RELATÓRIO SÍNTESE DA BENZOCAÍNA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
		INSTITUTO DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO QUÍMICA ORGÂNICA
QUIA64 - QUIMICA ORGÂNICA EXPERIMENTAL III
Prof. Silvio Cunha
SÍNTESE DA BENZOCAÍNA
Discente:Eduarda de Lima Guimarães
Maio de 2022
Salvador – Bahia
Eduarda de Lima Guimarães
Síntese da Benzocaína
O relatório apresentado à disciplina de QUIA64, como parte dos requisitos necessários da avaliação parcial de Química Orgânica Experimental III.
Professor: Silvio Cunha.
Salvador
2022
1. OBJETIVOS
Este experimento tem como objetivo sintetizar a Benzocaína por meio de 4 etapas consecutivas. A primeira etapa consiste na reação de acetilação da P-toluidina para obtenção da N-acetil-p-toluidina. Em seguida, esta substância sofre uma reação de oxidação resultando no Ácido p-acetomamidobenzoico, ao qual na terceira etapa, tem-se a reação de hidrólise catalisada por um ácido formando o Ácido p-aminobenzóico. Em seguida, é realizada a esterificação do Ácido p-aminobenzóico gerando a Benzocaína. Além disto, caracterizar e determinar o rendimento da síntese.
2. INTRODUÇÃO
A benzocaína é um éster etílico do ácido p-aminobenzoico, um anestésico local que possui baixa potência e toxicidade sistêmica e é utilizado basicamente para anestesia superficial, geralmente aplicado na pela ou nas mucosas e tem uma rápida absorção. É uma substância que bloqueia a condução nervosa do corpo humano de maneira reversível, ou seja, após seu uso há a recuperação completa do nervo. A membrana celular é o local de ação deste tipo de anestésico que há o bloqueamento do processo de excitação-condução.1
Muitas vezes é utilizado juntamente com outros fármacos com analgésicos, antibacterianos, antifúngicos e anti-sépticos com intuito de causar alívio local temporário relacionadas principalmente a dor devido condições dentárias, orofaríngeas, dor de ouvido e outras.2
Vale ressaltar que os anestésicos locais tem em geral um grupo aromático que é lipossolúvel e hidrofóbico e é associado ao grupo amina que é polar e hidrofílico. Além destes dois grupos, os anestésicos possuem e são classificados em sua cadeia intermediária devido ao grupo amida ou éster, como exemplo, os anestésicos com grupo amida temos a lidocaína, prilocaína e bupivacaína, já os que possuem o grupo éster a ametocaína e a cocaína.3 No caso da benzocaína, sua estrutura é diferente, pois o grupo amino posicionada na posição para da cadeira aromática e ela possui um éster como apresentado na figura 1 abaixo. E isto faz com que apresente características diferentes da maioria dos anestésicos locais.
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Departamento de Química Orgânica
Relatório de Experimento No 03: Síntese da Benzocaína
Discente: Eduarda de Lima Guimarães
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DEPARTAMENTO DE QUÌMICA ORGÂNICA
Disciplina: QUIMICA ORGÂNICA EXPERIMENTAL III
Figura 1. Estrutura da benzocaína
Figura 2. Estrutura da cocaína
Figura 3. Estrutura da lidocaína
A benzocaína tem a fórmula molecular C9H11NO2, com peso molecular de 165,19 g/mol, possui o ponto de fusão na temperatura entre 88°C e 92°C, com temperatura de ebulição em 310°C e sua densidade é 1,17g/cm3. Além de ter baixa solubilidade em água. 4,5
Foi descoberto como um anestésico local em 1093 pelo farmacêutico Eduard Risert em 1903. Foi a primeira vez sintetizado em 1898 por Limpricht que reduziu o grupo nitro do 4-nitrobenzoato de etila utilizando sulfeto de amônio.6 Assim com diversas formas de síntese foram desenvolvidas, a benzocaína foi sintetizada a partir de 4 etapas como demonstradas na figura abaixo.
