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Definições importantes 
Pergunta› Formação equipe e definição dos objetivos› Síntese química do fármaco› Teste de eficácia e segurança in vitro e in vivo› Formulação, simulação produção larga escala, uso crônico em animais › Documentação entregue à ANVISA para aprovação› Fase 1- humanos saudáveis Fase 2- doentes › Fase 3- grandes ensaios clínicos em muitos pacientes › Resultados dos testes para ANVISA› Aprovação e comercialização › Fase 4-Farmacovigilância
Grupamento farmacofórico: Grupo de átomos para ação terapêutica responsável pela atividade da molécula, subunidades estruturais, fragmentos moleculares responsáveis pela atividade farmacológica
Grupamento Auxofórico: grupamentos funcionais capazes de apresentar sítios de interação que promovem o reconhecimento molecular do fármaco com biorreceptor; soma-se ao reconhecimento primário do farmacofórico.
Grupamento Toxicofórico: grupo, fragmento ou subunidade responsável direta ou indiretamente pela resposta tóxica aos fármacos
Centro assimétrico: é um átomo de carbono ligado a 4 ligantes diferentes (radicais, grupos funcionais); sempre será saturado; pode também ser chamado de quiral
IC50: é a concentração de composto requerida para reduzirem 50% a atividade enzimática; está relacionada com a potência do fármaco
Ópio
· Extraído da Papaver somniferum
· Foi batizado de a alegria do pobre (tirava dor e fome e causava sonolência)
· Em 1904 foi isolada a morfina, principal componente ativo do ópio
· Analgésico muito potente
· Heroína analgesia - dos soldados no Vietnã com membros amputados - poder de vício 20 x maior que morfina - maior Lipofilicidade – atravessa BHE mais facilmente
Papaverina
· Alcalóide benzilisoquinolínico encontrado no ópio
· Espasmolítico e vasodilatador
· Inicialmente expectorante e depois tratamento da disfunção erétil como injeção intrapeniana
Curare
· Veneno que os índios aplicavam na ponta das flechas para caçar/pescar composto pelo extrato bruto cru de cascas/raízes de diversas plantas amazônicas
· Alcalóide BIS BENZIL TETRA IDRO QUINOLÍNICO complexo com sal de amônio quaternário solúvel em água, (+)tubocurarina
· Exerce bloqueio competitivo dos receptores colinérgicos na placa - motora inspirou o surgimento dos bloqueadores ganglionares e relaxantes musculares
Pilocarpina
· Encontrada no Pilocarpus jaborandi (Rutácea)
· Alcalóide imidazólico com atividade colinérgica (receptores muscarínicos da acetilcolina glaucoma)
Emetina
· Alcalóide tetraidroisoquinolínico isolado da C. ipecacuanha e C. acuminata
· Amebicida muito usado no tratamento de desinterias
· Antiemético e expectorante
Paclitaxel(Taxol ®)
· Casca da árvore Taxus brevifolia Nutt - em 30 anos conseguem começar a utilizar o Taxol ® para tratamento de câncer de ovário
· Atua através do bloqueio da divisão celular por alterar a dinâmica microtubular
· Novo mecanismo farmacológico de intervenção na proliferação celular
Podofilotoxina
Familia Podophyllum sp
Purgante inicialmente depois atividade citotóxica
Mescalina
· Estruturalmente relacionada à dopamina (feniletilamina) – agonista de receptores adrenérgicos centrais
· Isolada do peiote (cactos - Lophophora williamsii)
· Inicialmente como inibidor do apetite depois alucinógeno
Efedrina
· Estruturalmente relacionada à adrenalina (porém sem hidroxilas catecólicas) (Ephedra spp.)
· Usada há 5 000 anos pelos chineses como simpaticomimético - depois broncodilatador na asma e descongestionante nasal
Ginkgolídeos
· Terpenos polioxigenados do extrato da árvore Ginkgo biloba
· Antitrombóticos - antagonistas dos receptores do fator de ativação plaquetária (PAF)
· PAF mais potente indutor da agregação plaquetária, causa broncoconstrição, hiper-reatividade pulmonar e hipotensão
Gossipol
· Derivado fenólico presente no óleo da semente do algodão Gossypium sp
· Contraceptivo masculino! Inibidor reversível da espermatogênese
· Recentemente apresentou propriedades antivirais herpes genital (estimula a biossíntese de interferons)
· Apresenta antropoisomerismo (propriedades quirais em ligantes que não possuem centro estereogênico)
· Ligação de hidrogênio intramolecular › anel lactol
Produtos naturais não vegetais
· Produtos naturais identificados em diversas espécies de fungos
· Exemplo principal é a penicilina G
· Avermectina B1 - macrolideo isolado de Streptomyces sp. – anti-helmíntico de amplo espectro inclusive para o Schistosoma mansoni.
