Sindrome Metabólica

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Contexto histórico
A síndrome metabólica (SM) refere-se a um grupo de anormalidades metabólicas estreitamente relacionadas com a obesidade
abdominal e a resistência à insulina (RI).1 Atualmente, é caracterizada por três dos cinco seguintes achados clínicos:
Circunferência da cintura (CC) elevada
Triglicerídios (TG) elevados
Colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (HDL-c) reduzido
Pressão arterial (PA) elevada
Glicemia de jejum (GJ) elevada.2
A primeira relação estabelecida na literatura entre RI, GJ elevada e secreção da insulina data de meados da década de 1930,
quando Himsworth sugeriu que os indivíduos com diabetes melito (DM) deveriam ser divididos entre resistentes e não
resistentes à insulina. Na década de 1940, vários outros estudos surgiram sobre a RI,3,4 até que, em 1984, o National Diabetes
Data Group reconheceu o termo insulinodependente e não insulinodependente.5 Estudos subsequentes constataram que a
captação da glicose mediada pela ação da insulina poderia variar em indivíduos sadios, mostrando que a RI não era restrita a
pacientes diabéticos.6,7
Além disso, outros estudos demonstraram que a hiperinsulinemia e a RI estavam relacionadas também com patogênese da
hipertensão e das doenças cardiovasculares (DCV),7,8 uma vez que a RI poderia atuar em vias do metabolismo de lipídios e da
PA, sendo a DM não mais a única consequência associada à hiperinsulinemia. Em 1988, Reaven denominou esses achados
como síndrome X, na qual indivíduos com maior RI apresentavam fatores como hiperinsulinemia, tolerância à glicose
diminuída, aumento da concentração plasmática de TG e redução da concentração de HDL-c, aumentando o risco de
desenvolvimento das DCV.9
Já em 1989, Kaplan cita os mecanismos específicos que explicam a relação entre SM e DCV de acordo com o sexo. Esse
pesquisador sugeriu, entre outros fatores, que o aumento na gordura intra-abdominal e a maior liberação de ácidos graxos livres
(AGL) na circulação portal, decorrente do aumento da atividade androgênica, foram correlacionados com a RI, a hipertensão e o
aumento do risco de DCV. Esse aumento na atividade androgênica foi mais frequente em homens do que em mulheres.10
Em 1998, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu a primeira definição formal para SM, considerando a RI
como principal contribuidor, sendo necessária a sua presença somada a dois dos seguintes fatores para a confirmação do
diagnóstico: obesidade, hipertensão, hipertrigliceridemia, HDL-c reduzido ou microalbuminúria.11 Em 2001, o Adult Treatment
Panel III (ATP III) do National Cholesterol Education Program, bem como a OMS, observou a relação entre RI e fatores de
risco para DCV, considerando como critérios para diagnóstico:
HDL-c < 40 mg/dℓ (homens) e < 50 mg/dℓ (mulheres)
TG > 150 mg/dℓ
CC > 102 cm (homens) e > 88 cm (mulheres)
PA sistólica ≥ 130 e/ou diastólica ≥ 85 mmHg
GJ ≥ 110 mg/dℓ.
na obesidade, como ocorre uma redução da secreção de adiponectina, a sensibilidade a insulina é prejudicada.
