Herança Multifatorial

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introdução
● Herança Monogênica ⇒ atuação de um gene só
● Herança Oligogênica ⇒ poucos genes atuando (um pode atuar mais que outro)
● Herança Poligênica ⇒ vários genes atuando, alelos com papel aditivo
● Herança Multifatorial ⇒ atuação de genes + fatores ambientais
- Corresponde à maioria das situação
herança multifatorial- exemplos
● Características antropométricas (peso, altura, etc)
● Características fenotípicas
● Malformações congênitas
● Doenças comuns (DM, HAS, obesidade, etc)
Classificação do fenótipo
● Características contínuas x Características semicontínuas
● Características quantitativas ⇒ caracterizadas pelo efeito aditivo dos diferentes genes
- Fenótipo gradual
- Distribuição contínua (curva de Gauss)
● Herança Influenciada Pelo Ambiente ⇒ multifatorial
- Exemplo: altura ⇒ fatores genéticos (responsáveis pelos hormônios do crescimento) +
fatores ambientais (nutrição, atividade física, etc.)
● Características Semicontínuas
- Classificação especial dentro da herança multifatorial
- Não necessariamente todos os genes têm o mesmo papel e se somam
- Influência ambiental variável
- Distribuição com um limiar que define quem é normal ou afetado
- O “sino” do gráfico não é mais as classes de fenótipos, e sim o número de
fatores que contribuem com a doença (razão de susceptibilidade)
- Limiar diferencia os indivíduos que o ultrapassaram (à direita do gráfico ⇒
possuem a doença) e oss que não ultrapassaram (à esquerda do gráfico ⇒
normais)
1. O que diferencia os fatores é o número de fatores que o indivíduo tem
● Diferença entre herança monogênica e multifatorial
- Monogênica ⇒ características, qualitativas, distribuição descontínua, fenótipos de
fácil reconhecimento, pequeno efeito ambiental, heterogeneidade de locus, riscos
de recorrência conhecidos
- Multifatorial ⇒ características quantitativas, distribuição contínua, fenótipos
intermediários, distribuição conforme curva normal, influência marcante de
fatores ambientais, riscos empírico
1. Doenças comuns e malformações congênitas que não são causadas por
genes únicos ou anormalidades cromossômicas
2. Não ocorre heterogeneidade de lócus. Ex: surdez multifatorial ⇒
mutação nos gene A, B e C (não ou) + fatores ambientais
● Variantes genéticas
- Diferentes alelos dos genes agem em conjunto
- Podem contribuir para uma doença ou proteger contra ela
- Exposições ambientais podem ser benéficas ou maléficas
- As variantes genéticas não são moduláveis, mas a exposição ambiental sim ⇒
gêmeos monozigóticos podem exacerbar, acelerar, desencadear ou proteger
contra a mesma doença
doenças comuns/complexas
● Agregação familiar
- Identificação da doença nas famílias sem explicação pela herança mendeliana
- A família compartilha alelos e o ambiente
- *Nem sempre o que acontece em uma família é decorrente de herança
multifatorial ⇒ doenças ao acaso ou apenas fatores ambientais compartilhados
● As doenças podem acontecer no nascimento/início da infância ou somente em idade
avançada
● Modelo Limiar
- Características não seguem a curva normal (gráfico em forma de sino)
- Malformações congênitas (lábio leporino, DTN, pé torno, etc.)
- Distribuição de suscetibilidade ⇒ indivíduos com maior ou menor chance de
terem a doença
- Continua desenhando o sino e traça um limiar
- Esquerda do limiar ⇒ menor chance
- Direita do gráfico ⇒maior chance
- O sino se relaciona ao número de indivíduos (a maioria está no meio)
- O que faz estar na direita ou esquerda é a soma de genética e ambiente
- Para cruzar o limiar é necessário ter exposição ambiental
- Exemplo: se o limiar é 10 e houver 8 mutações, basta ser exposto a 2 fatores
ambientais para atingir o limiar
- Limiar Menor: mais suscetível, menos genes necessários para expressar a doença
- Limiar Maior: menos suscetível, mais genes necessários para expressar a doença
- Exemplo: Estreitamento e obstrução do piloro ⇒ fatores ambientais + genéticos,
prevalência maior em meninos
1. Modelo limiar dependente de sexo (nesse caso, para meninos o limiar é
menor)
características da herança multifatorial
● Risco de recorrência impreciso
- Empírico baseado em dados observacionais ⇒ não se sabe todos os genes
envolvidos e há ainda a questão ambiental
- Na herança monogênica é possível calcular o risco de recorrência, que
depende do padrão da herança
● Os fatores de risco variam ⇒ causa variação na população, podem ser diferentes nos
dois sexo
● O risco de recorrência é maior se mais de um membro da família for afetado
- Diferentemente, na herança monogênica o risco é o mesmo independente do
número de afetados
● Se a expressão for mais severa (mais à direita no gráfico) na criança afetada, o risco
de recorrência na família é maior
● O risco de recorrência é maior se o probando por do seo menos comumente afetado