· Derivados antraciclínicos de Streptomyces sp são potentes antineoplásicos – daunorubicina
Daunorubicina
Grupo farmacofórico 
Fármacos sintéticos
· Representam ~85% dos fármacos disponíveis
· Geralmente são aquirais
· Possuem mais de um heteroátomo entre átomos de nitrogênio, enxofre, oxigênio, cloro e flúor
· Atuam mais como inibidores de enzimas e antagonistas de receptores
Fármacos que pesam ouro
· 5 fármacos totalizam 2716,5 uma (unidades de massa atômica) e valem 37,3 bilhões em vendas (2006)
· Cada u m a desses fármacos =13.730.904 dólares
· Atorvastatina, clopidogrel esomeprazol seretide e sinvastatina
· OBS: associação de fármacos já conhecidos têm ganhado força (seretide: salmeterol + fluticazona)
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Resumo
Acidez e basicidade
Ácidos de Bronsted-Lowry
›São substâncias que se ionizam em soluções aquosas para formar íons hidrogênio, aumentando a concentração de íons H+(aq). Uma vez que o átomo de hidrogênio possui apenas um elétron, H+ é simplesmente um próton. Portanto, os ácidos são comumente chamados doadores de prótons
› É uma espécie que contém um átomo de H ácido, isto é, um átomo de H que pode ser transferido na forma do núcleo, o próton, a outra espécie, que age como base
› Uma substância só pode agir como um ácido na presença de uma base que possa aceitar os prótons ácidos
› Um ácido não cede apenas o seu H ácido, o próton é transferido para a base
Ex: HCl+H2O---›H30+Cl-
· HCl transfere imediatamente um íon H+ para uma molécula de H2O vizinha, que vai atuar como base nesse caso
· Como, no equilíbrio, praticamente todas as moléculas de HCl doam um H+ para a molécula de H2O, HCl é classificado com o um ácido forte
· Cl- está desprotonado
· H3O+ é o íon hidrônio
· As moléculas de diferentes ácidos podem ser ionizadas, produzindo diferentes números de íons H Tanto HCl como HN03 são ácidos monopróticos os quais produzem um H por molécula de ácido
· O ácido sulfúrico, H2S04 é um ácido diprótico o que produz dois H por molécula de ácido A ionização do H2SO4 e outros ácidos dipróticos acontecem em duas etapas
H2SO4 ---› H+ + HSO4-
HSO4- ‹-----› H+ + SO4 2-
· Apesar de H2S04 ser um eletrólito forte, apenas a primeira ionização é completa Portanto, soluções aquosas de ácido sulfúrico contêm uma mistura de H+ (aq), HS04- (aq) e S042-(aq)
Ácido forte – está completamente desprotonado em solução
Ácido fraco –está parcialmente desprotonado em solução 
· Alguns dos ácidos mais comuns são fortes
· Três dos ácidos mais fortes resultam da combinação de um átomo de H e um átomo de halogênio (exceção: HF–ácido fraco, mas extremamente reativo)
· Alista de ácidos fortes é muito pequena; a maioria dos ácidos é fraca
· A base fraca mais comum é NH3 que reage com água para formar íons OH-
· Uma molécula contendo H transferirá um próton apenas se a ligação H-X for polarizada da seguinte forma:
· Um segundo fator que ajuda a determinar se uma molécula contendo uma ligação H-X doará um próton é a força da ligação. Ligações muito fortes são menos facilmente dissociadas do que as mais fracas
· Um terceiro fator que afeta a facilidade com a qual um átomo de hidrogênio ioniza se a partir de H-X é a estabilidade da base conjugada, X-. Em geral, quanto maior a estabilidade da base conjugada, mais forte é o ácido. 
Bases de
Bronsted Lowry
· São substâncias que aceitam (reagem com) íons H+ . Elas produzem íons H+ hidróxido (OH quando dissolvidos em água
· Têm um par de elétrons livres ao qual o próton pode se ligar
· Compostos iônicos de hidróxidos, como NaOH, KOH e Ca(OH)2, estão entre as bases mais comuns. Quando dissolvidos em água, dissociam-se em seus íons componentes,introduzindo íons OH- na solução.
· Compostos que não contêm íons OH- podem também ser bases. Por exemplo, a amônia (NH3 ) é uma base comum Quando adicionada à água, aceita um íon H da molécula de água e, consequentemente, produz um íon OH- :
· NH3, por ser uma molécula neutra, possui poder de retirar elétrons menor do que um íon carregado negativamente, então apenas uma pequena porção de NH3 é convertida em NH4+.
· Por isso, a amônia é considerada uma base fraca
Base forte – está completamente protonada em solução
Base fraca - está parcialmente protonada em solução
· Ácido conjugado - é a espécie produzida quando uma base aceita um próton
Base aceita H+-----› ácido conjugado
· Base conjugada é a espécie produzida quando um ácido doa um próton
Ácidodoa H+ -----› base conjugada
· Quanto mais facilmente uma substância doa um próton, menos facilmente sua base conjugada o aceita 
· Analogamente, quanto mais facilmente uma base aceita um próton, menos facilmente seu ácido conjugado o doa 
· Em outras palavras, quanto mais forte o ácido, mais fraca sua base conjugada quanto mais forte a base, mais fraco é seu ácido conjugado
· Os ácidos fracos dissociam se apenas parcialmente em solução aquosa e, consequentemente, existem em solução como uma mistura de moléculas de ácido e íons constituintes 
· As bases conjugadas de ácidos fracos mostram ligeira habilidade para remover prótons da água .(As bases conjugadas de ácidos fracos são bases fracas)
Ácidos e bases de Lewis
· Ácido de Lewis é um receptor de par de elétrons incluem moléculas que têm um octeto incompleto de elétrons
· Base de Lewis é um doador de par de elétrons tudo que é uma base no sentido de Bronsted Lowry (um receptor de próton) é também uma base no sentido de Lewis (um doador de par de elétrons) Entretanto, na teoria de Lewis, uma base pode doar seu par de elétrons para outras espécies químicas além de H+
Quem é o ácido e quem é a base de Lewis na reação água com dióxido de carbono?