A regulação da produção hepática de glicose e oxidação de AG também é realizada pela resistina. No entanto, ela age
reduzindo a ação da AMPK e aumentando a atividade das enzimas gliconeogênicas.23 Além disso, essa citocina induz a
expressão do gene supressor sinalizador de citocina 3 (SOCS3),26 o qual faz parte de uma família de proteínas (SOCS)
participantes de um clássico sistema de feedback negativo que regula a sinalização de citocinas.27
A leptina e a insulina desempenham função importante no metabolismo da glicose, pois agem em centros de controles
cerebrais.22 A leptina é abundantemente expressa no tecido adiposo, sendo responsável pela inibição do apetite e da ingestão
alimentar e pelo aumento do gasto energético. No entanto, em obesos, sua expressão está muito aumentada, evidenciando uma
resistência à leptina. Por ter estrutura semelhante à citocinas, a leptina é capaz de ativar o membro da família de receptor de
citocina classe I que promove aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-2 e interferona-gama, e a redução
das anti-inflamatórias como a IL-4, contribuindo para um ambiente pró-inflamatório.23
Esse ambiente pró-inflamatório também é decorrente da secreção aumentada de IL-6 e TNF-α, consideradas determinantes
para a RI em obesos. Em indivíduos saudáveis, a insulina liga-se ao seu receptor e estimula a autofosforilação dos resíduos de
tirosina na parte interna do receptor de insulina. Em seguida, ocorre a transfosforilação do substrato receptor de insulina (IRS)
pela atividade de quinases do receptor de insulina fosforilado. Como consequência, ocorre uma cascata de reações que envolve
a ativação da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K). Na obesidade, quinases de serina/treonina intracelulares como c-Jun-N-
terminal-quinases, c-Jun-N-terminal-quinase e proteína-quinase C (PKC) e complexo IkB-quinase fosforilam o IRS em reposta
à ação da IL-6, do TNF-α e de AGNE liberados do tecido adiposo.22 Essa fosforilação ocorre em múltiplos resíduos de IRS,
resultando na dissociação das proteínas que mantêm o substrato ligado ao receptor22,28,29 e na conversão do IRS em inibidores de
quinases dos receptores de insulina.22,30
A RI é, portanto, uma condição comum em indivíduos obesos, visto que a obesidade é caracterizada por uma alta
concentração de citocinas inflamatórias de ação direta nas vias descritas anteriormente, e que contribuem para um aumento da
taxa de lipólise, com aumento da liberação de AGNE. Estes, por sua vez, são capazes de ativar a via do receptor do tipo Toll 4
(TLR4)/fator nuclear kappa B (NF-κB), aumentando a expressão de citocinas inflamatórias que se ligam aos seus receptores no
tecido adiposo, potencializando ainda mais o processo de lipólise. Concomitantemente, no fígado e nos músculos, as citocinas
ativam quinases de serina que reduzem a sinalização da insulina e sua capacidade de controlar a glicemia e suprimir a lipólise,
contribuindo para uma retroalimentação do sistema e a criação de um ambiente altamente inflamatório e oxidativo, com
hiperglicemia e dislipidemia (Figura 68.1).
 Hiperglicemia
A hiperglicemia, condição comum entre os indivíduos com SM, tem como causa primária a RI, abordada no tópico anterior. No
entanto, Perry et al.31 demonstraram que a redução da habilidade da insulina em suprimir a lipólise também é um passo crítico
para o aumento da produção hepática de glicose e, consequentemente, da hiperglicemia, uma vez que a alta concentração de
acetilcoenzima A hepática (decorrente do aumento da lipólise), ativa a piruvato-carboxilase que atua na primeira fase de
conversão do piruvato em glicose no fígado. Esses fatores, em conjunto com a RI, favorecem o quadro de hiperglicemia.
No entanto, a hiperglicemia pode não ser a primeira indicação da SM, pois os indivíduos podem desenvolver uma
hiperinsulinemia compensatória que regula a concentração de glicose plasmática. Desse modo, a hiperglicemia torna-se
evidente apenas em caso de falência das células beta em fases subsequentes da doença,21 como ocorre, por exemplo, no pré-
diabetes e no DM2.
