AINEs: Anti-inflamatórios não esteroidais

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AINE- ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO 
ESTEROIDAL 
A inflamacã̧o é uma resposta normal de protecã̧o às lesões 
teciduais causadas por trauma fiśico, agentes quiḿicos ou 
microbiológicos nocivos. E ́a tentativa do organismo de inativar ou 
destruir os organismos invasores, remover os irritantes e preparar 
o cenário para o reparo tecidual. Quando a recuperacã̧o está 
completa, normalmente o processo inflamatório cessa. Entretanto, 
a inflamacã̧o também pode advir da ativacã̧o imprópria do siste- 
ma imune, resultando em doenca̧s imunomediadas, como a artrite 
reumatoi- de (AR) Normalmente, o sistema imune distingue o que 
é próprio do que é estranho. 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES 
Os AINEs são um grupo de fármacos quimicamente heterogêneos 
que se diferenciam na sua atividade antipirética, analgésica e 
anti-inflamatória. A classe inclui derivados do ácido saliciĺico (ácido 
acetilsaliciĺico [AAS], difluni- sal e salsalato), do ácido propiônico 
(ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno 
e oxaprozina), do ácido acético (diclofenaco, etodo- laco, 
indometacina, cetorolaco, nabumetona, sulindaco e tolmetina), do 
áci- do enólico (meloxicam e piroxicam), de fenamatos (ácido 
mefenâmico e melofenamato) e do inibidor COX-2 seletivo 
(celecoxibe). Eles atuam, principalmente, inibindo as enzimas 
cicloxigenase que catalisam o primeiro estágio da biossińtese de 
prostanoides. Isso leva à reducã̧o da sińtese de PGs, com efeitos 
desejados e indesejados. e analgésico dos AINEs, ao passo que a inibicã̧o da COX-1 é responsável 
pela prevencã̧o dos eventos cardiovasculares e pela maioria dos eventos adversos.) 
 A. Ácido acetilsaliciĺico e outros anti-inflamatórios não esteroides 
O AAS pode ser considerado um AINE tradicional, mas ele apresenta efeito anti-inflamatório 
apenas em dosagens relativamente altas, rara- mente usadas. Ele é mais usado em dosagens 
baixas para a preven- cã̧o de eventos cardiovasculares, como o acidente vascular encefálico 
(AVE) e o infarto do miocárdio (IM). O AAS é diferenciado dos outros AINEs, frequentemente, 
por ser um inibidor irreversiv́el da atividade da cicloxigenase. 
1. Mecanismo de acã̧o: O AAS é um ácido orgânico fraco que aceti- la irreversivelmente e, 
assim, inativa a cicloxigenase Todos os outros AINEs são inibidores reversiv́eis da cicloxigenase. 
Os AINEs, inclusive o AAS, realizam três acõ̧es terapêuticas princi- pais: reduzem a inflamacã̧o 
(afeito anti-inflamatório), a dor (efeito analgésico) e a febre (efeito antipirético) . Entretanto, 
como será explicado mais adiante, nem todos os AINEs são igualmente potentes em cada uma 
dessas acõ̧es. 
a. Acã̧o anti-inflamatória: A inibicã̧o da cicloxigenase diminui a formacã̧o de PGs e, assim, 
modula os aspectos da inflamacã̧o nos quais as PGs atuam como mediadoras. Os AINEs inibem 
a inflamacã̧o na artrite, mas não evitam o avanco̧ da doenca̧ nem induzem remissão. 
b. Acã̧o analgésica: Acredita-se que a PGE2 sensibiliza as termi- nacõ̧es nervosas à acã̧o da 
bradicinina, da histamina e de outros mediadores quiḿicos liberados localmente pelo processo 
inflamatório. Assim, diminuindo a sińtese de PGE2, a sensacã̧o de dor pode diminuir. Como a 
COX-2 é expressa durante inflamacõ̧es e lesões, parece que a inibicã̧o dessa enzima é res- 
ponsável pelo efeito analgésico dos AINEs. Nenhum AINE de- monstrou eficácia superior aos 
demais (a eficácia de todos eles é considerada, em geral, equivalente). Os AINEs são usa- dos, 
principalmente, para combater dores de leves a moderadas originadas de distúrbios 
musculosqueléticos. Uma exce- cã̧o é o cetorolaco, que pode ser usado contra dores mais 
graves, mas por um curto periódo.. 