Figura 1. Procedimentos da síntese da benzocaína a partir da p-toluidina.
	 
3.RESULTADOS
3.1 Síntese Da N-Acetil-p-Toluidina
Nesta primeira etapa, ocorre a reação de acetilação do grupo amina, com objetivo de proteger tal grupo da posterior reação de oxidação. Este tipo de reação é uma substituição nucleofílica acílica, ao qual a molécula da amina presente na p-toluidina atua como um nucleófilo, assim como demonstrado no mecanismo abaixo:
MECANISMO
Em seu procedimento, na capela de exautão, foi utilizado um erlenmeyer de 250mL ao qual adicionou-se 4,69 gramas de p-toluidina, foi inserido a termômetro em um ângulo de 30°, adicionou-se 5mL de anidrido acético e agitou-se suavemente o erlenmeyer em movimento pendular, a reação exotérmica atingiu uma temperatura máxima de 72°C, onde formou um precipitado amarelo que foi esfriado em temperatura ambiente, levado ao banjo de gelo e em seguida filtrado com sistema à vácuo.
Imagens 1, 2, 3, 4 – Procedimentos da síntese n-acetil-ptoluidina
O rendimento desta etapa não foi obtido, devido à etapa seguinte ser realizada no mesmo dia, não permitindo consequentemente a secagem completa do material.
Tabela 1. Ponto de fusão N-Acetil-p-Toluidina
	Ponto de Fusão
	153°C-156°C
Figura 1.Espectro IR da N-Acetil-p-Toluidina
	Número de Onda (cm-1) aproximadamente
	Tipo de Ligação
	3470 cm-1
	Amida Aromática 
	2980 cm-1
	Estiramento C-H sp3
	1710 cm-1
	Carbonila de amida – Estiramento ligação C=O
	3050 cm-1
	Anel aromático =C- H sp2
	1520 cm-1
	Anel aromático – Estiramento C=C
Figura 2. RMN de 1H (CDCl3, 90 MHz) da p-acetil-toluidina
Em 7,9 ppm refere-se ao hidrogênio ligado ao Nitrogênio da amida, pois está mais desblindado devido a retirada de densidade eletrônica pela carbonila. Entre 6,9 e 7,5 indica os hidrogênios presentes no anel aromático e de acordo com o duplo dubleto que indica a posição ocupada em 1,4. Em 1,8 e 2,4 apresenta dois singletos do Hidrogênio da metila.
Figura 3.RMN de 13C (DMSO-d6, 25MHz) da p-acetil-toluidina
De acordo com o espectro de RMN, apresenta 7 carbonos na molécula. O carbono com maior deslocamento indica o carbono da amida, entre 120-140 ppm indica carbonos aromáticos e os carbonos entre 19 e 22 indicam o grupo metila.
Figura 4.Espectro de massas da p-acetil-toluidina (70 eV)
De acordo com o espectro de massas, a molécula possui o pico do íon molecular em 149m/z, confirmando a indicação da fórmula molecular C9H11NO.
3.2 Síntese do Ácido p-acetamido-benzóico
A síntese realizada é uma reação posterior a síntese da N-acetil-p-toluidina. A utilização do permanganato de potássio foi para a oxidação do grupo metila. Vale-se ressaltar que a etapa anterior, a reação de acetilação, foi para proteger o grupo amino da reação de oxidação.
A adição do sulfato de magnésio nesta reação é para a solubilização do produto se solubilize em seu meio reacional. Isto porque, inicialmente utiliza-se água aquecida na reação e assim o íon sulfato ataca o hidrogênio do grupo amida, logo, forma-se um sal solúvel em água.