O termo pré-diabetes é usado quando os níveis de glicose estão elevados para serem considerados normais, mas ainda não o
suficiente para caracterizar o diabetes,32 uma vez que a concentração de hemoglobina glicada ainda está entre 5,7% e 6,4% e a
taxa de GJ entre 100 e 125 mg/dℓ e/ou valor do teste de tolerância oral a glicose entre 140 e 199 mg/dℓ.33 Aproximadamente
25% dos indivíduos com pré-diabetes desenvolvem DM2 em curto espaço de tempo e, em obesos, a progressão é ainda mais
rápida, dada a presença de outros fatores de risco, como as dislipidemias.34
 Dislipidemia aterogênica
A maioria das pessoas com SM apresenta dislipidemia aterogênica.35 O principal componente da dislipidemia aterogênica é o
aumento das lipoproteínas que contêm a apolipoproteína B. Estas incluem lipoproteína de baixa densidade (LDL) e de muita
baixa densidade (VLDL), que, em conjunto, podem ser denominadas colesterol não HDL, mais preditivo que o LDL isolado.Outros componentes incluem TG elevados e HDL-c reduzido.21
A secreção e a modulação dessas lipoproteínas abrangem, dentre outros fatores, a atividade da insulina, que é um hormônio
anabólico cujos mecanismos de ação envolvem o armazenamento de energia nos hepatócitos e adipócitos.36 Na RI, a alta
concentração de citocinas inflamatórias, como o TNF-α,23 aumenta a transcrição da proteína 4 semelhante à angiopoietina 4 em
uma via dependente da forkhead box protein (FOXO1), causando a inativação da lipase lipoproteica (LPL), enzima responsável
por hidrolisar os lipídios presentes nas lipoproteínas para serem armazenados no tecido adiposo.37 Concomitantemente, ocorre
um aumento da lipólise pela lipase hormônio-sensível (LHS) no tecido adiposo e um aumento da expressão da LPL e da
proteína transportadora de ácidos graxos (FATP) no fígado.38
O maior efluxo de AGL para o fígado contribui, então, para o aumento da síntese hepática de TG e VLDL23 via proteína de
ligação a elemento regulador de esterol 1 (SREBP1C).39 Elevados níveis de VLDL promovem a transferência de TG da VLDL
para HDL e LDL, e éster de colesterol da HDL para VLDL pela ação da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP),
levando à formação de LDL menores e mais densas e, portanto, mais aterogênicas (LDL3). A elevação de VLDL e dessas
frações de LDL aumenta a inflamação, que pode promover a disfunção vascular e favorecer a infiltração de monócitos na íntima
arterial, levando ao desenvolvimento de uma sequência de eventos que culminam na formação das placas de ateroma.40
Figura 68.1 Interação dos componentes da síndrome metabólica no aumento do risco de diabetes melito e doença
cardiovascular. (1) O excesso de citocinas inflamatórias aumenta a lipólise por meio da ação da lipase hormônio-sensível (LHS)
e reduz ação da lipase lipoproteica (LPL) no tecido adiposo, culminando no aumento da liberação de ácidos graxos não
esterificados (AGNE). (2) Os AGNE, por sua vez, podem se ligar ao receptor do tipo Toll 4 (TLR4) presente no tecido adiposo,
no fígado e nos macrófagos, ativando a via do fator nuclear kappa B (NF-κB) e aumentando ainda mais a expressão de citocinas
inflamatórias (3), as quais se ligam ao seu receptor no tecido adiposo, potencializando a lipólise. (4) Os AGNE liberados pela
lipólise podem também interagir com a proteína transportadora de ácidos graxos no fígado (FATP), cuja expressão está
aumentada na síndrome metabólica. (5) Concomitantemente, no fígado e nos músculos, as citocinas ativam quinases de serina
que reduzem a sinalização da insulina e sua capacidade de controlar a glicemia e suprimir a lipólise. Como mecanismo
compensatório, o pâncreas secreta mais insulina. (6) O excesso de insulina ativa o sistema nervoso simpático, que ativa o
sistema renina-angiotensina-aldosterona e também leva à vasoconstrição, ocasionando aumento da pressão arterial. Todos esses
fatores contribuem também para um maior efluxo de AGNE para o fígado, (7) o que ativa a proteína de ligação a elemento
regulador de esterol 1 (SREBP1C), aumentando a síntese de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). (8) Elevados níveis
de VLDL promovem a transferência de triglicerídios (TG) da VLDL para a lipoproteína de alta densidade (HDL) e para a
lipoproteína de baixa densidade (LDL), e de éster de colesterol (CE) da HDL para VLDL pela ação da proteína de transferência
de éster de colesterol (CETP), levando à formação de LDL menores e mais densas e, portanto, (9) mais aterogênicas (LDL3).
