: fator de ativação plaquetária - aumento na permeabilidade da mucosa
 Mais comum em íleo terminal, ceco e cólon direito
 Distendido friável e congesto, ou gangrenoso. Perfuração. Sangue, distensão abd, colapso circulatório. 
 Radiografias abdominais - gás na parede intestinal (pneumatose intestinal)
 necrose de coagulação transmural ou da mucosa. Ulceração, colonização bacteriana, bolhas gasosas submucosas. Após episódio agudo - reparo, granulação, fibrose.
Síndrome da morte súbita infantil:
 a morte súbita de um lactente com menos de 1 ano de idade, que permanece sem explicação mesmo após investigação plena, incluindo-se a realização de necrópsia completa, exame do local da morte e revisão do histórico clínico
 Muitos casos de morte súbita infantil são atribuídos a causas anatômicas ou bioquímicas no momento da necrópsia - MORTE SÚBITA INFANTIL INESPERADA.
 A SMSI em um irmão mais velho está associada a um risco relativo de recorrência cinco vezes maior; nestas circunstâncias, é preciso descartar, com cautela, o abuso infantil.
 A hipótese mais convincente é a de que a SMSI reflete um atraso no desenvolvimento do despertar e do controle cardiorrespiratório.
 Pode se relacionar com dormir em posição de decúbito ventral, dormir em superfícies macias e estresse térmico.
Hidrópsia fetal:
 Acúmulo de líquido de edema no feto durante crescimento intrauterino
 inúmeras causas: anemia hemolítica por incompatibilidade RH
 Imune: doença hemolítica induzida por anticorpos no recém-nascido que é causada pela incompatibilidade de grupos sanguíneos entre mãe e feto.
· feto herda determinantes antigênicos das hemácias do pai estranhos à mãe
· hemólise clinicamente significativa - grupos sanguíneos Rh e ABO
· hemácias fetais podem chegar à circulação materna no último trimestre de gravidez, quando o citotrofoblasto não se encontra mais presente como barreira, ou durante o nascimento (sangramento feto-maternal)
· mãe fica sensibilizada contra antígenos estranho e produz anticorpos que, em gestações futuras, conseguem atravessar livremente a placenta até o feto, onde geram a destruição das hemácias
· anemia progressiva no feto leva à isquemia tecidual, à insuficiência cardíaca intrauterina e ao acúmulo de líquido periférico (edema)
 Não imune: Causadas por defeitos cardiovasculares, anomalias cromossômicas e anemia fetal
· Tanto defeitos cardiovasculares estruturais como anormalidades funcionais do coração (isto é, arritmias) podem resultar em insuficiência cardíaca intrauterina e hidropsia. Dentre as anomalias cromossômicas, o cariótipo 45,X (síndrome de Turner) e as trissomias 21 e 18 estão associadas a hidropsia feta
· Anemias fetais com causas que não sejam as incompatibilidades de Rh ou ABO também podem levar à hidropisia: α-talassemia homozigótica
· Infecção transplacentária: parvovírus B19.
A hiperbilirrubinemia induzida por hemólise pode resultar em kernicterus nos gânglios basais e no tronco encefálico, particularmente em lactentes prematuros.
Morfologia – hidropsia:
Depende da gravidade e etiologia:
· Coleções líquidas pleurais, peritoneais, região posterior da nuca. Dependendo da situação, os bebês podem ser natimortos, morrer nos primeiros dias de vida ou se recuperar por completo
· características dismórficas sugere anormalidades cromossômicas constitucionais subjacentes; o exame post-mortem pode evidenciar uma anomalia cardíaca.
· Nas hidropisias associadas à anemia fetal, tanto o feto quanto a placenta encontram-se caracteristicamente pálidos; na maioria dos casos, o fígado e o baço encontram-se aumentados como consequência da insuficiência cardíaca e da congestão. Além disso, a medula óssea apresenta hiperplasia compensatória dos precursores eritroides (a anemia aplásica associada ao parvovírus é a principal exceção) e ocorre hematopoese extramedular no fígado, no baço e, possivelmente, em outros tecidos, como rins, pulmões, linfonodos e até coração.
Tumores e lesões semelhantes a tumores na infância:
As neoplasias malignas são a segunda causa mais comum de morte de crianças entre as idades de 4 e 14 anos.
 Heterotopia ou Coristoma: células normais em locais anormais- tecido pancreático no estômago ou delgado. Adrenais no fígado, pulmões, ovário.
 Hamartoma: crescimentos excessivos, localizados de células próprias do órgão. Não reproduzem arquitetura norma