MECANISMO
Para este procedimento foi adicionado aproximadamente 5,09gramas de N-acetil-p-toluidina em um béquer de 500mL , adicionou-se 15,002g de MgSO4 e 300mL de água aquecida, o béquer foi levado para aquecimento. Foi adicionado 18g de Permanganato de potássio e uma quantidade de água suficiente para formar uma pasta. Foi levado então para o aquecimento a aproximadamente 85°C com agitação a cada 3-5 minutos por uma hora e meia até que fique com aspecto marrom. A solução é filtrada quente à vácuo com uma camada de celite de 2cm de altura. O precipitado obtido foi lavado com água quente e adicionado 0,5-1ml de etanol, a solução foi levada novamente para aquecimento por 30 minutos, filtrado a solução a quente com papel pregueado, deixou-se esfriar e foi acidificado com Ácido Sulfúrico 20% até pH 1-2 , resfriou-se em banho de gelo e o sólido foi separado por filtração à vácuo, onde o papel foi previamente tarado 0,57 gramas. O sólido final foi deixado para secar até a semana posterior. Pesou-se e foi obtido o peso de 4,39 gramas a massa juntamente com o papel.
Imagens 5,6,7,8,9,10,11. Síntese do ácido p-acetamido- benzoico.
Tabela 2: Dados obtidos do Ácido p-acetamido-benzóico
	Ponto de fusão
	262°C-263°C
	Massa obtida(g)
	3,82
	Massa teórica(g)
	7,84
	Rendimento
	49%
Figura 5.Espectro IR do Ácido p-acetamido-benzóico
	Número de Onda (cm-1) aproximadamente
	Tipo de Ligação
	3200-2500 cm-1.estiramento O-H da carboxila
	3320 cm-1
	Amida secundária N-H
	1710 cm-1
	Estiramento da ligação
C=O
	3050 cm-1
	Anel aromático =C- H
Figura 6. RMN de 1H (DMSO-d6, 400MHz) do ácido p-acetamido benzoico
O RMN de hidrogênio demonstra que o H com maior deslocamento é o que está presente na hidroxila do ácido carboxílico. Em 10,3ppm indica o H ligado ao nitrogênio, entre 7,6 e 8 temos um duplo dubleto indicando hidrogênios aromáticos na posição para 1,4. E o singleto em 2,1ppm indica o Hidrogênio da metila que não possui H vizinho.
Figura 7. RMN de 13C (DMSO-d6, 75MHz) do ácido p-acetamido benzoico
Neste espectro observa-se 7 carbonos tipos com deslocamentos químicos diferentes,9 carbonos no total.
Em 168 ppm indica o carbono do ácido carboxílico que é o mais desprotegido e está ligado diretamente a dois átomos de oxigênio. Em seguida em 167 ppm indica o carbono da carbonila da amida. Entre 144 e 118 indica os carbonos aromáticos. Em 24ppm está o carbono menos desprotegido que é o do grupo metila.
Figura 8. Espectro de massas do ácido p-acetamido benzoico (70 eV)
O pico do íons molecular é 179m/z, que corresponde a ácido p-acetamido benzoico. O pico em 137 m/z indica à perda do grupo CH2=C=O + H. E em 120m/z refere-se a perda da hidroxila.
· Cálculos
Valor Teórico (n° mols)
Valor Obtido (n° mols)
 Rendimento
3.3 Síntese do Ácido p-amino benzoico (PABA2)
O mecanismo de reação desta etapa é uma hidrólise ácida na amida pertencente ao ácido p acetamido benzoico. O ácido reage basicamente como um catalisador da reação entre a amida e a água, ao qual protona o oxigênio da carbonila, e posteriormente se torna possível assim um ataque nucleofílico realizada pela água. E então há a eliminação do grupo amino devido a protonação favorecida pelo nitrogênio.7
MECANISMO
Para a realização desta reação, em um béquer foi adicionado cerca de 23mL de uma solução contendo HCl e água, tal valor é de acordo com a quantidade de massa 6 vezes obtida da etapa anterior, 3,82 gramas. Tal solução foi levada para um balão de fundo redondo juntamente com o ácido p-acetoamido benzoico. A solução foi levada para uma manta para ser aquecido em um sistema de refluxo por 30 minutos, inicialmente tornou-se amarela límpida, depois de um tempo formou um corpo de fundo. O sistema de refluxo foi utilizado com intuito de evitar a perda de solvente. A solução foi deixada esfriar e adicionou-se a mesma quantidade da solução de HCl 50% e e por fim foi adicionado pequenas porções de NH4OH até dissolver todo o sólido e até o pH3-4 , e por fim adicionou até formar uma grande quantidade de sólido. Foi levado ao banho de gelo e filtrou à vácuo e deixou secando para a pesagem na outra semana. A adição na base, no caso o hidróxido de amônio tem a função de desprotonar o grupo amino, porém também ocorre uma reação indesejada que é a desprotonação do grupo hidroxila. Obteve a massa de 2,24 gramas. 
