Doenças de Hipersensibilidade

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Imunologia - Danilo Diôgo 
Doenças de Hipersensibilidade 
1​. ​Doenças de Hipersensibilidade causadas por anticorpos (Tipo II) 
2. Doenças de Hipersensibilidade causadas por imunocomplexos (Tipo III) 
3. Doenças de Hipersensibilidade causadas por linfócitos T (Tipo IV) 
4. Patogênese das Doenças de Hipersensibilidades 
 
 
O que precisamos conhecer a respeito das Reações/Doenças associadas às 
Hipersensibilidades? 
1. Como são classificadas as reações de Hipersensibilidade? 
2. Quais doenças estão/são associadas às Reações de Hipersensibilidade (Patologia) 
3. Quais os mecanismos de lesões causadas pelas Reações de Hipersensibilidade 
(patogênese) 
4. Quais os métodos de diagnóstico disponíveis para as Reações de Hipersensibilidade 
(diagnóstico) 
5. Quais os principais meios de tratamento de doenças causadas pelas Reações de 
Hipersensibilidade (Terapêutica) 
 
 
 
 
 
Reações de Hipersensibilidade do tipo II ou citotóxica (Mediada por anticorpos IgM e IgG) 
● Reações Hemolíticas 
● Síndrome de Goodpasture 
● Rejeição de Enxerto 
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● Hiperaguda 
 
● Principal mediador inicial: IgG e IgM 
● Patogênese: Reconhecimento por IgG ou ​IgM ​do Ag associado à superfície celular. 
Resultando em destruição das células ou tecidos por: 
(esses são os mecanismos da imunopatogênese) 
1. Ativação Sistema Complemento e lise celular direta (Ac + SC) 
a. Uma célula com um Ag associado à superfície, e um anticorpo que está 
conectado a esse Ag. A porção FC é voltada para a fora, de forma que é 
reconhecida pelas proteínas do complemento, ativando os mecanismos de 
morte celular, resultando em lise de tecido. 
 
2. ADCC (Citotoxicidade mediada por célula dependente de Ac) - Via células NK, 
células T CD8 CTLs, macrófagos ou neutrófilos. 
a. Um tecido com seus antígenos de superfície sendo reconhecido pelo Ac. 
Células com atividades citotóxicas, dependente de anticorpos, ativando 
aquela maquinaria de killing (perforinas e granzimas) levando a formação de 
poros e ativação da via apoptóticas. 
 
Não estamos falando de antígenos solúveis. 
 
Isso ocorre em um tecido saudável, trata-se então de uma doença associada a um quadro 
autoimune, mas não somente. 
 
Depósito de anticorpo 
Como o antígeno não está livre e sim fixo no tecido, eles encontram esse antígeno e acabam se 
depositando. Os mecanismos patogênicos ativados levam a uma injúria tissular. Esse processo 
pode acontecer em qualquer parte do corpo e alguns Ags estão espalhados pelo corpo, 
resultando num processo sistêmico. 
 
 
Manifestações Clínicas e Patológicas (Tipo II) 
1. Doenças auto imunes: 
a. Anemia hemolítica auto imune 
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b. Trombocitopenia 
c. Glomerulonefrite da membrana basal (anti-MGB) e Pielonefrite: Síndrome de 
Goodpastore 
d. Miastenia gravis 
e. Pênfigos vulgaris 
 
2. Anemias e/ou trombocitopenias imune-mediadas: 
a. Medicamentos (Indução de Ac contra o fármaco, Formação de neo-antígeno e 
Adsorção de fármacos sobre os eritrócitos) 
b. Infecções (Acs contra determinada infecção acabam fazendo reação cruzada e 
atacando Ags próprios que não estavam previstos no processo) 
 
3. Reações de incompatibilidade na transfusão sanguínea 
4. Doença hemolítica do recém nascido ou Eritroblastose Fetal 
5. Rejeição Hiperaguda de Transplantes. 
 
 
 
Na Doença de Graves ​é uma resposta anti-receptor de TSH. Isso resulta em um aumento de 
TSH. ​Já na ​Miastenia Gravis ​gera-se anticorpo contra a acetilcolina (ACh). Assim inibe-se a 
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Ach impedindo que os neurotransmissores se liguem, resultando em perda de movimento e 
fraqueza muscular. 
 
 
Pênfigo Vulgaris 
Ocorre uma mudança de epítopos para a desmogleína (proteínas responsáveis por adesão 
célula-célula). Ocorrem mutações que levam à formação de novos epítopos, que agora podem 
ser reconhecidos por essa IgG4. 
É uma doença cutânea, que causa o ataque a essas proteínas de adesão, levando a sua 
destruição e a perda da integridade da pele. 
 
Eritroblastose Fetal 
Mães Rh- com filhos Rh+. Quando ocorre o primeiro parto, ocorre a sensibilização da mãe pelo 
sangue do feto, levando ela a gerar anticorpos anti Rh. Numa segunda gestação, se for um feto 
Rh+, ela acaba gerando anticorpos contra as hemácias do feto, gerando a múltiplos abortos. 
Para evitar isso, é realizado um processo de dessensibilização com essa gestante. 
 