c.Acã̧o antipirética: A febre ocorre quando o “ponto de referência” do centro termorregulador 
hipotalâmico anterior é aumen- tado. Isso pode ser causado pela sińtese da PGE2, que é esti- 
mulada quando agentes endógenos causadores de febre (pirógenos), como as citocinas, são 
liberados pelos leucócitos ativados por infeccã̧o, hipersensibilidade, câncer ou inflama- cã̧o. Os 
AINEs diminuem a temperatura corporal em pacientes febris, impedindo a sińtese e a liberacã̧o 
da PGE2. Esses fármacos, essencialmente, recolocam o “termostato” no normal. Isso 
rapidamente baixa a temperatura corporal de pacientes febris, aumentando a dissipacã̧o do 
calor como resultado da vasodilatacã̧o periférica e da sudoracã̧o. 
 Eventos adversos: Devido aos eventos adversos associados enumerados a seguir, é 
preferiv́el usar os AINEs na menor dosagem eficaz e pelo menor tempo possiv́el. 
a.Efeitos GI: Os efeitos adversos mais comuns dos AINEs são relacionados ao TGI, variando desde 
dispepsia até sangramento. Normalmente, a produção de PGI2 inibe a secrecã̧o de ácido 
gástrico, e a PGE e a PGF α estimulam a sińtese de muco protetor no estômago e no intestino 
delgado. Fármacos que inibem a COX-1 diminuem os niv́eis benéficos dessas PGs, resultando em 
aumento da secrecã̧o de ácido gástrico, diminui- cã̧o da protecã̧o da mucosa e aumento do risco 
de sangramen- to GI e ulceracõ̧es. Fármacos com maior seletividade relativa para a COX-1 
podem ter maior risco de eventos GI se compara- dos àqueles com menor seletividade pela 
COX-1 (isto é, maior seletividade pela COX-2). Os AINEs devem ser tomados com alimento ou 
liq́uido para diminuir o desconforto GI. Se os AINEs forem usados em pacientes com risco alto 
de eventos GI, inibi- dores da bomba de prótons ou misoprostol devem ser usados 
concomitantemente para prevenir úlceras induzidas pelos AINEs. 
Aumento do risco de sangramentos (efeito antiplaquetá-rio): O TXA2 aumenta a aglutinacã̧o das 
plaquetas, ao passoque a PGI2 a reduz. O AAS inibe irreversivelmente a formacã̧o de TXA 
mediada por COX-1, e outros AINEs a inibem reversivelmente. Como as plaquetas não possuem 
núcleo, elas não podem sintetizar novas enzimas quando inibidas pelo AAS, e a falta de 
tromboxano persiste durante toda a vida da plaqueta (3-7 dias). Como resultado da diminuicã̧o 
de TXA2, a aglutinacã̧o plaquetária (o primeiro estágio da formacã̧o do trombo) é reduzida, 
produzindo efeito antiplaquetário com aumento do tempo de sangramento. Por esse motivo, o 
uso do AAS é suspenso ou não é administrado por pelo menos uma semana. 
antes de uma cirurgia. Além do AAS, outros AINEs não são usados por seu efeito antiplaquetário, 
mas podem prolongar o tempo de sangramento. (Nota: conforme os fármacos se tor- nam mais 
seletivos para a COX-2, espera-se menor efeito na inibicã̧o plaquetária e no tempo de 
sangramento.) Os AINEs podem bloquear a ligacã̧o do AAS à cicloxigenase se forem usados 
simultaneamente. Pacientes que usam AAS para a cardioprotecã̧o devem evitar, se possiv́el, o 
uso concomitante de AINEs. 