Imagens 12,13,14,15- Síntese PABA 2
Tabela 3: Dados obtidos do Ácido p-amino benzoico (PABA2)
	Ponto de fusão
	186°C-188°C
	Massa obtida(g)
	2,24
	Massa teórica(g)
	2,92
	Rendimento
	77%
Figura 9.Espectro IR do Ácido p-amino benzoico (PABA2)
	Número de Onda (cm-1) aproximadamente
	Tipo de Ligação
	3200-2500 cm-1.
	estiramento O-H da carboxila
	3300-3400 cm-1
	Amida primária N-H
	1660cm-1
	Estiramento da ligação
C=O
	1605 cm-1
	 Estiramento Anel aromático C=C
Figura 10. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) do ácido p-amino benzoico
Em 12ppm indica o hidrogênio presente no ácido carboxílico, pois está mais desblindado. Entre 6,7 e 7,7 há a presença de dois picos intensos ao qual indicam o H aromático e que são simétricos. Em 5,8 ppm indica o H presente no grupo amino.
Figura 11. RMN de 13C (CDCl3+DMSO-d6, 75MHz) do ácido p-amino benzoico
O RMN de carbono indica 5 deslocamentos químicos diferentes o que apresenta o maior deslocamento é o carbono do ácido carboxílico, entre 116 e 131 indica os 4 carbonos do anel aromático que são simétricos, por isto dois picos intensos. Em 152ppm indica o C ligado ao nitrogênio da amina. Em 119ppm indica o carbono ligado ao carbono do ácido carboxílico.
Figura 12. Espectro de massas do ácido p-amino benzoico (70 eV)
O pico do íon molecular, indica 137m/z o que corresponde com a massa molecular do ácido p-amino benzoico que é 137,14g/mol. Em 120m/z indica a perda da hidroxila. Em 92m/z indica a perda de COOH.
· Cálculos
Valor Teórico (n° mols)
Valor Obtido (n° mols)
 Rendimento
3.4 Síntese da Benzocaína (p-amino Benzoato de Etila ):
A reação da quarta etapa é a esterificação de Fischer. Ao qual o ácido presente no meio protona os dois grupos, a amina e a carbonila, deixando eles mais suscetíveis ao ataque do etanol, que é um nucleófilo e a carbonila mais eletrofílica . Há um rearranjo intramolecular ao qual a água torna-se um grupo abandonador erestaurando a carbonila e por fim ocorre a desprotonação levando a formação do éster. A adição de uma base tem a função de desprotonar o grupo amino presente na molécula. A esterificação de Fischer é uma reação de equilíbrio e através de um controle cuidadoso das condições experimentais é possível preparar ésteres com rendimento elevado. Tal reação é uma substituição nucleofílica acílica, a qual uma reação de adição seguida por uma de eliminação, resultando na substituição de um nucleófilo por outro 8
Em um balão de fundo redondo foi adicionado 2,24g de ácido p-amino benzoico e 30 ml de etanol 99,8%, ao qual foi agitado suavemente para a dissolução, em seguida levado ao banho de gelo e adicionou-se 5ml de H2SO4 concentrado lentamente que obteve uma coloração rosa no sistema ao qual haveria a formação de precipitado , a solução foi aquecida em um sistema com condensado de refluxo por 2 horas, ao qual foi agitado a cada 15 minutos em um período de 1 hora, a solução foi transferida para um béquer e adicionado a solução aquosa de Na2CO3 20% para o aumento do pH para 9-10 ao qual ocorre a desprotonação da amida, há a mudança da coloração da solução e é filtrada. Em seguida, em um funil de separação é adicionada a solução filtrada e o éter etílico, é agitado vagarosamente e separado as duas fases. Na fase orgânica foi adicionado o Sulfato de Magnésio e filtrado por gravidade. Levou para aquecer em banho maria para remover o éter e o etanol e foi adicionado 5mL de etanol e foi aquecido em uma placa até dissolver o sólido formado. Adicionou-se água até ficar opaca e foi esfriado em banho de gelo e filtrado à vácuo. Foi necessário fazer a recristalização devida á coloração do sólido.