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Por que sangue com Aglutinogênio do tipo A, tem aglutinina Anti B? 
Isso tem haver com a microbiota intestinal, pois ocorre uma reação cruzada com os 
microorganismos da flora intestinal, o que sensibiliza esse indivíduo e levando ela a ter 
anticorpos contra aglutinogênio /do tipo B (sangue tipo B). 
 
Anemia hemolítica por transfusões sanguíneas incompatíveis - Respostas a eritrócitos - Lise de 
hemáceas, o que resulta em hipóxia e falência múltipla. 
 
Rejeição Hiperaguda 
● Caracterizada por uma trombose intravascular (gera um processo oclusivo) iniciada 
minutos ou algumas horas após a anastomose dos vasos do enxerto com vasos do 
receptor (hospedeiro). 
● Mecanismo: via Alo Anticorpos do receptor que reconhecem Ags endoteliais do enxerto 
 
obs: Quando falamos de Aloantígeno, estamos nos referindo a algo externo, algo que não é 
meu. Nesse caso, o órgão que está sendo transplantado. Há uma conexão de vasos e se o 
hospedeiro (que está recebendo transplante) possuir anticorpos contra esses aloantígenos, 
como antígeno de grupo sanguíneo, dessa forma é montado uma resposta contra esses 
antígenos. Ocorre ativação do complemento, dando endotelial, inflamação e trombose. 
 
● antígenos ABO expressos no endotélio: raro hoje em dia (reação cruzada com anticorpos 
anti bacterianos contra carboidratos). 
● Aloantigenos (Alo Ags): MHC - transfusão sanguínea, transplante prévio e múltiplas 
gestações. 
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Acontece nas primeiras quatro horas, são muito raras hoje em dia. 
 
Reações de Hipersensibilidade do tipo III (Mediada por imunocomplexos) 
● Pneumonite 
● Lúpus eritematoso 
● Poliarterite nodulosa 
● Doença do Soro 
 
Se ela é mediada por imunocomplexos (Ag+Ac) e será solúvel/circulante. É um Ac que 
encontrou um antígeno circulante. 
 
As células fagocíticas que estão presentes em todos os sistemas, começam a fagocitar estes 
imunocomplexos. 
Mas alguns indivíduos têm predisposição a formação desses imunocomplexos e dificuldades em 
sua degradação, podendo levar a imunopatogênese relacionada a hipersensibilidade do tipo III. 
 
Imunocomplexos ​são formados naturalmente, mas o excesso do Ag leva ao acúmulo em 
sinóvio e glomérulo!!! 
 
● Principal mediador inicial: IgM e IgG 
● Patogênese: Reconhecimento por IgM ou IgG do Ag ​solúvel em excesso​. 
1. O complexo Ag-Ac é ​depositado ​em tecidos ou nas paredes de vasos (paredes 
vasculares e serosas: pleura, pericárdio, sinóvio e glomérulo). ​Ativam o Sistema 
Complemento que geram mediadores inflamatórios, que por sua vez, ​recrutam 
neutrófilos e monócitos​ para o local. 
2. Fagocitose dos imunocomplexos (via C1R ou FcR) e ativação dessas células. 
3. Liberação de enzimas por neutrófilos que geral lesão tissular. 
4. Agregação plaquetária por aderência. 
5. Formação de trombos (trombose). 
6. Hipóxia tissular e necrose. 
7. Manifestação indicadoras: Vasculite com processos necróticos. 
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Quando ocorre a formação dos imunocomplexos e sua fagocitose, ocorre lise dos vasos.Manifestações Clínicas e Patológicas (Tipo III) - Deposição de imunocomplexos - 
1. Doença do Soro 
a. Soroterapia com soros heterólogos 
b. Vacinações 
c. Medicamentos 
2. Infecções crônicas: 
a. Streptococcus pyogenes - Glomerulonefrite pós infecção (febre escarlate ou febre 
reumática) 
b. Staphylococcus aureus - ​Glomerulonefrite e Dermatite após infecção 
c. Streptococcus equi - ​Artrite 
d. Toxoplasma gondii - Uveíte 
e. Blastomyces dermatitis - ​Uveíte 
3. Doenças auto imunes (excesso ou persistência do Ag no organismos) 
4. Poliarterite nodosa (fator reumatóide IgM anti-FC) 
5. Lúpus Eritematosos 
6. Uveíte (olhos): A uveíte é um dos sintomas de várias doenças sistêmicas ou autoimunes, 
como por ex. artrite reumatoide, espondiloartrose, artrite reumatoide juvenil, sarcoidose. 
Além disso, pode acontecer devido a doenças infecciosas, como toxoplasmose, sífilis, 
AIDS, hanseníase e oncocercose. 
 
