Farmacologia dos Estrogênicos e Progestênicos

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Estrogênios e androgênios 
 
Marília Miranda Santana Página 1 
Farmacologia- Estrogênios e 
androgênios 
Introdução 
 Os hormônios sexuais produzidos 
pelas gônadas são necessários para a 
concepção, a maturação embrionária e o 
desenvolvimento das características 
sexuais secundárias na puberdade. Os 
hormônios sexuais são usados 
terapeuticamente nos tratamentos de 
reposição, para contracepção e controle 
dos sintomas da menopausa. 
 Vários antagonistas são eficazes na 
quimioterapia do câncer. Todos os 
hormônios gonadais são sintetizados do 
precursor, colesterol, em uma série de 
etapas que inclui o encurtamento da 
cadeia lateral hidrocarbonada e a 
hidroxilação do núcleo esteroide. 
 
 
Estrogênios 
 O estradiol é o estrogênio mais 
potente produzido e secretado pelo ovário. 
Ele é o principal estrogênio na mulher 
antes da menopausa. Estronas é um 
metabólito do estradiol que tem 
aproximadamente um terço da potência 
estrogênica do estradiol. A estrona é o 
estrogênio circulante primário depois da 
menopausa. O estriol é outro metabólito 
do estradiol e é significativamente menos 
potente. Ele é o principal estrogênio 
produzido na placenta, ou seja, é bastante 
presente durante a gestação. 
Mecanismo de Ação 
 Após dissociação do seu local de 
ligação na albumina ou globulina ligadora 
de hormônio sexual no plasma, os 
hormônios esteroides difundem-se através 
da membrana celular e se ligam com alta 
afinidade a proteínas receptoras nucleares 
específicas. 
 
 O complexo receptor-esteroide 
ativado interage com a cromatina nuclear 
para dar início à síntese RNA hormônio-
específico. Isso resulta na síntese de 
proteínas específicas que medeiam 
inúmeras funções fisiológicas. 
Uso terapêutico 
 Os estrogênios são mais 
frequentemente usados para a 
contracepção e tratamento hormonal pós-
menopausa. Os estrogênios também são 
usados no tratamento de reposição em 
pacientes pré-menopáusicas com 
deficiência desse hormônio. Tal deficiência 
desse hormônio pode ser resultado de um 
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mau funcionamento dos ovários 
(hipogonadismo), da menopausa 
prematura ou da menopausa cirúrgica. 
1. Tratamento hormonal pós-
menopausa 
A indicação primária do tratamento 
com estrogênio são os sintomas de 
menopausa, como instabilidade 
vasomotora (os fogachos, as ondas de 
calor) e a atrofia vaginal. Para as mulheres 
com o útero intacto, sempre se inclui uma 
progestina com o tratamento estrogênico, 
pois a associação reduz o risco de 
carcinomas. 
Para mulheres que foram 
histerectomizadas, recomenda-se o 
tratamento sem oposição, pois as 
progestinas podem alterar de forma 
desfavorável os efeitos benéficos do 
estrogênio. E mulheres que apresentam 
somente sintomas urogenitais como 
atrofiam vaginal, devem ser tratadas com 
estrogênio por via vaginal, e não sistêmico. 
2. Contracepção 
A associação de estrogênio com 
progesterona oferece uma contracepção 
eficaz por via oral, transdérmica ou vaginal. 
3. Outros usos 
O tratamento estrogênico mimetiza o 
padrão clínico natural e, geralmente em 
combinação com progestênico, é instituído 
para estimular o desenvolvimento das 
características sexuais secundárias na 
mulher jovem com hipogonadismo 
primário. 
 Após completar o crescimento, é 
necessário continuar o tratamento. De 
modo similar, o tratamento de reposição 
com estrogênio e progestênico é usado 
para mulheres que têm menopausa 
prematura ou insuficiência ovariana 
prematura. 
 