 Acã̧o sobre os rins: Os AINEs previnem a sińtese de PGE2 e PGI2, PGs responsáveis pela 
manutencã̧o do fluxo sanguińeo renal. A diminuicã̧o da sińtese de PGs pode resultar na retencã̧o 
de sódio e água e, consequentemente, causar edema em alguns pacientes. Pacientes com 
histórico de insuficiência cardiáca ou doenca̧ renal estão sob maior risco. Esses efeitos também 
podem diminuir o efeito benéfico dos anti-hipertensivos. 
 Efeitos cardiácos: Fármacos como o AAS, com alto grau de seletividade pela COX-1, 
mostraram efeito protetor cardiovascular provavelmente devido à reducã̧o na producã̧o de 
TXA2. Fármacos com maior seletividade relativa para a COX-2 são associados ao aumento do 
risco de eventos cardiovasculares, possivelmente por diminuir a producã̧o de PGI2 mediada pela 
COX-2. O aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo IM e AVE, é associado a todos 
os AINEs, com excecã̧o do AAS. O uso de AINE, exceto AAS, é desaconselhado em pacientes com 
doenca̧cardiovascular estabelecida. Para pa- cientes com doenca̧ cardiovascular nos quais o 
tratamento com AINEs não pode ser evitado, o naproxeno parece ser o menos prejudicial. O uso 
de AINEs deve ser limitado à menor dosagem e à menor duracã̧o possiv́eis. 
Outros efeitos adversos: Os AINEs são inibidores da cicloxigenase e, por isso, inibem a sińtese 
de PGs, mas não a de eucotrienos. Por essa razão, os AINEs devem ser usados com cautela em 
pacientes com asma, pois a inibicã̧o da sińtese de PGs pode causar desvio em direcã̧o à producã̧o 
de leucotrienos e, consequentemente, aumentar manifestacõ̧es de asma. Podem ocorrer 
eventos adversos no sistema nervoso central (SNC), como cefaleia, zumbidos e tonturas. 
Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com AAS apresentam reacõ̧es de 
hipersensibilidade. Os sintomas da alergia verdadeira incluem urticária, broncoconstricã̧o e 
angioedema. O choque anafilático fatal é raro. Pacientes com hipersensibilidade grave ao AAS 
devem evitar usar AINEs. 
 
Celecoxibe 
O celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-2, significativamente mais seletivo para inibir a COX-2 
do que a COX-1. Ao contrário da inibicã̧o da COX-1 pelo AAS (que é rápida e irreversiv́el), a 
inibicã̧o da COX-2 é reversiv́el. 
 
Efeitos adversos: Cefaleia, dispepsia, diarreia e dor abdominal são os efeitos adversos mais 
comuns do celecoxibe. 
PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) 
O paracetamol (N-acetil-p-aminofenol, ou APAF) inibe a sińtese das PGs no SNC. Isso explica suas 
propriedades antipiréticas e analgésicas. O paracetamol exerce menor efeito sobre as 
cicloxigenases nos tecidos periféricos devido à inativacã̧o periférica, o que contribui para a sua 
fraca atividade anti- inflamatória. Esse fármaco não afeta a funcã̧o plaquetária nem aumenta o 
tempo de sangramento. O paracetamol não é considerado um AINE. 
 
Efeitos adversos 
Em dosagens terapêuticas normais, o paracetamol é praticamente livre de efeitos adversos 
significativos. Em dosagens altas, a glutationa disponiv́el no fiǵado se esgota, e a NAPQI reage 
com o grupo sulfidrila das proteińas hepáticas, formando ligacõ̧es covalente fatal. Os pacientes 
com doenca̧ hepática, hepatite viral ou história de alcoolismo correm mais riscos de 
hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol. O paracetamol deve ser evitado em pacientes com 
insuficiência hepática grave.