1. H2O doa par de e- (base de Lewis) 
2. CO2 recebe par de e- (ácido de Lewis)
1. Íon óxido (O2- ) doa par de e- (base de Lewis)
2. H2O recebe par de e- (ácido de Lewis)
1. Amônia doa e- (base de Lewis)
2. H2O recebe e- (ácido de Lewis)
	
	Bronsted Lowry
	Lewis
	Ácido
	Doador de H+
	Aceptor de H+
	Base
	Receptor de par de e-
	Doador de par de e-
Hidrocarbonetos
Podem ser
· Aromáticos têm um anel de benzeno em sua estrutura (arenos)
· Alifáticos não têm um anel de benzeno em sua estrutura (alcano/ alqueno/Alcino)
Hidrocarbonetos alifáticos
Podem ser:
· Saturados - não possuem ligações múltiplas C - C (alcanos)
· Insaturados - possuem ligações duplas ou triplas C - C (alqueno/alquino)
1. 3-Etil-hexano
2. 2,2-Dimetil-butano 
3. 2,2,3-Trimetil- butano
4. 1-etil-2 metil-ciclo-pentano
Hidrocarbonetos aromáticos
Geralmente são compostos por um anel benzeno
Quando o benzeno é um substituinte é chamado de fenila
Quando existe substituinte na posição 1 do anel benzênico, as posições 2 3 e 4 são chamadas de orto meta e para
a) 1-etil-3-metil-benzeno
b) 1,2-dimetil-benzeno (ou orto dimetil benzeno ou orto xileno)
c) 1,3 dimetil benzeno (ou meta dimetil benzeno ou meta xileno)
d) 1,4 dimetil benzeno (ou para dimetil benzeno ou para xileno)
Hidrocarbonetos aromáticos
· Enquanto os alquenos participam de reações de adição, os arenos sofrem mais reações de substituição com as ligações π do anel benzênico se mantendo intactas (elétrons π deslocalizados no anel benzênico são muito estáveis não estão disponíveis para formar novas ligações σ)
· Por exemplo, o bromo se adiciona facilmente à ligação dupla de um alqueno, enquanto reage com benzeno na presença de um catalisador e não afeta as ligações do anel substitui um átomo de H para dar o bromo benzeno
· 
· 
Substituição eletrofílica
Bromação do benzeno
· brometo de ferro (ácido de Lewis – receptor e-) se liga ao bromo (base de Lewis) → átomo de bromo mais externo com carga parcial positiva (eletrófilo forte)
· 2) adição eletrofílica → ataque de uma região com alta densidade de elétrons para formar intermediário com carga +
· 3) os elétrons π deslocalizados formam um arranjo muito estável-›um átomo de H é retirado do anel por um átomo de Br do complexo FeBr 4-
· Com isso reestabelece se a deslocalização dos elétrons π do anel e o FeBr3 está disponível para ativar outra molécula
· Nitração do benzeno de Br
Substituição eletrofílica
· Alguns grupos ligados ao anel podem acelerar ou retardar a substituição eletrofílica 
· Grupos doadores de e- para o anel aceleram a substituição eletrofílica a ponto de não precisar de catalisador para que a reação ocorra
· Grupos retiradores de e- do anel retardam a substituição eletrofílica
Grupos doadores de e-
· NH2, OH, Cl, Br
· Todos têm um par isolado de elétrons no átomo vizinho ao anel
· Formam preferencialmente produtos orto e para orientados
Grupos retiradores de e-
· COOH, NO2, CF3, C≡N
· Substituinte muito eletronegativo→ puxa e- pra si 
· Ou substituinte que remove e- por ressonância
· Não possuem par de e- isolado no átomo vizinho ao anel
· Produtos meta
 
 Halogenoalcanos
· São alcanos em que pelo menos um átomo de H foi substituído por um átomo de halogênio
· As ligações carbono halogênio são polares--› o carbono que se liga ao halogênio se torna parcialmente positivo---› suscetível à ataque nucleofílico (nucleófilo substitui halogênio)
· Ex bromo metano sofre hidrólise em água para dar metanol e íon brometo
Álcoois
· São compostos orgânicos que contêm um grupo OH que não está diretamente ligado a um anel benzeno ou a um grupo C=O
· Podem perder o próton da OH em certos solventes, mas suas bases conjugadas são tão fortes que eles não são ácidos em água 
· Podem ser nomeados de 3 formas:
· -ol à raiz do hidrocarboneto precusor ( etanol, 1 propanol (CH3CH2CH2OH), 2 propanol (CH3CH(OH)CH3 )
· nomeie o hidrocarboneto precursor como um grupo e acrescente álcool (álcool metílico (CH3OH), álcool etílico (CH3CH2OH))
· Nomeie o grupo OH como um substituinte e use o prefixo hidroxi (2 hidroxi-butano = CH3CH(OH)CH2CH3 )
· São divididos em 3 classes de acordo com o número de grupos orgânicos ligados ao átomo de C que contém o grupo OH
Éteres
· É um composto orgânico com fórmula R O R, em que os dois R são grupos alquila
· Não são muito reativos
· Não são muito solúveis em água pois tem menor capacidade de formar ligações de H com as moléculas de água
Fenóis
· É quando um grupo hidroxila se liga diretamente a um anel aromático
· São ácidos fracos