 Hipertensão arterial
Outro componente da SM é o aumento da PA. Vários mecanismos têm sido propostos para explicar a relação entre o aumento
da PA e a obesidade, entre eles: ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simpático pelo
excesso de insulina decorrente do mecanismo compensatório do organismo à RI. A ativação desse sistema leva à reabsorção
renal aumentada de sódio, à expansão do volume intravascular e à vasoconstrição, culminando em aumento da PA.21
Portanto, percebe-se que os componentes da SM estão intimamente interligados, de modo que um potencializa a presença ou
a intensidade do outro, conforme se pode observar na Figura 68.1.
Esteatose hepática versus síndrome metabólica
Embora não seja usada como um componente classificatório da SM, evidências biológicas, clínicas e epidemiológicas mostram
que a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) pode ser considerada manifestação hepática da SM41-43 ou um fator
que antecipa o desenvolvimento futuro de alguns componentes dessa síndrome. No entanto, essa última teoria ainda não é bem
aceita.44-46
A DHGNA é caracterizada pelo acúmulo de gordura nos hepatócitos, decorrente do aumento da lipogênese e do efluxo de
AG do tecido adiposo para o fígado e da redução da oxidação AG e da secreção de VLDL.47 A relação entre DHGNA e SM
deve-se às alterações glicêmicas e lipídicas que podem ocorrer em função do acúmulo de gordura nos hepatócitos, decorrente de
uma ingestão calórica excessiva associada a um gasto energético reduzido,48 que leva ao acúmulo de gordura não somente no
tecido adiposo, mas também em outros órgãos e tecidos, como o fígado.47
Usando modelos animais, Samuel et al.49 concluíram que a esteatose hepática e a RI podem ser induzidas no fígado em
apenas três dias de dieta rica em gordura, antes mesmo do desenvolvimento da obesidade, uma vez que ocorre um aumento da
concentração de diacilgliceróis (DAG) no fígado, principalmente de fonte alimentar. O aumento dos DAG pode ocorrer também
pela ação de metabólitos derivados do ácido araquidônico, que são capazes de ativar receptores canabinoides no fígado, como o
receptor canabinoide 1 e 2.50,51 A ativação desses receptores induz a lipogênese por meio da indução do estresse do retículo
endoplasmático,50 bem como pelo aumento da expressão da SREBP1C e da proteína ligante ao elemento de resposta ao AMP-
cíclico, as quais ativam as fosfatases de ácido fosfatídico e lipina 1,52 que catalisam a defosforilação de ácido fosfatídico,
produzindo DAG.47
Os DAG intracelulares, localizados próximos às membranas, são capazes de ativar a PKC, altamente expressa no fígado,49
que inibe a tirosina-quinase, reduzindo a fosforilação dos IRS-1 e 2, e consequentemente, atenuando a ação da PI3K, bem como
da sinalização da insulina.47 Como consequência, ocorre uma falha da supressão da lipólise pela insulina,23 bem como uma
redução da atividade da glicogênio-sintase e da inativação da FOXO1, o que reduz a síntese de glicogênio hepático e aumenta a
gliconeogênese, contribuindo para a hiperglicemia.47
Em situações em que a DHGNA está associada à obesidade, a RI também ocorre no tecido adiposo, em virtude da
infiltração de macrófagos e da secreção de citocinas inflamatórias,23 o que favorece a lipólise e, consequentemente, o influxo de
AGL para o hepatócito que apresenta uma atividade da LPL e da FATP aumentada.38 Esses fatores, em conjunto, contribuem
para a síntese e o acúmulo de TG e DAG no fígado e para o aumento da inflamação pela ativação dos TLR4, potencializando a
RI neste tecido.23 A RI altera o perfil lipídico e o controle pressórico, contribuindo para o surgimento dos demais componentes
da SM (ver Figura 68.1). A DHGNA pode ser, então, um forte determinante para futuro desenvolvimento de SM, assim como a
SM pode favorecer o desenvolvimento da DHGNA.
Recomendações dietéticas
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