Figura 1- Uso dos estrogênicos 
Farmacocinética 
1. Estrogênios de ocorrência natural 
Esses fármacos e seus derivados 
esterificados ou conjugados são facilmente 
absorvidos através do trato 
gastrointestinal, da pele e das membranas 
mucosas. Por via oral, o estradiol é 
rapidamente biotransformado pelas 
enzimas microssomais do fígado. 
2. Análogos estrogênicos sintéticos 
Esses fármacos, como o etinilestradiol, 
o mestranol e o valerato de estradiol, são 
bem absorvidos por administração após 
administração oral. O mestranol é 
rapidamente desmetilado a etinilestrafiol, 
que é biotransformado mais lentamente 
do que os estrogênios naturais pelo fógado 
e pelos tecidos periféricos. 
O valerato de estradiol é rapidamente 
clivado a estradiol e ácido valérico. Sendo 
lipossolúveis, esses compostos são 
armazenados no tecido adiposo, de onde 
podem ser liberados lentamente. Por isso, 
os análogos sintéticos dos estrogênios têm 
ação prolongada e maior potência quando 
comparados aos estrogênios naturais. 
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3. Biostransformação 
Os estrogênios são transportados no 
sangue ligados à albumina sérica ou à 
globulina ligadora de hormônio sexual. 
Como mencionado, a biodisponibilidade 
do estrogênio tomado por via oral é baixa 
devido à biotransformação de primeira 
passagem. 
Para reduzir essa biotransformação, o 
estrogênio deve ser administrado por via 
transdérmica (adesivo, gel e emulsão 
tópica ou spray), intravaginal (óvulo, creme 
ou anel) ou injeção. 
Efeitos adversos 
 Náuseas e sensibilidade nas mamas 
são os efeitos adversos mais comuns do 
tratamento estrogênico. Além disso, o 
tratamento aumenta o risco de eventos 
tromboembólicos, endometrial, infarto do 
miocárdio e câncer de mama. 
 
 
Moduladores Seletivos do receptor de 
estrogênio 
 Os MSREs são uma classe de 
compostos relacionados com estrogênio 
que têm agonismo ou antagonismo 
seletivo nos receptores estrogênicos, 
dependendo do tipo de tecido. Essa 
categoria inclui: 
 Tamoxifeno; 
 Toremifeno; 
 Raloxifeno; 
 Clomifeno; 
 Ospemifeno. 
Mecanismo de ação 
 Tamoxifeno, toremifeno e 
raloxifeno competem com o estrogênio 
pela ligação ao receptor de estrogênio no 
tecido mamário. 
Obs: O crescimento normal da mama é 
estimulado pelos estrogênios. Por isso, 
alguns tumores de mama regridem com o 
tratamento com esses fármacos. 
 Além disso, o raloxifeno atua como 
agonista estrogênico no osso, diminuindo 
a reabsorção óssea, aumentando a 
densidade óssea e diminuindo as fraturas 
vertebrais. Diferentemente do estrogênio 
e do tamoxifeno, o raloxifeno não tem 
atividade agonista apreciável no receptor 
no receptor estrogênico no endométrio e, 
por isso, não predispõe ao câncer 
endometrial. 
O raloxifeno também diminui a 
concentração sérica de colesterol total e da 
lipoproteína de baixa densidade (LDL). O 
clomifeno atua como agonista estrogênico 
parcial e interfere com a retroalimentação 
negativa dos estrogênios no hipotálamo. 
Esse efeito aumenta a secreção do 
hormônio liberador de gonadotropina e 
gonadotropinas, estimulando, assim, a 
ovulação. 
Uso terapêutico 
-Tamoxifeno: usado no tratamento do 
câncer de mama metastático ou como 
medicação adjuvante após mastectomia ou 
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radiação contra o câncer e mama. Ele 
juntamente com o raloxifeno pode ser 
usado para profilaxia de pacientes com alto 
risco para desenvolver câncer de mama. 
-Raloxifeno: Aprovado para tratamento da 
osteoporose na mulher após a menopausa. 
-Clomifeno: Útil para o tratamento de 
infertilidade associada com ciclos 
anovulatórios. 
-Ospemifeno: Indicado para o tratamento 
da dispareunia relacionado com a 
menopausa. 
Efeitos adversos 
 Os efeitos adversos mais 
frequentes do tamoxifeno e do toremifeno 
são fogachos e náuseas. Devido a sua 
atividade estrogênica no endométrio, 
foram relatadas hiperplasia e malignidades 
no tratamento com tamoxifeno. Isso levou 
à recomendação de limitar o tempo do 
tratamento em algumas indicações. 
 Além disso, há aumento do risco de 
trombose venosa profunda, embolismo 
pulmonar e trombose na veia retinal. 
Mulheres com anamnese de eventos 
tromboembólicos passados ou ativos não 
devem tomar o fármaco (raloxifeno).O uso 
de clomifeno aumenta o risco de partos 
múltiplos (duplos ou triplos). 
Progestênios 
 A progesterona, o progestênico 
natural, é produzida em resposta ao 
hormônio luteinizante (LH) tanto em 
mulheres (secretado pelo corpo lúteo, 
primariamente durante a segunda metade 
do ciclo menstrual, e pela placenta) como 
em homens (secretado pelos testículos). 
Ela também é sintetizada pela suprarrenal 
nos dois sexos. 
Mecanismo de Ação 
 Os progestênios exercem seu 
mecanismo de ação de forma análoga à de 
outros hormônios esteroides. Nas 
mulheres, a progesterona promove o 
desenvolvimento de um endométrio 
secretor que pode acomodar a implatação 
do embrião em formação. Se ocorrer a 
concepção, a progesterona continua sendo 
secretada, mantendo o endométrio em 
estado favorável para continuação da 
gestação e reduzindo as contrações 
uterinas. 
 Se a concepção não acontece, a 
progesterona liberada pelo corpo lúteo 
cessa abruptamente. Essa queda estimula 
o início da menstruação. 
 