Imagens 16, 17, 18, 19, 20 ,21 ,22, 23, 24. Etapa 4 Síntese da Benzocaína
Tabela 4: Dados obtidos da Benzocaína
	Ponto de fusão
	87°C-89°C
	Massa obtida(g)
	1,09
	Massa teórica(g)
	2,75
	Rendimento
	40%
Figura 13. Espectro IR da Benzocaína
	Número de Onda (cm-1) aproximadamente
	Tipo de Ligação
	3450-3300cm-1.
	Amina primária
	2980 cm-1
	Estiramento C-H sp3
	1670cm-1
	Estiramento da ligação
C=O Éster
	3050 cm-1
	 Estiramento C-H sp2
	1280 cm-1
	Estiramento Éster C-O
Figura 14. RMN de 1H (300MHz, CDCl3) da benzocaína (p-aminobenzoato de etila)
No espectro de RMN H, a presença de H simétrico devido as posições 1,4 serem substituídos demonstra-se entre os picos 6,6 e 7,8. Enquanto em 4,3 ppm indica a presença de um quadrupleto ao qual apresenta o CH2 presente no éster, por estar próximo do átomo de oxigênio há um maior deslocamento que outros e ser vizinho de 3 hidrogênios. Em 4,2 ppm indica um singleto que é devido ao H ligado ao nitrogênio. Já em 1,3 indica a presença de um tripleto que represente a metila. 
Figura 15. RMN de 13C (CDCl3, 63MHz) da benzocaína (p-aminobenzoato de etila)
Em 169ppm, indica o carbono com maior deslocamento químico e é o que está ligado os oxigênios do éster. Em seguida em 150ppm indica o carbono ligado ao N da amina. E os picos 132 e 112ppm são simétricos e indicam os carbonos aromáticos, enquanto em 120 ppm indica o carbono aromático ligado ao carbono do éster.Em 60 ppm indica o C CH2 que está ligada ao oxigênio sendo mais desprotegida que o C em 114 ppm que é a metila.
Figura 16. Espectro de massas da benzocaína (p-aminobenzoato de etila) (70 eV)
O pico do íon molecular indica igualmente a massa molecular da benzocaína, 165g/mol. Em 65m/z indica fragmento de aminas aromáticas e em 120m/z indica a perde do OCH2CH3 e em 92m/z representa a perda de CO OCH2CH3.
· Cálculos
Valor Teórico (n° mols)
Valor Obtido (n° mols)
 Rendimento
3.5 RENDIMENTO GLOBAL.
Logo, o rendimento global obtido foi 15%.
	4. DISCUSSÃO
A etapa de caracterização realizada no laboratório foi o ponto de fusão. Para a N-acetil p toluidina,foi obtido o ponto de fusão 153-156°C e de acordo com a literatura é 149–151°C, o que demonstrou ser valores próximos, tal ponto de fusão pode ter dado diferente devido à presença de impurezas, ou solvente residual ou a potência do equipamento estar alta. O rendimento desta etapa não foi possível ser calculada pois, a segunda etapa foi realizada no mesmo dia, logo não haveria como pesar o material completamente seco e a medida estaria errada.