 
 
 
 
GLOMERULONEFRITE 
● Inflamação do Glomérulo 
● A principal alteração é a proteinúria acentuada, pois as proteínas acabam passando 
através do néfron 
● A proteinúria pode levar a hipoproteinemia e edemas podendo evoluir para insuficiência 
renal. 
 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
Afeta predominantemente mulheres. As principais manifestações clínicas incluem erupções 
cutâneas, artrite e glomerulonefrite. Fatores genéticos e ambientais contribuem para a quebra de 
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tolerância de linfócitos T e B 
autoreativos. É uma doença auto 
imune que forma anticorpos anti DNA. 
Esse DNA surge a partir de 
eritroblastos, células da ontogenia dos 
eritrócitos. Núcleos são expelidos dos 
eritroblastos para formar eritrócitos. Na 
maioria das pessoas, esse DNA 
liberado é bem tolerado e eliminado, 
mas pacientes que possuem lúpus 
geram uma resposta robusta anti 
antígenos de DNA. 
Culminando na sintomatologia 
apresentada. 
 
 
Doença do Soro 
Causa pela ligação de antígeno 
presente em soro heterólogo ou 
fármaco, a um anticorpo - 
Indivíduos montam respostas contra o 
soro do cavalo, formando 
imunocomplexos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reações de Hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia (Mediadas por linfócitos T) 
● Principais mediadores iniciais: linfócitos T e macrófagos 
● Antígenos: Solúveis ou associados às células 
● Patogênese: Células T CD4, principalmente do tipo Th1 e Th17, secretam citocinas 
inflamatórias que ativam macrófagos e células T CD8 CTLs (citotóxicas). 
 
Esses linfócitos T levam a lesão tecidual pela (1) produção de citocinas que levam a inflamação 
ou(2) destruição direta de células. 
 
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As células Th1 são as principais secretoras de IFN-Y, que ativam macrófagos. Já as 
células Th17, são responsáveis por recrutar leucócitos, como neutrófilos. 
 
A lesão tecidual é mediada principalmente por macrófagos e neutrófilos. 
A reação típica mediada pelas citocinas da célula T é a ​hipersensibilidade de tipo 
tardia​, chamada assim por que ocorre entre 24 e 48 horas, após o indivíduo já exposto 
anteriormente a um antígeno protéico ser desafiado com o antígeno. Leva esse tempo por 
que demora para os linfócitos T efetores circulantes retornarem para o local do teste do 
antígeno. Esse tipo de reação é usada no teste de PPD para verificar se o indivíduo já foi 
exposto previamente ao antígeno e responderam a ele. 
 
● Apresenta dois estágios: 
○ Sensibilização: (1 a 2 semanas) APC + antígeno: células Th1. 
○ Desafio: (reexposição ao antígeno) APC + antígeno: Th1 (IFN-y - quimiotaxis, 
ativação de macrófagos, 18-24h) e (IL-12 - inibição de Th2) 
● Citocinas 
○ IL-12; 
○ IL-12 e TNF-alfa (produzida por macrófagos, atividade citotóxica); 
○ IFN-y ativação de macrófagos. 
 
PPD - A prova para tuberculose é realizada após a inoculação por via intradérmica de um 
derivado proteico purificado do M. tuberculosis (PPD, abreviação em inglês de Purified Protein 
Derivative) e se o indivíduo for sensibilizado para tuberculose, será gerado um halo cutâneo, e 
será medido para saber se ele foi, ou imunizado ou contem a doença. 
Se o halo não surgir, o indivíduo não foi sensibilizado, nem pela doença, nem por vacinação. 
 
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Inflamação granulomatosa 
Formação de um granuloma. Recrutamento massivo de macrófagos, que formam uma “rede”, 
que é bem características em hipersensibilidade do tipo IV. 
 
Manifestações clínicas e patológicas (Tipo IV) 
Como determinando se é hipersensibilidade do tipo I ou do tipo IV. Diferenciamos pelo tipo de 
mediador, se for um Th2, é uma alergia. Se for Th1 e/ou Th17 é do tipo IV, não alergia. 
1. Dermatite de contato 
a. metais 
b. venenos de plantas 
c. látex 
d. resinas 
2. Teste PPD: Reação tuberculínica 
a. PPD (proteína purificada) intradérmica 
b. Espessamento de pele (máx. em 48-72h) 
avalia uma resposta do tipo IV (Th2). Utiliza-se essa ferramenta, para saber o potencial de 
montar resposta daquele indivíduo. 
 
3. Doenças auto imunes 
4. Rejeição crônica aos transplantes. 
 
 
Hipótese existente para o desenvolvimento de Artrite Reumatóide 
A suscetibilidade genética, que leva a uma falha de tolerância. 
Fatores ambientais também estão envolvidos na iniciação da doença. 
Esses fatores, em conjunto, estimulam uma resposta de linfócitos Th17 e Th1. Estimulando a 
produção de citocinas, uma resposta humoral, recrutamento de fagócitos que farão todos os 
mediadores de inflamação robusta, levando a destruição de tecidos. 
Como na artrite reumatóide que lesionam a cartilagem primariamente, e a seguir o osso. 
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