● O risco de recorrência para a doença geralmente diminui rapidamente em parentes
mais distantes
- O fator ambiental modifica muito
- Para doenças monogênicas, o risco de recorrência diminui 50% a cada grau de
parentesco
● Se a prevalência da doença na população é f, o risco da prole e de irmãos do
probando é de aproximadamente a raiz quadrada de f
- Exemplo; se uma doença tem frequência de 9% na população, o risco de
recorrência na família é 3 (raiz quadrada de 9)
- Diferentemente, a herança monogênica NÃO depende da frequência
populacional
● A incidência de características multifatoriais é maior na prole de casamentos entre
parentes (consanguíneos)
efeitos dos genes e do ambiente
● Estudo de gêmeos
- Monozigóticos ⇒ podem ocorrer mutações após a formação do zigoto,
mutações somáticas ao longo da vida, mutações epigenéticas
- Dizigóticos ⇒ 50% da genética igual + compartilhamento do ambiente intraútero
- Nos estudos ocorre comparação de pares (o que é observado em gêmeos
monozigóticos comparado com o que é observado em gêmeos dizigóticos)
1. Nos monozigóticos, se a característica apresentada é diferente, a culpa é
do ambiente
- taxa de concordância ⇒ concordante (os dois tem), discordante (um tem e o
outro não)
1. Taxa de concordância de 100% (ou quase) nos MZ, mas muito menor
nos DZ ⇒ doença genética, geralmente monogênica
2. Na doença multifatorial, a taxa de concordância é maior nos MZ, mas
nunca chega a 100%
3. Se a condição for ambiental, as taxas de concordância vão ser
semelhantes dentre MZ e DZ, pois a genética não importa
4. Quanto maior a taxa (perto de 100% ou de 1), mais a doença é
determinada geneticamente ⇒ Herdabilidade
- Coeficiente de correlação interclasse
doenças comuns/multifatoriais/complexas
● Frequência de 1/1000 indivíduos
● Fatores genéticos, epigenéticos e ambientais
● Trombose Venosa Cerebral Idiopática
- Acomete mais adultos jovens, altas taxas de mortalidade
- Interação entre dois genes e influência ambiental
- Gene do Fator V de Leiden: um dos alelos tem mutação que substitui arginina
por glutamina, frequente principalmente em caucasoides ⇒ o sítio de clivagem é
alterado e deixa a proteína mais estável ⇒ efeito pró-coagulante
1. Heterozigotos: risco aumentado em 7x em relação a pessoas sem a
mutação
2. Homozigotos: risco 80x maior
- Gente da protrombina: produção de mais mRNA ⇒ aumento de proteínas
pró-coagulantes
1. Heterozigotos; aumento do risco de 3-6x
- Fator ambiental
1. Uso de contraceptivo oral com estrogênio sintético ⇒ aumenta o risco
em 14-22x
- Associação dos fatores com outros tipos de trombose:
1. Trombose arterial placentária: além da mutação em 2 genes, tem
mutação do MTHFR, associação com pré-eclâmpsia, descolamento da
placenta e natimortos
2. Trombose venosa profunda das extremidades inferiores: alta taxa de
morte por embolismo pulmonar, relação com outro fatores ambientais
(traumas, cirurgias, longos períodos de imobilidade)
● Diabetes Mellitus tipo I
- Multifatorial ⇒ observado agregação familiar
- Taxas de concordância: muito maiores em gêmeos MZ do que DZ, mas não
chega a 100%
- 20-50 genes que aumentam a suscetibilidade (maioria associada com
antígenos leucocitárioshumanos)
1. Alelos HLA-DR3 e/ou -DR4: ocorre em 50% da população geral, 95%
dos diabéticos têm esse alelo
2. HLA-DQ: aumenta em 100x o risco de desenvolvimento da doença
- Fatores ambientais: infecções virais específicas, exposição prematura à albumina
bovina
1. Concordância dos genes MZ e depois variação sazonal na incidência
da doença ⇒ indica fator ambiental
● Malformações Congênitas
- 2% dos recém-nascidos, risco de recorrência de 1-5%
- Isoladas (multifatoriais) ou associadas a outras doenças
- Fatores ambientais: talidomida (leva a amputação de membros- focomelia),
ácido retinoico (coração, ouvidos e SNC), rubéola (coração)
- Mais comuns: cardiopatias ⇒ a mutação pode não ser a mesma em dois filhos,
mas podem estar relacionadas
● Defeitos do Tubo Neural
- Fator ambiental importante: ácido fólico
- Agregação familiar: 4% para parente de primeiro grau, 1% segundo grau
- Herdabilidade: 0,6
- variante genética: mutação da enzima MTHFR - C677T e A1298C (enzima que
metaboliza o ácido fólico)
● Doença de Alzheimer
- Pode ser monogênica ou multifatorial
- Multifatorial: risco de 3 a 4x para parentes de primeiro grau
- Taxa de concordância entre MZ e DZ variável
- Alzheimer Hereditário: herança autossômica monogênica, 3-10% dos casos,
normalmente idades precoces
1. Segregação em algum gene APP, PSEN1 ou PSEN2
- Alzheimer Esporádico
1. Acomete idade avançada
2. Fator genético: Gene APOE (codifica as proteínas das placas amiloides
→ alelo E4 tem frequência aumentada em pacientes com alzheimer) e
TREM2
3. Fatores ambientais desconhecidos. Hipóteses → trauma cranioencefálico
● Outras doenças ⇒ doenças do coração, hipertensão, obesidade
Maria Luísa Lucio- Medicina Unicesumar TXII