· A ressonância do ânion do fenol deslocaliza a carga negativa da base conjugada do fenol e estabiliza o ânion (base conjugada mais fraca do que de um álcool → ácido do fenol mais forte que de álcool)
Aldeídos e cetonas
· No aldeído o grupo carbonila está sempre na extremidade da cadeia carbônica (-CHO)
· Na cetona o grupo carbonila está em qualquer outra posição da cc (-CO-)
Ácidos carboxílicos
· Grupo carboxila (carbonila OH) é o grupo funcional dos ácidos carboxílicos COOH)
· São ácidos fracos
· Ex ácido acético (CH 3 COOH)
Ésteres
· Decorrem da reação de um ácido carboxílico e um álcool por condensação
· Ex : ácido acético + etanol  acetato de etila + água
Aminas, aminoácidos e amidas
· Amina é derivada de um NH 3 em que um dos H foi substituído por um grupo orgânico
· O grupo amino NH 2 é o grupo funcional das aminas
· Existe ainda o íon quaternário de amônia R4N+ em que até 3 dos grupos R (que podem ser todos diferentes) podem ser substituídos por átomos de H
· Ex tetrametilamônio (CH3 )4N+ vs trimetilamônio (CH3 )3NH-
· As aminas são bases fracas, mas os íons quaternários de amônio com pelo menos 1 átomo de H ligado ao átomo N são, em geral, ácidos
· Um aminoácido é um grupo que contém um grupo amino e um grupo carboxila tem um grupo básico e outro ácido na mesma molécula
· Em solução aquosa se apresentam como íon duplo ( zwitteríon ), no qual o grupo amino está protonado e o grupo carboxila desprotonado
· Ex : +H3NCH2CO2-
· Amida é quando há condensação de uma amina com um ácido carboxílico(R-CO-NHR)
· 
Estereoisômeros
As moléculas têm a mesma conectividade, mas os átomos têm arranjos diferentes no espaço . Um dos tipos de estereoisômeros são os isômeros geométricos 
Isômeros geométricos os átomos têm arranjos diferentes em cada lado da ligação dupla ou acima e abaixo de um anel ciclo alcano
Isômeros ópticos
São objetos que não se sobrepõem a sua imagem em um espelho
Carbono é quiral 4 grupos distintos estão ligados a ele 
Uma molécula quiral e sua imagem no espelho formam um par de enantiômeros
Os enantiômeros tem propriedades químicas idênticas exceto quando reagem com outras moléculas quirais
Diferem em uma propriedade física moléculas quirais têm atividade óptica (podem girar o plano da luz polarizada)
Se uma molécula gira o plano da luz polarizada no sentido horário, então sua imagem especular vai girar no sentido anti-horário
Isômeros ópticos
Geralmente os compostos químicos são comercializados como misturas racêmicas (misturas de enantiômeros em proporções iguais)
As células geralmente conduzem à formação de apenas um dos enantiômeros
Estratégias de otimização de fármacos 
Temos o trabalho de otimizar os fármacos porque assim que ele é descoberto está longe de ser o ideal,apessar de poder esta produzindo o efeito que se espera muitas vezes ele pode possuir :
· Baixa atividade 
· Pouca seletividade 
· Muitos (++++) efeitos coletarias 
· Dificuldade de síntese 
A variação de substituintes de alquila pode acontecer para que gerar essa otimização ela é:
· Relativamente fácil realizar a troca de substituinte alquila de éteres, aminas, ésteres e amidas.
· Para isso em um fármaco que a alquila já está interagindo comum bolsão hidrofóbico , talvez podemos aumentar o tamanho e volume dos grupamentos com a intenção de aumento da interação entra fármaco receptor
· Podendo assim preencher melhor esse bolsão hidrofóbico 
· Com o aumento dessa grupamento alquila podemos melhorar a seletividade de um fármaco para se ligar em um determinado receptor
· Se o fármaco interage com dois receptores, ao aumentar o grupamento alquila, pode evitar que o fármaco se ligue a um deles e, assim reduzir os seus efeitos colaterais 
· Ex: isoprenalina é uma análogo da adrenalina onde um grupo metila foi substituído por uma isopropila -› seletividade para receptores β- adrenérgico (vs α-adrenérgico) 
1. Variação de substituintes – anéis aromáticos
· Variação da posição dos substituinres no anel aromático pode aumentar muito a afinidade de um medicamento 
· Pode também ocasionar mudanças na distribuição eletrônica / interatividade da molécula:
· O grupo nitro na posição para torna a amina uma base mais fraca e diminui a chance de receber o próton 
· Na posição meta, o grupo amina tem maior probabilidade de interagir com a biomacromolécula
· Se a distribuição dos substituintes no anel já está ideal, pode-se começar a variar os substituintes em si 
· Por exemplo, se for benéfico para a molécula ter um grupo retirador de e-, pode-se substituir um grupo metila por um cloro 
· A variação de substituintes alquila e aromáticos está suscetível aos estudos de QSAR
OBS!