Usos terapêuticos 
 Os principais usos clínicos de 
progestogênicos são a contracepção e o 
tratamento de deficiência hormonal. Para 
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a contracepção, eles são usados em 
combinação com estrogênios. A 
progesterona não é muito usada como 
contraceptivo devido ao seu rápido 
metabolismo, resultando em baixa 
biodisponibilidade. Os progestogênios 
sintéticos (progestinas) usados em 
contracepção são mais estáveis à 
biotransformação de primeira passagem, 
permitindo doses mais baixas quando 
administrados por via oral. 
 O grupo inclui: 
 Deogestrel; 
 Dienogeste; 
 Drospirenona; 
 Levonorgestrel; 
 Noretisterona; 
 Acetato de noretisterona; 
 Norgestimato; 
 Norfestrel. 
 
Figura 2- Uso dos progestênios 
Efeitos adversos 
 Os principais efeitos adversos 
associados ao uso das progestinas são 
cefaleia, depressão, aumento de massa 
corporal e alterações na libido. 
 Progestinas derivadas da 19-
nortisterona (noretisterona, acetato de 
noretisterona, norgestrel, levonorgestrel) 
têm alguma atividade androgênica, devido 
à similaridade estrutural com a 
testosterona, e podem causar acne e 
hisurtismo. 
Progestogênicos menos 
androgênicos, como norgestimato e 
drospirenona, podem ser preferidos em 
mulheres com acne. A drospirenona pode 
aumentar o potássio sérico por efeito 
antimineralocorticoide, e seu uso 
concomitante com outros fármacos que 
aumentam o potássio pode causar 
hiperpotassemia. 
Contraceptivo 
 Atualmente, a interferência com a 
ovulação é a intervenção farmacológica 
mais comum para evitar a gravidez. 
 
Principais classes de contraceptivos 
Associação de contraceptivos orais 
Produtos contendo uma associação 
de um estrogênio e uma progestina são os 
tipos mais comuns de contraceptivos orais. 
A associação monofásica contém uma dose 
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constante de estrogênio e progestogênio 
administrada durante 21 e 24 dias. 
Produtos contraceptivo orais 
trifásicos tendem a mimetizar o ciclo 
natural feminino, e a maioria tem uma 
dose constante de estrogênio com doses 
crescentes de progestina administrada por 
três períodos sucessivos de 7 dias. Na 
maioria dos contraceptivos orais, as pílulas 
ativadas são tomadas por 21 a 24 dias, 
seguidos de 4 a 7 dias de placebo (quando 
ocorre o sangramento), para um regime 
total de 28 dias. 
O uso de contracepção de ciclo 
longo (84 comprimidos de 7 dias de 
placebo) resulta em menos sangramento 
de retirada. Também há disponível um 
contraceptivo oral contínuo (os 
comprimidos ativos são tomados todos os 
dias). 
Regimes Descrição 
Regime contínuo Toma o 
anticoncepcional 
sem intervalos para 
o placebo 
Regime longo Toma o 
anticoncepcional 
com intervalo a 
cada 3 meses para 
o placebo 
Regime curto Toma o 
anticoncepcional 
por 21 dias e faz o 
intervalo de 7 dias 
para o placebo 
 