Já na segunda etapa, o ácido p acetamido benzoico obteve um ponto de fusão de 262°C-263°C e de acordo com a literatura, 259-262 ºC, demonstrando que os valores estão de acordo. Além disto, apresentou o rendimento de 49% para a primeira e a segunda etapa, esta percentagem também representa as perdas do processo da 2 ao qual há a perda do produto nas paredes da vidraria, há também a possibilidade da reação de inicial entre a p-toluidina e o anidrido acético não ter reagido tão bem, pois a reação exotérmica atingida foi de 72°C não sendo alta o bastante.
Para o ácido p amino benzoico o valor obtido foi 186-188°C e a literatura relata o valor, 186 – 189°C, estando então de acordo os seus valores. Seu rendimento foi de 77%, é considerado bom, demonstrando então que o processo não teve muitas perdas e foi realizado dentro dos conformes.
Para a benzocaína o valor obtido do ponto de fusão é de 87-89°C enquanto na literatura é 88-90°C, mostrando-se valores coerentes entre si. A benzocaína passou pela etapa de recristalização duas vezes e este valor confirma a pureza da mesma. O rendimento desta etapa foi de 40%, este valore pode ser devido à necessidade de recristalização, onde houve as perdas de transferência da benzocaína e perdas também relacionadas as paredes das vidrarias e no processo de extração.
O rendimento global é de 15%, considerando que foram 4 processos, é um valor razoável para a síntese.
	5. CONCLUSÃO
 Foi possível observar que é um método eficiente, porém há perdas no procedimento como a necessidade de recristalização, perda de material nas paredes da vidraria, e até o que fica retido no papel filtro o que acabou gerando um rendimento global de 15%. Além disto, as probabilidades da ocorrência de erros experimentais são muito altas, então há necessidade de ser exigente durante as 4 etapas do processo. 
 6.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1CARVALHO, JCA. Revista Brasileira de Anestesiologia 75 Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994. Disponível em <https://www.bjan-sba.org/article/5e498bc70aec5119028b47c7/pdf/rba-44-1-75.pdf>
2BATISTUZZO, José Antônio, ITAYA Masayuki, ETO Yukiko, Formulário Médico-Farmacêutico; 5a Ed.Editora Atheneu, São Paulo 2015.
3Dr. Hilary Edgcombe, Dr. Graham Hocking John Radcliffe Hospital. Farmacologia dos anestésicos locais. Sociedade Brasileira de Anestelsiologia. Disponível em <https://tutoriaisdeanestesia.paginas.ufsc.br/files/2013/05/Farmacologia-dos-anestesicos-locais.pdf>
4 Expert Committee : (MDPS05) Monograph Development-Pulmonary and Steroids USP31–NF26 Page 1500 Pharmacopeial Forum : Volume No. 30(3) Page 809 Disponível em <http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_m8050.asp>
5 GARDENAL, Isabel. Estudo prolonga
efeitos de anestésicos. Jornal da UNICAM, 193 - ANO XVII -7 a 13 de outubro de 2002. Disponívelem<https://www.unicamp.br/unicamp/unicamp_hoje/ju/outubro2002/unihoje_ju193pag9a.html>
6M.M. Bezerra, R.A.C. Leão, L.S.M. Miranda et al., A brief history behind the most used local anesthetics, Tetrahedron, https://doi.org/10.1016/j.tet.2020.131628
7Carey, F.A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part A, 5 ed, New York: Springer,2007
8 Substituição Nucleofílica Acílica.Instituto de QUÍMICA USP. QFL 0450- Química Geral e Orgânica para Biomedicina Disponível em <https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/6343130/mod_resource/content/1/Aula%2032%20Substituic%CC%A7a%CC%83o%20nucleofi%CC%81lica%20aci%CC%81lica%20.pdf>