· A variação de substituintes geralmente é realizada trocando – se grupo de cada vez 
· Isso não considera o efeito sinérgico que um substituinte pode ter com o outro 
· Dois substituintes isoladamente podem reduzir a atividade de um fármaco, mas combinados podem aumentar em muito esta atividade 
2. Extensão da estrutura molecular 
· Envolve a adição de substituintes no intuito de aumentar a interação do fármaco com a biomacromolécula 
· Muitas vezes o receptor possui sítios de ligação não-aproveitados na interação fármaco – receptor 
· Grupos alquila são utilizados para tentar maior interação com regiões hidrofóbicas da biomacromoléculas 
· Grupos polares são acrescentados no intuito de promover mais uma ligação de H ou iônico entre o fármaco e a biomacromolécula 
· As estratégias de extensão da estruturas molecular são utilizadas para aumentar a interação entre F e biorreceptor, aumentando, assim a atividade biológica do mesmo 
PORÉM
· Anaova interação pode ser capaz de converter um agonista em um antagonista 
· A nova interação pode induzir um encaixe diferente daquele necessária para ativar o receptor -› o antagonista então se liga a uma conformação inativa do receptor e bloqueia o acesso do agonista endógeno
· Algumas moléculas têm dois grupos importantes de interações F-R separados por uma cadeia carbônica 
· Esta cadeia pode não ter o tamanha ideal para que a interação seja eficaz. Pode-se, então, promover o encurtamento ou a extensão dessa cadeia para melhorar a interação e, com isso, otimizar a ação do fármaco 
Imagem 
3. Extensão/encurtamento de anel 
· Se uma molécula tem uma ou mais anéis importantes para sua atividade é importante sintetizar análogos em que um desses anéis seja contraídos ou expandidos 
· Expandido ou contraindo um anel pode colocar os anéis (e sus substituintes) em diferentes posições, o que pode melhorar as interações com regiões específicas da biomacromoléculas 
Duas Imagem 
Exemplo seria a Cilazaprilat
4. Variação de anel 
· Estratégia muito comum: faz-se a substituição do anel original por uma gama de outros anéis apresentado diferentes tamanhos e posições do heteroátomo 
· Muitos vezes é apenas para vencer barreiras patetarias (me too),mas por vezes é uma estratégia que aumenta atividade, seletividade e reduz os efeitos coletarias (me better)
· Ex: esse antifúngico atuava em enzimas humanas e dos fungos; substituição do anel imidazol pelo 1,2,4-triazol resultou em maior seletividade para a forma fúngica da enzima 
· Uma vantagem de trocar um anel aromático por um heteroaromático é que possibilita uma interação adicional de H com a biomacromolécula
5. Fusão de anéis 
· Pode levar ao aumento de interações ou na seletividade 
· Ex: troca das sistemas de anis levou á seletividade dos β-bloqueadores-› pode ser devido ao a receptor βpossuir um sítio de interação de van der Waals maior do que o α e, por isso, interage mais com com o pronethalol do que com adrenalina 
· Ou porque o anel naftaleno é estericamente volumoso demais para o receptor α e na medida certa para o β
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6. Bioisosterismo
· Refere-se a compostos ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes capazes de apresentar atividade biológicas similares 
· Muito utilizado quando um grupamento farmacofórico apresenta algum tipo de toxicidade 
· É uma estratégia de modificação molecular de um composto protótipo baseada na troca de determinados fragmentos apresente propriedades físico-químicas similares
Objetivos 
· Melhora de propriedade farmacocinéticas( absorção, distribuição, metabolismo e eliminação; solubilidade, estabilidade química) ou farmacodinâmicas (afinidade, eficácia e especificidade e reduzir efeitos colaterais/toxicidade) para otimizar ação de um fármaco
· Melhor do perfil farmacodimanâmico de uma substância a partir de um screening cego robotizado in vitro(HTS) de coleções de milhares de substâncias (quimiotecas ),visando transformá-lo em um candidato a novo composto –protótipo ,ais promissor e atraente em termos terapêuticos 
· Pra ultrapassar barreiras petentárias de determinada substâncias de interesse terapêutico - usando na indústria para buscas compostos estruturalmente análogos a um fármaco inovador de indústria concorrente
Parâmetros importantes 
· Estrutural ; se a parte a ser trocada por um bioisóstero tem um papel estrutural em manter as funcionalidades da moléculas em um geometria particular, então o tamanho,a forma e a formação de ligações de hidrogênio serão importantes 
· Interação com um receptor :
· Se a parte a ser trocada por um boiosóstero estiver envolvida numa interação específica com um receptor ou uma enzimaentão todos os parâmetros excetos hidrofilicidade e lipossolubilidade serão importantes;
· Farmacocinética: se a paret a ser trocada for importante para o absorção, transporte ou excreçãoda substancia, então Lipofilicidade, hidrofilicidade, pka e ligação de hidrogênio serão importantes;
· Metabolismo: se a parte a ser trocada por um bioisóstero está envolvida no bloqueio ou na ativação do metabolismo, então a reatividade química será importante 
Bioisosterismo permite variação 
· Tamanho da molécula ]forma da molécula (ângulo de ligação, hidridização)
· Distribuição eletrônica (polarizabilidade, dipolo, carga, efeitos indutivos)
· Lipossolubilidade (logP)/ hidrofilicidade(dissolução)
· Pka- grau de ionização
· Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades estruturais bioisostéricas (antecipar alterações na biotransfomação – alteração na toxicidade relativa dos principais metebólitos)
· Fatores conformacionais (capacidade de fazer ligações de H inter e interamoleculares )
Como fazer direito
· Conhecimento minucioso das contribuições farmacofóricas de suas subunidades moleculares 