Adesivos transdérmicos 
 Uma alternativa ao contraceptivo 
combinado oral é o adesivo transdérmico 
contendo etinilestradiol e o progestênio 
norelgestromina. Um adesivo 
contraceptivo é aplicado a cada semana, 
durante 3 semanas, no abdome, no torso 
superior ou nas nádegas. Nenhum adesivo 
é usado na quarta semana, e ocorre 
sangramento de retirada. O adesivo 
transdérmico tem eficácia comparável a 
dos contraceptivos orais, mas é menos 
eficaz em mulheres com massa acima de 
90Kg. 
Anéis Vaginais 
 Uma opção contraceptiva adicional 
é o anel vaginal contendo etinilestradiol e 
etonogestrel. O anel é inserido na vagina e 
permanece por 3 semanas, quando é 
removido. Nenhum anel é usado na quarta 
semana, e ocorre o sangramento com a 
retirada. 
Pílulas apenas de progestinas 
 Produtos que contêm apenas 
progestina, geralmente noretisterona, 
denominados como minipílula, são 
tomados diariamente em esquema 
contínuo. As pílulas só com progestina dão 
uma dosagem contínua baixa for fármaco. 
Essas preparações são menos eficazes do 
que as formas combinadas e podem 
produzir ciclos menstruais irregulares com 
maior frequência. 
 Os comprimidos só com 
progestinas podem ser usados por 
pacientes que estão amamentando 
(diferentemente dos estrogênios, os 
progestênios não têm interferência na 
produção de leite) que são intolerantes ao 
estrogênio, que são fumantes ou têm 
outras contraindicações aos estrogênios. 
Progestogênio injetável 
 O acetato de 
medroxiprogesterona é um contraceptivo 
administrado via injeção IM ou SC a cada 3 
meses. O aumento de massa corporal é um 
efeito adverso comum. Como este fármaco 
causa níveis altos e prolongados de 
progestina, várias mulheres apresentam 
amenorreia com seu uso. Além disso, o 
retorno da fertilidade pode demorar vários 
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meses após sua descontinuação. Ademais, 
pode contribuir para a perda óssea e 
predispor as pacientes a ostoeoporose 
e/ou fraturas. Por isso, o fármaco não deve 
ser continuado por mais de 2 anos, a 
menos que a paciente seja incapaz de 
tolerar outra opção contraceptiva. 
Implante de progestina 
 Após colocação subdermal, o 
implante de etonogestrel proporciona 
contracepção por cerca de 3 anos. O 
implante é praticamente tão confiável 
quanto a castração, e o efeito é totalmente 
reversível quando removido 
cirurgicamente. 
Dispositivo intrauterino com 
Progestogênio 
 O sistema intrauterino de liberação 
de levonorgestrel constitui um método 
altamente eficaz de contracepção por 3 a 5 
anos, dependendo do sistema. Ele constitui 
um método contraceptivo para mulheres 
que desejam efeito de longa duração e 
para aquelas que têm contraindicação ao 
uso de estrogênio. O método deve ser 
evitado em pacientes com doença 
inflamatória pélvicas ou anamnese de 
gestação ectópica. 
Contracepção pós-coital 
 A contracepção de emergência ou 
pós-coito reduz de 0,2 a 3% a 
probabilidade de gestação depois de um 
episódio de coito sem proteção. A 
contracepção de emergência usa dosagens 
elevadas de levonorgestrel (preferido) ou 
dosagens altas de etinilestradiol + 
levonorgestel. 
Para eficácia máxima, a 
contracepção deve ser feita logo que 
possível após a relação sexual 
desprotegida, preferencialmente dentro 
de 72 horas. O regime contraceptivo de 
emergência só com progestênio é mais 
bem tolerado, em geral, do que o regime 
combinado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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