· Elucidação das vias de inativação metabólica
· Principais fatores estruturais determinantes das propriedades físico-químicos que regulam sua biodisponibilidade e seus efeitos adversos diretos ou não (p/ permitir uma previsão abrangente quando da definição da relação bioisostérica ser empregada na modificação molecular pretendida)
Histórico
· 1919- Langmuir: isosterismo; átomos ou grupos de átomos com estrutura eletrônica e propriedades físico-químicas similares; comparava substâncias contendo átomos com mesmo número de valência: isoeletrônicos
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Flashback
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· 1925 – Grimm e a regra do hidreto: a adição de um átomo de H com um par de elétrons (hidreto) a um átomo fornece um pseudo - átomo apresentando as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da tabela periódica do átomo inicial
· 1932 – Erlenmeyer e Hinsberg ampliaram o conceito de isosterismo:
· Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada periférica de elétrons pode ser considerada idêntica
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· 1951 – Friedman introduziu o conceito de BIOisosterismo:
· Fenômeno observado entre substâncias estruturalmente relacionadas que apresentam propriedades biológicas similares ou antagônicas em um mesmo sítio receptor Histórico 
· 1970 – Burger classificou e subdividiu o Bioisosterismo em duas categorias: clássico e não-clássico 
Bioisosterismo clássico: 
· átomos com valência, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou não, equivalentes;
· átomos mono, di, tri e tetravalentes e anéis equivalentes;
· atendem, de maneira geral, às exigências preconizadas pelas definições de Grimm e Erlenmeyer.
Exemplo de bioisosterismo clássico na natureza
Bioisosterismo não-clássico:
· São compostos ou grupos que possuem forma e volume molecular quase idênticos, aproximadamente a mesma distribuição de elétrons e exibem propriedades físico-químicas similares
· Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos bioisosteros clássicos, mas produzem atividade biológica similar
· Inclui-se nesta categoria: grupos funcionais com características estruturais equivalentes, retroisomerismo, subunidades estruturais com sítios de interação com biorreceptores (bióforos ou pontos estruturais), introdução ou abertura de anéis 
Exemplo do bioisosterismo não-clássico na natureza
Clássico x não-classico
Exemplos importantes
Bioisóstero clássico
· Isomerismo clássico de fragmentos monovalentes (OH → NH2 )
· Grande diferença nas propriedades ácidobase entre fenol e anilina → perfil farmacocinético distinto
· Diferença no pka, logP e reatividade química
· Capacidade de detoxicação hepática dos xenobióticos pode ser diferente após substituição isostérica
Bioisosterismo não-clássico 
· Substituição monovalente regioequivalente no anel aromático
· Bioisosterismo funcional
· Pka 9,1 e 9,6 – mesmas ligações iônicas com biorreceptor 
Bioisosterismo funcional
· Ácido carboxílico → difluorofenol
· Potência inibitória 4x maior no 6.25 (IC50 3,96 x 19,7μM)
· Descoberta de novo bioisóstero da função ácido carboxílicoImagem
IMPORTANTE
· Apesar dos biosósteros apresentarem potencial de afinidade por um biorreceptor e atividade biológica similares, quando as substituições isostéricas são realizadas em grupamentos funcionais farmacofóricos as alterações físico-químicas podem ser suficientes para modificarem drasticamente, atenuando ou abolindo as respostas farmacodinâmicas
· Mesmo em regiões não farmacofóricas isso pode ocorrer alterando de forma indesejável o perfil do novo derivado
· Uma substituição isostérica bem-sucedida em uma molécula que atue em determinado biorreceptor, não obrigatoriamente terá o mesmo êxito em outra molécula que atue em outro sítio de ligação (propriedades de reconhecimento molecular são distintas)
Pontos bioisostéricos
· Fragmentos similares (bióforos) capazes de interagir identicamente com sítios de reconhecimento molecular de biorreceptores
· Ex: aceptores de ligação de H
Exemplo de bióforo – guanidina
· É frequente em muitos fármacos e está associada à baixa biodisponibilidade
· Com a introdução de grupamentos puxadores de e- → reduz basicidade → otimização da biodisponibilidade dos protótipos modificados
Bioiósteros funcionais de ésteres e amidas
· Prevenção da metabolização plasmática (pelas enzimas hidrolíticas) das funções éster e amida – esterases e amidases
Bioisósteros de átomos tetravalentes
· Usada na indústria cosmética para otimização de propriedades organolépticas de compostos empregados em fragrâncias
· Bioisosterismo clássico C x Si x Ge → similaridade conformacional e eletrônica
Bioisosterismo de anel
· Possibilita diversidade molecular muito grande
Exemplo de Bioisosterismo de anel
· Melhora nas propriedades farmacodinâmicas, mas piora na biodisponibilidade
Bioisosterismo na construção de uma série congênere
· Derivados do NAH (Nacilarilidrazônicos)
· O protótipo foi consecutivamente modificado introduzindo núcleos isostéricos, mantendo caráter hidrofóbico
· As modificações permitem determinar a importância de grupos funcionais para atividade analgésica
· Alguns derivados mostraram-se muito mais ativos que o composto original, inclusive em protocolos in vivo – caracterizando-se como novos compostos-prototipos
Anelação (Bioisosterismo não-clássico)
· 6.146 – mais ativo com maior restrição conformacional
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Anelação/restrição conformacional
Anelação e farmacocinética
· A farmacocinética também pode ser afetada pelo processo de anelação: imagem
Importância da anelação
· 95% dos F possuem anéis ou pontos farmacofóricos cíclicos correspondendo a mais da metade de seu peso molecular → anelação tem a maior aplicação na química medicinal moderna
· A maioria dos F atualmente possui uma diversidade molecular estrutural singela
Bioisosterismo e os fármacos me-too
· O Bioisosterismo tem sido empregado com sucesso pelas grandes indústrias farmacêuticas na busca por novos F de uma mesma classe a partir de um F inovador descoberto por uma empresa concorrente
· Esse novo F que atua pelo mesmo mecanismo do protótipo inovador é chamado de me-too (eu também ou cópia terapêutica) 
Ranitidina – 1º me-too bilionário
Outros me-too
· Fluoxetina → inspirada na paroxetina
Outros me-too
· Vardenafil → inspirado no sildenafil (inibidores da fosfodiesterase 5)
Retroisomerismo
· É um dos tipos de Bioisosterismo não-clássico
· Inversão de um determinado grupo funcional presente no protótipo
· Com objetivo de melhorar o perfil farmacocinético do protótipo
7. Simplificação molecular
· Muitas vezes utilizado para compostos de origem natural → uma vez elucidados os grupamentos essenciais para atividade (SAR), pode-se retirar as partes não-essenciais sem afetar a atividade
· Remoção de grupos não-farmacofóricos
· Simplificação da cadeia carbônica (remoção de anéis)
· Remoção de centros assimétricos
· Exemplo hipotético: 
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· Compostos quirais apresentam alguns problemas
· A forma mais barata seria sintetizar a mistura racêmica, contudo, ambos os enantiômeros teriam que ser testados em relação à atividade e toxicidade (lembram da Talidomida?)
· O ideal é sintetizar o enantiômero puro (MUITOcaro)
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Vantagens:
· Reduz custo, tempo e complexidade de síntese (vs extração natural – lento, caro e complex)
· Reduz efeitos colaterais – grupamentos não farmacofóricos podem ser reativos com outras biomacromoléculas que não a alvo • Desvantagens:
· Estruturas mais simples muitas vezes são mais flexíveis podendo se ligar de maneira diferente à biomacromolécula promovendo efeitos diferentes do esperado
· Pode haver redução na atividade, seletividade e aumento de efeitos colaterais (centrais indesejados, por exemplo)
· ENTÃO o ideal é ir simplificando aos poucos a estrutura e testando se a atividade é de fato retida
8. Rigidificação
· Muito utilizada para aumentar atividade e reduzir efeitos colaterais
· O F possui uma conformação ativa e devido às possíveis rotações das suas ligações pode se ligar a outros receptores que não o alvo → mais de uma resposta biológica (desejada e não-desejada)
· Nossos neurotransmissores são bem flexíveis, MAS o corpo os libera somente próximo da região alvo e rapidamente os inativa
· Os F interagem com receptores de todo nosso organismo → quanto mais flexível for a molécula → mais interações → mais efeitos colaterais
· Tem como objetivo manter a conformação do F rígida na sua conformação ativa → reduzir interações com outras biomacromoléculas → reduzir efeitos colaterais
· Como a molécula estará na conformação ativa vai se ligar mais eficiente e rapidamente
· Geralmente isso é feito através da anelação
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· Outras formas de tornar rígida a estrutura: introdução de instauração
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Desvantagens:
· Mais difíceis de sintetizar
· Não tem como garantir 100% que a molécula vai ficar fixa na conformação ativa e não fixa na inativa, por exemplo
· Caso a biomacromolécula sofra alguma mutação pequena, o F rígido não consegue se adequar e se ligar ao novo arranjo do receptor
· Um F não rígido talvez conseguisse se ligar mesmo com esta alteração
9. Associação molecular
· Pode ser por:
· Adição molecular
· Replicação molecular
· Hibridação molecular
9.1. Adição molecular
· Atração de grupos diferentes através de forças eletrostáticas
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· Outro exemplo clássico → dimenidrato
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· Outro exemplo: benzetacil (benzilpenicilina benzatina) 
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· É a associação de dois grupos idênticos por ligação covalente
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9.2. Replicação molecular 
· Outr exemplos: dapsona= 2 x sulfanilamida 
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9.3. Hibridação molecular
· É a associação de dois grupos diferentes por ligação covalente
· Compreende a reunião de características estruturais parciais de dois compostos bioativos distintos em uma única nova estrutura 
· Novo composto pode ser dual, misto ou duplo em propriedades farmacológicas → fisiopatologias de etiologia multifatoriais
· Dual → pode ser desejada quando inibidores de duas enzimas distintas envolvidas com uma mesma patologia OU ao antagonismo de 2 biorreceptores distintos OU as duas juntas (inibe uma enzima e antagoniza um biorreceptor)
· Ex: ondansetron (antiemético seletivo para receptores 5-HT3 )
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· Finalmente: anelação para proteger sistema indólico de oxidações metabólicas
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· Outro exemplo: inibidores da acetilcolinesterase
· Huperzina-A – alcaloide natural com padrão molecular original p/ tratamento de doença de Alzheimer (DA)
· Tacrina – 1º fármaco aprovado para o tratamento da DA
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· Simplificação da huperzina-A (ligação com sítio ativo da AChE)
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· Hibridação com donepezil (interação com sítio periférico AChE)
Continuação imagem
· Interação com dois sítios → maior afinidade
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Perguntas importantes
· Por que são utilizadas técnicas de otimização de F?
Porque muitas vezes em que um fármaco é descoberto ele ainda está longe do ideal.
· Quais as principais estratégias de otimização de F?
Depende do equilibrio entre lipofilicidade e hidrofilicidade.
Grupo amina = espécie coringa 
equilibrada com parte ionizada e não ionizada, hora vai conseguir penetrar as membranas e hora vai conseguir se ligar ao receptor. Além de ser absorvida em ph alcalino, não sendo absorvido no estômago( local são desejado) mas sim no sangue ou intestino delgado.
(Algumas moléculas muito polares e com alto peso molecular podem atrevesar por pinocitose)
· Como que a variação dos substituintes pode afetar a interação e a seletividade de um F?
Uma vez que o fármaco é absorvido e percorre a corrente sanguínea ele é rapidamente (1min) absorvido na corrente sanguínea .
A distribuição não é uniforme pois alguns tecidos são mais ….. que outros.
fármacos muitos hidrofóbicos podem ficar “sequestrados” em visiculas de acidos graxos e armazenados nos tecidos adiposos.
(((( fármaco se ligar ás proteínas plasmáticas e não conseguir fazer sua ação. Ou por algum evento pode se deslocar dessas proteínas aumentando sua concentração no organismo produzindo toxicidade.
por exemplo quando administrado com outro medicamento que possua maior afinidade por essas proteínas plasmáticas pode ser que o mesmo se desloque dessa proteínas e ficando em excesso livre.))))))
· Qual a principal limitação da variação de substituintes?
Fármacos após sofrerem metabolização= viram metabólitos.
Se a molécula for polar= rápida excreção pelos rins.
 Reação de fase 1
Oxidação, redução e hidrólise 
Reação de fase 2
Conjugação
Fatores que afetam o metabolismos:
Idade, fatores genéticos, atividade enzimática, diversas patologias 
fatores=Indução enzimática = pode ser metabolizados rápidos demasi, ser mais secretado e acabar não produzindo o efeito desejado.
Inibição= pode ser metabolizado muito pouco gerando toxicidade.
toranja= inibidor enzimático
couve de bruxelas e cigarro= indutor enzimático.
 
· Como a extensão da estrut ura molecular pode afetar negativamente a interação entreum F e um receptor? E como poderia afetar positivamente?
Aumenta hidrofílicos= eliminados mais rapidamente 
Aumentando hidrofóbicos= eliminados mais ligeiramente 
principal local de eliminação= pelos rins
menos =fezes e glândulas 
Reação e fase1 
família CYR450
Família de enzimas metabólicas mais importantes 
maioria dos fármacos é metabolizados por 5: CYR3A
>Oxidação de C = pode ocorrer quando o C está mais exposto.
>Oxidação de Ne S = C que estão (símbolo) a um heteroátomo também são ativados e propensos a sofrer oxidação.
>Oxidação de alquenos e anéis aromáticos 
>Reação de redução= Menos comuns mas também ocorrem.
>Reação de hidrólise = Hidrólise de ésteres e amidas.
Reação de fase 2 
Ác…
Acetilação e metilação geralmente deitam as moléculas menos peloares para reações.
· Qual a importância da fusão de anéis?
POde levar ao aumento de interação ou na seletividade 
· bioisosterismo 
· grupamentos dentro da molécula que podem ser modificados e manter a atividade biológica
· muito utilizado quando um grupo farmacofórico possui toxicidade 
· melhora de propriedade farmacocinética 
· melhora do perfil farmacodinâmico 
· permite variação do formato da molécula, forma, distribuição eletrônica e lipofilicidade.
· como fazer = deve se conhecer muito bem as contribuições farmacofóricas de suas subunidade moleculares 
· bioisosterismo em clássico e não clássico 
· bioisosteros de átomos 
· alenação
· retroisomerismo
· 
· Por que a simplificação molecular é vantajosa? Quais as suas desvantagens? 
simplificação molecular muito utilizada em produtos naturais 
reduz tempo, custo e complexidade de síntese 
simplifica as moléculas deixando os grupamentos mais importantes para sua atividade 
· Qual o propósito de se rigidificar um composto? Como isso pode ser feito?
Rigidação
muitos utilizada para aumentar a atividade e reduzir os efeitos colaterais 
os farmacos possuem conformação ativa e devido os possiveis de rotação das suas ligações pode se ligar a outros receptores >mais de uma resposta biologica
obs: a conformação do f rigida na sua conformação ativa > reduz interações com outros receptores, reduz efeitos colaterais. geralmente é feito com a inserção de anelação 
outras formas de feixar rigida introdução de de insaturação
· Diferencie os principais tiposde associação molecular.
Associação molecular 
por : adição atenção de grupos diferentes atráves de eletroestática
por replicação molecular: repica dois grupamentos identicos por ligação
covalente
por hibridação molecular associação de dois grupos diferentes por ligação